KR102497728B1 - 림프종 치료를 위한 ｅｚｈ2 억제제 - Google Patents

림프종 치료를 위한 ｅｚｈ2 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR102497728B1
KR102497728B1 KR1020177000760A KR20177000760A KR102497728B1 KR 102497728 B1 KR102497728 B1 KR 102497728B1 KR 1020177000760 A KR1020177000760 A KR 1020177000760A KR 20177000760 A KR20177000760 A KR 20177000760A KR 102497728 B1 KR102497728 B1 KR 102497728B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lymphoma
ezh2
subject
nhl
acid
Prior art date
Application number
KR1020177000760A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170052558A (ko
Inventor
헤이케 케일해크
론 오티슨
라리사 레이더맨
사라 케이. 넛슨
엘. 다니엘 존스턴
Original Assignee
에피자임, 인코포레이티드
에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에피자임, 인코포레이티드, 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 filed Critical 에피자임, 인코포레이티드
Priority to KR1020237004113A priority Critical patent/KR20230031963A/ko
Publication of KR20170052558A publication Critical patent/KR20170052558A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102497728B1 publication Critical patent/KR102497728B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 암 치료를 필요로 하는 피험체에 EZH2 억제제 또는 이의 약학 조성물을 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 청구항들은 피험체에 EZH2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 비호지킨 림프종의 특이적 아형을 치료하기 위한 방법을 규정한다. 바람직한 EZH2 억제제는 타제메토스타트(EPZ-6438 E7438) 및 기타 다른 화합물을 포함한다. 투여량 및 투여계획도 또한 규정된다.

