JP2018507167A - ヤヌスキナーゼ阻害薬としての４，６−置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン - Google Patents

ヤヌスキナーゼ阻害薬としての４，６−置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン Download PDF

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Abstract

式Ｉの化合物：ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、明細書において示す意味を有する］は、１種または複数種のＪＡＫキナーゼの阻害薬であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植臓器、組織、及び細胞の拒絶、さらには、血液障害及び悪性疾患、ならびにそれらの共存症などのＪＡＫキナーゼ関連疾患及び障害の処置において有用である。４，６−置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物は、１種または複数種のＪＡＫキナーゼの阻害薬であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植臓器、組織、及び細胞の拒絶、さらには、血液障害及び悪性疾患、ならびにそれらの共存症を含むＪＡＫキナーゼ関連疾患及び障害を処置するために有用であることが見出された。

Description

本発明は、新規の化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を作製するためのプロセス、及び治療における当該化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、ＪＡＫキナーゼの阻害薬である４，６−置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物に関する。詳細には、当該化合物は、Ｔｙｋ２、ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、及び／またはＪＡＫ３の阻害薬であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、及び細胞移植拒絶、ならびに血液障害及び悪性疾患などのＪＡＫキナーゼ関連疾患の処置において有用である。
非受容体型細胞内チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーのメンバーは、サイトカインシグナル伝達の構成要素である。４種のファミリーメンバーが同定されている：ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴｙｋ２。ＪＡＫは、Ｉ型及びＩＩ型サイトカイン受容体を介して媒介される細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たす。特異的なサイトカイン受容体鎖が、特定のＪＡＫキナーゼと関連している（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００７， ４４：２４９７； Ｍｕｒｒａｙ Ｊ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００７， １７８：２６２３において総説されている）。サイトカインがそれらの受容体に結合すると、ＪＡＫは活性化され、受容体をリン酸化して、他のシグナル伝達分子、特に、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作成する。リン酸化すると、ＳＴＡＴは二量化し、核に転座し、様々な細胞種の発生、成長、分化、及び維持に関係する遺伝子の発現を活性化する。ＪＡＫキナーゼによって媒介されるサイトカイン誘導性応答は、宿主防御において重要であり、調節不全になると、免疫または炎症性疾患、免疫不全、及び悪性疾患の病因において役割を果たす（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００７， ４４：２４９７）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴを利用するサイトカインのレベルの上昇または低下は、いくつかの病態に関係している。加えて、１型及びＩＩ型サイトカイン受容体、ＪＡＫキナーゼ、ＳＴＡＴタンパク質、ならびにホスホチロシンホスファターゼなどのＪＡＫ／ＳＴＡＴ調節タンパク質、ＳＯＣＳタンパク質、ＰＩＡＳタンパク質の変異または多形性が、様々な疾患において報告されている。調節不全になると、ＪＡＫ媒介性応答は、細胞に、それぞれ過活性化ならびに悪性疾患または免疫及び造血不全につながるプラスか、またはマイナスの影響を及ぼし得、ＪＡＫキナーゼの阻害薬の使用についての有用性を示唆している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、免疫系の細胞周期進行、アポトーシス、血管新生、侵襲、転移、及び回避を含む様々な過剰増殖及び癌関連プロセスに関係する（Ｈａｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ２００５， ２（６）， ３１５−３２４； Ｖｅｒｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２００３， ２２， ４２３−４３４）。加えて、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、造血細胞の発生及び分化、ならびに炎症促進性及び抗炎症性応答の両方ならびに免疫応答の調節において重要である（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００７， ４４：２４９７）。サイトカインは、ＪＡＫキナーゼの種々のパターンを利用するので（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００７， ４４：２４９７； Ｍｕｒｒａｙ Ｊ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００７， １７８：２６２３）、特定のサイトカインと関連する疾患、またはＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における変異もしくは多形性と関連する疾患において、異なるファミリー内選択性プロファイルを有するＪＡＫキナーゼのアンタゴニストについての有用性が存在し得る。
ＪＡＫ３欠損マウスは、重症複合免疫不全症候群（ｓｃｉｄ）を示す。その他の点では健康な動物におけるリンパ球分化の失敗は、リンパ球活性化と関連する疾患についての標的ＪＡＫ３の有用性を裏付ける。
ＪＡＫ３欠損マウスのｓｃｉｄ表現型に加えて、炎症性応答及び免疫応答におけるＪＡＫ３関連ガンマ共通鎖を介してシグナル伝達するサイトカインの発現の上昇は、ＪＡＫ３の阻害薬がＴ細胞活性化を妨害し、かつ移植手術後の移植片拒絶を予防するか、または自己免疫または炎症性障害に罹患している患者に対して治療効果をもたらし得ることを示唆している（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００７， ４４：２４９７； Ｍｕｒｒａｙ Ｊ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００７， １７８：２６２３において総説されている）。
チロシンキナーゼＪＡＫ３の阻害薬は、免疫抑制薬として有用であることが記載されている（例えば、米国特許第６，３１３，１２９号；Ｂｏｒｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ， ２００３， ４：１２９７を参照されたい）。ＪＡＫ３はまた、マスト細胞媒介性アレルギー反応及び炎症性疾患において役割を果たすことが示されている。
ＪＡＫ１欠損及び／またはＪＡＫ２欠損動物は、生存不可能である。研究によって、真性多血症、本態性血小板血症、及び特発性骨髄線維症などの骨髄増殖性障害において、かつ、より低い規模ではあるが、いくつかの他の疾患において、後天性活性化ＪＡＫ２変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）の高率発生が同定されている。変異ＪＡＫ２タンパク質は、サイトカイン刺激の非存在下で、下流シグナル伝達を活性化することができ、その結果、自律成長及び／またはサイトカインに対する過敏性が生じ、これらの疾患を駆動する役割を果たすと考えられる（Ｐｅｒｃｙ， Ｍ．Ｊ． ａｎｄ ＭｃＭｕｌｌｉｎ， Ｍ．Ｆ．， Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ２００５， ２３（３−４）， ９１−９３）。ＪＡＫ２機能の調節不全をもたらす追加の変異または転座が、他の悪性疾患において記載されている（Ｉｈｌｅ Ｊ．Ｎ． ａｎｄ Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ Ｄ．Ｇ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ．， ２００７， １７：８； Ｓａｙｙａｈ Ｊ． ａｎｄ Ｓａｙｅｓｋｉ Ｐ．Ｐ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｎｃｏｌ． Ｒｅｐ．， ２００９， １１：１１７）。ＪＡＫ２の阻害薬は、骨髄増殖性疾患において有用であることが記載されている（Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ２０１０， １１５：１１３１； Ｂａｒｏｓｉ Ｇ． ａｎｄ Ｒｏｓｔｉ Ｖ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｈｅｍａｔｏｌ．， ２００９， １６：１２９， Ａｔａｌｌａｈ Ｅ． ａｎｄ Ｖｅｒｓｏｔｖｓｅｋ Ｓ．， ２００９ Ｅｘｐ． Ｒｅｖ． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ９：６６３）。かなりまれではあるが、ＪＡＫ１及びＪＡＫ３における変異が、血液悪性疾患において報告されている（Ｖａｉｎｃｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．， ２００８， Ａｕｇ． １； ９（４）：３８５−９３）。ＪＡＫファミリーキナーゼ阻害薬は、これらの状況において有用であり得る（Ｓａｙｙａｈ Ｊ． ａｎｄ Ｓａｙｅｓｋｉ Ｐ．Ｐ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｎｃｏｌ． Ｒｅｐ．， ２００９， １１：１１７）。加えて、シグナル伝達のためにＪＡＫ２を利用するサイトカインの過発現は、病態に関係している（ＪＡＫ２を利用するサイトカインは、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００７， ４４：２４９７； Ｍｕｒｒａｙ Ｊ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００７， １７８：２６２３において総説されている）。
ＪＡＫ１は、他のＪＡＫ１分子と共に、またはサイトカイン入力に依存するＪＡＫ２またはＪＡＫ３と協力して、シグナル伝達することが報告されている（ＪＡＫ１を利用するサイトカインは、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ２００７， Ｍｕｒｒａｙ ２００７において総説されている）。ＪＡＫ１を介してシグナル伝達するサイトカインレベルの上昇は、いくつかの免疫及び炎症性疾患と関連している。ＪＡＫ１またはＪＡＫファミリーキナーゼアンタゴニストは、そのような疾患を調節または処置するために有用であり得る。
Ｔｙｋ２欠損動物は、いくつかの種類の病原体に対して鈍い免疫応答を示し、一部の自己免疫疾患に罹患しにくい。この表現型は、特定の疾患状況においてＴｙｋ２を阻害することの有用性を裏付けている。特に、Ｔｙｋ２を標的とすることは、ＩＬ−１２−、ＩＬ−２３−、または１型ＩＦＮ−媒介性疾患または疾患を処置するための有望な戦略であると考えられる。これらには、これらだけに限定されないが、関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、及びサルコイドーシスが含まれる（Ｓｈａｗ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ２００３， １００， １１５９４−１１５９９； Ｏｒｔｍａｎｎ， Ｒ．Ａ．， ａｎｄ Ｓｈｅｖａｃｈ， Ｅ．Ｍ．， Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００１， ９８， １０９−１１８； Ｗａｔｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ．， ２００４， ２０２：１３９）。
国際公開ＷＯ２０１１／１３０１４６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）及びＷＯ２０１３／０５５６４５（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）は、５，７−置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植臓器、組織、及び細胞の拒絶、さらには、血液障害及び悪性疾患、ならびにそれらの共存症の処置において有用な、１種または複数種のＪＡＫキナーゼの阻害薬として開示している。
自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、及び細胞移植拒絶、ならびに血液障害及び悪性疾患を処置するための化合物及び方法が依然として必要とされている。
国際公開第２０１１／１３０１４６号 国際公開第２０１３／０５５６４５号 米国特許第６，３１３，１２９号明細書
Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００７， ４４：２４９７ Ｍｕｒｒａｙ Ｊ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００７， １７８：２６２３ Ｈａｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ２００５， ２（６）， ３１５−３２４； Ｖｅｒｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２００３， ２２， ４２３−４３４ Ｂｏｒｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ， ２００３， ４：１２９７ Ｐｅｒｃｙ， Ｍ．Ｊ． ａｎｄ ＭｃＭｕｌｌｉｎ， Ｍ．Ｆ．， Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ２００５， ２３（３−４）， ９１−９３ Ｉｈｌｅ Ｊ．Ｎ． ａｎｄ Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ Ｄ．Ｇ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ．， ２００７， １７：８； Ｓａｙｙａｈ Ｊ． ａｎｄ Ｓａｙｅｓｋｉ Ｐ．Ｐ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｎｃｏｌ． Ｒｅｐ．， ２００９， １１：１１７ Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ２０１０， １１５：１１３１； Ｂａｒｏｓｉ Ｇ． ａｎｄ Ｒｏｓｔｉ Ｖ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｈｅｍａｔｏｌ．， ２００９， １６：１２９， Ａｔａｌｌａｈ Ｅ． ａｎｄ Ｖｅｒｓｏｔｖｓｅｋ Ｓ．， ２００９ Ｅｘｐ． Ｒｅｖ． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ９：６６３ Ｖａｉｎｃｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．， ２００８， Ａｕｇ． １； ９（４）：３８５−９３ Ｓｈａｗ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ２００３， １００， １１５９４−１１５９９ Ｏｒｔｍａｎｎ， Ｒ．Ａ．， ａｎｄ Ｓｈｅｖａｃｈ， Ｅ．Ｍ．， Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００１， ９８， １０９−１１８ Ｗａｔｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ．， ２００４， ２０２：１３９
さて、４，６−置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物は、１種または複数種のＪＡＫキナーゼの阻害薬であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植臓器、組織、及び細胞の拒絶、さらには、血液障害及び悪性疾患、ならびにそれらの共存症を含むＪＡＫキナーゼ関連疾患及び障害を処置するために有用であることが見出された。
より具体的には、一般式Ｉの化合物：
Figure 2018507167
 ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物を本明細書において提供する［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書において定義するとおりである］。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も本明細書において提供する。
１種または複数種のＪＡＫキナーゼによって調節される（すなわち、それらが関連する）疾患または障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書において定義するとおりの一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。
一実施形態では、自己免疫疾患または炎症性疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書において定義するとおりの一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法を本明細書において提供する。
一実施形態では、自己免疫疾患または炎症性疾患を予防する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書において定義するとおりの一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法を本明細書において提供する。
一実施形態では、臓器、組織、または細胞移植拒絶を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書において定義するとおりの一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法を本明細書において提供する。
一実施形態では、臓器、組織、及び細胞移植拒絶を予防する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書において定義するとおりの一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、血液障害及び悪性疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書において定義するとおりの一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法を本明細書において提供する。
治療において使用するための、例えば、ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害の処置において使用するための、本明細書において定義するとおりの一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物も本明細書において提供する。
自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置において使用するための、本明細書において定義するとおりの一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物も本明細書において提供する。
臓器、組織、及び細胞移植拒絶の処置において使用するための、本明細書において定義するとおりの一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物も本明細書において提供する。
血液障害及び悪性疾患の処置において使用するための、本明細書において定義するとおりの一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物も本明細書において提供する。
自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、及び細胞移植拒絶、ならびに血液障害及び悪性疾患などのＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害を処置するための医薬品の製造における、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物の使用も本明細書において提供する。
血液障害及び悪性疾患を処置するための医薬品の製造における一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物の使用も本明細書において提供する。
細胞においてＪＡＫキナーゼ活性を阻害するための方法であって、その細胞を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物と接触させることを含み、前記接触が、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏである方法も本明細書において提供する。一実施形態では、当該細胞は哺乳類細胞である。
ＪＡＫキナーゼ関連障害を処置するために同期で、別々に、または連続で使用するための（ａ）一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療薬、及び（ｃ）任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、それを必要とする対象においてＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害を処置するための医薬組合せであって、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び追加の治療薬の量が一緒に、ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害の処置において有効である医薬組合せも本明細書において提供する。そのような組み合わせを含む医薬組成物も本明細書において提供する。ＪＡＫキナーゼ関連障害を処置するための医薬品を調製するためのそのような組み合わせの使用も本明細書において提供する。同期で、別々に、または連続で使用するためのそのような組み合わせを含む市販用パッケージまたは製品も本明細書において提供する。
一般式Ｉの化合物を調製するための中間体も本明細書において提供する。
本発明の化合物を調製する方法、分離する方法、及び精製する方法も本明細書において提供する。
ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、及び細胞移植拒絶、ならびに血液障害及び悪性疾患の処置において有用な化合物、及びその医薬組成物を本明細書において提供する。
したがって、本発明の一実施形態は、一般式Ｉの化合物
Figure 2018507167
 またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｈ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＣＨ３ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｃｙｃ１は、ＨＯ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃ）アルキル、Ｈ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−、及びＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている４〜６員シクロアルキルであり；
ｍは、０または１であり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環ヘテロ原子を有し、そのＳが任意選択でＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ＯＨ、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及びＮＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される１個の置換基で任意選択で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ２は、環Ｓ原子を有し、そのＳがＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり；
Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する４〜６員環を形成しており；
ｈｅｔＣｙｃ３ａ及びｈｅｔＣｙｃ３ｂは独立に、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒｃは、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒｄは、任意選択でＨＯＣＨ２−で置換されている（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、ｈｅｔＣｙｃａ、または（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
ｈｅｔＣｙｃａは、オキソ及び（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている５〜６員アザ環式環であり；
ｈｅｔＣｙｃ４は、（（ＣＨ３）２Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−またはＹ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されているアゼチジニルであり；
Ｙは、ＲｅＲｆＮ（ＣＨ２）ｎ−、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、Ｃｙｃ２、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃ）アルキルＳＯ２−、または（１〜３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒｅ及びＲｆは独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
ｈｅｔＣｙｃｂは、任意選択でＯＨで置換されている４〜５員アザ環式環であり；
Ｃｙｃ２は、任意選択でＯＨで置換されている（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されている）、（３〜６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニルであり、
Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、及びヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている３〜７員シクロアルキル環を形成しているか、または
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＳＯ２ＣＦ３で置換されている４員飽和アザ環式環を形成しており；
Ｒ４は、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである］。
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである。非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、下記の構造を有するＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−である：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、すなわち、水素原子の１個がヒドロキシで置き換えられていて、水素原子のうちの３個がフッ素によって置き換えられている本明細書において定義するとおりの（１〜６Ｃ）アルキルである。非限定的例は、下記の構造である：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、すなわち、水素原子の１個がヒドロキシで置き換えられていて、水素原子の１個が（１〜４Ｃアルコキシ）基で置き換えられている本明細書において定義するとおりの（１〜６Ｃ）アルキルである。非限定的例は、下記の構造である：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、すなわち、水素原子の２個がＯＨ基で置き換えられているが、ただし、２個のＯＨ基が同じ炭素上にないことを条件とする本明細書において定義するとおりの（２〜６Ｃ）アルキルである。非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、または（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、すなわち、水素原子の１個がヒドロキシで置き換えられていて、別の水素原子がそれぞれ、Ｈ２Ｎ−、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ−、または（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ−基で置き換えられているが、ただし、ヒドロキシ基及びアミン含有基が同じ炭素上にないことを条件とする本明細書において定義するとおりの（３〜６Ｃ）アルキル基である。非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキル、すなわち、水素原子の１個がＨ２Ｎ−基で置き換えられていて、別の水素原子が（１〜４Ｃ）アルコキシ基で置き換えられているが、ただし、Ｈ２Ｎ−基及び（１〜４Ｃ）アルコキシ基が、同じ炭素上にないことを条件とする（３〜６Ｃ）アルキル基である。非限定的例は、下記の構造である：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、ｍが０または１であり、Ｃｙｃ１がＨＯ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃ）アルキル、Ｈ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−、及びＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている４〜６員シクロアルキルであるＣｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−である。Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−によって表される場合のＲ１の非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＣｙｃ１であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環ヘテロ原子を有し、そのＳが任意選択でＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ＯＨ、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及びＮＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される１個の置換基で任意選択で置換されている。ｈｅｔＣｙｃ１によって表される場合のＲ１の非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−であり、ｈｅｔＣｙｃ２は、環Ｓ原子を有し、そのＳがＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環である。ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−によって表される場合のＲ１の非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−であり、Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する４〜６員環を形成している。ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−によって表される場合のＲ１の非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃ）アルキル（すなわち、水素原子の１個がｈｅｔＣｙｃ３ａで置き換えられている本明細書において定義するとおりの１〜３Ｃアルキル）またはｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキル（すなわち、１個の水素原子がヒドロキシで置き換えられていて、別の水素原子がｈｅｔＣｙｃ３ｂで置き換えられている本明細書において定義するとおりの２〜３Ｃアルキル）であり、ｈｅｔＣｙｃ３ａ及びｈｅｔＣｙｃ３ｂは独立に、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている。ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃ）アルキルまたはｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキルによって表される場合のＲ１の非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃ）アルキルまたはｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキルであり、ｈｅｔＣｙｃ３は、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていて、ｈｅｔＣｙｃ３ｂは、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている。ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃ）アルキルまたはｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキルによって表される場合のＲ１の非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃ）アルキル、すなわち、水素原子の１個がＲｃＲｄＮ−基で置き換えられていて、Ｒｃが、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒｄが、任意選択でＨＯＣＨ２−で置換されている（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、ｈｅｔＣｙｃａ、または（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；ｈｅｔＣｙｃａが、オキソ及び（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている５〜６員アザ環式環である本明細書において定義するとおりの（２〜３Ｃ）アルキルである。ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃ）アルキルによって表される場合のＲ１の非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃ）アルキル、すなわち、水素の１個が（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２−基で置き換えられている本明細書において定義するとおりの（２〜３Ｃ）アルキルである。非限定的例は、下記の構造である：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＣｙｃ４であり、ｈｅｔＣｙｃ４は、（（ＣＨ３）２Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−または（１〜３Ｃ）アルキルＳＯ２で置換されているアゼチジニル環であり；Ｙは、ＲｅＲｆＮ（ＣＨ２）ｎ−、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、Ｃｙｃ２、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−、または（１〜３Ｃ）アルキルであり；ｎは、０または１であり；Ｒｅ及びＲｆは独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；ｈｅｔＣｙｃｂは、任意選択でＯＨで置換されている４〜５員アザ環式環であり；Ｃｙｃ２は、任意選択でＯＨで置換されている（３〜６Ｃ）シクロアルキルである。ｈｅｔＣｙｃ４によって表される場合のＲ１の非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、ｈｅｔＣｙｃ４であり、ｈｅｔＣｙｃ４は、（（ＣＨ３）２Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−またはＹ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されているアゼチジニル環であり；Ｙは、ＲｅＲｆＮ（ＣＨ２）ｎ−、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、Ｃｙｃ２、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル、または（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−であり；ｎは、１であり；Ｒｅ及びＲｆは独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；ｈｅｔＣｙｃｂは、任意選択でＯＨで置換されている４〜５員アザ環式環であり；Ｃｙｃ２は、ＯＨで置換されている（３〜６Ｃ）シクロアルキルである。ｈｅｔＣｙｃ４によって表される場合のＲ１の非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
Figure 2018507167
一実施形態では、Ｒ１は、（１〜６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
一般式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｈ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃ）アルキル、またはｈｅｔＣｙｃ４であり；
Ｃｙｃ１は、ＨＯ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃ）アルキル、Ｈ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−、及びＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている４〜６員シクロアルキルであり；
ｍは、０または１であり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環ヘテロ原子を有し、そのＳが任意選択でＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ＯＨ、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及びＨ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ２は、環Ｓ原子を有し、そのＳがＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり；
Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する４〜６員環を形成しており；
ｈｅｔＣｙｃ３ａは、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ３ｂは、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒｃは、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒｄは、任意選択でＨＯＣＨ２−で置換されている（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、ｈｅｔＣｙｃａ、または（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
ｈｅｔＣｙｃ４は、（（ＣＨ３）２Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−またはＹ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されているアゼチジニルであり；
Ｙは、ＲｅＲｆＮ（ＣＨ２）ｎ−、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、Ｃｙｃ２、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル、または（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒｅ及びＲｆは独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
ｈｅｔＣｙｃｂは、任意選択でＯＨで置換されている４〜５員アザ環式環であり；
Ｃｙｃ２は、任意選択でＯＨで置換されている（３〜６Ｃ）シクロアルキルである。
一般式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｈ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃ）アルキル、またはｈｅｔＣｙｃ４であり；
Ｃｙｃ１は、ＨＯ、ＨＯＣＨ２−、Ｈ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−、及びＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている４〜６員シクロアルキルであり；
ｍは、０または１であり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環ヘテロ原子を有し、そのＳが任意選択でＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ＯＨ、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及びＨ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ２は、環Ｓ原子を有し、そのＳがＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり；
Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する４〜６員環を形成しており；
ｈｅｔＣｙｃ３ａは、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ３ｂは、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒｃは、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒｄは、任意選択でＨＯＣＨ２−で置換されている（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、ｈｅｔＣｙｃａ、または（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
ｈｅｔＣｙｃ４は、（（ＣＨ３）２Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−またはＹ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されているアゼチジニルであり；
Ｙは、ＲｅＲｆＮ（ＣＨ２）ｎ−、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、Ｃｙｃ２、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル、または（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒｅ及びＲｆは独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
ｈｅｔＣｙｃｂは、任意選択でＯＨで置換されている４〜５員アザ環式環であり；
Ｃｙｃ２は、任意選択でＯＨで置換されている（３〜６Ｃ）シクロアルキルである。
一般式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、またはＨ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキルである。
一般式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、または（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキルである。
一般式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキルである。
下記の構造を有する式Ｉの部分を、ここでは参照することとする：
Figure 2018507167
一般式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されている）、（３〜６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニルであり；Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキル、または（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；Ｒ４は、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである。非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
一般式Ｉの一実施形態では、Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、水素である。
一般式Ｉの一実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、及びヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または２個の基によって任意選択で置換されている３〜７員シクロアルキル環を形成しており；Ｒ４は、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、水素またはメチルである。非限定的例には、下記の構造が含まれる：
Figure 2018507167
一般式Ｉの一実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＳＯ２ＣＦ３で置換されている４員飽和アザ環式環を形成しており；Ｒ４は、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである。非限定的例は、下記の構造である：
Figure 2018507167
一実施形態では、一般式Ｉは、
Ｒ１が、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｈ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃ）アルキル、またはｈｅｔＣｙｃ４であり；
Ｃｙｃ１が、ＨＯ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃ）アルキル、Ｈ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−、及びＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている４〜６員シクロアルキルであり；
ｍが、０または１であり；
ｈｅｔＣｙｃ１が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環ヘテロ原子を有し、そのＳが任意選択でＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、ＯＨ、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及びＨ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される1個の置換基で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ２が、環Ｓ原子を有し、そのＳがＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり；
Ｒａ及びＲｂが独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する４〜６員環を形成しており；
ｈｅｔＣｙｃ３ａが、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ３ｂが、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒｃが、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒｄが、任意選択でＨＯＣＨ２−で置換されている（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、ｈｅｔＣｙｃａ、または（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
ｈｅｔＣｙｃａが、オキソ及び（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている５〜６員アザ環式環であり；
ｈｅｔＣｙｃ４が、（（ＣＨ３）２Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−またはＹ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されているアゼチジニルであり；
Ｙが、ＲｅＲｆＮ（ＣＨ２）ｎ−、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、Ｃｙｃ２、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル、または（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒｅ及びＲｆが独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
ｈｅｔＣｙｃｂが、任意選択でＯＨで置換されている４〜５員アザ環式環であり；
Ｃｙｃ２が、任意選択でＯＨで置換されている（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ２が、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されている）、（３〜６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニルであり、かつ
Ｒ３が、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、及びヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または２個の基によって任意選択で置換されている３〜７員シクロアルキル環を形成しているか、または
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＳＯ２ＣＦ３で置換されている４員飽和アザ環式環を形成しており；
Ｒ４が、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである、式ＩＡの化合物、ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
式ＩＡの一実施形態では、Ｒ１は、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキルである。
一実施形態では、一般式Ｉは、
Ｒ１が、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、またはＨ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（任意選択で置換されている１個または２個のハロゲン）、（３〜６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニルであり、
Ｒ３が、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、及びヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または２個の基によって任意選択で置換されている３〜７員シクロアルキル環を形成しているか、または
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＳＯ２ＣＦ３で置換されている４員飽和アザ環式環を形成しており；
Ｒ４が、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである、式ＩＢの化合物、ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
式ＩＢの一実施形態では、Ｒ１は、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキルである。
式ＩＢの一実施形態では、Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は、水素である。
式ＩＢの一実施形態では、Ｒ１は、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は、水素である。
一実施形態では、一般式Ｉは、
Ｒ１が、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、またはＨ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されている）、（３〜６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニルであり；
Ｒ３が、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ４が、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである、式ＩＣの化合物、ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
式ＩＣの一実施形態では、Ｒ１は、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキルである。
式ＩＣの一実施形態では、Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は、水素である。
式ＩＣの一実施形態では、Ｒ１は、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は、水素である。
一実施形態では、一般式Ｉは、
Ｒ１が、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｈ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃ）アルキル、またはｈｅｔＣｙｃ４であり；
Ｃｙｃ１が、ＨＯ、ＨＯＣＨ２−、Ｈ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−、及びＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている４〜６員シクロアルキルであり；
ｍが、０または１であり；
ｈｅｔＣｙｃ１が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環ヘテロ原子を有し、そのＳが任意選択でＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、ＯＨ、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及びＨ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される1個の置換基で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ２が、環Ｓ原子を有し、そのＳがＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり；
Ｒａ及びＲｂが独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであるか、または
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する４〜６員環を形成しており；
ｈｅｔＣｙｃ３ａが、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ３ｂが、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒｃが、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒｄが、任意選択でＨＯＣＨ２−で置換されている（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、ｈｅｔＣｙｃａ、または（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
ｈｅｔＣｙｃａが、オキソ及び（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている５〜６員アザ環式環であり；
ｈｅｔＣｙｃ４が、（（ＣＨ３）２Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−またはＹ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されているアゼチジニルであり；
Ｙが、ＲｅＲｆＮ（ＣＨ２）ｎ−、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、Ｃｙｃ２、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル、または（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒｅ及びＲｆが独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
ｈｅｔＣｙｃｂが、任意選択でＯＨで置換されている４〜５員アザ環式環であり；
Ｃｙｃ２が、任意選択でＯＨで置換されている（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ２が、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されている）、（３〜６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニルであり、
Ｒ３が、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、及びヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または２個の基によって任意選択で置換されている３〜７員シクロアルキル環を形成しているか、または
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＳＯ２ＣＦ３で置換されている４員飽和アザ環式環を形成しており；
Ｒ４が、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである、式ＩＤの化合物、ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
式ＩＤの一実施形態では、Ｒ１は、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキルである。
式ＩＤの一実施形態では、Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は、水素である。
式ＩＤの一実施形態では、Ｒ１は、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は、水素である。
一実施形態では、一般式Ｉは、
Ｒ１が、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−または（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｃｙｃ１が、（１〜３Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている４〜６員シクロアルキルであり；
ｍが、０または１であり；
Ｒ２が、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されている）、（３〜６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニルであり、かつ
Ｒ３が、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、及びヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている３〜７員シクロアルキル環を形成しているか、または
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＳＯ２ＣＦ３で置換されている４員飽和アザ環式環を形成しており；
Ｒ４が、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである、式ＩＥの化合物、ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
本発明によるある種の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することがあり、したがって、ラセミまたはジアステレオマー混合物などの異性体の混合物として、または鏡像異性的に、もしくはジアステレオマー的に純粋な形態で調製及び単離してもよいことは分かるであろう。これらだけに限定されないが、ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロプ異性体、さらには、ラセミ混合物などのその混合物を含む本発明の化合物のすべての立体異性体形が、本発明の一部を形成していることが意図されている。
本明細書において示されている構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、すべての立体異性体が意図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が、特定の立体配置を表す実線のくさび形または破線によって指定されている場合、その立体異性体はそのように指定及び定義される。
置換基を説明するために複数の単語が使用されている場合、置換基の最も右に記載されている構成要素が、自由原子価を有する構成要素である。例示のために、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）アルキルは、アルキルラジカルを指し、そのラジカルは、示されているとおりの（１〜６Ｃ）アルキル基の第１の炭素原子上にある。例は、２−メトキシエチルであり、これは、下記の構造によって表され得る：
Figure 2018507167
本明細書において使用される場合、名詞の前の単語「ａ」は、１つまたは複数の特定の名詞を表す。
「（１〜３Ｃ）アルキル」、「（２〜３Ｃ）アルキル」、「（１〜４Ｃ）アルキル」、「（１〜６Ｃ）アルキル」、「（２〜６Ｃ）アルキル」、及び「（３〜６Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、それぞれ、１〜３個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、及び３〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。
「（１〜６Ｃ）アルコキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、ラジカルが酸素原子上にある、それぞれ１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシが含まれる。
「トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル」、「ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル」、及び「フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、水素原子の３個がそれぞれ３、２、または１個のフッ素原子によって置き換えられている１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指す。例には、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、及び２，２−ジフルオロエチルが含まれる。
「複素環」という用語を使用する事例では、その用語は、飽和複素環式環を指すことが意図されている。
ある種の一般式Ｉの化合物をさらなる一般式Ｉの化合物を調製するための中間体として使用することがあることも分かるであろう。
一般式Ｉの化合物には、その塩が含まれる。特定の実施形態では、当該塩は、薬学的に許容される塩である。加えて、一般式Ｉの化合物には、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製及び／または精製するために、かつ／または一般式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するために中間体として有用であり得るそのような化合物の他の塩が含まれる。塩の特定の例には、トリフルオロ酢酸塩及び塩酸塩が含まれる。
「薬学的に許容される」という用語は、その物質または組成物が、化学的及び／または毒物学的に、他の成分を含む製剤と、かつ／またはそれで治療を受ける哺乳類と適合性であることを示している。
「ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害」という用語は、本明細書において使用される場合、異常なＪＡＫキナーゼ活性（そのキナーゼの過剰発現または変異を含む）と関連する疾患または障害、及びシグナル伝達経路に関係するＪＡＫキナーゼによって媒介される疾患を指す。ＪＡＫキナーゼ関連疾患及び障害の非限定的例には、本明細書に記載の障害のいずれもが含まれる。
「ＪＡＫキナーゼ（単数）」及び「ＪＡＫキナーゼ（複数）」という用語は、非受容体型細胞内チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの４つのファミリーメンバー、すなわち、Ｔｙｋ２、ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３を指す。
本明細書において使用される場合、「ＪＡＫキナーゼの阻害薬」という用語は、一般式Ｉの化合物に関して使用される場合、一般式Ｉの化合物が、Ｔｙｋ２、ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、及び／またはＪＡＫ３の１種または複数種の阻害薬であることを意味している。
さらに、一般式Ｉの化合物及びそれらの塩を、溶媒和物の形態で単離してよく、したがって、そのような溶媒和物はいずれも、本発明の範囲内に含まれることは分かるであろう。例えば、一般式Ｉの化合物及びそれらの塩は、非溶媒和形態、さらには、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。
一般式Ｉの化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１個または複数個において非天然割合の原子同位体を含有してよい。すなわち、特に、一般式Ｉによる化合物に関連して述べる場合、原子は、天然の発生量で、または同位体濃縮された形態で、天然に存在するか、または合成で生成されるすべての同位体及びその原子の同位体混合物を含む。例えば、水素について述べる場合、これは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはその混合物を指すと理解され；炭素について述べる場合、これは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはその混合物を指すと理解され；窒素について述べる場合、これは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはその混合物を指すと理解され；酸素について述べる場合、これは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはその混合物を指すと理解され；フルオロについて述べる場合、これは、１８Ｆ、１９Ｆ、またはその混合物を指すと理解される。したがって、一般式Ｉの化合物にはまた、１個または複数個の非放射性原子がその放射性濃縮された同位体の１個によって置き換えられている放射性化合物を含む、１個または複数個の原子の１種または複数種の同位体、及びその混合物を含む化合物が含まれる。放射標識された化合物は、治療薬、研究用試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤として有用である。一般式Ｉの化合物の同位体バリエーションのすべてが、放射性であるか、そうでないかに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
一般式Ｉの化合物にはまた、本明細書に記載の実施例１〜２１８の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。一実施形態では、一般式Ｉの化合物は、実施例１〜２１８の化合物の遊離塩基、実施例１〜２１８の化合物のトリフルオロ酢酸塩、及び実施例１〜２１８の化合物の塩酸塩からなる群から選択される。
本発明はさらに、本明細書において定義するとおりの一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供し、これは：
（ａ）パラジウム触媒及び塩基の存在下で、かつ任意選択でリガンドの存在下で、式ＩＩを有する対応する化合物を：
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、一般式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒｔ及びＲｕは、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｔ及びＲｕは、それらが連結している原子と一緒に、（１〜３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されている５〜６員環を形成している］、式ＩＩＩを有する対応する化合物と反応させること
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ１は、一般式Ｉについて定義したとおりであり、Ｌ１は、ハロゲン、アルキルスルホナート基、アリールスルホナート基、またはトリフラート基である］；または
（ｂ）Ｒ１が（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃアルキル）−、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃアルキル）−、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃアルキル）−、またはＣＨ３ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキルである一般式Ｉの化合物では、塩基の存在下で、式ＩＶを有する対応する化合物を
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、一般式Ｉについて定義したとおりである］、（１〜６Ｃ）アルキル−Ｌ２、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル−Ｌ２、ｈｅｔＣｙｃ１−Ｌ２、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−Ｌ２、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｌ２、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃアルキル）−Ｌ２、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃアルキル）−Ｌ２、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃアルキル）−Ｌ２、またはＣＨ３ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキル−Ｌ２（Ｌ２は、ハロゲン、アルキルスルホナート基、またはアリールスルホナート基であり、ｈｅｔＣｙｃ１、Ｒａ、Ｒｂ、ｈｅｔＣｙｃ３ａ、Ｒｃ、及びＲｄは、式Ｉについて定義したとおりである）と反応させること；または
（ｃ）Ｒ１がジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキルである一般式Ｉの化合物では、塩基の存在下で、式ＩＶを有する対応する化合物を
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりである］、式Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩを有する化合物
Figure 2018507167
 ［式中、各Ｒ’は、メチルであり、Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘは独立に、Ｈまたはメチルであり、Ｌ３は、ハロゲン、アルキルスルホナート基、またはアリールスルホナート基である］と反応させ、続いて、塩酸で処理すること；または
（ｄ）Ｒ１が、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である一般式Ｉの化合物では、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物を
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、一般式Ｉについて定義したとおりである］、塩基と反応させること；または
（ｅ）Ｒ１が（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、またはｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキル−であり、ｈｅｔＣｙｃ３ｂが、環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲンまたは（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている一般式Ｉの化合物では、式ＩＸを有する対応する化合物を
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、一般式Ｉについて定義したとおりである］、式（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ２、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＨまたは
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒｙ及びＲｚは、ハロゲンまたは（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、ｈｅｔＣｙｃ３ｂは、環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲンまたは（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている］を有する試薬と反応させること；または
（ｆ）Ｒ１が、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、または（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキルである一般式Ｉの化合物では、式Ｘを有する対応する化合物を
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、一般式Ｉについて定義したとおりである］、式
Figure 2018507167
 ［式中、Ｇは、（１〜４Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜４Ｃ）アルキル、または（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキルである］を有する試薬と反応させること；または
（ｇ）Ｒ１が
Figure 2018507167
 である一般式Ｉの化合物では、式ＸＩを有する対応する化合物を
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、一般式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ１ａは、それぞれ
Figure 2018507167
 である］、還元剤と反応させること；または
（ｈ）Ｒ１がヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物では、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルがアルキルエステルとして保護されている対応する化合物を塩基と反応させること；または
（ｉ）Ｒ１がＲｃＲｄＮ（ＣＨ２ＣＨ２）−またはｈｅｔＣｙｃ３ａ（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒｃ、Ｒｄ、ｈｅｔＣｙｃ３ａが一般式Ｉについて定義したとおりである一般式Ｉの化合物では、式ＸＩＩを有する対応する化合物を
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、一般式Ｉについて定義したとおりであり、Ｌ４は、ハロゲン、アルキルスルホナート基、またはアリールスルホナート基である］、式ＲｃＲｄＮＨ２または
Figure 2018507167
 ［式中、ｈｅｔＣｙｃ３ａは、一般式Ｉについて定義したとおりである］を有する試薬と反応させること；または
（ｊ）Ｒ１がＨ２ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−である一般式Ｉの化合物では、式ＸＩＩＩを有する対応する化合物を
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、一般式Ｉについて定義したとおりである］、ヒドラジンと反応させること；または
（ｋ）Ｒ１が、
Figure 2018507167
 である式Ｉの化合物では、式ＸＩＶを有する対応する化合物を
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、一般式Ｉについて定義したとおりであり］、酸化剤と反応させること；または
（ｌ）Ｒ１が、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｃｙｃ１が、Ｈ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−で置換されている４〜６員シクロアルキルであり、ｍが、０である一般式Ｉの化合物では、Ｒ１が、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｃｙｃ１が、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換されている４〜６員シクロアルキルであり、ｍが、０である対応する一般式Ｉの化合物を、アンモニアまたは（１〜３Ｃアルキル）ＮＨと反応させること；または
（ｍ）Ｒ２及びＲ３が、ＳＯ２ＣＦ３で置換されている４員アザ環式環を形成しており、Ｒ１及びＲ４が、一般式Ｉで定義したとおりである一般式Ｉの化合物では、塩基の存在下で、式ＸＩＶを有する化合物を
Figure 2018507167
 ［式中、Ｒ１及びＲ４は、一般式Ｉについて定義したとおりである］、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させること；ならびに
任意選択でいずれかの保護基を除去すること、及び任意選択でその薬学的に許容される塩を調製することを含む。
前記プロセス（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｉ）では、アルキルスルホナートの例には、メチルスルホナートが含まれ、アリールスルホナートの例は、４−トルエンスルホナート基（すなわち、トシル基）である。
プロセス（ａ）に関して、適切なパラジウム触媒には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐ（Ｃｙ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）とＣＨ２Ｃｌ２との錯体、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４が含まれる。適切なリガンドには、ＸＰＨＯＳ（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、ＤＩＰＨＯＳ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンまたはｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）が含まれる。塩基は、例えば、アルカリ金属の炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、または酢酸塩、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または酢酸カリウムなどであってよい。便利な溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、トルエン、ＤＭＦ、またはＤＭＥなどの非プロトン性溶媒が含まれる。反応を好都合には、周囲温度から１２０℃、例えば、８０〜１１０℃の範囲の温度で行うことができる。
プロセス（ｂ）に関して、塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどのアルカリ金属の水素化物または炭酸塩であってよい。適切な溶媒には、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの非プロトン性溶媒が含まれる。
プロセス（ｃ）に関して、塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどのアルカリ金属の水素化物または炭酸塩であってよい。適切な溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、またはＤＭＥなどの非プロトン性溶媒が含まれる。
プロセス（ｄ）に関して、適切な塩基には、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物が含まれる。適切な溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、トルエン、またはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒が含まれる。
プロセス（ｇ）に関して、適切な還元剤には、ホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、及び水素化アルミニウムリチウムが含まれる。
プロセス（ｈ）に関して、塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどのアルカリ金属の水素化物または炭酸塩であってよい。
プロセス（ｋ）に関して、適切な酸化剤には、四酸化オスミウムと組み合わせたＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドが含まれる。
プロセス（ｍ）に関して、適切な塩基には、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはトリエチルアミンなどのアミン塩基が含まれる。適切な溶媒には、ジクロロメタン及びジクロロエタンなどの中性溶媒が含まれる。反応を好都合には、０℃及び周囲温度の間の温度で行う。
前記方法のいずれかにおいて記載した化合物中のアミン基を、任意の簡便なアミン保護基で保護してよい。アミン保護基の例には、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及び［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）などのアシル及びアルコキシカルボニル基が含まれる。同様に、カルボキシル基を、任意の簡便なカルボキシル保護基で保護してよい。カルボキシル保護基の例には、メチル、エチル、及びｔ−ブチルなどの（１〜６Ｃ）アルキル基が含まれる。アルコール基は、任意の簡便なアルコール保護基で保護してよい。アルコール保護基の例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが含まれる。
一般式Ｉの化合物を調製するための中間体として有用な式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物をまた、本発明のさらなる態様として提供する。
一般式Ｉの化合物は、１種または複数種のＪＡＫキナーゼの新規の阻害薬を表す。特に、当該化合物は、Ｔｙｋ２、ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、及び／またはＪＡＫ３の阻害薬であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植臓器、組織、及び細胞の拒絶、ならびに血液障害及び悪性疾患、ならびにそれらの共存症などのサイトカインまたはＪＡＫキナーゼ関連疾患の処置において有用である。
Ｔｙｋ２の阻害薬として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Ａにおいて記載するアッセイによって実証され得る。
ＪＡＫ１の阻害薬として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Ｂにおいて記載するアッセイによって実証され得る。
ＪＡＫ２の阻害薬として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Ｃにおいて記載するアッセイによって実証され得る。
ＪＡＫ３の阻害薬として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Ｄにおいて記載するアッセイによって実証され得る。
一般式Ｉの化合物は、自己免疫疾患及び炎症性疾患などのＪＡＫキナーゼ関連疾患及び障害の処置において有用であり得る。したがって、それを必要とする対象においてＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害を処置する方法であって、対象に、治療有効量の一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法を、本明細書において提供する。それを必要とする対象においてＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害を予防する方法であって、対象に、治療有効量の一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。非限定的な一実施形態では、自己免疫疾患または炎症性疾患は、下記の群から選択される：
（ｉ）関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、及び血清陰性関節症を含む関節炎；
（ｉｉ）クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、及び好酸球性胃腸炎を含む腸管炎症；
（ｉｉｉ）重症難治性喘息、慢性喘息、気道応答性亢進、気管支炎、アレルギー性喘息を含む喘息及び他の閉塞性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患を含む気道疾患；
（ｉｖ）重症アレルギー性反応（アナフィラキシーを含む）を含むアレルギー反応；
（ｖ）眼の自己免疫疾患、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、レンズ誘導性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、及び視神経炎を含む眼疾患、障害、または状態；
（ｖｉ）乾癬、アトピー性皮膚炎、重症皮膚炎、湿疹、強皮症、そう痒症及び他のそう痒性状態、円形脱毛症、ならびに肥満細胞症を含む皮膚疾患、状態、または障害；
（ｖｉｉ）敗血症、全身性炎症反応症候群、及び好中球減少性発熱；
（ｖｉｉｉ）肝線維症、特発性肺線維症、骨髄線維症、及び強皮症を含む線維症；
（ｉｘ）通風（通風結節の分解）；
（ｘ）皮膚狼瘡、狼瘡腎炎、神経精神的（ｎｅｕｒｏｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ）狼瘡、及び他の症状発現などの症状発現を含む狼瘡（全身性エリテマトーデスとしても公知）；
（ｘｉ）多発性硬化症、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及び卒中における虚血性再灌流障害などの脱髄疾患を含む神経変性疾患；
（ｘｉｉ）Ｉ型糖尿病及び糖尿病からの合併症、代謝症候群、ならびに肥満を含む糖尿病；
（ｘｉｉｉ）軸性脊椎関節症（軸性ＳｐＡ）；ならびに
（ｘｉｖ）全身性エリテマトーデス、アイカルディ・ゴーシェ症候群、筋炎、及び歯周炎などのインターフェロン１型活性化障害。
自己免疫疾患及び炎症性疾患の追加の例には、腎障害、サルコイドーシス、膵臓炎、自己免疫性甲状腺炎、線維筋痛症、アテローム硬化症、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性心筋炎、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性進行性肝炎、膜性糸球体症、シェーグレン症候群、ライター症候群、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、水疱性類天疱瘡、コーガン症候群、ヴェーグナー肉芽腫症、嚢胞性線維症、混合性結合組織病、抗リン脂質症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、膜性腎炎、原発性硬化性胆管炎、重症慢性蕁麻疹、巨細胞動脈炎、好酸球性食道炎、及び好酸球性胃炎が含まれる。
一実施形態では、それを必要とする対象において自己免疫または炎症性疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含み、その疾患または障害が、（ｉ）関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、及び血清陰性関節症を含む関節炎；（ｉｉ）クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、及び好酸球性胃腸炎を含む腸管炎症；（ｖｉ）乾癬、アトピー性皮膚炎、重症皮膚炎、湿疹、強皮症、そう痒症及び他のそう痒性状態、円形脱毛症、及び肥満細胞症を含む皮膚疾患、状態、または障害；ならびに（ｘ）皮膚狼瘡、狼瘡腎炎、神経精神性狼瘡などの症状発現及び他の症状発現を含む狼瘡（全身性エリテマトーデスとしても公知）から選択される方法を本明細書において提供する。
一実施形態では、それを必要とする対象において自己免疫または炎症性疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含み、その疾患または障害が、狼瘡、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、及び炎症性腸疾患から選択される方法を本明細書において提供する。
一実施形態では、それを必要とする対象において疾患及び障害を予防する方法であって、対象に、治療有効量の一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含み、その疾患または障害が、
（ｉ）関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、及び血清陰性関節症を含む関節炎；
（ｉｉ）クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、及び好酸球性胃腸炎を含む腸管炎症；
（ｖｉ）乾癬、アトピー性皮膚炎、重症皮膚炎、湿疹、強皮症、そう痒症及び他のそう痒性状態、円形脱毛症、及び肥満細胞症を含む皮膚疾患、状態、または障害；ならびに
（ｘ）皮膚狼瘡、狼瘡腎炎、神経精神性狼瘡などの症状発現及び他の症状発現を含む狼瘡（全身性エリテマトーデスとしても公知）から選択される方法を本明細書において提供する。
一般式Ｉの化合物はまた、対象に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする対象において骨髄移植を含む臓器、組織、または細胞移植拒絶を処置するために、かつ自己免疫及び炎症性疾患ならびにそれから生じる合併症の処置において有用であり得る。