Description

림프종 치료를 위한 ＥＺＨ2 억제제{EZH2 INHIBITORS FOR TREATING LYMPHOMA}
관련 출원들
본 출원은 미국 특허 출원 번호 62/013,522호(2014년 6월 17일 출원); 및 62/036,265호(2014년 8월 12일 출원)에 대한 우선권과 그 이익을 주장한다. 이들 출원 각각의 내용은 본원에 전체가 참고로 포함되어 있다.
EZH2, 즉 히스톤 메틸기전이효소는 다양한 종류의 암과 연관되어 있다. 구체적으로, EZH2의 돌연변이 및/또는 과잉활성은 다양한 암, 예를 들어 림프종, 백혈병 및 유방암에서 발견된다. 항암 치료에 사용하기 위한 EZH2 억제제로서 신규 제제가 현재 필요하다.
하나의 양태에서, 본 개시 내용은 비호지킨 림프종(NHL)의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에 있어서 상기 NHL을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 특징으로 한다. 본 방법은 상기 피험체에 치료학적 유효량의 EZH2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 방법은 다음과 같은 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 배 중심 유래 림프종, 비 배 중심 유래 림프종, 여포성 림프종(FL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL), 변연부 림프종(MZL), 버킷 림프종 및 기타 다른 비호지킨 림프종 아형으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, NHL은 배 중심 유래 림프종이다.
하나의 구현예에서, NHL은 비 배 중심 유래 림프종이다.
하나의 구현예에서, NHL은 여포성 림프종이다.
하나의 구현예에서, NHL은 PMBCL이다.
하나의 구현예에서, NHL은 변연부 림프종이다.
하나의 구현예에서, NHL은 버킷 림프종이다.
하나의 구현예에서, NHL은 기타 다른 비호지킨 림프종 아형이다.
하나의 구현예에서, NHL은 EZH2 야생형 B 세포 림프종, 예를 들어 돌연변이되지 않은 야생형 EZH2 단백질을 가지는 NHL 세포이다.
하나의 구현예에서, NHL은 EZH2 돌연변이체 B 세포 림프종, 예를 들어 돌연변이체 EZH2 단백질을 가지는 NHL 세포이다.
특정 구현예에서, 비 배 중심 유래 림프종은 활성화된 B 세포(Activated B-Cell; ABC) 림프종이다.
하나의 구현예에서, 비 배 중심 B 세포 림프종은 EZH2 야생형 B 세포 림프종, 예를 들어 돌연변이되지 않은 야생형 EZH2 단백질을 가지는 림프종 세포이다.
다른 구현예에서, 비 배 중심 B 세포 림프종은 EZH2 돌연변이체 B 세포 림프종, 예를 들어 돌연변이체 EZH2 단백질을 가지는 림프종 세포이다.
하나의 구현예에서, 배 중심 유래 림프종은 EZH2 야생형 B 세포 림프종, 예를 들어 돌연변이되지 않은 야생형 EZH2 단백질을 가지는 림프종 세포이다.
다른 구현예에서, 배 중심 유래 림프종은 EZH2 돌연변이체 B 세포 림프종, 예를 들어 돌연변이체 EZH2 단백질을 가지는 림프종 세포이다.
하나의 구현예에서, 여포성 림프종(FL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL) 또는 변연대 림프종(MZL)은 EZH2 야생형 배 중심 B 세포 림프종, 예를 들어 돌연변이되지 않은 야생형 EZH2 단백질을 가지는 배 중심 B 세포 림프종 세포이다.
다른 구현예에서, 여포성 림프종(FL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL) 또는 변연대 림프종(MZL)은 EZH2 돌연변이체 배 중심 B 세포 림프종, 예를 들어 돌연변이체 EZH2 단백질을 가지는 배 중심 B 세포 림프종 세포이다.
하나의 구현예에서, EZH2 억제제는 경구 투여된다.
하나의 구현예에서, 피험체는 인간이다.
하나의 구현예에서, EZH2 억제제는 하기 화학식
Figure 112017003020063-pct00001
을 가지는 EPZ-6438(타제메토스타트) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
하나의 구현예에서, EZH2 억제제는 1 일에 약 100 ㎎ 내지 약 3200 ㎎의 용량으로 피험체에 투여된다.
하나의 구현예에서, EZH2 억제제는 약 100 ㎎ BID 내지 약 1600 ㎎ BID의 용량으로 피험체에 투여된다.
하나의 구현예에서, EZH2 억제제는 약 100 ㎎ BID, 약 200 ㎎ BID, 약 400 ㎎ BID, 약 800 ㎎ BID 또는 약 1600 ㎎ BID의 용량으로 피험체에 투여된다.
하나의 구현예에서, EZH2 억제제는 화합물 (A), (B), (C) 또는 (D), 즉
Figure 112017003020063-pct00002
, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 하나이다.
상기 양태들과 구현예들 중 임의의 것은 기타 다른 임의의 양태 또는 구현예와 합하여질 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어들 및 과학 용어들은 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 명세서에 있어서, 맥락에서 명확히 달리 지정되지 않는 한 단수형은 또한 복수형을 포함한다. 본원에 기술된 방법들 및 재료들과 유사하거나 동등한 방법들 및 재료들이 본 발명을 실시 또는 시험하는데 사용될 수 있지만, 적합한 방법들과 재료들이 이하에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 다른 참고문헌은 참고로서 포함되어 있다. 본원에 인용된 참고문헌들이 본 발명의 선행 기술로서 인정되는 것은 아니다. 분쟁이 일어나는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다. 추가적으로, 재료, 방법 및 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것이지 본 발명을 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다.
본 발명의 기타 다른 특징들과 이점들은 이하 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
상기 특징들과 추가의 특징들은 첨부된 도면들과 함께 고려될 때 이하 상세한 설명으로부터 더욱 명백히 이해될 것이다.
도 1은 타제메토스타트(EPZ-6438) E7438-G000-001(NCT01897571)이 사용되는 첫 인간 대상 제1상 임상실험의 개요를 나타낸다.
도 2는 환자의 종양 유형을 나타낸다.
도 3은 NHL 환자의 인구통계자료를 나타낸다.
도 4는 타제메토스타트(EPZ-6438)의 약동학을 나타낸다.
도 5는 대용 조직에 있어서 PK-PD:EZH2 억제를 나타낸다.
도 6은 실험의 부작용들을 나타낸다.
도 7은 NHL 환자에 있어서 전체 최상의 응답을 나타낸다.
도 8은 표적 병변 활성을 나타낸다.
도 9는 원발성 종격동 B 세포 림프종에 있어서 CR(완전 관해)을 나타낸다.
도 10은 야생형 EZH2가 사용될 때 여포성 림프종에 있어서 CR을 나타낸다.
도 11은 돌연변이체 EZH2 림프종(Y646H)이 발생한 DLBCL에 있어서의 응답을 나타낸다.
EZH2는 히스톤 H3의 27번 리신(H3-K27)의 일메틸화 내지 삼메틸화를 촉진시키는 PRC2 복합체의 촉매 서브유닛인 히스톤 메틸기전이효소이다. 히스톤 H3-K27 삼메틸화는 히스톤 변형 위치에 근접한 특이 유전자의 전사를 억제하기 위한 기작이다. 이러한 삼메틸화는 암, 예를 들어 전립선암(예를 들어, 미국 특허출원 공개 번호 2003/0175736 참조; 본원에 전체가 참고로 포함되어 있음)에서 변경된 발현이 있는 암 마커로 공지되어 있다. 기타 다른 연구들은 조절장애 EZH2 발현, 전사 억제 및 신생물 변형 사이의 작용적 연계에 대한 증거를 제공하였다. Varambally et al. (2002) Nature 419(6907):624-9 Kleer et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA 100(20):11606-11.
EZH2 메틸화 활성은 배 중심 B 세포의 조절 및 활성화에 있어서 중요한 역할을 한다. B 세포가 활성화됨에 따라서 EZH2 단백질 수준은 증가한다. B 세포는 활성화된 후 림프양 장기의 배 중심을 점유하게 되는데, 이때 체성 과돌연변이, 즉 세포자살 억제 유전자 및 관문 조절인자의 억제와 연관된 과정이 일어난다. EZH2 메틸화 현상들은, CDKN1A(세포내 증식에서 작용), PRDM1(B 세포 분화에서 작용) 및 IRF4(B 세포 분화에서 작용)를 포함하여, B 세포 증식, 분화 및 성숙에 수반되는 유전자들을 표적화한다.
배 중심으로부터 B 세포의 탈출 및 성숙 후, B 세포 내에서는 EZH2 수준이 감소한다. 그러나 B 세포 성숙 후 EZH2의 존재 및 활성은 무엇보다도 배 중심 B 세포 림프종을 포함한 몇 가지 종류의 림프종과 연관된다,
EZH2의 비정상 활성화 또는 탈조절은 비호지킨 림프종(NHL)의 다수의 공통된 아형들, 즉 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 배 중심 B 세포 유사 미만성 거대 B 세포 림프종(GCB DLBCL), 비 배 중심 B 세포 유사 미만성 거대 B 세포 림프종(활성화된 B 세포 림프종(ABC DLBCL)을 포함함), 버킷 림프종 및 기타 다른 비호지킨 림프종의 아형들에서 발견된다. EZH2의 비정상 활성화 또는 탈조절은 또한 여포성 림프종(FL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL) 및 변연부 림프종(MZL)에서도 발견된다.
EZH2 유전자 내 유전자 변경은 변경된 히스톤 메틸화 패턴과 연관된다. (촉매 도메인인 Y646과 동등한) 아미노산 Y641의 F, N, H, S 또는 C 중 어느 하나로의 전환을 초래하는 EZH2 돌연변이들은 H3K27의 과삼메틸화를 초래하고, 림프종 발생을 유도한다. H3K27의 메틸화에 영향을 미치는 추가의 유전자 변경은 EZH2 SET 도메인 돌연변이, EZH2의 과발현, 기타 다른 PRC2 서브유닛의 과발현, 히스톤 아세틸기 전이효소(HAT)의 기능 상실 돌연변이, 그리고 MLL2의 기능 상실을 포함한다. EZH2 Y646 돌연변이에 대하여 이형접합체인 세포는, EZH2 단백질에 대한 동형접합체 야생형(WT)인 세포, 또는 Y646 돌연변이에 대하여 동형접합체인 세포에 비해, H3K27의 과삼메틸화를 초래한다.
본 발명의 일 양태는, 피험체에 치료학적 유효량의 EZH2 억제제를 투여함으로써 NHL 증상의 치료 또는 완화를 필요로 하는 피험체에서 NHL의 증상을 치료 또는 완화하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 양태는, 피험체에 치료학적 유효량의 EZH2 억제제를 투여함으로써 NHL 증상의 치료 또는 완화를 필요로 하는 피험체에서 NHL의 증상을 치료 또는 완화하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는, 피험체에 치료학적 유효량의 EZH2 억제제를 투여함으로써 GCB DLBCL 증상의 치료 또는 완화를 필요로 하는 피험체에서 GCB DLBCL의 증상을 치료 또는 완화하기 위한 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 피험체에 치료학적 유효량의 EZH2 억제제를 투여함으로써 FL, PMBCL 또는 MZL 증상의 치료 또는 완화를 필요로 하는 피험체에서 FL, PMBCL 또는 MZL의 증상을 치료 또는 완화하기 위한 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 치료 방법에 적합한 피험체는 돌연변이체 EZH2 또는 야생형 EZH2를 발현할 수 있거나, 또는 EZH2 유전자에 돌연변이를 가지거나, 또는 야생형 EZH2 유전자를 가진다.
본원에 기술된 바와 같이, EZH2 활성의 억제는 악성 세포의 분열을 상당히 억제한다.
하나의 구현예에서, EZH2 억제제는 경구 투여된다.
하나의 구현예에서, 피험체는 인간이다.
상기 양태들 또는 구현예들 중 임의의 것에서, 본 발명은 또한 피부 생검편에서 히스톤 메틸화 수준, 예를 들어 H3K27 삼메틸화 수준을 검출하기 위한 방법에 관한 것이다. 피험체가 치료를 받을 때 및/또는 치료가 종결된 후, 히스톤 메틸화는 치료 개시 전에 검출된다.
본원에 기술된 돌연변이체 EZH2는, 돌연변이체 EZH2 폴리펩티드 또는 돌연변이체 EZH2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열을 지칭한다. 특정 구현예에서, 돌연변이체 EZH2는 자체의 기질 포켓 도메인에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 돌연변이는 치환, 점 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 결실 또는 삽입일 수 있다. EZH2 돌연변이를 검출하기 위한 방법은 PCT/US11/051258, PCT/US13/030565, US20150099747에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 전체가 참고로 포함되어 있다.
본 출원을 위해서 인간 EZH2의 Y641 돌연변이체, 그리고 동등하게는 EZH2의 Y641은, 야생형 인간 EZH2의 Y641에 상응하는 아미노산 잔기가 티로신 이외의 아미노산 잔기에 의해 치환된 인간 EZH2를 지칭함이 이해되어야 한다.
본원에 개시된 방법들에 적합한 화합물은 미국 특허출원 공개 20120264734 및 20140107122에 기술되어 있으며, 이들의 내용은 전체가 본원에 참고로 포함되어 있다. 기타 다른 치료제 또는 치료 방법 하나 이상과의 병용 요법의 일부로서의 투여에 적합한 화합물들은 함께, 연속으로 또는 교대로 투여되기 적합하다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 적합한 화합물은 하기 EPZ-6438(타제메토스타트),
Figure 112017003020063-pct00003
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본원에 기술된 바와 같은 EPZ-6438 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 WT EZH2 및 돌연변이체 EZH2 둘 다를 표적화하는 데에 효력이 있다. EPZ-6438은 경구 투여되어 생체내 이용 가능하고, 기타 다른 히스톤 메틸기전이효소와 비교되었을 때 EZH2에 대한 선택성이 크다(즉 Ki에 의하면 선택성이 20,000 배 초과한다). 중요한점은, EPZ-6438은 시험관 내에서 유전적으로 규정된 암 세포의 사멸을 초래하는 표적 메틸 마크 억제를 보인다. 동물 모델은 또한 표적 메틸 마크의 억제 후에도 지속적인 생체 내 효능을 나타내었다. 본원에 기술된 임상 실험 결과들은 또한 EPZ-6438의 안전성과 효능을 입증한다.
하나의 구현예에서, EPZ-6438 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 NHL을 치료하기 위해 피험체에 1 일 약 100 ㎎ 내지 약 3200 ㎎의 용량, 예를 들어 약 100 ㎎ BID 내지 약 1600 ㎎ BID(예를 들어, 100 ㎎ BID, 200 ㎎ BID, 400 ㎎ BID, 800 ㎎ BID 또는 1600 ㎎ BID)로 투여된다. 하나의 구현예에서, 용량은 800 ㎎ BID이다.
몇몇 구현예들에서, 본원에 제시된 임의의 방법들에서 사용될 수 있는 화합물(예를 들어, EZH2 억제제)은
Figure 112017003020063-pct00004
, 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다.
특정 구현예에서, 본원에 제시된 임의의 방법에 사용될 수 있는 화합물은 하기 화합물 E
Figure 112017003020063-pct00005
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 구현예들에서, 본원에 제시된 임의의 방법에 사용될 수 있는 화합물(예를 들어, EZH2 억제제)은 하기 화학식
Figure 112017003020063-pct00006
을 가지는 GSK-126, 이의 입체이성체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
특정 구현예들에서, 본원에 제시된 임의의 방법에 사용될 수 있는 화합물은 하기 화합물 F
Figure 112017003020063-pct00007
, 이의 입체이성체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다.
특정 구현예들에서, 본원에 제시된 임의의 방법에 사용될 수 있는 화합물(예를 들어, EZH2 억제제)은 하기 화합물 Ga 내지 Gc
Figure 112017003020063-pct00008
Figure 112017003020063-pct00009
중 임의의 것, 이의 입체이성체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
특정 구현예들에서, 본원에 제시된 임의의 방법에 사용될 수 있는 화합물(예를 들어, EZH2 억제제)은 CPI-1205 또는 GSK343이다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 이 화합물 자체, 즉 유리 염기 또는 "나출(naked)" 분자이다. 다른 구현예에서, 화합물은 이 자체의 염, 예를 들어 나출 분자의 모노-HCl 염 또는 트리-HCl 염, 모노-HBr 염 또는 트리-HBr 염이다.
질소를 함유하는 본원에 개시된 화합물은, 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 및/또는 과산화수소)를 처리하여 N-산화물로 전환될 수 있으며, 그 결과 본원에 개시된 임의의 방법들에 적합한 기타 다른 화합물이 생성될 수 있다. 그러므로, 원자가와 구조에 의해 허용될 때, 본 발명에서 나타내고 청구된 모든 질소 함유 화합물들은 본 발명에서 나타낸 화합물과 (NO 또는 N+-O-로서 표기될 수 있는) 이의 N-산화물 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다. 더욱이 다른 경우에 있어서, 본원에 개시된 화합물들 중 질소는 N-하이드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-하이드록시 화합물은 산화제, 예를 들어 m-CPBA에 의한 모 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 원자가와 구조에 의해 허용될 때, 본 발명에서 나타내고 청구된 모든 질소 함유 화합물도 또한 본 발명에 나타낸 화합물과 이의 N-하이드록시 유도체(즉, N-OH) 및 N-알콕시 유도체(즉, N-OR, 여기서 R은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, C1-C6　알케닐, C1-C6 알키닐, 3 원 내지 14 원 카르보사이클 또는 3 원 내지 14 원 헤테로사이클임) 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.