したがって、それを必要とする対象において臓器、組織、または細胞移植拒絶を処置する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも１種の一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法を本明細書において提供する。
それを必要とする対象において臓器、組織、または細胞移植拒絶を予防する方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも１種の一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法も本明細書において提供する。
式Ｉの化合物はまた、充実性腫瘍、皮膚癌（例えば、黒色腫）、ならびにリンパ腫及び白血病などの血液悪性疾患を含むある種の悪性疾患の処置において有用であり得、さらに、血液悪性疾患の続発症を含む、その合併症の処置において（例えば、骨髄線維症における巨脾症の処置において）、さらには、充実性腫瘍を有する患者における悪液質の処置において有用であり得る。
したがって、対象において悪性疾患を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法を本明細書において提供する。一実施形態では、悪性疾患は、充実性腫瘍、皮膚癌（例えば、黒色腫）、及び血液悪性疾患から選択される。
一部の実施形態では、ＪＡＫキナーゼ関連障害（例えば、本明細書に記載のとおりのＪＡＫキナーゼ関連障害）と診断された対象を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を投与することを含む方法を本明細書において提供する。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、同じか、または異なる作用機序によって作用する１種または複数種の追加の治療薬または治療と組み合わせて、ＪＡＫ関連疾患（例えば、本明細書に記載のとおりのＪＡＫキナーゼ関連障害）を処置するために有用である。
一部の実施形態では、追加の治療薬は、下記の群から選択される：シクロスポリンＡ（例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）またはＮｅｏｒａｌ（登録商標））、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノール酸（例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）、アザチオプリン（例えば、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、ダクリズマブ（例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、ＯＫＴ３（例えば、Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（登録商標））、ＡｔＧａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、抗炎症性ステロイド（例えば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）、メトトレキサート、スタチン、抗ＴＮＦ薬（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）、またはＨｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ））、Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）（アバタセプト）、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸、ヒドロキシクロロキン、及びメトホルミン。
一部の実施形態では、追加の治療薬は、下記の群から選択される：有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、インターカレート抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、成長因子阻害薬、シグナル伝達阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素阻害薬、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬 生物学的応答調整薬、抗ホルモン薬、血管新生阻害薬、細胞増殖抑制薬、抗アンドロゲン薬、標的抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、及びプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬。
一部の実施形態では、追加の治療薬または治療は、外科手術、または例えば、放射性ヨウ化物治療、体外照射、及びラジウム２２３治療を含む放射線治療である。
一部の実施形態では、それを必要とする対象においてＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害（例えば、本明細書に記載のとおりの疾患または障害）を処置する方法であって、前記対象に、一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、シクロスポリンＡ（例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）またはＮｅｏｒａｌ（登録商標））、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノール酸（例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）、アザチオプリン（例えば、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）、ダクリズマブ（例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、ＯＫＴ３（例えば、Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（登録商標）。）、ＡｔＧａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、抗炎症性ステロイド（例えば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）、メトトレキサート、スタチン、抗ＴＮＦ薬（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）またはＨｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ））、Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）（アバタセプト）、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸、ヒドロキシクロロキン、メトホルミン、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、インターカレート抗生物質、成長因子阻害薬、シグナル伝達阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素阻害薬、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調整薬、抗ホルモン、血管新生阻害薬、細胞増殖抑制薬 抗アンドロゲン、標的抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、放射性ヨウ化物治療、体外照射、及びラジウム２２３治療から選択される少なくとも１種の追加の治療または治療薬と組み合わせて投与することを含み、一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物の量が、追加の治療または治療薬と組み合わせて、前記ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害の処置において有効である方法を本明細書において提供する。一実施形態では、ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害は、本明細書において前記した疾患または障害のいずれかである。
追加の治療薬（複数可）を１つまたは複数の用量として、一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物の１つまたは複数の用量と共に、同じか、または別々の剤形の一部として、同じか、または異なる投与経路によって、当業者に公知の標準的な薬務に従って同じか、または異なる投与スケジュールで投与してよい。
（ｉ）（ａ）一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療薬、及び（ｃ）任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含み（例えば、ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害を処置するために同期で、別々に、または連続で使用するために）、一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量、及び追加の治療薬の量が一緒に、前記ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害の処置において有効である、それを必要とする対象においてＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害を処置するための医薬組合せ；（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害を処置するための医薬品を調製するためのそのような組み合わせの使用；ならびに（ｉｖ）同期で、別々に、または連続で使用するためのそのような組み合わせを含む市販用パッケージまたは製品も本明細書において提供する。
「医薬組合せ」という用語は、本明細書において使用される場合、１種より多い活性成分、例えば（ａ）一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物及び（ｂ）別の治療薬を混合または組み合わせることから生じ、かつ活性成分の両方の固定及び非固定組合せを包含する生成物を意味する。「固定組合せ」という用語は、活性成分、例えば（ａ）一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び（ｂ）別の治療薬が両方とも、対象に、同期で、単一実体または投薬量の形態で投与されることを意味する。「非固定組合せ」という用語は、活性成分、例えば、（ａ）一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び（ｂ）別の薬剤が両方とも、対象に、別々の実体として、同期か、同時か、または連続かのいずれかで、具体的な時間期限なしに投与され、そのような投与が、対象の体内において治療上有効なレベルの２種の化合物をもたらすことを意味する。非固定組合せでは、組合せの個々の活性成分を、治療経過中の異なる時間に別々に、または同時に、分割されているか、または単一の組合せ形態で投与してよい。
本明細書において使用される場合、「処置する」または「処置」または「処置すること」という用語は、疾患または障害または状態（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植臓器、組織、及び細胞の拒絶、ならびに血液障害及び悪性疾患、ならびにそれらの共存症を含む本明細書に記載の疾患及び障害のいずれかなどのＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害）と関連する症状の全部または一部の緩和、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延もしくは停止を意味する。
本明細書において使用される場合、「予防する」または「予防すること」という用語は、本明細書において使用される場合、疾患または障害または状態（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植臓器、組織、及び細胞の拒絶、ならびに血液障害及び悪性疾患、ならびにそれらの共存症を含む本明細書に記載の疾患及び障害のいずれかなどのＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害）、あるいはその症状の全部または一部の発症、再発、または進展の予防を意味する。
「有効量」及び「治療有効量」という用語は、そのような処置を必要とする対象に投与した場合に、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を処置するために、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数種の症状を減弱、寛解、もしくは除去するために、（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数種の症状の発症を遅延するために、または（ｉｖ）本明細書に記載の疾患もしくは状態の全部もしくは一部の発症、再発、もしくは進展を予防するために十分な化合物の量を指す。そのような量に対応するであろう一般式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、ならびに処置を必要とする対象のアイデンティティ（例えば、体重）などの因子に応じて変動するはずであるが、それにもかかわらず、当業者によって、常套的に決定され得る。
本明細書において使用される場合、互換的に使用される「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、哺乳類を含む任意の動物を指す。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、患者は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、処置を受け、かつ／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験しているか、示している。一部の実施形態では、対象は、ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害を有すると同定または診断されている。一部の実施形態では、対象は、小児患者である（すなわち、診断または処置の時に２１歳未満の患者）。「小児」という用語は、新生児（出生から生後２８日目まで）；乳児（２９日齢から２歳齢未満）；小児（２歳齢から１２歳齢未満）；及び青年（１２歳齢から２１歳齢（までだが、２２歳の誕生日は含まない））を含む様々な分集団にさらに分けることができる。
本明細書において使用される場合、「哺乳類」という用語は、本明細書に記載の疾患を有するか、またはそれを発症するリスクを有する温血動物を指し、これらだけに限定されないが、霊長類（ヒトを含む）、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、及びハムスターが含まれる。一部の実施形態では、哺乳類は、ヒトである。
一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、任意の簡便な経路によって、例えば、胃腸管（例えば、直腸または経口で）、鼻、肺、筋系もしくは血管系、または局所（例えば、経皮、皮膚、眼、ならびに鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜）に投与してよい。一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤などで投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、及びさらなる活性薬剤を含有してよい。非経口投与が望ましい場合、組成物は滅菌されていて、注射または注入に適した溶液または懸濁液の形態であろう。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
典型的な製剤は、本明細書に記載の化合物及び担体または添加剤を混合することによって調製される。適切な担体及び添加剤は、当業者に周知である。
活性成分として、本明細書において提供するとおりの一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を、各投薬量が活性成分約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、さらに通常は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、それを必要とする対象に投与するための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬品添加剤と共同して所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性成分を含有する。
一部の実施形態では、本明細書において提供する組成物は、活性成分約５ｍｇ〜約５０ｍｇを含有する。当技術分野において通常の技能を有するものであれば、これが、活性成分約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇを含有する化合物または組成物を包含することは分かるであろう。
一部の実施形態では、本明細書において提供する組成物は、活性成分約５０ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。当技術分野において通常の技能を有するものであれば、これが、活性成分約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する化合物または組成物を包含することは分かるであろう。
一部の実施形態では、本明細書において提供する組成物は、活性成分約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇを含有する。当技術分野において通常の技能を有するものであれば、これが、活性成分約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇを含有する化合物または組成物を包含することは分かるであろう。
活性成分は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって、処置を受ける状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個体患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って決定されるであろうことは理解されるであろう。
したがって、本明細書において前記で定義したとおりの一般式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載の例示的な化合物のいずれか）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を本明細書において提供する。一実施形態では、医薬組成物を経口投与のために製剤化する。一実施形態では、医薬組成物を、錠剤またはカプセル剤として製剤化する。
治療において使用するための一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物も本明細書において提供する。一実施形態では、対象におけるサイトカインまたはＪＡＫキナーゼ関連疾患の処置において使用するための一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を本明細書において提供する。
一実施形態では、対象における自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置において使用するための一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を本明細書において提供する。
一実施形態では、対象における自己免疫疾患及び炎症性疾患の予防において使用するための一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を本明細書において提供する。
一実施形態では、対象における移植拒絶の処置において使用するための一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を本明細書において提供する。
一実施形態では、対象における移植拒絶の予防において使用するための一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を本明細書において提供する。
一実施形態では、対象における血液障害及び悪性疾患の処置において使用するための一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を本明細書において提供する。
さらなる一態様では、対象におけるサイトカインまたはＪＡＫキナーゼ関連疾患の処置における一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物の使用を本明細書において提供する。
一実施形態では、自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物の使用を本明細書において提供する。
一実施形態では、本発明は、対象における臓器、組織、または細胞移植拒絶の処置における一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物の使用を提供する。
一実施形態では、対象における悪性疾患の処置における一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物の使用を本明細書において提供する。
細胞においてＪＡＫキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物と接触させることを含む方法も本明細書において提供する。一実施形態では、細胞は、哺乳類細胞である。一実施形態では、接触はｉｎ ｖｉｔｒｏで起こる。一実施形態では、接触は、ｉｎ ｖｉｖｏで起こる。
本明細書において使用される場合、「接触」という用語は、指示部分をｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において一緒にすることを指す。例えば、ＪＡＫキナーゼと本明細書において提供する化合物との「接触」には、本明細書において提供する化合物を、ＪＡＫキナーゼを有するヒトなどの個体または患者に投与すること、さらには、例えば、本明細書において提供する化合物を、ＪＡＫキナーゼを含有する細胞または精製調製物を含有するサンプルに導入することが含まれる。
治療有効量の本明細書において提供する一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を含有する１個または複数個の容器を備えた、例えば、ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害の処置において有用な医薬キットを本明細書において提供する。当業者には容易に明らかになるであろうとおり、そのようなキットは、所望の場合には、例えば、１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器などの１つまたは複数の様々な従来の医薬用キット構成要素をさらに備えることができる。投与されるべき成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す添付文書として、またはラベルとしての指示書も、キットに含まれてよい。
当業者であれば、適切で、公知で、かつ一般に許容される細胞及び／または動物モデルを使用するｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の両方によって、所与の疾患または障害を処置または予防するための一般式Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物の能力を予測し得ることを認めるであろう。
当業者であればさらに、健康な患者及び／または所与の障害に罹患しているヒトにおける、ファースト−イン−ヒト、用量範囲、及び有効性試験を含む一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を用いるヒト治験は、臨床及び医学分野において周知の方法に従って完了され得ることを認めるであろう。
下記の実施例で、本発明を例示する。下記の実施例では、別段に示さない限り、すべての温度は、摂氏温度で記述されている。試薬は、市販の供給源から購入し、別段に示さない限り、さらに精製せずに使用した。
一般酵素阻害アッセイ方法
Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３キナーゼ活性をそれぞれ決定するための実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤにおいて記載するアッセイでは、Ｏｍｎｉａ（登録商標）キナーゼ蛍光ペプチド基質をベースとした技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を利用した。アッセイ混合物の具体的な成分は、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤにおいて記載する。これらのアッセイでは、キナーゼによってＯｍｎｉａペプチドがリン酸化すると、Ｍｇ２＋はキレート化して、キレート化増強フルオロフォアＳｏｘとホスファートとの間にブリッジを形成し、その結果、３６０ｎＭで励起させる場合に、４８５ｎＭでの蛍光発光の増加が生じる。したがって、その反応を励起３６０ｎｍで読取り、発光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを使用して５０秒ごとに４５分間にわたって４８５ｎｍで測定した。
Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３アッセイでの最終緩衝液の条件は、次のとおりであった：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、及び１ｍＭ ＤＴＴ。
ＩＣ５０の決定：
化合物をＤＭＳＯ中で最終濃度の５０倍で調製し、５００μＭ中間希釈から３倍系列希釈を行うことによって、１０μＭの高用量を有する１０ポイント用量曲線を得た。アッセイ緩衝液での１０倍の中間希釈のために、これらのうちの２μＬアリコットを未使用のプレートに移した。次いで、希釈化合物の５μＬアリコットを、２％のＤＭＳＯの最終濃度のために、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤにおいて説明される２０μＬのアッセイ混合物に移した。標準または参照化合物を典型的には、そのプレートを確認するために、各アッセイプレート上に含めた。各プレートについて、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）値を、以下の式に従って、各ウェルについて計算した：
Figure 2018507167
 標準的な４パラメーターロジスティックモデルを使用して、ＰＯＣからＩＣ５０を推定した：
Figure 2018507167
 ［式中、
Ａ＝最小Ｙ（下部漸近線）
Ｂ＝最大Ｙ（上部漸近線）
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝勾配因子
Ｘ＝化合物濃度（ｎＭ）
Ｙ＝ＰＯＣ
ＩＣ５０は、ＰＯＣが近似曲線で５０に等しい阻害薬の濃度として定義される。
実施例Ａ
Ｔｙｋ２阻害アッセイ
一般的な酵素阻害アッセイ法を使用して、式Ｉの化合物を、Ｔｙｋ２を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングし、このアッセイ混合物は、２５μＬの総体積中に、１ｍＭ ＡＴＰ、８μＭ Ｏｍｎｉａ（登録商標）Ｙ１２ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ ＫＰＺ３１２１Ｃ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ, Ｃａｒｌｓｂａｄ, ＣＡ）、及び１ｎＭ Ｔｙｋ２を含有した。カルボキシ末端上に１０個の追加のヒスチジン残基（ヒスチジンタグ）を有するアミノ酸８８６〜１１８７を含むヒトＴｙｋ２キナーゼドメインを、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）社内のバキュロウイルスから発現させ、精製した。精製後に、標準条件を用いて、ヒスチジンタグを切断した。
実施例Ｂ
ＪＡＫ１阻害アッセイ
一般的な酵素阻害アッセイ法を使用して、式Ｉの化合物を、ＪＡＫ１を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングし、このアッセイ混合物は、２５μＬの総体積中に、１ｍＭ ＡＴＰ、８μＭ Ｏｍｎｉａ（登録商標）Ｙ１２ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ ＫＰＺ３１２１Ｃ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ, Ｃａｒｌｓｂａｄ, ＣＡ）、及び１２．５ｎＭ ＪＡＫ１を含有した。ＪＡＫ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ（カタログ番号ＩＶＧＮ ＰＶ４７７５）から購入した。
実施例Ｃ
ＪＡＫ２阻害アッセイ
一般的な酵素阻害アッセイ法を使用して、式Ｉの化合物を、ＪＡＫ２を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングし、このアッセイ混合物は、２５μＬの総体積中に、１ｍＭ ＡＴＰ、１０μＭ Ｏｍｎｉａ（登録商標）Ｙ７ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ ＫＮＺ３０７１Ｃ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ, Ｃａｒｌｓｂａｄ, ＣＡ）、及び４ｎＭ ＪＡＫ２を含有した。ＪＡＫ２は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ（カタログ番号ＩＶＧＮ ＰＶ４２８８）から購入した。
実施例Ｄ
ＪＡＫ３阻害アッセイ
一般的な酵素阻害アッセイ法を使用して、式Ｉの化合物を、ＪＡＫ３を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングし、このアッセイ混合物は、２５μＬの総体積中に、１ｍＭ ＡＴＰ、１０μＭ Ｏｍｎｉａ（登録商標）Ｙ７ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ ＫＮＺ３０７１Ｃ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ, Ｃａｒｌｓｂａｄ, ＣＡ）、及び２ｎＭ ＪＡＫ３を含有した。ＪＡＫ３は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ（カタログ番号ＩＶＧＮ ＰＶ４０８０）から購入した。
表１に、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤにおいて記載したアッセイにおいて試験した場合の、実施例において記載されている化合物の平均ＩＣ５０範囲を提供する。表１において示す各ＩＣ５０値では、「Ａ」は１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を表し、「Ｂ」は１０ｎＭ超及び１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を表し、「Ｃ」は１００ｎＭ超及び１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を表し、「Ｄ」は１０００ｎＭ超及び１０，０００ｎＭ以下のＩＣ５０値を表す。
Figure 2018507167
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 Ｎ／Ｔ＝実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤにおいて記載したアッセイでは試験しなかったが、代替のＴｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３酵素アッセイプロトコルで試験した場合に活性であることが判明した。
合成中間体の調製例
調製例１
４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド
Figure 2018507167
 ステップＡ： アセトニトリル２５０ｍＬ中に、２−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（１８．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）及びジエチル１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシラート（２４．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を溶解し、その後、微粉砕Ｋ２ＣＯ３（３１．９ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをアセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、濃厚な油状物にした。油状物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり添加した。得られた固体を２時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し、ヘプタンで洗浄した。固体を真空炉内で乾燥させて、ジエチル１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシラート（２６．４ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を得た。
ステップＢ： ５００ｍＬガラス圧力容器内で、酢酸３２０ｍＬ中で、ジエチル１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシラート（８．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（５５．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）を合わせた。容器を密閉し、反応混合物を１２０℃に終夜加熱し、続いて、１６０℃で４８時間にわたって加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、２Ｌフラスコに注ぎ入れた。水（９６０ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を冷却しながら２時間にわたって撹拌した。終夜撹拌した後に得られた薄いピンク色の懸濁液を真空濾過によって収集した。固体を収集し、真空炉内で乾燥させて、エチル４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（５．４５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、収率２６．２％）及び４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（５．４５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、収率５８．０％）の２：１混合物を得た。
ステップＣ： 粗製のエチル４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（１０．００ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌、熱電対、及び窒素バルーンを備えた還流凝縮器を備えた５００ｍＬフラスコに装入した。６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を３２時間にわたって６５℃に加熱した。反応混合物を終夜、周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。得られた固体を水ですすぎ、真空炉内で終夜乾燥させて、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（８．８ｇ、３３．９５ｍｍｏｌ、収率９７．５％）を得た。
ステップＤ： ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１０．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、機械式撹拌、熱電対、還流凝縮器、及び静的窒素圧力を備えた５００ｍＬフラスコに添加した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルピロリドン（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を終夜１６５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、３Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加して、スラリーを得、これを終夜撹拌した。生成物を真空濾過によって収集し、水ですすぎ、真空炉内で終夜乾燥させて、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（８．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、収率９６．４％）を得た。
ステップＥ： 磁気式撹拌棒、内部温度プローブ、及び還流凝縮器を装着した１００ｍＬ三ツ口フラスコに、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、続いて、三塩化ホスホリル（３４．６ｍＬ、３７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で７時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物を５０℃に冷却し、次いで、アセトニトリル４０ｍＬを装入し、周囲温度に冷却した。得られた固体を濾過し、アセトニトリル２０ｍＬで洗浄し、真空炉内で乾燥させて、４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド２．６５ｇを得た。濾液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル８０ｍＬで希釈し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、追加の生成物２．９７ｇを得た。４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリドの総収量は、４．５５ｇ（１６．８ｍｍｏｌ、収率７２．５％）であった。
調製例２
４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド
Figure 2018507167
 ステップＡ： ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４．２７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を、続いて、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．８６ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（８．３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。
ステップＢ： ４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（８．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴内で冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（２．９Ｍ、８．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１０分間にわたって撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくり添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＨＣｌの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の２−クロロ−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（７．１ｇ、２７ｍｍｏｌ、収率１０４％）をコハク色の油状物として得たが、これは、ゆっくり固化した。
ステップＣ： 粗製の２−クロロ−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（７．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解した。ジエチル１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシラート（４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｋ２ＣＯ３（５．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して、ジエチル１−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシラート（８．７ｇ、２０ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色の固体として得た。
ステップＤ： ジエチル１−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシラート（８．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ４ＯＡｃ（４３．１ｇ、５５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉管内で４８時間にわたって１２０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、乾燥させて、エチル４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（５．６５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、収率７７．１％）を白色の固体として得た。
ステップＥ： エチル４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（５．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に懸濁させ、及び１Ｍ水酸化リチウム（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間にわたって５０℃に加熱した。反応混合物を激しく撹拌しながら、１Ｍ ＨＣｌ（３５ｍＬ）をゆっくり添加することでクエンチした。追加の水（１０ｍＬ）を添加して、撹拌を補助した。混合物を５０℃で１５分間にわたって激しく撹拌し、次いで、冷却し、濾過した。単離された固体を水で洗浄し、真空炉内で乾燥させて、４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色の固体として得た。
ステップＦ： ４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬフラスコに装入し、１，１０−フェナントロリン（１．００ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びジアセトキシ銅（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ−メチルピロリドン（１２ｍＬ）で希釈し、次いで、窒素下で６時間にわたって１６５℃に加熱した。反応混合物を終夜、周囲温度に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を含むフラスコに移し、５０℃で４５分間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、単離された固体を水で洗浄し、真空炉内で乾燥させて、暗茶色の固体４．７ｇを得た。乾燥させた固体を１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）を添加して、湿潤を補助した。混合物を６５℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、得られる濾液が無色になるまで、単離された固体を水で洗浄した。単離された固体を真空炉内で乾燥させて、６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オール（３．７ｇ、１２ｍｍｏｌ、収率９１％）を茶色の固体として得た。
ステップＧ： ６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オール（３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を三塩化ホスホリル（１０．６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、窒素下で３時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、激しく撹拌しながらメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を１０分間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。単離された固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空炉内で乾燥させて、所望の生成物２．７ｇを黄褐色の固体として得た。２日間にわたって撹拌した後に、濾液はさらに固体を含んだ。これらを濾過し、乾燥させて、追加の４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド１．２ｇを得た（総収量：３．９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、収率９０．０％）。
調製例３
４−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2018507167
 １５０ｍＬガラスボンベ内に、４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、アニソール（１６．０ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４５．３ｍＬ、５８９ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸（５．２６ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）を添加し、合わせ、次いで、密閉し、４時間にわたって７５℃に加熱した。反応混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、減圧下で濃縮した。得られた温かい油状物を飽和炭酸水素ナトリウムで直ちにクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中に入れ、２時間にわたって音波処理し、１時間にわたって撹拌し、音波処理し、次いで、次の３０分間にわたって間欠的に撹拌して、微細な懸濁液を作成した。固体を真空濾過によって収集し、乾燥させて、４−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６．９９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、収率９７．３％）を得た。
調製例４
１−（ペンタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018507167
 ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．０ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）、３−ブロモペンタン（５．１２１ｍＬ、４１．２３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８．０６０ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に懸濁させ、ガラス圧力容器内に密閉し、終夜１００℃に加熱した。周囲温度に冷却した後に、キャップをゆっくり取り外し［放圧］、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、１−（ペンタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．８ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、収率６９．７８％）を無色透明な油状物として得た。
調製例５
（Ｓ）−１−（４−メチルペンタン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018507167
 ステップＡ： 無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−メチルペンタン−２−オール（３．７４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１０．３ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化メシル（２．５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２時間にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−４−メチルペンタン−２−イルメタンスルホナートを茶色の油状物として得、これを、精製することなく、次の反応においてそのまま使用した。
ステップＢ： 無水ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．５９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−メチルペンタン−２−イルメタンスルホナート（５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、続いて、炭酸セシウム（１２．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉容器内で８０℃で終夜撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油状物を得た。油状物をシリカゲル（９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（Ｓ）−１−（４−メチルペンタン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．２１ｇ、収率６２．４％）を淡黄色の油状物として得た。
次の化合物を、調製例３または４において記載した手順を使用して合成した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
調製例３７
１−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ２−メチルシクロヘキサノン（５．４１ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（６．１９ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、１：１の水：酢酸（３０ｍＬ）中に懸濁させた。ＮａＣＮＢＨ３（２．９４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（４０ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｃｉｓ−２−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボキシラート（３．０ｇ）（より高いＲｆを有する）、及びｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボキシラート（４．１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、収率４０．３％）（より低いＲｆを有する）を得た。
ステップＢ： ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボキシラート（４．１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解した。塩化水素（１０Ｍ、３．５９ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間にわたって７５℃に加熱した。１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（２．９６ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、１−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を得た。
ステップＣ： １−（Ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３．５時間にわたって撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水の間で分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４−ブロモ−１−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色透明な油状物として得た。
ステップＤ： ４−ブロモ−１−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０ｍＬ）中に溶解し、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．４２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）で処理した。アルゴンを、反応混合物に１分間にわたって吹き込んだ。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（０．６７２ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを、反応混合物に１分間にわたって吹き込んだ。反応混合物を密閉し、終夜９５℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の５〜１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、１−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率５６．６％）を白色の固体として得た。
次の化合物を、調製例３７において記載した手順に従って合成した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
調製例４２
１−（１−シクロプロピルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018507167
 ステップＡ： 塩化エチルマグネシウム（８．２０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに添加し、続いて、０℃に冷却した。ＴＨＦ１０ｍＬ中のシクロプロパンカルボアルデヒド（１．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をグリニャール溶液に１０分かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物をＥｔ２Ｏで逆抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して（１９℃浴温度）、所望の付加物１−シクロプロピルプロパン−１−オール（０．９９８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を明黄褐色の油状物として得た。
ステップＢ： 攪拌棒及び窒素入口を備えた丸底フラスコに、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬを装入した。これに、１−シクロプロピルプロパン−１−オール（０．３１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び樹脂結合したトリフェニルホスフィン（１．３６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、２．２７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。混合物を室温で１０分間にわたって撹拌し、次いで、０℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．６０７ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌し、次いで、３時間にわたって室温に加温した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質を、１５％酢酸エチル：ヘキサンで溶離して４０ｇ Ｒｅｄｉ Ｓｅｐカラムに通し、１−（１−シクロプロピルプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０．１４０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
ステップＣ： 攪拌棒及び窒素入口を備えた丸底フラスコに、１−（１−シクロプロピルプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０．１４０ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２８３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウムリチウム（１．０６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、０．９６Ｍ）をシリンジによって添加した。混合物を１時間にわたって撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温に加温した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（１−シクロプロピルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２０ｍｇ、収率８５．７％）を油状物として得た。
次の化合物を、調製例４２のために記載した手順に従って合成した。
Figure 2018507167
調製例４５
１−（１−シクロプロピルブタン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018507167
 ステップＡ： 攪拌棒及び窒素入口を備えた丸底フラスコに、２−シクロプロピル酢酸（３．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２１２０ｍＬを装入した。反応混合物を０℃に冷却し、これに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．５１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．８９ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．８６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．８７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、室温に加温し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ２水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド３．７７ｇを油状物として得た。
ステップＢ： ２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ１３０ｍＬを含有する丸底フラスコを−７８℃に冷却した。これに、臭化エチルマグネシウム（７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加し、反応混合物を−７８℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−シクロプロピルブタン−２−オン１ｇを油状物として得た。
ステップＣ： １−シクロプロピルブタン−２−オン（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、メタノール９０ｍＬを装入し、０℃に冷却した。これに、ホウ水素化ナトリウム（０．６７５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１０分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、−シクロプロピルブタン−２−オール５４３ｍｇを油状物として得た。
ステップＤ及びＥ： 調製例４２、ステップＢ及びＣにおいて記載した手順に従って、１−シクロプロピルブタン−２−オールを１−（１−シクロプロピルブタン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに変換した。
次の化合物を、調製例４５において記載した手順に従って合成した。
Figure 2018507167
調製例４７
１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、エトキシエテン（３．７０ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液に、ＨＣｌ［ジオキサン中の４Ｍ］（０．１６１ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間にわたって３５℃に加熱した。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３でクエンチし、１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をクーゲルロール蒸留によって精製して、１−（１−エトキシエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（７．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、収率１０４％）を淡黄色の油状物として得た。
ステップＢ： ＤＭＳＯ１５ｍＬ中で、１−（１−エトキシエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を撹拌し、アルゴンを１０分間噴霧し、次いで、フラスコを密閉し、反応混合物を終夜、７０℃に加熱した。反応混合物に、１：１の飽和炭酸水素ナトリウム：水２００ｍＬを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン１５０ｍＬで洗浄した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
調製例４８
メチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタノアート
Figure 2018507167
 ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノアート（３．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水及びＥｔＯＡｃの間で分配した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、メチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタノアートを得た。
次の化合物を、調製例４８において記載した手順を使用して合成した。
Figure 2018507167
調製例５０
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート
Figure 2018507167
 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素流下、少量ポーションで水素化ナトリウム（０．３３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモプロパノアート（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート（０．３０ｇ、収率１７．６％）を得た。
調製例５１
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2018507167
 ＴＨＦ３０ｍＬ中で、４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド（２．１０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（２．７４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（０．７４１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３５６ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を合わせた。反応混合物にアルゴンを１分間にわたって噴霧し、その後、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５．５ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。噴霧を５分間にわたって継続し、その後、反応混合物を密閉し、週末にかけて８０℃に加熱した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ及び水２０ｍＬを添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５分間にわたって撹拌し、濾過し、乾燥させて、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．３７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、収率６３．１％）にした。
次の化合物を、調製例５１において記載した手順に従って合成した。
Figure 2018507167
調製例５３
（Ｓ）−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホナート
Figure 2018507167
 ステップＡ： メチル（Ｓ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート（４．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。臭化メチルマグネシウム（２３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を慎重に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパン−２−オール（４．２ｇ、２６ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
ステップＢ： 無水４−メチルベンゼンスルホン酸（０．２２６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に部分的に溶解し、（Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパン−２−オール（４．２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温での１時間後に、プロパ−１−エン−２−イルアセタート（３．３２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、１時間にわたって撹拌した。混合物を分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた油状物をシリカゲル（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（Ｓ）−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸メチル（４．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、収率７５．４％）を無色透明な油状物として得た。
ステップＣ： （Ｓ）−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアセタート（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。ＬｉＡｌＨ４（９．９ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）［ＴＨＦ中の１Ｍ］をゆっくり添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を添加し、反応混合物を室温で２０分間にわたって激しく撹拌した。得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、粗製の（Ｓ）−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ、収率１０４％）を無色透明な油状物として得た。
ステップＤ： （Ｓ）−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。トリエチルアミン（４．３１ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化メタンスルホニル（１．７５ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温に加温した。４５分後に、反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（Ｓ）−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホナート（３．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を無色透明な油状物として得た。
次の化合物を、調製例５３において記載した手順に従って合成した。
Figure 2018507167
調製例５５
（（４Ｒ，５Ｒ）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホナート
Figure 2018507167
 ステップＡ： （４Ｓ，５Ｒ）−メチル２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、氷浴内で３０分間にわたって撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加し、室温で２０分間にわたって撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、（（４Ｒ，５Ｒ）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（４．２ｇ、２９ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色透明な油状物として得た。
ステップＢ： （（４Ｒ，５Ｒ）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（４．２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。トリエチルアミン（６．０１ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化メタンスルホニル（２．４５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温に加温した。４５分後に、反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（（４Ｒ，５Ｒ）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホナート（４．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を無色透明な油状物として得た。
次の化合物を、調製例５５において記載した手順に従って合成した。
Figure 2018507167
調製例５７
（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホナート
Figure 2018507167
 ステップＡ： 酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（２．０ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を、４−メチルモルホリン４−オキシド（８．４４ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、アセトン（７．５ｍＬ）、及びｔＢｕＯＨ（６．７ｍＬ）の溶液に添加した。アセトン（１０ｍＬ）中のメタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７１ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を希ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチした。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパノアート（６．２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これをさらに精製せずに先に進めた。
ステップＢ： 粗製のｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパノアート（６．２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン（４３．２ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）中に溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．９０９ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート（５．３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を無色透明な油状物として得た
ステップＣ： ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシラート（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、氷浴浴内で３０分間にわたって撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加し、反応混合物を室温に加温し、２０分間にわたって撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．１ｇ、２１ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色透明な油状物として得た。
ステップＤ： （２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．１１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。トリエチルアミン（３．８５ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化メタンスルホニル（１．８１ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を３０分間にわたって撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水の間で分配し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホナート（４．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、収率８３．８％）を無色透明な油状物として得た。
調製例５８
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホナート
Figure 2018507167
 （２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（１．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化メタンスルホニル（０．５８６ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホナート（１．５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、収率９７．８％）を無色透明な油状物として得た。
次の化合物を、調製例５８において記載した手順を使用して合成した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
調製例６９
１−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）エチルメタンスルホナート
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−カルボアルデヒド（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（４．２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）エチルメタンスルホナートを得た。物質を精製することなく、次のステップにおいて使用した。
ステップＢ： ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）エタノール（０．９０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３０ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡＰ（１チップ）を添加し、続いて、塩化メタンスルホニル（０．４２０ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３時間にわたって撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、１−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）エチルメタンスルホナートを得た。
次の化合物を、調製例６９において記載した手順を使用して合成した。
Figure 2018507167
調製例７１
２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチルメタンスルホナート
Figure 2018507167
 ２−（メチルアミノ）エタノール（２．１ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、フラスコを水浴内に入れた。トリエチルアミン（９．３ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化メタンスルホニル（４．６ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１時間後に、反応混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチルメタンスルホナート（５．２ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、収率８４．４３％）を油状物として得た。
調製例７２
（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルメタンスルホナート
Figure 2018507167
 ステップＡ： メチルテトラヒドロチオピラン−４−カルボキシラート（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。３−クロロベンゾペルオキシ酸（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を終夜、室温に加温した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシラート１，１−ジオキシド（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色の固体として得た。
ステップＢ： メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキシラート１，１−ジオキシド（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。ＬｉＡｌＨ４（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を氷浴内で３０分間にわたって撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（．９６ｇ、５．８ｍｍｏｌ、収率１０２％）を白色の固体として得た。
ステップＣ： ４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（０．９０ｇ、５．４８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。トリエチルアミン（１．１４６ｍＬ、８．２２１ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化メタンスルホニル（０．５１１１ｍＬ、６．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を取り外した。１時間後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルメタンスルホナート（１．０４ｇ、４．２９２ｍｍｏｌ、収率７８．３２％）を白色の固体として得た。
調製例７３
ｃｉｓ−３−（トシルオキシ）シクロブチルピバラート
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＥｔＯＨ（７．３４ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）中の３−オキソシクロブチルピバラート（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（０．３３３ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を６０分間にわたって撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチルピバラートを薄黄色の油状物として得た。
ステップＢ： ピリジン（１２．０ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）中のｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチルピバラート（０．８３０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．８４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を２時間かけて周囲温度に加温しながら、反応混合物を１８時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留した黄色の油状物を少量のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解し、混合物をヘキサン（９０ｍＬ）で希釈し、フリーザー内で３時間にわたって−２℃に冷却した。得られた固体を真空濾過によって単離し、固体をヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、ｃｉｓ−３−（トシルオキシ）シクロブチルピバラート（６００ｍｇ、収率３８％）をオフホワイト色の固体として得た。
調製例７４
４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2018507167
 ６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．８０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（４．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間にわたって７０℃で撹拌した。ＴＦＡを真空中で濃縮することによって除去した。残渣を水中でスラリーにし、１Ｍ ＮａＯＨの添加によって、水層を塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率６９％）を固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２２．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、調製例７４のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
次の化合物を、下記の実施例１のために記載する手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
次の化合物を、下記の実施例３１に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
合成例
実施例１
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2018507167
 ４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド（０．７５０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８８７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．３９７ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２ｄｂａ３（０．１２７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をジオキサン３０ｍＬ中で合わせた。反応混合物に、アルゴンを５分間にわたって噴霧し、その後、炭酸カリウム（４．１６ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。噴霧をさらに２分間にわたって継続し、その後、反応容器を密閉し、次いで、終夜７５℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、ブライン２０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去した。残渣をシリカ（ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．３４０ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ、収率３４．５％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２
４−（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2018507167
 ４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１−シクロヘプチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（１６７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ２ｄｂａ３（２．５ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（５．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、終夜７０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、デカンテーションし、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４−（１−シクロヘプチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄褐色のワックス状固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．５５ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例３
４−（２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン
Figure 2018507167
 ＤＭＡ１ｍＬ中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０４２ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（０．０４８６ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１７０ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、４−（２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（０．０２２２ｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ、収率３９．１％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
次の化合物を、実施例３のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例２２
６−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2018507167
 ＣＨ３ＣＮ１ｍＬ中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０４２ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（メチルスルホニル）エテン（０．００１３９ｇ、０．０１３１ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、６−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０３９７ｇ、０．０９２９ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例５７のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例２５
４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＡ１ｍＬ中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。
ステップＢ： イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０６０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（０．００４３４ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）（イソプロピルアルコール中の５Ｍ溶液１ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド（３９．８ｍｇ、収率８３％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例６１のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例３１
１−（４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2018507167
 ４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で撹拌し、氷浴内で冷却した。トリエチルアミン（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、続いて、無水酢酸（５．９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴内で１５分間にわたって撹拌し、次いで、水でクエンチした。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して、１−（４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（９ｍｇ、収率４８％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００−１．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例３１のために記載した手順に従って、適切な無水物、アルキルスルホン酸エステル、またはアリールスルホン酸エステルを使用して調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例３６
２−アミノ−１−（４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2018507167