"이성질 현상"이란, 화합물들이 분자식은 동일하되 자체의 원자 결합 순서 또는 자체의 원자 공간 배열이 상이한 경우를 의미한다. 자체의 원자 공간 배열이 상이한 이성체들은 "입체이성체"라고 칭하여진다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체들은 "부분입체이성체"라고 칭하여지고, 서로 비대칭 거울상인 입체이성체들은 "거울상이성체" 또는 때때로 광학 이성체라고 칭하여진다. 키랄성이 반대인 각각의 거울상이성체 형태들을 동량 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라 칭하여진다.
4 개의 동일하지 않은 치환기들에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라고 칭하여진다.
"키랄 이성체"란, 키랄 중심을 적어도 1 개 가지는 화합물을 의미한다. 1 개 초과하는 키랄 중심을 가지는 화합물은 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있거나, 아니면 "부분입체이성체 혼합물"이라고 칭하여지는 부분입체이성체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성체는 이 키랄 중심의 절대 배치(R 또는 S)에 의해 특징지어질 수 있다. 절대 배치란, 키랄 중심에 부착된 치환기들의 공간 배열을 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환기들은 칸, 인골드 및 프렐로그의 순위 결정 규칙에 따라서 순위가 매겨진다(Cahn et al., Angew. Chem . Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew . Chem . 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem . Soc . 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J . Chem . Educ . 1964, 41, 116).
"기하학적 이성체"는, 이것 자체의 존재가 이중 결합 또는 사이클로알킬 링커(예를 들어, 1,3-사이클로부틸)를 중심으로 하는 속박 회전의 원인이 되는 부분입체이성체를 의미한다. 이러한 배치들은, 기들이, 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라서 분자 내 이중 결합의 동일한 측 또는 반대 측에 존재하는 것을 나타내는 접두사 '시스' 및 '트랜스', 또는 'Z' 및 'E'에 의한 자체의 명칭에 의해 구별된다.
본원에 개시된 화합물은 상이한 키랄 이성체 또는 기하학적 이성체로서 표시될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 화합물이 키랄 이성체 형태 또는 기하학적 이성체 형태를 가질 때 모든 이성체 형태들은 본 개시 내용의 범위에 포함되는 것으로 의도되며, 화합물의 명명은 임의의 이성체 형태들을 배제하지 않음도 또한 이해되어야 한다.
뿐만 아니라 본 발명에 논의된 구조와 기타 다른 화합물은 그것의 모든 아트로픽 이성체들을 포함한다. "아트로픽 이성체"는 2 개의 이성체의 원자들이 상이하게 공간 배열된 입체이성체의 한 종류이다. 아트로픽 이성체는 이것 자체의 존재가, 중심 결합을 중심으로 이루어지는 거대 기들의 회전을 방해함으로써 초래되는 제한된 회전의 원인이 된다. 이와 같은 아트로픽 이성체는 통상 혼합물로서 존재하지만, 최근의 크로마토그래피 기법의 발전으로 말미암아, 선택된 경우에 아트로픽 이성체 2 개의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
"호변이성체"는 평형 상태로 존재하는 2 개 이상의 구조 이성체 중 하나로서, 하나의 이성체 형태로부터 다른 이성체 형태로 용이하게 전환된다. 이러한 전환은 인접하는 공액 이중 결합들의 스위치가 동반되는 수소 원자의 정형적인 이동을 초래한다. 호변이성체들은 용액 중 호변이성체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변이성이 가능한 용액 중에서 호변이성체들의 화학 평형이 달성될 것이다. 호변이성체들의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함한 몇 가지 요인들에 의존한다. 호변이성에 의해 상호 전환 가능한 호변이성체들의 개념은 호변이성질현상이라 칭하여진다.
가능한 호변이성질현상의 다양한 유형들 중 일반적으로 2 개가 관찰된다. 케토-에놀 호변이성질현상에서, 전자들과 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 고리-사슬 호변이성질현상은, 당 사슬 분자 중 하이드록시기(-OH)들 중 하나와 반응하는, 동일 당 사슬 분자 중 알데히드기(-CHO)로 말미암아 일어나고, 그 결과 상기 당 사슬 분자는 글루코스에 의해 나타내어지는 바와 같은 환형(고리 모양)으로 만들어진다.
통상의 호변이성체 쌍들은, 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로사이클릭 고리에서의(예를 들어, 핵염기, 예를 들어 구아닌, 티민 및 시토신에서의) 아미드-이미드산, 이민-에나민 및 에나민-에나민 호변이성질현상이다. 케토-에놀 평형의 일례는 이하에 나타낸 바와 같이, 피리딘-2(1H)-온과 상응하는 피리딘-2-올 사이의 평형이다.
Figure 112017003020063-pct00010
피리딘-2(1 H )- 온 피리딘 -2-올
본원에 개시된 화합물은 상이한 호변이성체들로 표시될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한 화합물이 호변이성체 형태들을 가질 때 모든 호변이성체 형태들은 본 개시 내용의 범위에 포함되는 것으로 의도되며, 화합물의 명명은 임의의 호변이성체 형태를 배제하지 않음도 이해되어야 한다.
본원에 개시된 화합물들은 화합물 자체뿐만 아니라, 적용 가능하다면 이의 염과 용매화물도 포함한다. 예를 들어, 염은 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물 상에서 음이온과 양으로 하전된 기(예를 들어, 아미노기) 간에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 중황산염, 설팜산염, 질산염, 인산염, 시트르산염, 메탄설폰산염, 트리플루오로아세트산염, 글루탐산염, 글루쿠론산염, 글루타르산염, 말산염, 말레산염, 숙신산염, 푸마르산염, 주석산염, 토실산염, 살리실산염, 젖산염, 나프탈렌설폰산염 및 아세트산염(예를 들어, 트리플루오로아세트산염)을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 음이온"이란, 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 데에 적합한 음이온을 지칭한다. 이와 유사하게, 염은 또한 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물 상에서 양이온과 음으로 하전된 기(예를 들어, 카르복실산염) 간에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 암모늄 양이온, 예를 들어 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 염들을 포함한다. 염 형태일 때, 화합물 대 염의 양이온 또는 음이온의 비율은 1:1 일 수 있거나, 1:1 이외의 임의의 비율, 예를 들어 3:1, 2:1, 1:2 또는 1:3일 수 있음이 이해된다.
추가적으로 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화된 형태 또는 수화되지 않은 형태(무수형) 중 어느 하나의 형태, 또는 기타 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예들은 일수화물 및 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예들은 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"이란, 화학양론적 양 또는 비 화학양론적 양 중 어느 하나의 양만큼의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정질 고체 상태의 용매 분자들을 고정된 몰비로 가두어 용매화물을 형성하는 경향을 가진다. 만일 용매가 물이면, 형성된 용매화물은 수화물이고, 만일 용매가 알코올이면, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 자체의 분자 상태인 H2O로서 체류하는 물질의 한 분자의 조합에 의해 형성된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유사체"란, (하나의 원자의 상이한 원소의 원자에 의한 치환, 또는 특정 작용기의 존재시, 또는 하나의 작용기의 다른 작용기에 의한 치환에서와 같이) 다른 것과 구조적으로 유사하되, 조성에서는 약간 차이가 나는 화학적 화합물을 지칭한다. 그러므로 유사체는 작용과 형태는 기준 화합물과 유사하거나 거의 동일하지만, 구조 또는 기원은 그렇지 않은 화합물이다.
본원에 정의된 바와 같은 용어 "유도체"란, 공통된 코어 구조를 가지고, 본원에 기술된 바와 같은 다양한 기들로 치환되는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I에 의해 표시되는 화합물 전부는 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물로서, 공통된 코어 구조로서 화학식 I을 가진다.
용어 "생체등배전자체"란, 원자 또는 원자들의 군의, 광범위하게 유사한 또 다른 원자 또는 원자들의 군으로의 교환으로 생성된 화합물을 지칭한다. 생체등배전자체 치환의 목적은 모 화합물의 생체 특성과 유사한 생체 특성을 가지는 신규 화합물을 생성하는 것이다. 생체등배전자체 치환은 물리화학 또는 위상기하학을 기반으로 할 수 있다. 카르복실산 생체등배전자체의 예들은, 아실 설폰이미드, 테트라졸, 설폰산염 및 포스폰산염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌[Patani and LaVoie, Chem . Rev. 96, 3147-3176, 1996]을 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 중에 존재하는 원자들의 모든 동위원소들을 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소들은 원자 번호는 동일하되 질량수는 상이한 원자들을 포함한다. 일반적인 예에 따라서, 그리고 비제한적으로, 수소의 동위원소들은 삼중수소와 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소들은 C-13 및 C-14를 포함한다.
특정 양태에서, "병용 요법"은 또한 기타 다른 생체 활성 성분들 및 비 약물 요법(예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)를 추가로 병행하여 상기 기술된 바와 같은 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 병용 요법이 비 약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 치료제 및 비 약물 치료의 병행의 공동 작용에 따른 유리한 효과가 달성되는 한, 비 약물 치료는 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어 적절한 경우에 있어서, 비 약물 치료가 치료제들의 투여시 일시적으로(가능하게는 수 일 또는 심지어 수 주까지) 중단될 때 유리한 효과는 여전히 달성된다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 조성물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 유사체 또는 유도체는 방사선 요법이 수행됨과 함께 투여될 수 있다. 방사선 요법은 또한 다수 제제 요법의 일환으로서 본원에 개시된 조성물과 본원에 기술된 또 다른 화학요법제제와 함께 투여될 수 있다.
"약학 조성물"은 피험체에의 투여에 적합한 형태인, 화합물을 함유하는 제제이다. 본원에 개시된 화합물과, 본원에 기술된 하나 이상의 기타 다른 치료제 각각은 개별적으로 제형화될 수 있거나, 또는 활성 성분들이 임의로 조합되어 포함된 다수의 약학 조성물로서 제형화될 수 있다. 그러므로 각각의 약학 조성물의 투여형을 바탕으로 하나 이상의 투여 경로가 적당하게 선택될 수 있다. 대안적으로 본원에 개시된 화합물과, 본원에 기술된 기타 다른 치료제 하나 이상은 하나의 약학 조성물로서 제형화될 수 있다.
하나의 구현예에서, 약학 조성물은 벌크 형태 또는 단위 투여형의 형태를 가진다. 단위 투여형은 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기상 단일 펌프 또는 바이알을 포함한 다양한 형태들 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 중 활성 성분(예를 들어, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체의 제형)의 양은 유효량으로서, 관련된 구체적인 치료에 따라서 달라진다. 당업자는, 때때로 환자의 나이와 병태에 따라서 용량에 통상적인 변형이 가하여질 필요가 있음을 이해할 것이다. 용량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복막 내, 흡입, 협측, 설하, 흉막 내, 골수 내, 비 내 경로 등을 포함한 다양한 경로들이 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 투여 또는 경피 투여용 투여형들은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 활성 화합물은 멸균 조건들 하에서 약학적으로 허용 가능한 운반체, 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "약학적으로 허용 가능한"이란, 올바른 의학적 판단 범위내에 있으며, 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 또는 기타 다른 문제나 합병증을 일으키지 않고 인간 및 동물 조직과 접촉되어 사용되기 적합한 화합물, 음이온, 양이온, 재료, 조성물, 운반체 및/또는 투여형이 합리적인 이익/위험 비율(benefit/risk ratio)과 비례하는 경우를 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"란, 일반적으로 생물학적이지 않거나 달리 요망되지 않을 때에도 안전하고 무독성인 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 대상의 약학적 용도로서 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구항들에 사용된"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 이와 같은 부형제 1 개 및 1 개 초과 두 가지 경우를 모두 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물은 자체의 의도된 투여 경로와 양립 가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예들은 비경구 경로, 예를 들어 정맥 내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음과 같은 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사용 물, 염수 용액, 불휘발성유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 기타 다른 합성 용매; 항생제, 예를 들어 벤질알코올 또는 메틸파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 칼레이트화제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염; 그리고 긴장성 조정 제제, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산이나 염기, 예를 들어 염화수소산 또는 수산화나트륨이 사용되어 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리나 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 시린지 또는 다수 투여용 바이알에 담길 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 현재 화학요법 치료에 사용되는, 널리 공지된 방법들 다수를 통해 피험체에 투여될 수 있다. 예를 들어 암 치료를 위해서 본원에 개시된 화합물은 종양에 직접 주사될 수 있거나, 혈류나 체강에 주사될 수 있거나, 경구 섭취될 수 있거나, 또는 패치가 사용되어 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택되는 용량은 유효한 치료를 구성하는 데 충분하되, 다만 허용되지 않는 부작용들을 유발할 정도로 많지는 않아야 한다. 질병 병태(예를 들어, 암, 전암 등)의 상태와 환자의 건강은, 바람직하게 치료후 합리적인 기간 동안, 그리고 이와 같은 기간에 걸쳐 밀접하게 모니터링되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"이란, 특정된 질병이나 병태를 치료, 완화 또는 예방하거나, 또는 확인 가능한 치료 효과 또는 억제 효과를 나타내기 위한 약학 제제의 양을 지칭한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 분석 방법에 의해 확인될 수 있다. 피험체에 대해 정확한 유효량은 해당 피험체의 체중, 크기 및 건강 상태; 병태의 성질과 정도; 그리고 투여를 위해 선택되는 치료제 또는 치료제의 조합에 따라서 달라질 것이다. 예를 들어, EZH2 야생형 배 중심 B 세포 림프종이 발생한 환자에 대한 EZH2 억제제의 치료학적 유효량은, EZH2 돌연변이체 배 중심 B 세포 림프종이 발생한 환자에 대한 EZH2 억제제의 치료학적 유효량과 상이할 수 있다. 소정의 병상에 대한 치료학적 유효량은 임상의의 기술과 판단 내에 있는 통상의 실험에 의해 결정될 수 있다.
특정 구현예들에서, 조합되어 사용되는 약학적 제제 각각의 치료학적 유효량은 각각의 제제가 단독으로 사용되는 단일 요법과는 대조적으로, 조합 사용될 때 더 적을 것이다. 이와 같이 적은 치료학적 유효량은 치료 계획의 독성을 낮출 수 있었다.
임의의 화합물에 대한 치료학적 유효량은 우선, 예를 들어 신생물 세포의 세포 배양 분석법에서, 또는 동물 모델, 보통은 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 추산될 수 있다. 상기 동물 모델은 또한 적당한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 그 다음, 이와 같은 정보는 인간에 있어서의 유용한 투여 용량 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성, 예를 들어 ED50(모집단의 50%에서 치료학적으로 유효한 용량) 및 LD50(모집단의 50%에 치사적인 용량)은 세포 배양액 또는 실험 동물에서의 표준적 약학 방법들에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과간 용량비는 치료 지수이고, 이는 비율, 즉 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 약학 조성물이 바람직하다. 용량은 사용된 투여형, 환자의 감수성 및 투여 경로에 따라서 상기 범위 내에서 다양할 수 있다.