 ステップＡ： ４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（５２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、続いて、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。水（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（水中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバマート（２５ｍｇ、収率７１％）を得た。
ステップＢ： ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバマート（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、イソプロピルアルコール中の５．５Ｍ ＨＣｌ（１５５μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させて、２−アミノ−１−（４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（２１．５ｍｇ、収率９４％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例３７
６−（１−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2018507167
 ステップＡ： ４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、７０℃に加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．５５ｇ、収率７４％）を得た。
ステップＢ： ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＣＨＣｌ３中の５％イソプロピルアルコールの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３８０ｍｇ、収率９６％）を黄褐色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＣ： ６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０７９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（１３．３μＬ、０．０９５６ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化メタンスルホニル（６．８３μＬ、０．０８７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の９０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、６−（１−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２５ｍｇ、０．０５５０ｍｍｏｌ、収率６９．０％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３−４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例８０のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例４４
２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸
Figure 2018507167
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノアート（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去し、水層をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃに抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン酸（０．１４０ｇ、収率８２％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５０．１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４５
２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１−オール
Figure 2018507167
 イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノアート（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１−オール（０．０１３ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
次の化合物を、実施例４５のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例４８
４−（１−（３−エチル−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2018507167
 ステップＡ： ４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２．０１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰＨＯＳ）（３５３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中で合わせ、Ｋ２ＣＯ３（７．４ｍＬ、２．０Ｍ、１４．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を密閉し、８０℃油浴内に入れ、終夜撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いてＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、水で洗浄した。濾液層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．４７ｇ、収率７８．３％）をベージュ色の固体として得た。
ステップＢ： ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．４７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を５〜６Ｎ ＨＣｌ／イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥させて、エチル２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタートジヒドロクロリド（１．５６ｇ、収率１１２％）を黄色の固体として得た。
ステップＣ： ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のエチル２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセタートジヒドロクロリド（１．３９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．０２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（３４０μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。反応混合物をトリフルオロメタンスルホニルクロリド（２００μＬ）で処理し、さらに３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）アセタート（１．５４ｇ、収率９８．６％）をベージュ色の泡として得た。
ステップＤ： ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）アセタート（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、３分かけてＬｉＡｌＨ４（１．１１ｍＬ、１．０Ｍ、１．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後に、ＬｉＡｌＨ４０．５ｍＬを添加し、反応混合物を１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、室温で３０分間にわたって撹拌し、次いで、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ）上で精製して、２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）エタノール（３９４ｍｇ、収率４２．７％）を白色の固体として得た。
ステップＥ： ２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）エタノール（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びペルブロモメタン（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解した。トリフェニルホスフィン（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物をシリカゲル（ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）上で直接精製して、粗製の４−（１−（３−（２−ブロモエチル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１４４％）を多少のＰ（Ｏ）Ｐｈ３と共に得た。
ステップＦ： ４−（１−（３−（２−ブロモエチル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（２００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間にわたって撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４ＯＡｃ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃ）上で、続いて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ）で精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−３−ビニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率３８％）を白色の泡として得た。
ステップＧ： ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−３−ビニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１８ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２：１）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、水素雰囲気下で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、４−（１−（３−エチル−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１４．８ｍｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ、収率８１．９％）を黄褐色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８１．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４９
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2018507167
 ６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１００ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及びメチレンシクロペンタン（０．９９２ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ３ｍＬ中で合わせた。添加すると、反応混合物は還流し始めた。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン）上で精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０６８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率５１．４％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）。
次の化合物を、実施例４９のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例５１
（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ジオキサン５０ｍＬ中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド（０．５６５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、メチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボキシラート（０．６７０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４．１８ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間にわたって脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９２ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．２００ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間にわたって脱気し、次いで、終夜８０℃に加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、メチル２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボキシラート（０．４０ｇ、収率４８．８％）を得た。
ステップＢ： メチル２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタンカルボキシラート（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ４ｍＬを合わせ、−４０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を１時間にわたって撹拌した。冷反応混合物に、過剰の硫酸ナトリウム十水和物を添加し、反応混合物を撹拌し、室温に加温した。１時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（５０ｍＬ）、ナイロン膜を通して濾過し、濃縮して、（２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）メタノール（０．１１８ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ジアステレオマーの１：１混合物） ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４−１．４５ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例５２
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（２−メチルシクロヘプチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
Figure 2018507167
 ＤＭＡ（２ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−メチルシクロヘプチルメタンスルホナート（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、８０℃で、密閉管内で、２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（２−メチルシクロヘプチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０３５ｇ、収率４９％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ジアステレオマーの１：１混合物） ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ５．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．４５−２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５−１．４０ （ｍ， ９Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １．５Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １．５ Ｈ）， ０．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １．５Ｈ）。
実施例５３
２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール
Figure 2018507167
 ステップＡ： アセトニトリル１ｍＬ中で、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０２５ｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）、２−クロロシクロペンタノン（０．０１６８ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０２８１ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を室温で合わせた。反応混合物を窒素下で密閉し、終夜８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン）上で精製して、２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノン（１４ｍｇ、収率３８％）にした。
ステップＢ： ＭｅＯＨ１ｍＬ中で、２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノン（０．０１２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．００３９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で合わせた。反応混合物を室温に加温し、３時間にわたって撹拌した。反応混合物を水中の５０％ＮａＯＨ３滴でクエンチした。２０分後に、反応混合物をＴＦＡ３滴でクエンチし、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを含む水中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、２−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（２０ｍｇ、収率１６６％）をジアステレオマーの混合物として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ２．５１−１．８５ （ｍ， ４．５ Ｈ）， １．４０−１．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５４
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、続いて（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．５２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、８０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた物質をシリカゲル（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｒ）−６−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンを得た。
ステップＢ： イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、１２Ｍ ＨＣｌ４滴を添加し、反応混合物を２時間にわたって５５℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水中に入れた。水を、１Ｎ ＮａＯＨを使用して塩基性にし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５５
（Ｓ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、７０℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（Ｓ）−６−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。
ステップＢ： イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．４ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ４滴を添加し、反応混合物を２時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。合わせた有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、固体を得、これを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕して、（Ｓ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（０．１１８ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例５５のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例８１
２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジオール
Figure 2018507167
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルメタンスルホナート（２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、８０℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、６−（１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中の６−（１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ２滴を添加し、反応混合物を１時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮し、物質を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジオール（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９−１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例８２
（Ｓ）−２−（４−（４−（１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のスラリーに、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルメタンスルホナート（０．１６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、７０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。合わせた有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の物質をシリカゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｓ）−４−（１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
ステップＢ： イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ２滴を添加し、反応混合物を２時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び０．１Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の物質をシリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｓ）−２−（４−（４−（１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジオール（０．００９ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８−４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７−４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
次の化合物を、実施例８２のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例８９
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＦ８ｍＬを添加した。反応混合物に、１−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）エチルメタンスルホナート（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、水（７５０ｍＬ）で希釈した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層を水及びブラインで逆抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の物質をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０〜７０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、２種の生成物を得た。高い方の溶離スポット（ピークＡ）は、６−（１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０４０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）であり、低い方の溶離スポット（ピークＢ）は、６−（１−（１−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率３３％）であった。
ステップＢ： イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）中の６−（１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ１滴を添加し、反応混合物を２時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた物質を１Ｎ ＮａＯＨ及びＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１，２−ジオール（単離された「ピークＡ」）（０．０３０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例８９のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例９３及び９４
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール及び（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： 攪拌棒を装備した丸底フラスコに、４−（１−（ｃｉｓ−２−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５７ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ２ｍＬを装入した。これに、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．０３４ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱した。約２．５時間後に、別の０．５当量の（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを添加した。さらに５時間後に、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の物質を分取ＴＬＣ（２×０．５ｍｍプレート、１：１の酢酸エチル：ヘキサン、２回展開）によって精製して、６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１７ｍｇ、収率２２％）を得た。
ステップＢ： ６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ｃｉｓ−２−メチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０１７ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波圧力管に、イソプロピルアルコール１ｍＬ及び数滴の濃ＨＣｌを装入した。管を密閉し、２．５時間にわたって６０℃に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の物質をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＩＡ ４．６ｍｍ×４５０ｍｍ、５ミクロン、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＨ、１ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物を単離ジアステレオマーとして得た。ピークＡ：保持時間＝１１．３分；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。ピークＢ：保持時間＝１３．７分；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９５及び９６
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール及び（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ（１７７０μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）中の４−（１−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１２３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（５３．２μＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３１ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を終夜、６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８８ｍｇ、収率５４％）を得た。
ステップＢ： メタノール中の６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ３滴を添加し、反応混合物を終夜、８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＩＡカラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＨ、１ｍＬ／分）によって精製して、２種のジアステレオマーを得た。立体化学を任意に割り当てた。ピークＡ：保持時間＝２４．６分；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．２；（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５０−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）。ピークＢ：保持時間＝２７．６分；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．３ （Ｍ＋Ｈ）； １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５４−２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例９７
Ｎ−イソプロピル−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＡ０．５ｍＬ中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０６０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２４３ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸メチル（０．０３４４ｍＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；水中の０〜５０％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、メチル２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（６５ｍｇ、収率８８％）を得た。
ステップＢ： ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（０．０６５０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（０．６６１ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、水層を、（ＨＣｌ、１Ｎ）を使用してｐＨ１に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（４０ｍｇ、収率６４％）を得た。
ステップＣ： ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（０．０４ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン−２−アミン（０．０２４９ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）及びＨｕｎｉｇ塩基（０．０１８４ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、続いて、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（０．１３４ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、Ｎ−イソプロピル−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（０．０１９８ｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例９８
１−アミノ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
Figure 2018507167
 ５−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、１：１のジオキサン／１Ｍ ＬｉＯＨの混合物を添加し、反応混合物を７０℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜７５％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、１−アミノ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例９９
（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（８６４ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に入れ、３時間にわたって撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗製の（Ｓ）−６−（１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンを得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
ステップＢ：（Ｒ）−６−（１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０７９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に入れた。２．０Ｍジメチルアミン（３９７μＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密閉し、１８時間にわたって５０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜２０％ＭｅＯＨ）上で精製して、（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８．１ｍｇ、０．０４２８ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２３．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ，１ Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例９９のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例１０７
（Ｒ）−１−メトキシ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
Figure 2018507167
 ４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、６０％水素化ナトリウム（５．９７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、続いて、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）オキシラン（１４．５μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、５０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中の２％ＭｅＯＨ）上で精製して、（Ｒ）−１−メトキシ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９．５ｍｇ、０．０７２０ｍｍｏｌ、収率５７．９％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５−３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１０７のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例１１７
２−メチル−１−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
Figure 2018507167
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルオキシラン（０．０２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、７０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。合わせた有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。物質をシリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、２−メチル−１−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（０．０１１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｄ Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１１８
ｔｒａｎｓ−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ（１．５６ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１００ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１９４ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０３ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で６時間にわたって撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、１０分間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、６−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、収率８３％）を白色の泡として得た。
ステップＢ： アセトン（１．２３ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（０．８２３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）中の６−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１１４ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を３Ｎ ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈し（１０ｍＬ）、層を分離した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（９４ｍｇ、収率９１％）を白色の泡として得た。
ステップＣ： 攪拌棒及び窒素入口を備えた丸底フラスコに、４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（０．０９０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２．２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．０１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１．５時間かけて室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、ｔｒａｎｓ−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（３８ｍｇ、収率４２％）を白色の泡として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１１８のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例１２１
ｃｉｓ−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
Figure 2018507167
 ｔｒａｎｓ−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．０２８ｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。２−クロロ酢酸（０．００９４６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、続いて、ＰＰｈ３（０．０２６３ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．０１５８ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）として添加した。溶液を遮光し、周囲温度にゆっくり加温しながら４時間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦを真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで置き換えた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解し、水を添加した（１ｍＬ）。ｐＨが＞１０に達するまで、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した（０．５ｍＬ）。混合物を１時間にわたって撹拌し、反応混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ４（１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（４０％アセトン／ヘキサン）上で精製し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による第２の精製を続けて、ｃｉｓ−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（１０．５ｍｇ、収率３５％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９−１．８５ （ｍ， ８Ｈ）， １．７５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １３．７， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１２２及び１２３
（（１ｓ，３ｓ）−３−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）メタノール及び（（１ｒ，３ｒ）−３−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）メタノール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ（１．５６ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１００ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びベンジル３−（（トシルオキシ）メチル）シクロブタンカルボキシラート（０．２３３ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２０３ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１０分間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、ベンジル３−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキシラート（１３８ｍｇ、収率８４．７％）を淡オレンジ色の油状物として得た。
ステップＢ： ＴＨＦ（１．４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中のベンジル３−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキシラート（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）（１．０Ｍヘキサン）を添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで、飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液でクエンチした。反応混合物を撹拌し、層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（３−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロブチル）メタノール（５３ｍｇ、収率８８％）を（１ｓ，３ｓ）及び（１ｒ，３ｒ）ジアステレオマーの混合物として、白色の泡として得た。
ステップＣ： ステップＢにおいて調製した２種のジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＩＡカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）によって、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＨで１ｍＬ／分で溶離して分離した。ピークＡ（ｃｉｓ立体配座（１ｓ，３ｓ））：保持時間＝１５．５分；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。ピークＢ（ｔｒａｎｓ立体配座（１ｒ，３ｒ））；保持時間＝１８．１分；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．５， ４．７ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１２４
２−メチル−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール
Figure 2018507167
 ステップＡ：ＤＭＦ６００μＬ中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６４ｍｇ、０．１９９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で、キャップ付き反応バイアル内で、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアート（３２．１５μＬ、０．２１９１ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（３５．８５ｍｇ、０．５９７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にキャップをし、１００℃に加熱した。１８時間後に、別の３当量の炭酸セシウム及び１．１当量のエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアートを添加し、反応物を再び終夜１００℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相を単離し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、エチル２−メチル−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート（５１ｍｇ、収率５８％）を得た。
ステップＢ： 無水メタノール５００μＬ中のエチル２−メチル−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温、窒素下で、ＮａＢＨ４（８．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を固体として添加した。１時間後に、別の３当量のホウ水素化ナトリウムを添加した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液１ｍＬでクエンチし、５分間にわたって撹拌した。透明な溶液を酢酸エチル１５ｍＬで希釈し、振盪した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、２−メチル−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（２８ｍｇ、収率５５％）を白色の泡として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１２５
（Ｓ）−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のスラリーに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロプロポキシ）ジメチルシラン（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、７０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。合わせた有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｓ）−６−（１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。
ステップＢ： （Ｓ）−６−（１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール中のＨＣｌ（５Ｍ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を終夜、８０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた物質をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｓ）−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（０．０２２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１２５のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例１２７
（Ｓ）−２−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）モルホリントリフルオロ酢酸
Figure 2018507167
 ４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（３４９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に入れ、反応混合物を２４時間にわたって撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ中に入れた。４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを有する０〜６０％ＡＣＮ：水）によって精製して、（Ｓ）−２−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）モルホリン（１０．２ｍｇ、０．０２４３ｍｍｏｌ、収率１９．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １０．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１２７のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例１２９
（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ（１．５６ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１００ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（トシルオキシ）メチル）オキサゾーリデン−３−カルボキシラート（０．２４０ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０３ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、１０分間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）オキサゾーリデン−３−カルボキシラート（１５８ｍｇ、収率９５％）を濃厚な無色の発泡油状物として得た。
ステップＢ： アセトン（１．３８ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１．８５ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）オキサゾーリデン−３−カルボキシラート（０．１４８ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を３Ｎ ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（９１ｍｇ、収率８３％）を次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップＣ： ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（０．０４３ｇ、０．１０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０４１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）（３７％水溶液）を添加した。１５分間にわたって撹拌した後に、反応混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１１５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で希釈し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（２２ｍｇ、収率４７％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２３．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１２９のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例１３２及び１３３
（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール及び（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ１．５ｍＬ中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１３９ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温、窒素下で、Ｃｓ２ＣＯ３（５１．９ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を、続いて、シクロペンタ−３−エン−１−イルメタンスルホナート（１４０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、８０℃に加熱した。追加の２当量の炭酸セシウム及びシクロペンタ−３−エン−１−イルメタンスルホナートを添加し、反応混合物を終夜、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで３０ｍＬに希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、６−（１−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４２ｍｇ、収率２５％）を得た。
ステップＢ： ８：１のアセトン：水１ｍＬ中の６−（１−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温、窒素下で、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２２．９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を無溶媒で固体として、続いて、ＯｓＯ４（４２．５μＬ、０．００５４２ｍｍｏｌ）（４％水溶液）をシリンジによって添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を０．２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、５分間にわたって撹拌した。反応混合物をジクロロメタン１５ｍＬで希釈し、０．２Ｍチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機相を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油状物にし、これをシリカゲル（ジクロロメタン中の０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、２種のジアステレオマーを得た。早く溶離する画分（ピークＡ）は、（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（副異性体）：質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）であった。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ， ６Ｈ）。遅く溶離する画分（ピークＢ）は、（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（主異性体）：質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）であった。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１３４
Ｎ−（２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）シクロプロパンアミントリフルオロアセタート
Figure 2018507167
 ステップＡ： ４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６９ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、及び（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６７０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に入れ、１８時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄した。有機層を濃縮し、粗製の６−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６７２ｍｇ、収率１００％）をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
ステップＢ： ６−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６７２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に入れ、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４５分間にわたって撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり添加することでｐＨ９に調節した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせ、濃縮した。粗製の物質をさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。
ステップＣ： ２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（５１２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３９１μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に入れた。塩化メタンスルホニル（１３６μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホナート（４８１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率７７．４％）を得た。
ステップＤ： ２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホナート（４０ｍｇ、０．０９０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８．２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、及びシクロプロパンアミン（１５．４ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に入れ、週末にかけて撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の物質を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、Ｎ−（２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）シクロプロパンアミントリフルオロアセタート（２０．７ｍｇ、０．０５１２ｍｍｏｌ、収率５６．７％）ｔを得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１３４のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例１４７
１−（２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−２−オン
Figure 2018507167
 ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（０．１３５ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．２５ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム（０．０２７１ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホナート（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で２３時間にわたって撹拌した。水（１５ｍＬ）をゆっくり添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製した。濃縮した物質をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ中に溶解し、イソプロピルアルコール中の６Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間にわたって撹拌し、濃縮した。得られた固体をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨを含む）上で精製して、１−（２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−２−オン（１６．１ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ、収率１６．０％）を白色の泡として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１４８
（Ｒ）−２−メトキシ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−アミン
Figure 2018507167
 ステップＡ： ４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１２５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモ−２−メトキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中で１８時間にわたって５０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、２−（２−メトキシ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率２８．６％）をラセミ混合物として得た。ラセミ物質をキラルクロマトグラフィーによって精製して、２つのピークを得、それらを、絶対立体配置に任意に割り当てた。ピークＡ：Ｒ立体配置に任意に割り当てた。ピークＢ：Ｓ立体配置に任意に割り当てた。
ステップＢ： （Ｒ）−２−（２−メトキシ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）［先行するステップからのピークＡ］をＴＨＦ（２ｍＬ）中に入れた。ヒドラジン一水和物（６．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間にわたって６５℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水を添加した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５〜１８％ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨを含む）上で精製して、（Ｒ）−２−メトキシ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（単離された「ピークＡ」）（６．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｐｅｎｔｅｔ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９−１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１４８のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例１５０
２−（４−（４−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．２ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、窒素を、反応混合物に３分間にわたって吹き込んだ。ＸＰＨＯＳ（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の５０〜７５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率８８％）を油状物として得た。
ステップＢ： ６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２５ｍＬ）中に溶解し、２．５時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び１Ｍ ＮａＯＨの間で分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の９０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４−（１−（ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンのラセミ混合物（６３０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を淡黄色の固体として得た。
ステップＣ： ステップＢにおいて調製したラセミ物質（６３０ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＯＪ−Ｈ、２２ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＨ、２３ｍＬ／分）によって精製して、２つのピークを得、それらを、絶対キラリティーに任意に割り当てた：ピークＡ（保持時間＝８．９分）：４−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２８７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、収率２９．７％）及びピークＢ（保持時間＝１１．３分）：４−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２６３ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、収率２７．２％）。
ステップＤ： ４−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ｃｉｓ−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルメタンスルホナート（１１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、終夜８０℃に加熱した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して、４−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ｃｉｓ−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
ステップＥ： ４−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（（２Ｒ，５ｒ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁させ、塩化水素（５６μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の６％ＭｅＯＨ）上で精製して、２−（４−（４−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，３−ジオール（ピークＡ）（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率３４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１０−１．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
次の化合物を、実施例１５０のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例１５３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ１ｍＬ中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温、窒素下で、ＮａＨ（１４．４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）（６０％オイル分散液）を添加した。１０分後に、６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３１．１μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。３時間後に、水素化ナトリウム及び６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンのそれぞれの追加の１当量を添加した。反応混合物を終夜、６５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相を単離し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｒａｎｓ−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノールを得、これを精製することなく、次のステップにおいて使用した。
ステップＢ： ジクロロメタン２．１ｍＬ中の粗製のｔｒａｎｓ−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（８７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温、窒素下で、イミダゾール（１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで１５ｍＬに希釈し、１０％クエン酸溶液で、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。合わせた有機相を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製した。精製したラセミ物質をキラルクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−２、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＨ、１ｍＬ／分）によって分離して、２種の鏡像異性体、６−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンとして任意に割り当てられたピークＡ（４．８分）、及び６−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンとして任意に割り当てられたピークＢ（５．５分）を得た。
ステップＣ： ＴＨＦ１ｍＬ中の６−（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）［ピークＡ］の撹拌溶液に室温、窒素下で、テトラブチルアンモニウムフルオリド（７３μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中の１Ｍ）をシリンジによって添加した。４５分後に、反応混合は完了し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（ピークＡ）（１４ｍｇ、収率９４％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｑｄ， ７．６ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１５３のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例１６１
ｔｒａｎｓ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール
Figure 2018507167
 ＴＨＦ（１．１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチルピバラート（０．０７９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）（１．０Ｍヘキサン）を添加した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで、飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液で慎重にクエンチした。反応混合物を撹拌し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上で精製して、ｔｒａｎｓ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノールを白色の泡として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１６２
（１ｓ，３ｓ）−１−メチル−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール
Figure 2018507167
 ３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノン（２５ｍｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に入れ、０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（６０．２μＬ、０．０９６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１５分間にわたって撹拌した。水をゆっくり添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜８％ＭｅＯＨ）上で、次いで、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（１ｓ，３ｓ）−１−メチル−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール（２３．８ｍｇ、０．０５８７ｍｍｏｌ、収率９１．４％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１６３及び１６４
（１ｓ，３ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール及び（１ｒ，３ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール
Figure 2018507167
 ステップＡ： メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．４１１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１２９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．３４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）中に入れ、反応混合物を２時間にわたって撹拌した。３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノン（０．４００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間にわたって撹拌し続けた。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜８％ＭｅＯＨ）上で、続いて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水）で精製して、６−（１−（３−メチレンシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０７０ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率１７．６％）を白色の泡として得た。
ステップＢ： ８：１のアセトン：水１ｍＬ中の６−（１−（３−メチレンシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温、窒素下で、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３１．６ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を、続いて、ＯｓＯ４（５８．７μＬ、０．００７４８ｍｍｏｌ）（４％水溶液）を添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、０．２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、５分間にわたって撹拌した。反応混合物をジクロロメタン１５ｍＬで希釈し、ｍＬの０．２Ｍチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機相を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、２種の異性体を得た。早く溶離するピーク＝ピークＡ：（１ｓ，３ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール（７．２ｍｇ、０．０１７１ｍｍｏｌ、収率１１．４％）質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−１．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）；及び遅く溶離するピーク＝ピークＢ：（１ｒ，３ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール（１７．６ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、収率２７．９％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０５−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１６５
（ｔｒａｎｓ−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）メタノール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ（１．５６ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１００ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びメチル３−クロロシクロブタンカルボキシラート（０．０９２５ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２０３ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、１０分間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、２種の異性体を得た。早く溶離するピーク：オフホワイト色の泡としてのｔｒａｎｓ−メチル３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシラート（２８ｍｇ、収率２１％）。遅く溶離するピーク：濃厚な油状物としてのｃｉｓ−メチル３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシラート（５８ｍｇ、収率４３％）。
ステップＢ： ＴＨＦ（０．５８ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）中のｔｒａｎｓ−メチル３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシラート（０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）（１．０Ｍヘキサン）を添加した。混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで、飽和酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液でクエンチした。反応混合物を撹拌し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）メタノール（２０ｍｇ、収率８５％）をオフホワイト色の泡として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１６５のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例１６７
（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2018507167
 バイアルに、（１ｒ，３ｒ）−メチル３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシラート（０．０４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びメタノール中の７Ｎ ＮＨ３（０．８１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎライナー付きのキャップで密閉した。混合物を６０℃に加温し、４０時間にわたって撹拌した。追加のメタノール中の７Ｎ ＮＨ３（０．８１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４８時間にわたって撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド（２１ｍｇ、収率４４％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１６７のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例１７１
（１ｒ，３ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2018507167
 ステップＡ： バイアルに、（１ｒ，３ｒ）−メチル３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキシラート（０．０４９ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルアミン（０．０３２８ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、続いて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．１７０ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン）を添加した。反応混合物を２時間にわたって撹拌した。追加のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．１７０ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２時間にわたって撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで１０抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）シクロブタンカルボキサミド（２６ｍｇ、収率４２％）を無色の油状物として得た。
ステップＢ： （１ｒ，３ｒ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）シクロブタンカルボキサミド（０．０２４ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．１ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた黄色の溶液を塩酸（２−プロパノール中の５〜６Ｎ溶液；０．１８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２時間にわたって撹拌した。反応混合物を、塩基性になるまで３Ｎ ＮａＯＨ（０．１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（１ｒ，３ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボキサミド（１５ｍｇ、収率６６％）をオフホワイト色の泡として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１７１のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例１７３
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 2018507167
 ステップＡ： ６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（２５．７μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、続いて（Ｓ）−１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イルアセタート（２０．２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間にわたって撹拌した後に、反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（Ｓ）−１−オキソ−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパン−２−イルアセタート（２５ｍｇ、収率６４％）を得た。
ステップＢ：
（Ｓ）−１−オキソ−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパン−２−イルアセタート（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン（２１ｍｇ、収率８５％）を無色のガラス状物として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５−４．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０６−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１７３のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例１７５
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 2018507167