용량 및 투여는 활성 제제(들)의 충분한 수준을 제공하고, 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 요소들은 질병 상태의 심각성, 피험체의 전체적 건강 상태, 피험체의 나이, 체중 및 성별, 식습관, 투여 시간 및 투여 횟수, 약물 조합(들), 반응 감수성, 그리고 요법에 대한 관용성/응답을 포함한다. 장기 작용성 약학 조성물은 특정 제형의 반감기와 제거율(clearance rate)에 따라서 3 일 내지 4 일마다, 매 주 또는 2 주에 1 회씩 투여될 수 있다.
본원에 개시된 활성 화합물을 함유하는 약학 조성물은 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 피포화, 포집 또는 동결건조 방법으로 제조될 수 있다. 약학 조성물은 활성 화합물들의, 약학적으로 사용될 수 있는 제조물로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 조제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 운반체 1 개 이상이 사용되어, 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 물론 적당한 제형은 선택되는 투여 경로에 의존적이다.
주사용으로 적당한 약학 조성물은, 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말과, 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액을 포함한다. 정맥 내 투여에 적합한 운반체는 생리 염수, 정균수, Cremophor™ EL(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우들에 있어서, 조성물은 멸균되어야 하고, 용이하게 주사 가능할 정도의 유체이어야 한다. 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하고, 미생물, 예를 들어 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 운반체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 액체 폴리에틸렌글리콜 등), 그리고 이것들의 적합한 혼합물을 함유하는 분산 매질 또는 용매일 수 있다, 적당한 유동도는, 예를 들어 코팅, 예를 들어 레시틴이 사용되고, 분산액의 경우 필요한 입도가 유지되며, 계면활성제가 사용됨으로써 유지될 수 있다. 미생물 활동의 예방은 다양한 항박테리아 제제 및 항진균 제제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에 등장제, 예를 들어 당, 다가알코올, 예를 들어 만니톨 및 솔비톨, 그리고 염화나트륨이 조성물 중에 포함되는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 흡수 시간 연장은, 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 일스테아르산알루미늄 및 젤라틴이 포함됨으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사 용액은, 필요에 따라서 상기 나열된 성분 1 개 또는 이의 조합과 함께, 필요량만큼의 활성 화합물을 적당한 용매에 혼입한 다음, 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로 분산액은 활성 화합물을, 상기 나열된 것들 중 필요한 기타 다른 성분과 염기성 분산 매질을 함유하는 멸균 비이클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은, 미리 멸균 여과한 용액으로부터 원하는 임의의 부가 성분과 활성 성분의 분말을 제조하는 진공 건조법 및 동결 건조법이다.
경구 투여 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 약학적으로 허용 가능한 식용 운반체를 포함한다. 이 조성물은 젤라틴 캡슐 내에 담기거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 투여 치료제 투여를 위해서 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되어, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로서 사용될 수 있다, 경구 투여용 조성물은 또한 구강 청결제로서 사용되도록 유체 운반체가 사용되어 제조될 수도 있는데, 여기서 이 유체 운반체 중 화합물은 경구 적용되고, 입안에서 휙 소리를 내며 가글링된 후 뱉어지거나 삼켜질 수 있다. 약학적으로 양립 가능한 결합제들 및/또는 보조제 재료들이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 다음과 같은 성분들 중 임의의 것, 또는 유사한 성질을 가지는 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 검 트래거칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스; 붕해제, 예를 들어 알긴산, Primogel 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 Sterotes; 활강제, 예를 들어 콜로이드성 이산화실리콘; 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 살리실산메틸 또는 오렌지향.
흡입에 의한 투여를 위하여 화합물은, 적합한 추진제, 예를 들어 가스, 예를 들어 이산화탄소가 담긴 가압 용기나 분배기, 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 수단이나 경피 수단에 의해 이루어질 수도 있다. 경점막 투여 또는 경피 투여를 위하여 투과할 장벽에 적당한 경피흡수 촉진제가 제형 중에 사용된다. 이와 같은 경피흡수 촉진제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여용 경피흡수 촉진제는 세제, 담즙염 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비내 스프레이 또는 좌제를 통해 달성될 수 있다. 경점막 투여를 위해 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 살브(salve), 겔 또는 크림으로 제형화된다.
활성 화합물은, 이 화합물이, 예를 들어 임플란트 및 미세피포화된 운반 시스템을 포함하여 제어 방출형 제제로서 체내에서 빠르게 없어지는 것을 막아줄, 약학적으로 허용 가능한 운반체들과 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어 에틸렌아세트산비닐, 다가 무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이와 같은 제형들을 제조하기 위한 방법들은 당업자들에게 명백할 것이다. 재료들은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 입수될 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체들과 함께, 감염된 세포들에 표적화된 리포좀 포함)도 또한 약학적으로 허용 가능한 운반체로서 사용될 수 있다. 이와 같은 현탁액은 당업자들에게 공지된 방법들, 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811에 기술된 바에 따라서 제조될 수 있다.
투여의 용이함과 용량의 균일함을 위해 경구 투여용 또는 비경구 투여용 조성물을 용량 단위형으로서 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 용량 단위형이란, 치료될 피험체에 대한 단위 투여형으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 지칭하는데; 이와 같은 각각의 단위는 필요한 약학 운반체와 함께, 원하는 치료 효과를 내도록 산정된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본원에 개시된 용량 단위형에 관한 설명은 활성 화합물의 독특한 특징들과 달성될 구체적인 치료 효과에 의해 기술되고, 이에 직접적으로 의존한다.
치료적 적용에 있어서, 본원에 기술된 EZH2 억제제 화합물, 또는 본 발명에 따라서 사용되는 약학 조성물의 용량은, 선택되는 용량에 영향을 미치는 기타 다른 어떤 요소들 중에서도, 제제, 투여받는 환자의 나이, 체중 및 임상 상태, 그리고 요법을 적용하는 임상의나 실무자의 경험과 판단에 따라서 달라진다. 일반적으로 용량은 종양의 성장을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시킬뿐만 아니라, 바람직하게는 암의 완전한 퇴행을 초래하기에 충분하여야 한다. 용량은 1 일에 약 0.01 mg/kg 내지 1 일에 약 5000 mg/kg의 범위에 있을 수 있다. 바람직한 양태들에서, 용량은 1 일에 약 1 mg/kg 내지 1 일에 약 1000 mg/kg의 범위에 있을 수 있다. 하나의 양태에서, 용량은, (환자의 체중(kg), 체표면적(㎡) 및 나이(세)에 따라서 조정될 수 있는) 단일 용량, 분할 용량 또는 연속 용량으로서 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg/일 내지 약 1 g/일의 범위일 것이다. 약학 제제의 유효량은 임상의나 기타 다른 자격이 있는 관찰자에 의해 주목되는 바와 같이 객관적으로 확인될 수 있는 개선을 제공하는 양이다. 예를 들어, 환자에 있어서 종양의 퇴행은 종양의 지름을 참고로 하여 측정될 수 있다. 종양 지름의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후 종양이 재발되지 않음에 의해서도 나타내어진다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "용량 유효 방식"이란, 활성 화합물의 양이 피험체 또는 세포 내에서 원하는 생물학적 효과를 발휘하는 방식을 지칭한다.
약학 조성물은 투여 지침과 함께 용기, 팩 또는 분배기 내에 담길 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 추가로 염을 형성할 수 있다. 본원에 개시된 조성물은 분자당 1 개를 초과하는 염(예를 들어, 일염, 이염, 삼염)을 형성할 수 있다. 이러한 형태 모두는 또한 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이란, 본원에 개시된 화합물의 유도체를 지칭하는데, 여기서 모 화합물은 이의 산 염 또는 염기 염이 제조됨으로써 변형된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예들은 염기성 잔기, 예를 들어 아민의 무기염 또는 유기산염, 산성 잔기, 예를 들어 카르복실산의 알칼리염 또는 유기염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄 염 또는 종래의 무독성 염을 포함한다. 예를 들어 이와 같은 종래의 무독성 염은, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 1,2-에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 히드라밤산, 브롬화수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프톤산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 2차 아세트산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 주석산, 톨루엔설폰산, 그리고 통상적으로 발생하는 아민산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기산 및 유기산으로부터 유래하는 염들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
약학적으로 허용 가능한 염의 기타 다른 예들은 핵산산, 사이클로펜탄프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 뮤콘산 등의 염을 포함한다. 본 발명은 또한 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 N-메틸글루카민 등과 배위결합할 때 형성되는 염을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염들에 대한 모든 언급에는 동일한 염의 용매 부가 형태(용매화물)들이 포함됨이 이해되어야 한다.
본원에 개시된 조성물은 또한 에스테르, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 중 카르복실산 작용기는 자체의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 기타 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한 화합물 중 알코올기는 자체의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세트산염, 프로피온산염 또는 기타 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
조성물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 경구, 비 내, 경피, 폐내, 흡입, 협측, 설하, 복막 내, 피하, 근육 내, 정맥 내, 직장, 흉막 내, 골수 내 및 비경구 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물은 경구 투여된다. 당업자는 특정 투여 경로의 이점을 인지할 것이다.
화합물이 사용되는 용량 치료계획은, 환자의 유형, 종, 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 심각성; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 그리고 사용된 구체적 화합물 또는 이의 염을 포함한, 다양한 요소들에 따라서 선택된다. 보통의 숙련된 전문의 또는 수의사는 상기 병태의 진행을 예방, 방지 또는 막는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다.
개시된 화합물의 제형화 및 투여 기법들은 문헌[Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 발견될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 희석제와 함께 약학 제조물 중에 사용된다. 약학적으로 허용 가능한 적합한 운반체는 비활성 고체 충전제 또는 희석제, 그리고 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 이와 같은 약학 조성물 중에 본원에 기술된 범위의 원하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 것이다.
본원에 사용된 모든 백분율과 비율은 달리 지정되지 않는 한 중량부이다. 본 개시 내용의 기타 다른 특징들과 이점들은 다양한 실시예들로부터 분명해진다. 제공된 실시예들은 본 발명을 수행함에 있어서 유용한 방법과 상이한 구성 요소들을 예시한다. 실시예들은 청구된 발명을 제한하지 않는다. 당업자는 본원에 개시된 사항을 기반으로 본 발명을 수행하는데 유용한 방법과 기타 다른 구성 요소들을 인지하여 사용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "~를 필요로 하는 피험체"는 NHL이 발병한 피험체 또는 이러한 NHL이 발달할 위험이 모집단 전체의 경우에 비하여 증가한 피험체이다. "~를 필요로 하는 피험체"는 전암성 병태가 발병하였을 수 있다. "피험체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은, 예를 들어 임의의 포유동물, 예를 들어, 인간, 영장류, 조류, 마우스, 래트, 가금류, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게 포유동물은 인간이다.
피험체는 DLBCL, GCB DLBCL, 비 배 중심 DLBCL(ABC DLBCL을 포함), FL, PMBCL 및 MZL을 포함하여 NHL로 이미 진단받았거나, 이러한 NHL의 증상들이 발생하거나 또는 이러한 NHL로의 발달 위험이 있는 임의의 인간 피험체를 포함한다. 본원에 개시된 피험체는 돌연변이체 EZH2 또는 WT EZH2를 발현하거나, 또는 EZH2 유전자에 돌연변이가 일어났거나 또는 야생형 EZH2 유전자를 가지는 임의의 인간 피험체를 포함한다. 예를 들어, 돌연변이체 EZH2는 1 개 이상의 돌연변이를 포함하는데, 여기서 이 돌연변이는 치환, 점 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 결실, 삽입, 또는 기타 다른 본원에 기술된 임의의 EZH2 돌연변이이다.
"~를 필요로 하는 피험체"는 난치성 또는 내성 암이 발병하였을 수 있다. "난치성 또는 내성 암"이란, 치료에 응답하지 않는 암을 의미한다. 암은 치료 개시시에 내성일 수 있거나, 또는 치료가 진행되는 동안에 내성이 될 수 있다. 몇몇 구현예들에서, "~를 필요로 하는 피험체"는 가장 최근의 요법에 대해 차도를 나타낸 후 암이 재발한 피험체이다. 몇몇 구현예들에서, "~를 필요로 하는 피험체"는 암 치료를 위한 것으로서 공지된 모든 효과적인 요법들을 처치받았거나 이와 같은 요법들에서 실패를 거둔 피험체이다. 몇몇 구현예들에서, "~를 필요로 하는 피험체"는 적어도 1 개의 사전 요법(prior therapy)을 처치받은 피험체이다. 특정 구현예들에서, 사전 요법은 단일 요법이다. 특정 구현예들에서, 사전 요법은 병용 요법이다.
몇몇 구현예에서, "~를 필요로 하는 피험체"는 이전의 요법으로 말미암아 속발성 암이 발병할 수 있다. "속발성 암"이란, 이전의 발암성 요법, 예를 들어 화학요법으로 기인하거나 이의 결과로서 발생하는 암을 의미한다.
피험체는 또한 EZH2 히스톤 메틸기전이효소 억제제 또는 기타 다른 임의의 치료제에 내성을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 DLBCL, GCB DLBCL, 비 배 중심 DLBCL, ABC DLBCL, FL, PMBCL 및 MZL을 포함하여 림프종이 발병한 피험체에 대하여 치료법을 선택하는 방법을 특징으로 한다.
본 방법은, 피험체로부터 유래한 시료 중 본원에 기술된 하나 이상의 EZH2 돌연변이의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 하나 이상의 EZH2 돌연변이의 존재 또는 부재를 바탕으로 림프종을 치료하기 위한 치료법을 선택하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 치료법은 본원에 기술된 EZH2 억제제 치료학적 유효량을 피험체에 투여하는 단계를 포함한다. EZH2 돌연변이 또는 이의 부재는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법이 사용되어 검출될 수 있다.