 ６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びＤ−乳酸（０．０１５０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．９０ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）に添加した。（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（０．０６５７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜６％ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨを含む）上で精製して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．００９２ｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ、収率１５．４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５−４．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１７５のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例１８０
２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン
Figure 2018507167
 ６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５０ｇ、０．１３２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０３６ｍＬ、１．４６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に添加し、２−クロロアセチルクロリド（０．０１３２１ｍＬ、０．１６６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間にわたって撹拌した。アゼチジン−３−オールヒドロクロリド（０．１１６４ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。混合物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨを含む）上で精製して、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（０．００２７ｇ、０．００５５１５ｍｍｏｌ、収率４．１５２％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８−４．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１８０のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例１８２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド
Figure 2018507167
 ６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で撹拌し、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸（４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２６．７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％イソプロピルアルコール、及びブラインを含む０．１Ｍ ＮａＯＨの間で分配した。有機層をクエン酸／ブライン混合物で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド（１７ｍｇ、収率２８％）を無色のガラス状物として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１８３
（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１００ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニンメチルエステル（０．２０５ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０３ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、１０分間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート（１００ｍｇ、収率６２％）を白色の泡として得た。
ステップＢ： ＴＨＦ（０．９１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート（０．０９５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、臭化メチルマグネシウム（０．３０ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）（３．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ）を添加し、混合物を０℃で２時間にわたって、次いで、周囲温度で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（７０ｍｇ、収率７４％）を薄黄色の固体として得た。
ステップＣ： ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）カルバマート（０．０６６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール中の５〜６Ｎ塩酸溶液（０．５１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で７時間にわたって撹拌した。反応混合物を３Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、次いで、反応混合物が塩基性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（１０ｍＬ）、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＮＨ４ＯＨを含む５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（４４ｍｇ、収率８２％）を白色の泡として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２３．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０７−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１８４
４−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−４−オール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ１ｍＬ中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温、窒素下で、ＮａＨ（１１．９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）（６０％オイル分散液）を添加した。１０分後に、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート（６９．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル及び水の間で分配した。合わせた有機相を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチル）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６６ｍｇ、収率５０％）を黄色の固体として得た。
ステップＢ： ジクロロメタン１ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、開放フラスコ内で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間にわたって撹拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）及び２０％炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）の混合物中で５分間にわたって撹拌した。有機相を単離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（溶離液−２％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜２０％〜５０％ＭｅＯＨの勾配）上で精製し、生成物を単離し、濃縮乾固した。シリカゲルは、この高メタノールクロマトグラフィー溶媒中に溶解していた。粗製の生成物を初めに、濾紙を通してジクロロメタンで、次いで、膜フィルターを通して濾過した。濃縮の後に、４−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（３９ｍｇ、収率６９％）を黄褐色の固体として単離した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１８５
１−（４−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 2018507167
 ジオキサン４６０μＬ及び２０％炭酸ナトリウム４６０μＬ中の４−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、塩化アセチル（４．９μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、追加の３当量の塩化アセチルを添加した。反応混合物を室温に加温し、もう１時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％メタノール）上で精製して、１−（４−ヒドロキシ−４−（（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（５ｍｇ、収率２１％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１８６
２−アミノ−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン
Figure 2018507167
 ６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８３．３μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート（８１．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に入れ、１時間にわたって撹拌した。水を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ中に入れ、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間にわたって撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１４％ＭｅＯＨ）上で、続いて、逆相（０．１％ＴＦＡを含む５〜６０％ＣＨ３ＣＮ：水）で精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。そのＴＦＡ塩をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−アミノ−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（２０．８ｍｇ、収率２４％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５−４．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１８７
２−（メチルアミノ）−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
Figure 2018507167
 ステップＡ： ６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に入れ、１時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エチル）カルバマート（６５ｍｇ、収率７６％）を得た。
ステップＢ： ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−２−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エチル）カルバマート（４６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、６０％ＮａＨ（６．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、２時間にわたって撹拌した。ＭｅＩ（５．９μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中の１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソ−２−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エチル）カルバマート（２３ｍｇ、収率４８．７％）を得た。
ステップＣ： ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソ−２−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エチル）カルバマート（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に置いて、２−（メチルアミノ）−１−（３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）（２７ｍｇ、収率９９％）を黄色の泡として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８８
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−３−オール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（０．１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、７０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、２スポットを得た。上のスポットを、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、収率３１％）であると決定した。
ステップＢ： ＣＨ２Ｃｌ２中の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１：１の最終濃度まで）を添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、固体が形成するまで、ＥｔＯＡｃと共に共沸した。固体を収集して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−３−オール（０．０３４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ２Ｃｌ２） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， １０．０， １Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３−１．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１８９
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＴＨＦ２．２ｍＬ中のｔｒａｎｓ−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温、窒素下で、４−ニトロ安息香酸（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製の物質をシリカゲル（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル４−ニトロベンゾアートをラセミ混合物として得た。ラセミ体をＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、１：１のＥｔＯＨ／ヘキサン、１ｍＬ／分）上で分離した：ピークＡ：１０．１分。（１Ｓ，２Ｒ）及びピークＢとして任意に割り当てた：１４．５分。（１Ｒ，２Ｓ）として任意に割り当てた。
ステップＢ： メタノール１ｍＬ中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル４−ニトロベンゾアート（２６ｍｇ、０．０４６９ｍｍｏｌ）［先行反応からのピークＡ］の撹拌溶液に室温、窒素下で、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（７０．３μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、撹拌しながら酢酸エチル及び水の間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（ピークＡ）（１７ｍｇ、収率８５％）を透明な油状物として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１８９のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例１９１
２，２−ジメチル−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びメチル２，２−ジメチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノアート（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をスクリューキャップバイアル内で、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２，２−ジメチル−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート（４２ｍｇ、収率６２％）を白色の泡として得た。
ステップＢ： メタノール（１ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、室温にゆっくり加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、１０分間にわたって撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、２，２−ジメチル−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（２５．５ｍｇ、収率６５％）を無色のガラス状物として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例１９１のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例１９３
（２Ｒ）−３−（４−（４−（１−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＡ（５ｍＬ）中の６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロブタン−２−イルメタンスルホナート（２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（４３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、８０℃で、密閉管内で終夜撹拌した。反応混合物を、追加の１，１，１−トリフルオロブタン−２−イルメタンスルホナート２００ｍｇで処理し、８０℃で撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンを淡黄色のゴム状物として得た。
ステップＢ： ６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、６０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２及び１Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１２ｍｇ、収率５５％）を白色の固体として得た。
ステップＣ： ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（９μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を、続いて、炭酸セシウム（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。追加の（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（５０μＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８ｍｇ、収率５０．６％）を無色のガラス状物として得た。
ステップＤ： ６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１ｍＬ）中に溶解し、濃ＨＣｌ（１滴）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間にわたって撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（２Ｒ）−３−（４−（４−（１−（１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（４．７ｍｇ、収率６４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０−４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８−３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１９４及び１９５
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールヒドロクロリド及び（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオールヒドロクロリド
Figure 2018507167
 ステップＡ： ２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（２３９μＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（７９７μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５５．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１４．６ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（１５．２ｍｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、終夜８０℃に加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６０ｍｇ、収率７８．１％）を得た。
ステップＢ： ＴＦＡ（１２４６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）中の６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液。トリフリン酸（１１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間にわたって８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、精製することなく、次のステップに入れた。
ステップＣ： ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２７．５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、８０℃に加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して、６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンをジアステレオマー混合物として得た。
ステップＤ： ステップＣにおいて調製した混合物のジアステレオマー分離を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＩＡカラムによってヘキサン中の３０％ＥｔＯＨで溶離して達成して、２つのピークを得た：６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（第１の溶離ピーク）及び６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（第２の溶離ピーク）。絶対立体化学を任意に割り当てた。
ステップＥ： ステップＤにおいて単離した精製ジアステレオマーをＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で別々に溶解し、濃ＨＣｌ２０μＬで４時間にわたって処理した。その溶液を濃縮して、（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩（ピークＡ）（６．２ｍｇ、収率６５％）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３６．１（Ｍ＋Ｈ）；及び（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩（ピークＢ）（５．５ｍｇ、収率７２％）を別々に得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
次の化合物を、実施例１９４及び１９５のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例１９８及び１９９
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール及び（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１９９３μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（６６４５μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタン−２−オン（４８１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（１２７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、終夜８０℃で加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、３−（４−（６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタン−２−オンを得た。
ステップＢ： Ｔｅｆｌｏｎボトル（５０ｍＬ）内のＣＨ２Ｃｌ２（３８４２μＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）中の３−（４−（６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタン−２−オン（３５０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（３０５μｌ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間にわたって４０℃に加熱した。反応混合物をガラス製丸底フラスコに移し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、４−（１−（２，２−ジフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、収率８２％）を得た。
ステップＣ： ４−（１−（２，２−ジフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）中で、トリフルオロメタンスルホン酸（１００μＬ）と共に２時間にわたって５０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、精製することなく、次のステップにおいて使用した。
ステップＤ： ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の４−（１−（２，２−ジフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２８．７μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を３日間にわたって６０℃で加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して、（２Ｒ）−３−（４−（４−（１−（２，２−ジフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（２２ｍｇ、収率３６％）をジアステレオマー混合物として得た。
ステップＥ： ステップＤにおいて調製したジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＩＡカラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＨ、１ｍＬ／分）によって分離した。単離された化合物の絶対キラリティーを任意に割り当てた。ピークＡ：７ｍｇ；保持時間＝１６．７分；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４７ (ｂｒ ｓ， １Ｈ)， ２．３２−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２００
（Ｓ）−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１，３−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： 固体４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．８１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を、続いて、４−（クロロメチル）−１，３−ジオキサン（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、６−（１−（（１，３−ジオキサン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
ステップＢ： ６−（１−（（１，３−ジオキサン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール中の５Ｍ ＨＣｌを添加し、反応混合物を終夜、８０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。物質をシリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、ＣＨ３ＣＮから沈殿させて、４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１，３−ジオール（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。
ステップＣ： ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１，３−ジオール（０．１８７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（０．１２４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．２０６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。物質を、シリカゲル（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、６−（１−（２，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率３４．３％）を鏡像異性体混合物として得た。
ステップＤ： ステップＣにおいて調製した鏡像異性体をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＡＳ−Ｈカラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＨ、１ｍＬ／分）によって分離した。ピークＡ、保持時間５．６分。ピークＢ、保持時間６．９分。ピークＡを、（Ｓ）−６−（１−（２，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンとして任意に割り当てた。
ステップＥ： （Ｓ）−６−（１−（２，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール中の５Ｍ ＨＣｌを添加し、反応混合物を２時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び塩基性の水の間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｓ）−４−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１，３−ジオール（ピークＡ）（０．００４１ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）．７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例２００のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例２０２
（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、及び（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホナート（１７４ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に入れ、１８時間にわたって７０℃に加熱した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜６０ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３２５ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、収率９２．９％）を異性体混合物として得た。
ステップＢ： ４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３２５ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィーによって、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＩＡカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン）上で、２０％ＥｔＯＨ：８０％ヘキサンで１ｍＬ／分で溶離して精製した。Ｒ異性体として任意に割り当てられたピークＡ（１４．９分）；及びＳ異性体として任意に割り当てられたピークＢ（２０．９分）。
ステップＣ： イソプロピルアルコール５ｍＬ中の（Ｒ）−４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０７ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）［先行するステップからのピークＡ］の溶液に、ＨＣｌ６滴を添加し、反応混合物を１時間にわたって７０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に入れた。飽和炭酸水素塩を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜９％ＭｅＯＨ）上で精製して、（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（４−（１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（ピークＡ）（７３．９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率７５．８％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
次の化合物を、実施例２０２のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例２０４
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： 攪拌棒を備えた圧力管に、４−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１００ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）及びジオキサン３ｍＬを装入した。これに、１−（１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２８４ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、ジオキサン中の２ｍＬ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０４１７ｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０８６８ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．９１１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ、２Ｍ）を添加した。管を密閉し、１６時間にわたって１００℃に加温した。混合物を水及びＥｔＯＡｃの間で分配し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４−（１−（１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５２ｍｇ、収率３１％）を黄褐色の固体として得た。
ステップＢ： 攪拌棒及び窒素入口を備えた丸底フラスコに、４−（１−（１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５２ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ２ｍＬ、及び炭酸セシウム（０．１３８ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を装入した。これに、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．０４２ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間にわたって７０℃に加温した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上で精製して、生成物３５ｍｇをジアステレオマー混合物として得た。
ステップＣ： ステップＢにおいて調製したジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＯＪ−Ｈ、２．１ｃｍ×２５０ｍｍ、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＨ、２４ｍＬ／分）によって分離して、２つのピークを得、それらにキラリティーを任意に割り当てた。４−（１−（（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンとして任意に割り当てられたピークＡ（保持時間＝１６分）；及び４−（１−（（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンとして任意に割り当てられたピークＢ（保持時間＝２０分）。
ステップＸ： マイクロ波反応管に、４−（１−（（１Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）［先行するステップからのピークＡ］及びイソプロピルアルコール（１ｍＬ）を装入した。これに、濃ＨＣｌ数滴を添加した。管を密閉し、反応混合物を３時間にわたって６０℃に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の物質を２５％イソプロピルアルコール／ＣＨ２Ｃｌ２及び１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に入れた。混合物を２５％イソプロピルアルコール／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（ピークＡ」）（７ｍｇ、収率６４％）を固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４４．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３７−１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
次の化合物を、実施例２０４のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例２０７
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＤＭＦ８ｍＬ中で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、１−シクロブチルプロピルメタンスルホナート（１．７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．０２ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を合わせ、反応混合物に、アルゴンを５分間にわたって噴霧し、その後、容器を密閉し、週末にかけて１００℃に加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１：１の炭酸水素塩：水及びブラインで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％アセトンで溶離して精製して、１−（１−シクロブチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び１−（ｔｒａｎｓ−２−エチルシクロペンチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの分離不可能な混合物（０．３５３ｇ、収率１４％）を得た。
ステップＢ： ＴＨＦ５ｍＬ中で、１−（１−シクロブチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び１−（ｔｒａｎｓ−２−エチルシクロペンチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの混合物（０．３５３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を合わせた。４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド（０．４５８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５５７ｇ、０．０６０８ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（０．１１６ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物にアルゴンを２分間にわたって噴霧した。Ｋ２ＣＯ３（２．４３ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物にさらに３分間にわたって噴霧し、その後、容器を密閉し、終夜７０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水１０ｍＬで希釈し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％アセトン）上で、続いて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）で精製して、４−（１−（２−エチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１５０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、収率２６．４％）を得た。
ステップＣ： ４−（１−（２−エチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１５０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ１ｍＬ中に溶解し、反応混合物を終夜、８０℃に加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ中に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去して、４−（１−（２−エチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンをラセミ混合物として得た。
ステップＤ： ステップＣにおいて調製したラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＨ、１ｍＬ／分）によって精製して、２つのピークを得、それらを、任意に割り当てた。ピークＡ（保持時間＝１４．４分）：４−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、及びピークＢ（保持時間＝１７．１分）：４−（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−エチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
ステップＥ： ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の４−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、続いて、炭酸セシウム（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で、密閉スクリューキャップバイアル内で終夜撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンを無色のガラス状物として得た。