본원에 기술된 방법과 용도는, 본원에 개시된 조성물(예를 들어, 제2의 치료제 하나 이상과 함께 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하거나, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염만을 포함하는 조성물)이 피험체에 투여되기 전 및/또는 투여된 후에 본원에 기술된 EZH2 돌연변이 하나 이상의 존재 또는 부재의 검출을 필요로 하는 피험체로부터 유래하는 시료 중 본원에 기술된 EZH2 돌연변이 하나 이상의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은, 피험체 내에서 본원에 기술된 EZH2 돌연변이 하나 이상의 유전적 스크리닝에 의해, 배 중심 유래 림프종이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 피험체에 대한 개인별 맞춤 의약품, 치료 및/또는 암 관리를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은, 피험체의 치료법에 대한 응답성을 측정하고, 피험체가 치료법에 응답할 때, 피험체에 본원에 개시된 조성물을 투여함으로써, 배 중심 유래 림프종 증상의 치료 또는 완화를 필요로 하는 피험체 내에서 배 중심 유래 림프종의 증상을 치료 또는 완화하기 위한 방법을 제공한다. 일단 피험체의 응답성이 측정되면, 조성물, 예를 들어 제2의 치료제 하나 이상과 함께 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하거나, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염만을 포함하는 조성물 치료학적 유효량이 투여될 수 있다. 조성물의 치료학적 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "응답성"은 용어들 "응답하는", "감수성인" 및 "감수성"과 호환되어 사용될 수 있으며, 이는, 본원에 개시된 조성물이 투여되었을 때 피험체가 나타내는 치료 응답, 예를 들어 피험체의 종양 세포 또는 종양 조직이 세포자살 및/또는 세포괴사를 진행하고/진행하거나, 감소된 성장, 분열 또는 증식을 나타내는 경우를 의미한다. 이 용어는 또한 본원에 개시된 조성물이 투여되었을 때 피험체가 치료 응답, 예를 들어 피험체의 종양 세포 또는 종양 조직이 세포자살 및/또는 세포괴사를 진행하고/진행하거나, 감소된 성장, 분열 또는 증식을 나타낼 것이거나, 모집단 전체에 비하여 이와 같은 치료 응답을 나타낼 확률이 높음을 의미하기도 한다.
"시료"란, 피험체로부터 유래하는 임의의 생물학적 시료를 의미하는데, 세포, 조직 시료, 체액(점액, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 타액 및 정액을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아님), 종양 세포 및 종양 조직을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게 시료는 골수, 말초 혈액 세포, 혈액, 혈장 및 혈청으로부터 선택된다. 시료는 치료 중이거나 테스트 중인 피험체에 의해 제공될 수 있다. 대안적으로 시료는 당업계의 통상의 실무에 따라서 전문의에 의해 얻어질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "후보 화합물"은, 해당 화합물이 연구자나 임상의에 의해 구하여진 세포, 조직, 계통, 동물 또는 인간에서 원하는 생물학적 또는 의학적 응답이 유도될 수 있을지 여부를 확인하기 위해서, 1 개 이상의 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 분석법에서 테스트된 바 있거나 테스트될, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 지칭한다. 후보 화합물은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 생물학적 또는 의학적 응답은 암의 치료일 수 있다. 생물학적 또는 의학적 응답은 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방일 수 있다. 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 분석법은 효소 활성 분석법, 전기영동 이동도 변동 분석법, 리포터 유전자 분석법, 시험관 내 세포 자생력 분석법, 그리고 본원에 기술된 분석법들을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료하는 것" 또는 "치료하다"란, 질병, 병태 또는 질환을 이겨낼 목적으로 환자를 관리 및 보호하는 것을 말하며, 질병, 병태 또는 질환의 증상이나 합병증을 완화하기 위하거나, 또는 질병, 병태 또는 질환을 완치하기 위하여 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 또한 질병, 병태 또는 질환을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "예방하는 것" 또는 "예방하다"란, 질병, 병태 또는 질환의 증상이나 합병증의 개시를 감소 또는 막는 것을 말한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "완화하다"란, 질환의 증상이나 징후의 심각성이 감소하는 과정을 의미한다. 중요한 점은, 징후나 증상은 완치되지 않고 완화될 수 있다는 점이다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 약학 조성물의 투여는 징후나 증상의 완치를 유도하지만, 이와 같은 완치가 반드시 필요한 것은 아니다. 유효 용량은 징후나 증상의 심각성을 감소시킬 것으로 예상된다. 예를 들어, 다수의 병소에서 발생할 수 있는 질환, 예를 들어 암의 징후나 증상은, 만일 해당 암의 심각성이 다수의 병소들 중 적어도 한 군데에서 감소된다면, 완화된 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "심각성"은, 암이 전암성 또는 양성 상태에서 악성 상태로 변형될 가능성을 설명하는 것을 의미한다. 대안적으로 또는 추가적으로 심각성은, 예를 들어 (국제 암 연합(UICC) 및 미국 공동 암 위원회(AJCC)에 의해 승인된) TNM 시스템에 따르거나 또는 기타 다른 업계에 인식된 방법들에 의해 암의 단계를 설명하는 것을 의미한다. 암의 단계란, 요소들, 예를 들어 원발성 종양의 병소, 종양 크기, 종양의 수, 그리고 림프절 관련여부(암이 림프절로 확산되었는지 여부)를 기반으로 한 암의 정도 또는 심각성을 지칭한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 심각성은 업계에 인식된 방법에 의해 종양의 등급을 설명하는 것을 의미한다(국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조). 종양의 등급은, 암 세포가 현미경 하에서 어떻게 비정상적으로 보이는지와, 종양이 어떻게 급속하게 성장하여 확산되는지의 관점에서, 암 세포들을 분류하는데 사용되는 체계이다. 종양 등급이 결정될 때에는 다수의 요소들, 예를 들어 세포의 구조와 성장 패턴이 고려된다. 종양 등급을 결정하는데 사용되는 특이적 요소들은 암의 유형 각각에 따라서 달라진다. 심각성은 또한, 얼마나 많은 종양 세포들이 동일 유형의 조직을 이루는 정상 세포들과 닮았는지를 말해주는 조직학적 등급("분화"라고도 칭하여짐)도 설명한다(국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조). 더욱이 심각성은, 종양 세포내 핵의 크기와 형태, 그리고 분열 중인 종양 세포의 백분율을 말해주는 핵 분화도를 설명한다(국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조).
다른 양태에서, 심각성은, 종양이 성장 인자들을 분비한 정도나, 세포 외 매트릭스를 분해한 정도나, 맥관화된 정도나, 나란히 있는 조직에 대한 부착성이 상실된 정도, 또는 전이된 정도를 설명한다. 더욱이, 심각성은 원발성 종양이 전이된 병소의 수를 설명한다. 마지막으로, 심각성은 다양한 유형의 종양들과 이 종양들이 발생한 병소를 치료함에 있어서의 난점을 포함한다. 예를 들어, 수술이 불가능한 종양, 다수의 신체 계통에 대한 접근성이 더 큰 암(혈액학적 및 면역학적 종양)과, 전통적인 치료에 가장 큰 내성을 보이는 암이 가장 심각한 암으로 간주된다. 이러한 상황에서, 피험체의 기대 수명을 늘리는 것 및/또는 통증을 줄이는 것, 암 세포의 비율을 낮추는 것 또는 세포들을 하나의 계통에 제한시키는 것, 그리고 암의 단계/종양 등급/조직학적 등급/핵 분화도를 개선하는 것은 암의 징후나 증상을 완화하는 것으로 간주된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "증상"은, 질병, 병증, 손상 또는 체내에서 일어나는 것이 바람직하지 않은 그 어떤 현상에 대한 표시로서 정의된다. 증상은, 해당 증상을 경험하고 있는 개체에 의하여 느껴지거나 지각되지, "타인"에 의해서는 쉽게 지각될 수 없다. 이때의 "타인"은 건강 관리 전문가가 아닌 사람으로서 정의된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "징후"는 또한, 체내에서 일어나는 것이 바람직하지 않은 그 어떤 현상에 대한 표시로서 정의된다. 그러나 징후는 의사, 간호사 또는 기타 다른 건강 관리 전문가에 의해 관찰될 수 있는 그 어떤 현상으로서 정의된다.
암은 거의 모든 임의의 징후 또는 증상을 일으킬 수 있는 질병의 군이다. 징후 및 증상은, 암이 어느 부위에 발병하였는지와, 암의 크기, 그리고 암이 근처의 장기 또는 구조에 얼마나 많은 영향을 미치는지에 의존할 것이다. 만일 암이 확산되면(전이되면), 증상은 체내 상이한 부분들에서 나타날 수 있다.
암 치료는 종양 크기의 감소를 초래할 수 있다. 종양 크기의 감소는 또한 "종양 퇴행"으로 지칭될 수 있다. 바람직하게 치료후 종양 크기는, 치료전 종양 크기에 비하여 5% 이상까지 감소되고; 더 바람직하게 종양 크기는 10% 이상까지 감소되며; 더 바람직하게 20% 이상까지 감소되고; 더 바람직하게 30% 이상까지 감소되며; 더 바람직하게 40% 이상까지 감소되고; 훨씬 더 바람직하게 50% 이상까지 감소되며; 가장 바람직하게 75% 이상까지 감소된다. 종양의 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 크기는 종양의 지름으로서 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 부피의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게 치료후 종양 부피는, 치료전 종양 크기에 비하여 5% 이상까지 감소되고; 더 바람직하게 종양 부피는 10% 이상까지 감소되며; 더 바람직하게 20% 이상까지 감소되고; 더 바람직하게 30% 이상까지 감소되며; 더 바람직하게 40% 이상까지 감소되고; 훨씬 더 바람직하게 50% 이상까지 감소되며; 가장 바람직하게 75% 이상까지 감소된다. 종양의 부피는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 수의 감소를 초래한다. 바람직하게 치료후 종양 수는, 치료전 종양 수에 비하여 5% 이상까지 감소되고; 더 바람직하게 종양 수는 10% 이상까지 감소되며; 더 바람직하게 20% 이상까지 감소되고; 더 바람직하게 30% 이상까지 감소되며; 더 바람직하게 40% 이상까지 감소되고; 훨씬 더 바람직하게 50% 이상까지 감소되며; 가장 바람직하게 75% 이상까지 감소된다. 종양 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 수는 나안으로 확인될 수 있거나 특정 배율로 확대되었을 때 확인될 수 있는 종양을 계수하여 측정될 수 있다. 바람직하게 특정 배율은 2×, 3×, 4×, 5×, 10× 또는 50×이다.
암 치료는 원발성 종양 위치와 멀리 떨어져 있는 기타 다른 조직이나 장기에서의 전이 병소 수 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게, 치료후 전이 병소 수는 치료전 전이 병소 수에 비하여 5% 이상까지 감소되고; 더 바람직하게 전이 병소 수는 10% 이상까지 감소되며; 더 바람직하게 20% 이상까지 감소되고; 더 바람직하게 30% 이상까지 감소되며; 더 바람직하게 40% 이상까지 감소되고; 훨씬 더 바람직하게 50% 이상까지 감소되며; 가장 바람직하게 75% 이상까지 감소된다. 전이 병소 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 전이 병소 수는 나안으로 확인될 수 있거나 특정 배율로 확대되었을 때 확인될 수 있는 전이 병소 수를 계수하여 측정될 수 있다. 바람직하게 특정 배율은 2×, 3×, 4×, 5×, 10× 또는 50×이다.
암 치료는 운반체만을 투여받은 모집단의 평균 생존 시간과 비교되었을 때, 치료된 피험체 모집단의 평균 생존 시간의 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게 평균 생존 시간은 30 일 초과까지 증가되고; 더 바람직하게는 60 일 초과; 더 바람직하게는 90 일 초과; 그리고 가장 바람직하게는 120 일 초과까지 증가된다. 모집단의 평균 생존 시간 증가는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 시간 증가는, 예를 들어 활성 화합물이 사용되는 치료 개시후 모집단 생존 기간의 평균 길이를 산정함으로써 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어 활성 화합물이 사용되는 치료의 제1 라운드 종료후 모집단 생존 시간의 평균 길이를 산정함으로써 측정될 수 있다.
암 치료는 비치료 피험체들 모집단의 평균 생존 시간과 비교되었을 때, 치료된 피험체들 모집단의 평균 생존 시간 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게 평균 생존 시간은 30 일 초과까지 증가되고; 더 바람직하게는 60 일 초과; 더 바람직하게는 90 일 초과; 그리고 가장 바람직하게는 120 일 초과까지 증가된다. 모집단의 평균 생존 시간 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성 화합물이 사용되는 치료 개시후 모집단의 생존 시간의 평균 길이를 산정함으로써 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 시간 증가는 또한, 예를 들어 활성 화합물이 사용되는 치료의 제1 라운드 종료후 모집단의 생존 시간의 평균 길이를 산정함으로써 측정될 수 있다.
암 치료는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물로 단일요법을 처치받은 모집단의 평균 생존 시간과 비교되었을 때, 치료된 피험체 모집단의 평균 생존 시간의 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게 평균 생존 시간은 30 일 초과; 더 바람직하게 60 일 초과; 더 바람직하게 90 일 초과; 그리고 가장 바람직하게 120 일 초과까지 증가된다. 모집단의 평균 생존 시간 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성 화합물이 사용되는 치료 개시후 모집단 생존 시간의 평균 길이를 산정함으로써 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 시간 증가는 또한, 예를 들어 활성 화합물이 사용되는 치료의 제1 라운드 종료후 모집단 생존 시간의 평균 길이를 산정함으로써 측정될 수 있다.
암 치료는 운반체만을 처치받은 모집단의 사망률과 비교되었을 때, 치료된 피험체 모집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 암 치료는 비치료 모집단의 사망률과 비교되었을 때, 치료된 피험체 모집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 암 치료는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물로 단일요법을 처치받은 모집단의 사망률과 비교되었을 때, 치료된 피험체 모집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게 사망률은 2% 초과; 더 바람직하게 5% 초과; 더 바람직하게 10% 초과; 그리고 가장 바람직하게 25% 초과까지 감소된다. 치료된 피험체 모집단의 사망률 감소는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 모집단의 사망률 감소는, 예를 들어 활성 화합물이 사용되는 치료 개시후 모집단의 단위 시간당 질병 관련 사망자의 평균 수를 산정함으로써 측정될 수 있다. 모집단의 사망률 감소는 또한, 예를 들어 활성 화합물이 사용되는 치료의 제1 라운드 종료후 모집단의 단위 시간당 질병 관련 사망자의 평균 수를 산정함으로써 측정될 수도 있다.
암 치료는 종양 성장 속도의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게 치료후 종양 성장 속도는 치료전 수에 비하여 적어도 5%까지 감소되고; 더 바람직하게 종양 성장 속도는 적어도 10%까지 감소되며; 더 바람직하게 적어도 20%까지 감소되고; 더 바람직하게 적어도 30%까지 감소되며; 더 바람직하게 적어도 40%까지 감소되고; 더 바람직하게 적어도 50%까지 감소되며; 훨씬 더 바람직하게 적어도 50%까지 감소되고; 가장 바람직하게 적어도 75%까지 감소된다. 종양 성장 속도는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 성장 속도는 단위 시간당 종양 지름의 변화에 의해 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 재성장률 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게 치료후 종양 재성장률은 5% 미만이고; 더 바람직하게 종양 재성장률은 10% 미만이며; 더 바람직하게 20% 미만이고; 더 바람직하게 30% 미만이며; 더 바람직하게 40% 미만이고; 더 바람직하게 50% 미만이며; 훨씬 더 바람직하게 50% 미만이고; 가장 바람직하게 75% 미만이다. 종양 재성장률은 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 재성장률은, 예를 들어 이전에 치료되었을 때 수축되었던 종양의 종양 지름 증가를 측정함으로써 측정된다. 종양 재성장률 감소는, 치료 중단후 종양이 재발되지 않는 것에 의해 나타내어진다.
세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 세포 증식 속도의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게 치료후 세포 증식 속도는 적어도 5%; 더 바람직하게 적어도 10%; 더 바람직하게 적어도 20%; 더 바람직하게 적어도 30%; 더 바람직하게 적어도 40%; 더 바람직하게 적어도 50%; 훨씬 더 바람직하게 적어도 50%; 그리고 가장 바람직하게 적어도 75%까지 감소된다. 세포 증식 속도는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식 속도는, 예를 들어 단위 시간당 조직 시료중 분열하는 세포의 수를 측정함으로써 측정된다.
세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 증식중인 세포의 비율 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게 치료후 증식중인 세포의 비율은 적어도 5%; 더 바람직하게 적어도 10%; 더 바람직하게 적어도 20%; 더 바람직하게 적어도 30%; 더 바람직하게 적어도 40%; 더 바람직하게 적어도 50%; 훨씬 더 바람직하게 적어도 50%; 그리고 가장 바람직하게 적어도 75%까지 감소된다. 증식중인 세포의 비율은 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게 증식중인 세포의 비율은, 예를 들어 조직 시료 중 분열하지 않는 세포의 수에 비하여 분열 중인 세포의 수를 정량함으로써 측정된다. 증식중인 세포의 비율은 분열 지수와 동일할 수 있다.
세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 세포 증식 영역 또는 대역의 크기 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게 치료후 세포 증식 영역 또는 대역의 크기는 치료전 세포 증식 영역 또는 대역의 크기에 비하여 적어도 5%까지 감소되고; 더 바람직하게 적어도 10%까지 감소되며; 더 바람직하게 적어도 20%까지 감소되고; 더 바람직하게 적어도 30%까지 감소되며; 더 바람직하게 적어도 40%까지 감소되고; 더 바람직하게 적어도 50%까지 감소되며; 훨씬 더 바람직하게 적어도 50%까지 감소되고; 그리고 가장 바람직하게 적어도 75%까지 감소된다. 세포 증식 영역 또는 대역의 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식 영역 또는 대역의 크기는 세포 증식 영역 또는 대역의 지름 또는 폭으로서 측정될 수 있다.
세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 비정상적인 외관 또는 형태를 가지는 세포의 수 또는 비율 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게 치료후 비정상적인 형태를 가지는 세포의 수는 치료전 비정상적인 형태를 가지는 세포의 수에 비하여 적어도 5%까지 감소되고; 더 바람직하게 적어도 10%까지 감소되며; 더 바람직하게 적어도 20%까지 감소되고; 더 바람직하게 적어도 30%까지 감소되며; 더 바람직하게 적어도 40%까지 감소되고; 더 바람직하게 적어도 50%까지 감소되며; 훨씬 더 바람직하게 적어도 50%까지 감소되고; 그리고 가장 바람직하게 적어도 75%까지 감소된다. 비정상적인 세포 외관 또는 형태는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 외관 또는 형태는, 예를 들어 반전된 조직 배양 현미경이 사용되는 현미경 관찰에 의해 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 형태는 핵 다형태성의 형태를 취할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로"는, 어떤 현상이 다른 모집단에서보다 어느 하나의 모집단에서 높은 발생 빈도로 발생하는 경향을 의미한다. 비교 대상인 모집단은 세포 모집단일 수 있다. 바람직하게 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 암 또는 전암성 세포에 선택적으로 작용을 하지만, 정상 세포에서는 그러하지 않다. 바람직하게 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하나의 분자 표적(예를 들어, 표적 단백질 메틸기전이효소)을 조정하도록 선택적으로 작용을 하지만, 다른 분자 표적(예를 들어, 비 표적 단백질 메틸기전이효소)을 상당하게 조정하지는 않는다. 본 발명은 또한 효소, 예를 들어 단백질 메틸기전이효소의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게 하나의 현상은, 만일 그 현상이 모집단 B와 비교되었을 때 모집단 A에서 2 배 초과해서 더 빈번하게 발생한다면, 모집단 B에 비하여 모집단 A 내에서 선택적으로 발생하는 것이 된다. 만일 하나의 현상이 모집단 A에서 5 배 초과해서 더 빈번하게 발생한다면, 그 현상은 선택적으로 발생하는 것이 된다. 만일 하나의 현상이 모집단 B와 비교되었을 때 모집단 A에서 10 배 초과; 바람직하게 50 배 초과; 훨씬 더 바람직하게 100 배 초과; 그리고 가장 바람직하게 1000 배 초과해서 더 빈번하게 발생한다면, 그 현상은 선택적으로 발생하는 것이 된다. 예를 들어, 세포 사멸은, 이 세포 사멸이 정상 세포에 비교되었을 때, 암 세포에서 2 배 초과해서 빈번하게 발생한다면, 암 세포에서 선택적으로 발생한다고 일컬어질 것이다.
본원에 개시된 조성물, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 분자 표적(예를 들어, 표적 단백질 메틸기전이효소)의 활성을 조정할 수 있다. "조정"이란, 분자 표적의 활성을 촉진하는 것 또는 억제하는 것을 지칭한다. 만일 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 분자 표적의 활성을, 동일하되 단지 상기 화합물만이 없는 조건 하에 있는 분자 표적의 활성에 비하여 적어도 2 배 촉진하거나 억제하면, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 바람직하게 분자 표적의 활성을 조정하는 것이다. 만일 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 분자 표적의 활성을, 동일하되 단지 상기 화합물만이 없는 조건 하에 있는 분자 표적의 활성에 비하여 적어도 5 배, 적어도 10 배, 적어도 20 배, 적어도 50 배, 적어도 100 배 촉진하거나 억제하면, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 더욱 바람직하게 분자 표적의 활성을 조정하는 것이다. 분자 표적의 활성은 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관 내 또는 생체 내 측정될 수 있다. 예를 들어, 분자 표적의 활성은 효소 활성 분석법 또는 DNA 결합 분석법에 의해 시험관 내에서 측정될 수 있거나, 또는 분자 표적의 활성은 리포터 유전자의 발현을 분석함으로써 생체 내 측정될 수 있다.
본원에 개시된 조성물은, 만일 화합물의 첨가가 분자 표적의 활성을, 동일한 조건이되, 단지 상기 화합물이 존재하지 않는 조건 하에 있는 분자 표적의 활성에 비하여 10% 초과까지 자극 또는 억제하지 않는다면, 분자 표적의 활성을 유의적으로 조정하지 않는 것이 된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "동질 효소 선택적인"이란, 어느 효소의 제2 동질 효소와 비교되었을 때 해당 효소의 제1 동질 효소를 선호하여 억제 또는 자극하는 경우(예를 들어, 단백질 메틸기전이효소 동질 효소 베타와 비교되었을 때 단백질 메틸기전이효소 동질 효소 알파를 선호하여 억제 또는 자극하는 경우)를 의미한다. 바람직하게 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 용량에 있어서 적어도 4 배, 바람직하게는 10 배, 더 바람직하게는 50 배 차이를 나타낸다. 바람직하게 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 억제 범위에 걸쳐 이와 같은 차이를 나타내고, 그 차이는 관심있는 분자 표적에 대해 IC50(즉 50% 억제)에서 예시된다.
본원에 개시된 조성물의 투여를 필요로 하는 세포 또는 피험체에 이러한 조성물을 투여하는 것은, 관심있는 단백질 메틸기전이효소 활성의 조정(즉, 자극 또는 억제)을 초래할 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 1 개 이상의 기타 다른 치료제, 예를 들어 프레드니손을 포함하는 조성물을 이의 투여를 필요로 하는 세포나 피험체에 투여하는 것은, 세포 내 표적(예를 들어, 기질)의 활성 조정(즉 자극 또는 억제)을 초래한다. 단백질 메틸기전이효소(이에 한정되는 것은 아님)를 포함하여 몇몇 세포 내 표적들은 본원에 개시된 화합물로 조정될 수 있다.
활성화란, 물질(예를 들어, 단백질 또는 핵산)의 조성물이 원하는 생물학적 기능을 수행하기에 적당한 상태로 만들어지는 것을 지칭한다. 활성화될 수 있는 물질의 조성물은 또한 불활성화된 상태를 가진다. 물질의 활성화된 조성물은 억제 생물 기능 또는 자극 생물 기능, 아니면 이 둘 다를 가질 수 있다.
상승이란, 물질(예를 들어, 단백질 또는 핵산)의 조성물의 원하는 생물학적 활성의 증가를 지칭한다. 상승은 물질의 조성물 농도 증가를 통해 일어날 수 있다.
암 또는 세포 증식성 잘환의 치료는 세포 사멸을 초래할 수 있고, 바람직하게 세포 사멸은 모집단 내 세포 수의 적어도 10% 감소를 초래한다. 더 바람직하게 세포 사멸이란, 세포 수의 적어도 20%의 감소; 더 바람직하게 적어도 30%의 감소; 더 바람직하게 적어도 40%의 감소; 더 바람직하게 적어도 50%의 감소; 가장 바람직하게 적어도 75%의 감소를 의미한다. 모집단 내 세포 수는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 모집단 내 세포 수는 형광도 활성화 세포 분류법(fluorescence activated cell sorting; FACS), 면역 형광도 현미경(immunofluorescence microscopy) 및 광학 현미경에 의해 측정될 수 있다. 세포 사멸 측정 방법은 문헌[Li et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U S A. 100(5): 2674-8, 2003]에 나타내어져 있다. 하나의 양태에서, 세포 사멸은 세포자살에 의해 발생한다.
바람직하게 본원에 개시된 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유효량은 정상 세포에 대해 상당한 세포 독성을 나타내지 않는다. 화합물의 치료학적 유효량은, 만일 화합물 치료학적 유효량만큼의 투여가 정상 세포의 10% 초과에서 세포 사멸을 유도하지 않는다면, 정상 세포에 대해 상당한 세포 독성을 나타내지 않는 것이다. 화합물의 치료학적 유효량은, 만일 화합물 치료학적 유효량만큼의 투여가 정상 세포의 10% 초과에서 세포 사멸을 유도하지 않는다면, 정상 세포의 자생력에 상당한 영향을 미치지 않는 것이다. 하나의 양태에서, 세포 사멸은 세포자살에 의해 일어난다.
세포가 본원에 개시된 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 접촉되면, 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸이 유도 또는 활성화될 수 있다. 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여되면, 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸이 유도 또는 활성화될 수 있다. 세포가 본원에 개시된 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 접촉되면, 세포 증식성 질환이 발병한 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포 사멸이 유도 또는 활성화될 수 있다. 본원에 개시된 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여되면, 세포 증식성 질환이 발병한 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포 사멸이 유도되는 것이 바람직하다.
본 개시 내용은, 본원에 개시된 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 암 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에 투여함으로써 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 여기서, 본원에 개시된 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여는, 다음과 같은 것들 중 1 개 이상을 초래한다: 세포주기의 1 개 이상의 기(예를 들어, G1, G1/S, G2/M)에 있는 세포의 축적, 또는 세포 노화의 유도, 또는 종양 세포 분화의 촉진을 통한 암 세포 증식의 예방; 동물에서의 세포 독성, 세포괴사 또는 세포자살(정상 세포는 유의적인 양만큼의 세포 사멸이 초래되지 않음), 항종양 활성(치료 지수 2 이상)을 통한 암 세포에서의 세포 사멸 촉진. 본원에 사용된 바와 같은 "치료 지수"는 최대 허용 용량이 유효 용량에 의해 나누어졌을 때의 값이다.
당업자는 본원에 논의된 공지의 기법들 또는 이와 균등한 기법들에 관한 상세한 설명이 기술되어 있는 일반 참고 서적을 참조할 수 있다. 이러한 서적은 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)]; [Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975)], [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]을 포함한다. 이러한 문헌은 물론 본 발명의 하나의 양태를 이루거나 이용함에 있어서 참고될 수 있다.
실시예 1:
EPZ-6438 임상 연구
재발/무응답 고형 종양 및 B 세포 림프종 환자들을 제1상 실험에 참여등록하였다. 본 연구는 2 개의 계획된 용량 증량 고호트를 포함하고 임상 약리학 부속 연구가 실시되는 표준 3 + 3 용량 증가 디자인을 적용하였다. 주 평가변수는 표준 부 평가변수와 함께 권고되는 2상 용량 또는 MTD의 측정치였다.
본 연구에 등록된 환자들은 NHL이 발병한 환자 19 명을 포함하였고, 이들 중 13 명은 DLBCL이 발병한 환자들이었다. 기원 세포 시험(cell-of origin testing)은 모든 NHL 환자들에 대해 의도되었으나, 3 명의 DLBCL 환자들은 배 중심 병상 대 비 배 중심 병상의 측정을 허용하기에는 불충분한 조직을 가졌다. EZH2 돌연변이 시험은 14 명의 NHL 환자들을 대상으로 cobas® 시험(Roche)에 의해 중점적으로 수행되었다. 지금까지 종양 치료가 수행되었던 림프종 환자 1 명은 EZH2 돌연변이를 가졌다. 고형 종양 환자를 위해, 이러한 종양에 있어서의 EZH2의 암 발생 역할로 말미암아 INI1-결핍 종양 환자 모집에 주의를 기울였다.
연구에 참여한 NHL 환자들은 전신 요법 이전에 3 회 이상 투여받았고, 거의 절반의 환자들은 투여계획에 들어가기 앞서서 4 회 이상 투여받음으로써, 강력하게 사전 치료가 행하여졌다(85%). 환자들의 37%는 가장 최근의 사전 투여계획에서 무응답성이었고, 5 명의 환자들은 사전 이식을 받았다.
EPZ-6438의 약동학은 신속한 흡수와 3 시간 내지 5 시간의 최종 반감기에 의해 특징지어진다(도 4). 약물은 전체 용량 범위에 걸쳐 정상 상태에서 용량 비례 선형 PK를 나타낸다. 제1 용량과 제15 일 용량 사이의 AUC 감소가 관찰되었을 때, 그 이후의 시간에서 전신 노출량의 추가 감소는 없었다(우측 패널의 사전 투여 C저점 수준에 의해 입증됨).
도 5는, 면역조직화학에 의한 삼메틸 H3K27 수준의 측정을 통하여 대용 조직에서 약력학을 평가하기 위해 사전 투여 및 사후 투여 피부 생검편이 수집되었음을 나타낸다. 피부 전체 두께에 걸쳐 삼메틸 H3K27 수준이 용량 의존적으로 감소하는 것이 이미 나타내어져 있다(상부 우측 패널에 도시됨). 피부의 상이한 층들에서의 H3K27 신호를 평가하기 위해 영상 분석을 사용하여 더욱 정리된 정량이 실시되었을 때, 기저층에 비해 가시층에서 삼메틸 H3K27 신호의 훨씬 많은 감소가 관찰되었는데, 이는 평가할 수 있을 정도로 변하지는 않았다.
이러한 피부의 상이한 층들 간 약력학적 응답의 차이는, 동일한 조직의 세포 내에서조차도 삼메틸 H3K27 턴오버(turnover) 속력의 가변성에 대한 효능을 부각시킨다.
EPZ-6438은 전체 모집단에 걸쳐 가장 흔한 부작용인 무기력증, 식욕부진, 빈혈, 호흡장애 및 오심에 잘 관용된다(도 6).
· 전체 환자의 3분의 1보다 적은 수의 환자에서는 3등급 또는 그 이상의 부작용이 관찰되었다.
· 단지 5 명의 환자에서는 3등급 또는 그 이상의 치료 관련 부작용이 관찰되었다.
· 단지 관찰된 DLT만이 1600 ㎎에서 발생하였던 혈소판 감소증이었다.
· 1 명의 환자가 혈소판 감소증에 대한 용량 감소가 필요하였다. 1 명의 환자에서는 4등급의 호중구 감소증에 대한 약물 투여가 중단되었다. 이와 같은 두 경우의 환자들은 800 ㎎ 증량 코호트에서 치료되었다.
· 7 명의 환자들은 투여가 일시중지되었다. 이들 중 6 명은 가역 독성을 보였으며, 이들을 대상으로 이전 용량으로 투여되는 제제에 대한 연구를 재개하였는데, 이 경우 또다른 문제는 일어나지 않았다.
도 7은 15 명의 평가 가능한 NHL 환자들 중 9 명이 목표 응답을 보였음을 나타낸다.
· DLBCL의 경우, 9 명의 환자들 중 5 명의 환자들에서 목표 응답들이 보였다. 이들 가운데 1 명의 환자를 대상으로는 18 개월에 걸쳐 계속해서 연구가 행하여졌고, EZH2 돌연변이가 발생한 추가의 환자를 대상으로는 6 개월 경과시에도 계속해서 연구가 행하여졌다.
· 여포성 림프종의 경우, 5 명의 환자들 중 3 명의 환자들에서 목표 응답이 달성되었는데, 12 개월 경과시에는 2 명의 환자들을 대상으로 계속해서 연구가 행하여졌다.
· 변연부 결절 림프종 환자 1 명을 대상으로는 계속해서 연구가 행하여졌는데, 이 치료법이 시작된지 1 년 가까이되었을 때에는 부분 관해가 점진적으로 개선되었다.
NHL에서 EPZ-6438의 항종양 활성에 관한 하나의 특징은 종양 종괴의 점진적이되 장기적인 감소이다. 이는, 연구 기간 10 개월에 걸쳐 일어날 수 있는, 목표 응답의 진화를 초래한다. 환자들은 SD의 기간이 장기적일 수 있었으며, PR이 되기 전에 종양은 점진적으로 축소되었다. 그리고 PR이 CR로 되기 전에 동일한 현상이 관찰될 수 있다. 지금까지 연구되었던 NHL의 모든 아형들에 걸쳐 이러한 응답 패턴이 관찰되었다.
도 9는 복수 회차의 집중 리툭시맙 + 화학 요법 치료계획에 무응답성이었음에도 불구, 40 주차까지 CR이 되었던(네거티브 PET) 23 세의 원발성 종격동 B 세포 림프종 남성 환자를 나타낸다. 이 남성 환자는 78 주차에 CR에 머물렀다.
도 10은 응답의 진화에 대한 또 다른 예로서 다발성 무응답 여포성 림프종이 발생한 남성을 나타낸다. 이 남성 환자의 안와골막 종양은 16 주차에 PR에 대한 기준에 도달하였으며, 이후 32 주차까지는 CR에 대한 기준에 도달하게 되었다. 이 남성 환자는 60 주차에 이르렀을 때 CR에 머물렀다.
도 11은 EZH2 돌연변이를 보유하는 종양 환자를 나타낸다. 이 여성 환자는 공격형 DLBCL이 발병하였으며, 6 회의 사전 치료계획으로 매우 강력하게 사전 치료되었고, 지난 3 년 동안에는 목표 응답을 나타내지 않았다. 이 여성 환자의 스캔은, 타제메토스타트에 대한 극적인 응답을 규명하였는데, 매우 거대한 복부 종괴는 16 주차까지 52% 줄어들었다. 이 여성 환자는 연구 기간 24 주에 걸쳐 PR에 머무르게 되었다.
본원에 인용된 모든 간행물들과 특허 문서들은, 마치 이러한 간행물이나 문서 각각이 본원에 참고로 포함되어 있다고 구체적으로 그리고 개별적으로 기술된 것처럼, 본원에 참고로 포함되어 있다. 간행물들과 특허 문헌들에 관한 인용은 임의의 문헌이 선행 기술과 관련되어 있음을 인정하는 것으로서 의도되지 않을 뿐만 아니라, 이러한 문헌의 내용이나 날짜에 관하여 어떤식으로든지 인정하는 것을 구성하는 것도 아니다. 당업자는, 이제 서술된 설명에 의해 기술된 본 발명을 다양한 구현예들로 실행할 수 있으며, 상기 설명과 그 뒤에 오는 실시예들은 설명의 목적을 위한 것이지, 이하에 첨부된 청구항들을 제한하는 것은 아님을 인지할 것이다.
본 발명은 본 발명의 사상이나 본질적인 특징들로부터 벗어나지 않고 다른 특정 형태로서 구현될 수 있다. 따라서, 상기 구현예들은 모든 관점에서 본원에 기술된 발명을 제한한다기보다는 예시하는 것으로서 간주될 것이다. 그러므로 본 발명의 범위는 상기 설명에 의하기 보다는 첨부된 청구범위에 의해 지정되며, 청구항의 균등 범위와 의미에 속하는 모든 변화들은 본 발명에 포함되어야 한다.