ステップＦ：６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１ｍＬ）中に溶解し、濃ＨＣｌ（１滴）を添加した。混合物を６０℃で２時間にわたって撹拌した。冷却した混合物を濃縮し、残渣を、２Ｎ ＮａＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−エチルシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（ピークＡ）（３．８ｍｇ、収率４６％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９−４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７−１．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４−０．８２ （ｍ， ４Ｈ）。
次の化合物を、実施例２０７のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例２０９
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１．２８ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４．２７ｍＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンヒドロクロリド（０．３２２ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２７２ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０７８３ｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０８１５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、２時間にわたって１００℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３３９ｍｇ、収率８０％）を得た。
ステップＢ： ＴＦＡ（６８４２μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）中の６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３３９ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって８０℃で加熱した。トリフリン酸（６０．８μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンを得、これをさらに精製せずに、次のステップに入れた。
ステップＣ： ＤＭＦ（３９９６μＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１２０μＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１日、６０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、６−（１−（（−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンをジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＩＡカラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ミクロン、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＨ、１ｍＬ／分）によって分離して、Ｒ立体化学として任意に割り当てられたピークＡ（保持時間＝２１．５分）；及びＳ立体化学として任意に割り当てられたピークＢ（保持時間＝２４．３分）を得た。
ステップＤ： メタノール中の６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）［先行するステップからのピークＡ］及び濃ＨＣｌ（３滴）の溶液を１時間にわたって６５℃で加熱した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（ピークＡ）（３３ｍｇ、収率８６％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２−３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
次の化合物を、実施例２０９のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
Figure 2018507167
実施例２１３
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＴＨＦ８０ｍＬ中で、４−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１−（１−シクロプロピルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２ｇ、４４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を合わせた。反応混合物に、アルゴンを３分間にわたって噴霧した。反応混合物に、炭酸カリウム（４４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、反応混合物にさらに５分間にわたって噴霧し、その後、容器を密閉し、５時間にわたって７５℃に加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１：１のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）：ＭｇＳＯ４のプラグに通し、減圧下で濃縮して、濃厚な油状物を得た。この油状物を１０体積のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）で摩砕し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５〜３０％アセトン）上で精製して、４−（１−（１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４．９ｇ、１３ｍｍｏｌ、収率４５％）のラセミ混合物を薄黄色の泡として得た。
ステップＢ： ステップＡにおいて調製したラセミ混合物を、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（ＩＡカラム、２．０×２５ｃｍ、ＣＯ２中の２０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、１００バール、７０ｍＬ／分）によって分離して、２種の化合物を得た。ピークＡ：（Ｓ）−４−（１−（１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン：保持時間５．２分。ピークＢ：（Ｒ）−４−（１−（１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、保持時間６．１分。絶対立体化学を任意に割り当てた。
ステップＣ： ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−（１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．９０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、７０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（溶離液として０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、４−（１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
ステップＤ： イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中の４−（１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ５滴を添加し、反応混合物を５時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩基性の水及びＥｔＯＡｃの間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥＴＯＡｃ）上で精製して、（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（ピークＢ）（０．７９ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６−０．３０ （ｍ， ３Ｈ）。
次の化合物を、実施例２１３のために記載した手順に従って調製した。
Figure 2018507167
実施例２１６
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（ジシクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−（ジシクロプロピルメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（７．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２で２０分間にわたってパージした。反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＸＰｈｏｓをそれぞれ１００ｍｇ添加し、反応混合物を４時間にわたって８３℃に加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４−（１−（ジシクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンを得た。
ステップＢ： ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（１−（ジシクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．０８７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、８０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｒ）−４−（１−（ジシクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。
ステップＣ： イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−（ジシクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３滴）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＮａＯＨの間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（ジシクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（０．０１９３ｇ、０．０４６０ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７ｌ９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３−０．３９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２１７
（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（ｃｉｓ−２−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2018507167
 ステップＡ： キャップ付き反応バイアル内のジオキサン１ｍＬ中の１−（ｃｉｓ−２−メチルシクロブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（３４７μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にアルゴンを５分間にわたって噴霧し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルにキャップをし、終夜８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相を単離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の１０〜７５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、４−（１−（ｃｉｓ−２−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１７ｍｇ、収率１５％）を黄色の固体として得た。
ステップＢ： キャップ付き反応バイアル内のＤＭＦ４００μＬ中の４−（１−（ｃｉｓ−２−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１７ｍｇ、０．０５３２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で、無溶媒Ｃｓ２ＣＯ３（３４．６９ｍｇ、０．１０６５ｍｍｏｌ）を固体として、続いて、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１４．５４μＬ、０．１０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にキャップをし、４時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１５ｍＬで希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ｃｉｓ−２−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１１ｍｇ、収率４７％）を得た。
ステップＣ： キャップ付きフラスコ内のイソプロピルアルコール５００μＬ中の６−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（ｃｉｓ−２−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で、ＨＣｌ（１０μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ、イソプロピルアルコール中の５Ｍ）を添加した。反応混合物を３時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、窒素流下で乾燥させ、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び２０％炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の混合物中で撹拌した。５分後に、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％メタノール）上で精製して、（Ｒ）−３−（４−（４−（１−（ｃｉｓ−２−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（４ｍｇ、収率３７％）を白色の泡として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９９−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２１８
（Ｓ）−１−（４−（４−（１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
Figure 2018507167
 ステップＡ： ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−（１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）［実施例２８５におけるキラルクロマトグラフィーからのピークＢ；任意に割り当てられたキラリティー］の溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、続いて、（Ｓ）−２−メチルオキシラン（０．０５２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜＞１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、粗製の（Ｓ）−１−（４−（４−（１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（０．１ｇ、収率５５％）を得た。
ステップＢ： ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−１−（４−（４−（１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（０．０３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、６−（１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．５０ｇ、収率３９％）を得た。
ステップＣ： イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中の６−（１−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ４滴を添加し、反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び０．１Ｍ ＮａＯＨの間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、（Ｓ）−１−（４−（４−（１−（（Ｒ）−１−シクロプロピルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（０．０１５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２−０．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２−０．５４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６−０．３４ （ｍ， ２Ｈ）。

Claims (31)

  1. 一般式Ｉの化合物
    Figure 2018507167
     またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
    ［式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｈ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＣＨ３ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    Ｃｙｃ１は、ＨＯ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃ）アルキル、Ｈ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−、及びＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている４〜６員シクロアルキルであり；
    ｍは、０または１であり；
    ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環ヘテロ原子を有し、前記Ｓが任意選択でＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ＯＨ、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及びＮＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される１個の置換基で任意選択で置換されており；
    ｈｅｔＣｙｃ２は、環Ｓ原子を有し、前記ＳがＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり；
    Ｒａ及びＲｂは独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであるか、または
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する４〜６員環を形成しており；
    ｈｅｔＣｙｃ３ａ及びｈｅｔＣｙｃ３ｂは独立に、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｒｃは、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
    Ｒｄは、任意選択でＨＯＣＨ２−で置換されている（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、ｈｅｔＣｙｃａ、または（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
    ｈｅｔＣｙｃａは、オキソ及び（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている５〜６員アザ環式環であり；
    ｈｅｔＣｙｃ４は、（（ＣＨ３）２Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−、またはＹ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されているアゼチジニルであり；
    Ｙは、ＲｅＲｆＮ（ＣＨ２）ｎ−、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、Ｃｙｃ２、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃ）アルキルＳＯ２−または（１〜３Ｃ）アルキルであり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒｅ及びＲｆは独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
    ｈｅｔＣｙｃｂは、任意選択でＯＨで置換されている４〜５員アザ環式環であり；
    Ｃｙｃ２は、任意選択でＯＨで置換されている（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
    Ｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されている）、（３〜６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニルであり、
    Ｒ３は、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、及びヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されている３〜７員シクロアルキル環を形成しているか、または
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＳＯ２ＣＦ３で置換されている４員飽和アザ環式環を形成しており；
    Ｒ４は、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである］。
  2. Ｒ１が、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｈ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃ）アルキル、またはｈｅｔＣｙｃ４であり；
    Ｃｙｃ１が、ＨＯ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃ）アルキル、Ｈ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−、及びＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている４〜６員シクロアルキルであり；
    ｍが、０または１であり；
    ｈｅｔＣｙｃ１が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環ヘテロ原子を有し、前記Ｓが任意選択でＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、ＯＨ、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及びＨ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される1個の置換基で置換されており；
    ｈｅｔＣｙｃ２が、環Ｓ原子を有し、前記ＳがＳＯ２に酸化されている４〜６員複素環式環であり；
    Ｒａ及びＲｂが独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであるか、または
    Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する４〜６員環を形成しており；
    ｈｅｔＣｙｃ３ａが、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；
    ｈｅｔＣｙｃ３ｂが、Ｎ及びＯから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環がハロゲン、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ＨＯＣＨ２−、（１〜３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、及びオキソからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｒｃが、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
    Ｒｄが、任意選択でＨＯＣＨ２−で置換されている（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−、ｈｅｔＣｙｃａ、または（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
    ｈｅｔＣｙｃａが、オキソ及び（１〜３Ｃ）アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている５〜６員アザ環式環であり；
    ｈｅｔＣｙｃ４が、（（ＣＨ３）２Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−またはＹ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されているアゼチジニルであり；
    Ｙが、ＲｅＲｆＮ（ＣＨ２）ｎ−、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、Ｃｙｃ２、ヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキル、または（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−であり；
    ｎが、０または１であり；
    Ｒｅ及びＲｆが独立に、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
    ｈｅｔＣｙｃｂが、任意選択でＯＨで置換されている４〜５員アザ環式環であり；
    Ｃｙｃ２が、任意選択でＯＨで置換されている（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
    Ｒ２が、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されている）、（３〜６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｈ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキル、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃアルキル）−、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃアルキル）−、またはｈｅｔＣｙｃ４である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ＨＯＣＨ２（シクロプロピリデン）ＣＨ２−、（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、またはＨ２Ｎ（１〜４Ｃアルコキシ）（３〜６Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキル、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、または（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、ジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｈ２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、または（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のハロゲンで任意選択で置換されている）、（３〜６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニルであり；
    Ｒ３が、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
    Ｒ４が、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ３が、（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ４が、水素である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、及びヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または２個の基によって任意選択で置換されている３〜７員シクロアルキル環を形成しており；
    Ｒ４が、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ＳＯ２ＣＦ３で置換されている４員飽和アザ環式環を形成しており；
    Ｒ４が、水素または（１〜６Ｃ）アルキルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 実施例１〜２１８及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 請求項１から１３のいずれか１項において定義したとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  15. それを必要とする対象においてＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１から１３のいずれか１項において定義したとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１４において定義したとおりの医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  16. それを必要とする対象において自己免疫疾患または炎症性疾患を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１から１３のいずれか１項において定義したとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１４において定義したとおりの医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  17. 前記疾患または障害が、
    （ｉ）関節炎；
    （ｉｉ）腸管炎症；
    （ｉｉｉ）気道疾患；
    （ｉｖ）アレルギー反応；
    （ｖ）眼疾患、障害、または状態；
    （ｖｉ）皮膚疾患、状態、または障害；
    （ｖｉｉ）敗血症、全身性炎症反応症候群、及び好中球減少性発熱；
    （ｖｉｉｉ）線維症；
    （ｉｘ）通風；
    （ｘ）狼瘡及び狼瘡の症状発現；
    （ｘｉ）神経変性疾患；
    （ｘｉｉ）糖尿病及び糖尿病に由来する合併症、代謝症候群、ならびに肥満；
    （ｘｉｉｉ）軸性脊椎関節症（軸性ＳｐＡ）；ならびに
    （ｘｉｖ）インターフェロン１型活性化障害
    から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記疾患または障害が、
    （ｉ）関節炎；
    （ｉｉ）腸管炎症；
    （ｖｉ）皮膚疾患；ならびに
    （ｘ）狼瘡及び狼瘡の症状発現
    から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. それを必要とする対象において臓器、組織、または細胞移植拒絶を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１から１３のいずれか１項において定義したとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１４において定義したとおりの医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  20. それを必要とする対象において悪性疾患を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１から１３のいずれか１項において定義したとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１４において定義したとおりの医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  21. 前記式Ｉの化合物が、経口投与のために製剤化されている、請求項１５から２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記式Ｉの化合物が、錠剤またはカプセル剤として製剤化されている、請求項２１に記載の方法。
  23. 追加の治療または治療薬を投与することをさらに含む、請求項１５から２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記追加の治療薬を、シクロスポリンＡ、ラパマイシン，タクロリムス、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノール酸、ダクリズマブ、ＯＫＴ３、ＡｔＧａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、抗炎症性ステロイド、メトトレキサート、スタチン、抗ＴＮＦ薬、アバタセプト、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸、ヒドロキシクロロキン、及びメトホルミンからなる群から選択する、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記追加の治療薬を、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、インターカレート抗生物質、成長因子阻害薬、シグナル伝達阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素阻害薬、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調整薬、抗ホルモン薬、血管新生阻害薬、細胞増殖抑制薬、抗アンドロゲン薬、標的抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、及びプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬からなる群から選択する、請求項２３に記載の方法。
  26. ＪＡＫキナーゼ関連疾患または障害の処置において使用するための、請求項１から１３のいずれか１項において定義したとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１４において定義したとおりの医薬組成物。
  27. 細胞においてＪＡＫキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記細胞を、請求項１から１３のいずれか１項において定義したとおりの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１４において定義したとおりの医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  28. 前記接触がｉｎ ｖｉｔｒｏである、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記接触がｉｎ ｖｉｖｏである、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記細胞が哺乳類細胞である、請求項２７から２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）パラジウム触媒及び塩基の存在下で、かつ任意選択でリガンドの存在下で、式ＩＩを有する対応する化合物を：
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒｔ及びＲｕは、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｔ及びＲｕは、それらが連結している原子と一緒に、（１〜３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されている５〜６員環を形成している］、式ＩＩＩを有する対応する化合物と反応させること
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ１は、式Ｉについて定義したとおりであり、Ｌ１は、ハロゲン、アルキルスルホナート基、アリールスルホナート基、またはトリフラート基である］；または
    （ｂ）Ｒ１が（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃアルキル）−、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃアルキル）−、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃアルキル）−、またはＣＨ３ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物では、塩基の存在下で、式ＩＶを有する対応する化合物を
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりである］、（１〜６Ｃ）アルキル−Ｌ２、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル−Ｌ２、ｈｅｔＣｙｃ１−Ｌ２、ｈｅｔＣｙｃ２ＣＨ２−Ｌ２、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｌ２、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１〜３Ｃアルキル）−Ｌ２、ＲｃＲｄＮ（２〜３Ｃアルキル）−Ｌ２、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＳＯ２（２〜３Ｃアルキル）−Ｌ２、またはＣＨ３ＳＯ２（１〜６Ｃ）アルキル−Ｌ２（Ｌ２は、ハロゲン、アルキルスルホナート基、またはアリールスルホナート基であり、ｈｅｔＣｙｃ１、Ｒａ、Ｒｂ、ｈｅｔＣｙｃ３ａ、Ｒｃ、及びＲｄは、式Ｉについて定義したとおりである）と反応させること；または
    （ｃ）Ｒ１がジヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物では、塩基の存在下で、式ＩＶを有する対応する化合物を
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりである］、式Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩを有する化合物
    Figure 2018507167
     ［式中、各Ｒ’は、メチルであり、Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘは独立に、Ｈまたはメチルであり、Ｌ３は、ハロゲン原子、アルキルスルホナート基、またはアリールスルホナート基である］と反応させ、続いて、塩酸で処理すること；または
    （ｄ）Ｒ１が、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である式Ｉの化合物では、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物を
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりである］、塩基と反応させること；または
    （ｅ）Ｒ１が（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１〜３Ｃアルキル）２Ｎ（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、またはｈｅｔＣｙｃ３ｂ（２〜３Ｃ）ヒドロキシアルキル−であり、ｈｅｔＣｙｃ３ｂが、環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲンまたは（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている式Ｉの化合物では、式ＩＸを有する対応する化合物を
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりである］、式（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ２、（１〜３Ｃアルキル）２ＮＨ、または
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒｙ及びＲｚは、ハロゲンまたは（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、ｈｅｔＣｙｃ３ｂは、環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲンまたは（１〜４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている］を有する試薬と反応させること；または
    （ｆ）Ｒ１が、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（ヒドロキシ）トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、または（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜６Ｃ）ヒドロキシアルキルである式Ｉの化合物では、式Ｘを有する対応する化合物を
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりである］、式
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｇは、（１〜４Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜４Ｃ）アルキル、または（１〜４Ｃアルコキシ）（１〜４Ｃ）アルキルである］を有する試薬と反応させること；または
    （ｇ）Ｒ１が
    Figure 2018507167
     である式Ｉの化合物では、式ＸＩを有する対応する化合物を
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ１ａは、それぞれ
    Figure 2018507167
     である］、還元剤と反応させること；または
    （ｈ）Ｒ１がヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物では、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルがアルキルエステルとして保護されている対応する化合物を塩基と反応させること；または
    （ｉ）Ｒ１がＲｃＲｄＮ（ＣＨ２ＣＨ２）−またはｈｅｔＣｙｃ３ａ（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒｃ、Ｒｄ、ｈｅｔＣｙｃ３ａが式Ｉについて定義したとおりである式Ｉの化合物では、式ＸＩＩを有する対応する化合物を
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりであり、Ｌ４は、ハロゲン、アルキルスルホナート基、またはアリールスルホナート基である］、式ＲｃＲｄＮＨ２または
    Figure 2018507167
     ［式中、ｈｅｔＣｙｃ３ａは、式Ｉについて定義したとおりである］を有する試薬と反応させること；または
    （ｊ）Ｒ１がＨ２ＮＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−である式Ｉの化合物では、式ＸＩＩＩを有する対応する化合物を
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりである］、ヒドラジンと反応させること；または
    （ｋ）Ｒ１が、
    Figure 2018507167
     である式Ｉの化合物では、式ＸＩＶを有する対応する化合物を
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりである］、酸化剤と反応させること；または
    （ｌ）Ｒ１が、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｃｙｃ１が、Ｈ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（１〜３Ｃアルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）−で置換されている４〜６員シクロアルキルであり、ｍが、０である式Ｉの化合物では、Ｒ１が、Ｃｙｃ１（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｃｙｃ１が、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換されている４〜６員シクロアルキルであり、ｍが、０である対応する式Ｉの化合物を、アンモニアまたは（１〜３Ｃアルキル）ＮＨ−と反応させること；または
    （ｍ）Ｒ２及びＲ３が、ＳＯ２ＣＦ３で置換されている４員アザ環式環を形成しており、Ｒ１及びＲ４が、式Ｉで定義したとおりである式Ｉの化合物では、塩基の存在下で、式ＸＩＶを有する化合物を
    Figure 2018507167
     ［式中、Ｒ１及びＲ４は、式Ｉについて定義したとおりである］、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させること；ならびに
    任意選択でいずれかの保護基を除去すること、及び任意選択でその薬学的に許容される塩を調製することを含む、前記プロセス。
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