Claims (20)

  1. EZH2 억제제를 포함하는, 재발(relapsed) 또는 무응답(refractory) 비호지킨 림프종(NHL)의 치료를 필요로 하는 피험체에서 재발 또는 무응답 NHL을 치료하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 배 중심 유래 림프종, 비(non)-배 중심 유래 림프종, 여포성 림프종(FL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL), 변연부 림프종(MZL), 및 버킷 림프종으로부터 선택되고,
    상기 EZH2 억제제가 하기 화학식을 가지는 EPZ-6438 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure 112022077017482-pct00025
    ,
    상기 피험체가 인간이고,
    상기 EZH2 억제제가 100 ㎎ BID 내지 1600 ㎎ BID의 용량으로 상기 피험체에 투여되는 것인, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 NHL은 DLBCL인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 NHL은 배 중심 유래 림프종인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 NHL은 비-배 중심 유래 림프종인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 NHL은 여포성 림프종인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 NHL은 PMBCL인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 NHL은 변연부 림프종인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 NHL은 버킷 림프종인 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 NHL은 EZH2 야생형 B 세포 림프종인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 NHL은 EZH2 돌연변이체 B 세포 림프종인 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 EZH2 억제제는 경구 투여되는 것인 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, 상기 EZH2 억제제는 100 ㎎ BID, 200 ㎎ BID, 400 ㎎ BID, 800 ㎎ BID, 또는 1600 ㎎ BID의 용량으로 피험체에 투여되는 것인 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 EZH2 억제제는 800 ㎎ BID의 용량으로 피험체에 투여되는 것인 약학 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
KR1020177000760A 2014-06-17 2015-06-17 림프종 치료를 위한 ｅｚｈ2 억제제 KR102497728B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020237004113A KR20230031963A (ko) 2014-06-17 2015-06-17 림프종 치료를 위한 ｅｚｈ2 억제제

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462013522P 2014-06-17 2014-06-17
US62/013,522 2014-06-17
US201462036265P 2014-08-12 2014-08-12
US62/036,265 2014-08-12
PCT/US2015/036310 WO2015195848A1 (en) 2014-06-17 2015-06-17 Ezh2 inhibitors for treating lymphoma

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237004113A Division KR20230031963A (ko) 2014-06-17 2015-06-17 림프종 치료를 위한 ｅｚｈ2 억제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170052558A KR20170052558A (ko) 2017-05-12
KR102497728B1 true KR102497728B1 (ko) 2023-02-09

Family

ID=54936086

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177000760A KR102497728B1 (ko) 2014-06-17 2015-06-17 림프종 치료를 위한 ｅｚｈ2 억제제
KR1020237004113A KR20230031963A (ko) 2014-06-17 2015-06-17 림프종 치료를 위한 ｅｚｈ2 억제제

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237004113A KR20230031963A (ko) 2014-06-17 2015-06-17 림프종 치료를 위한 ｅｚｈ2 억제제

Country Status (21)

Country Link
US (5) US10166238B2 (ko)
EP (2) EP3157527B1 (ko)
JP (1) JP6779793B2 (ko)
KR (2) KR102497728B1 (ko)
CN (2) CN113289022A (ko)
AU (3) AU2015277139A1 (ko)
BR (1) BR112016029492A2 (ko)
CA (1) CA2952074C (ko)
DK (1) DK3157527T3 (ko)
EA (1) EA038337B1 (ko)
ES (1) ES2948442T3 (ko)
FI (1) FI3157527T3 (ko)
HU (1) HUE062158T2 (ko)
IL (3) IL309539A (ko)
LT (1) LT3157527T (ko)
MX (2) MX2021007651A (ko)
PL (1) PL3157527T3 (ko)
PT (1) PT3157527T (ko)
SG (2) SG10201811128RA (ko)
SI (1) SI3157527T1 (ko)
WO (1) WO2015195848A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2841142C (en) 2010-06-23 2020-12-15 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
KR102473113B1 (ko) 2013-12-06 2022-12-01 에피자임, 인코포레이티드 암 치료를 위한 병용 요법
SG10201811128RA (en) 2014-06-17 2019-01-30 Epizyme Inc Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
NZ730365A (en) * 2014-10-16 2024-03-22 Epizyme Inc Method for treating cancer
MX2017006089A (es) * 2014-11-17 2017-12-11 Epizyme Inc Metodo para tratar el cancer.
AR102767A1 (es) 2014-12-05 2017-03-22 Lilly Co Eli Inhibidores de ezh2
AU2016252546A1 (en) 2015-04-20 2017-11-02 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US20180311251A1 (en) * 2015-06-10 2018-11-01 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
US10493076B2 (en) 2015-08-24 2019-12-03 Epizyme, Inc. Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
JP2019503391A (ja) 2016-01-29 2019-02-07 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置するための併用療法
AU2017273726B2 (en) 2016-06-01 2023-10-19 Epizyme, Inc. Use of EZH2 inhibitors for treating cancer
MA45406A (fr) * 2016-06-17 2019-04-24 Epizyme Inc Inhibiteurs d'ezh2 pour traiter le cancer
AU2018210141A1 (en) * 2017-01-20 2019-08-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersions of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
WO2018183885A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
CN110944628A (zh) 2017-06-02 2020-03-31 Epizyme股份有限公司 使用ezh2抑制剂治疗癌症
US20210161883A1 (en) * 2017-07-10 2021-06-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Ezh2 inhibitor-induced gene expression
CA3074720A1 (en) 2017-09-05 2019-03-14 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
CN110960525A (zh) * 2019-11-26 2020-04-07 济南大学 新型eed-ezh2相互作用抑制剂的确定和评价
CN110950834A (zh) * 2019-11-26 2020-04-03 济南大学 新型eed-ezh2相互作用小分子抑制剂的确定和评价

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014062720A2 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Epizyme, Inc. Methods of treating cancer

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US7229774B2 (en) 2001-08-02 2007-06-12 Regents Of The University Of Michigan Expression profile of prostate cancer
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
JP6389036B2 (ja) 2010-09-10 2018-09-12 エピザイム インコーポレイテッド ヒトｅｚｈ２の阻害剤、およびその使用方法
JP2014511389A (ja) 2011-02-28 2014-05-15 エピザイム インコーポレイテッド 置換６，５−縮合二環式ヘテロアリール化合物
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
BR112014007603A2 (pt) 2011-09-30 2017-06-13 Glaxosmithkline Llc métodos de tratamento do câncer
AU2013232229B2 (en) * 2012-03-12 2017-11-23 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
RU2019126908A (ru) 2012-04-13 2020-01-13 Эпизайм, Инк. Комбинированная терапия для лечения рака
HUE060881T2 (hu) 2012-04-13 2023-04-28 Epizyme Inc Sóforma az EZH2 gátláshoz
US9562041B2 (en) 2012-05-16 2017-02-07 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP2906537B1 (en) 2012-10-15 2020-03-11 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
US20140120083A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20150283142A1 (en) 2013-03-15 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
RS58023B2 (sr) * 2012-11-01 2021-12-31 Infinity Pharmaceuticals Inc Lečenje kancera korišćenjem modulatora izoformi pi3 kinaza
US20150313906A1 (en) 2012-12-19 2015-11-05 Glaxosmithkline Llc Combination
AU2013361079B2 (en) 2012-12-21 2018-07-26 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
WO2014100646A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone compounds
WO2014172044A1 (en) 2013-03-15 2014-10-23 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
WO2014144747A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
AU2014273946B2 (en) * 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
US10150764B2 (en) 2013-07-19 2018-12-11 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
WO2015010078A2 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
ES2705573T3 (es) 2013-10-09 2019-03-26 Hoffmann La Roche Procedimientos y composiciones para detectar mutaciones en el gen EZH2 humano
PL3057962T3 (pl) 2013-10-16 2024-01-29 Epizyme, Inc. Postać soli chlorowodorku do inhibicji ezh2
AU2014337121A1 (en) 2013-10-18 2016-04-14 Epizyme, Inc. Method of treating cancer
KR102473113B1 (ko) 2013-12-06 2022-12-01 에피자임, 인코포레이티드 암 치료를 위한 병용 요법
SG10201811128RA (en) 2014-06-17 2019-01-30 Epizyme Inc Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
CN107249593A (zh) 2014-11-06 2017-10-13 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 调节染色质结构的组合物用于移植物抗宿主疾病(gvhd)的用途
MX2017006089A (es) 2014-11-17 2017-12-11 Epizyme Inc Metodo para tratar el cancer.
JP6544507B2 (ja) 2015-02-09 2019-07-17 日本精機株式会社 ヘッドアップディスプレイ装置
US20180311251A1 (en) 2015-06-10 2018-11-01 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
KR20170095656A (ko) 2016-02-15 2017-08-23 동부대우전자 주식회사 방열구조를 갖는 세탁기

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014062720A2 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Epizyme, Inc. Methods of treating cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Molecular cancer therapeutics, 2014, 13(4), 842-854*

Also Published As

Publication number Publication date
PT3157527T (pt) 2023-06-30
BR112016029492A2 (pt) 2017-10-17
CA2952074C (en) 2022-08-30
ES2948442T3 (es) 2023-09-12
IL285201B2 (en) 2024-05-01
LT3157527T (lt) 2023-07-25
WO2015195848A8 (en) 2016-07-07
JP2017518334A (ja) 2017-07-06
PL3157527T3 (pl) 2023-08-07
IL285201A (en) 2021-08-31
IL309539A (en) 2024-02-01
DK3157527T3 (da) 2023-07-03
SI3157527T1 (sl) 2023-09-29
EP4252851A2 (en) 2023-10-04
AU2015277139A1 (en) 2016-12-22
HUE062158T2 (hu) 2023-10-28
KR20230031963A (ko) 2023-03-07
EA201692285A1 (ru) 2017-06-30
CN106999498B (zh) 2021-06-08
AU2020244382B2 (en) 2022-08-04
US20170216300A1 (en) 2017-08-03
AU2020244382A1 (en) 2020-10-29
CN106999498A (zh) 2017-08-01
EA201692285A8 (ru) 2018-01-31
EP3157527B1 (en) 2023-05-24
US20190175604A1 (en) 2019-06-13
IL249438A0 (en) 2017-02-28
US20200323866A1 (en) 2020-10-15
SG10201811128RA (en) 2019-01-30
IL285201B1 (en) 2024-01-01
AU2022263523A1 (en) 2022-12-08
KR20170052558A (ko) 2017-05-12
EP4252851A3 (en) 2023-11-22
US11642347B2 (en) 2023-05-09
CA2952074A1 (en) 2015-12-23
EA038337B1 (ru) 2021-08-11
US10166238B2 (en) 2019-01-01
FI3157527T3 (fi) 2023-07-25
WO2015195848A1 (en) 2015-12-23
NZ727108A (en) 2023-09-29
JP6779793B2 (ja) 2020-11-04
US20200022987A1 (en) 2020-01-23
CN113289022A (zh) 2021-08-24
EP3157527A1 (en) 2017-04-26
US20240058348A1 (en) 2024-02-22
EP3157527A4 (en) 2018-05-23
MX2021007651A (es) 2021-08-11
MX2016016744A (es) 2017-11-30
SG11201610273VA (en) 2017-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102497728B1 (ko) 림프종 치료를 위한 ｅｚｈ2 억제제
US20220160721A1 (en) Methods of treating cancer
US20210121470A1 (en) Method of treating malignant rhabdoid tumor of the ovary (mrto)/small cell cancer of the ovary of the hypercalcemic type(sccoht) with an ezh2 inhibitor
JP7121660B2 (ja) 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤の使用
EP4309738A2 (en) Method of treating medulloblastoma with an ezh2 inhibitor
US20230181549A1 (en) Use of ezh2 inhibitors for treating cancer
NZ727108B2 (en) Ezh2 inhibitors for treating lymphoma

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right