JP2018507167A - ヤヌスキナーゼ阻害薬としての4,6−置換−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン - Google Patents
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Abstract
Description
国際公開WO2011/130146(Array BioPharma Inc.)及びWO2013/055645(Array BioPharma Inc.)は、5,7−置換イミダゾ[1,2−c]ピリミジンを、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植臓器、組織、及び細胞の拒絶、さらには、血液障害及び悪性疾患、ならびにそれらの共存症の処置において有用な、1種または複数種のJAKキナーゼの阻害薬として開示している。
自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、及び細胞移植拒絶、ならびに血液障害及び悪性疾患を処置するための化合物及び方法が依然として必要とされている。
[式中、
R1は、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、HOCH2(シクロプロピリデン)CH2−、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、H2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、H2N(1〜4Cアルコキシ)(3〜6C)アルキル、Cyc1(CH2)m−、hetCyc1、hetCyc2CH2−、RaRbNC(=O)CH2−、hetCyc3a(1〜3C)アルキル、hetCyc3b(2〜3C)ヒドロキシアルキル、RcRdN(2〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)2NSO2(2〜3C)アルキル、hetCyc4、(1〜6C)アルキル、またはCH3SO2(1〜6C)アルキルであり;
Cyc1は、HO、HOCH2−、(1〜3C)アルキル、H2NHC(=O)−、(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−、及びHOCH2CH2NHC(=O)−からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている4〜6員シクロアルキルであり;
mは、0または1であり;
hetCyc1は、N、O、及びSから選択される環ヘテロ原子を有し、そのSが任意選択でSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環は、OH、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、(1〜3Cアルキル)SO2−、(1〜3Cアルキル)NHC(=O)−、及びNH2CH2C(=O)−からなる群から選択される1個の置換基で任意選択で置換されており;
hetCyc2は、環S原子を有し、そのSがSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり;
Ra及びRbは独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであるか、または
Ra及びRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する4〜6員環を形成しており;
hetCyc3a及びhetCyc3bは独立に、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されており;
Rcは、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
Rdは、任意選択でHOCH2−で置換されている(1〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)SO2−、hetCyca、または(3〜6C)シクロアルキルであり;
hetCycaは、オキソ及び(1〜3C)アルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されている5〜6員アザ環式環であり;
hetCyc4は、((CH3)2N)2P(=O)−またはY−C(=O)−で置換されているアゼチジニルであり;
Yは、ReRfN(CH2)n−、hetCycbCH2−、Cyc2、ヒドロキシ(1〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−、(1〜3C)アルキルSO2−、または(1〜3C)アルキルであり;
nは、0または1であり;
Re及びRfは独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
hetCycbは、任意選択でOHで置換されている4〜5員アザ環式環であり;
Cyc2は、任意選択でOHで置換されている(3〜6C)シクロアルキルであり;
R2は、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル(1個または2個のハロゲンで任意選択で置換されている)、(3〜6C)シクロアルキルCH2−、HOC(=O)−、またはフェニルであり、
R3は、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであるか、または
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、OH、(1〜6C)アルキル、及びヒドロキシ(1〜6C)アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で任意選択で置換されている3〜7員シクロアルキル環を形成しているか、または
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、SO2CF3で置換されている4員飽和アザ環式環を形成しており;
R4は、水素または(1〜6C)アルキルである]。
Cyc1は、HO、HOCH2−、(1〜3C)アルキル、H2NHC(=O)−、(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−、及びHOCH2CH2NHC(=O)−からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている4〜6員シクロアルキルであり;
mは、0または1であり;
hetCyc1は、N、O、及びSから選択される環ヘテロ原子を有し、そのSが任意選択でSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環は、OH、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、(1〜3Cアルキル)SO2−、(1〜3Cアルキル)NHC(=O)−、及びH2NCH2C(=O)−からなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
hetCyc2は、環S原子を有し、そのSがSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり;
Ra及びRbは独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであるか、または
Ra及びRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する4〜6員環を形成しており;
hetCyc3aは、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;
hetCyc3bは、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されており;
Rcは、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
Rdは、任意選択でHOCH2−で置換されている(1〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)SO2−、hetCyca、または(3〜6C)シクロアルキルであり;
hetCyc4は、((CH3)2N)2P(=O)−またはY−C(=O)−で置換されているアゼチジニルであり;
Yは、ReRfN(CH2)n−、hetCycbCH2−、Cyc2、ヒドロキシ(1〜3C)アルキル、または(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−であり;
nは、0または1であり;
Re及びRfは独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
hetCycbは、任意選択でOHで置換されている4〜5員アザ環式環であり;
Cyc2は、任意選択でOHで置換されている(3〜6C)シクロアルキルである。
Cyc1は、HO、HOCH2−、H2NHC(=O)−、(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−、及びHOCH2CH2NHC(=O)−からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている4〜6員シクロアルキルであり;
mは、0または1であり;
hetCyc1は、N、O、及びSから選択される環ヘテロ原子を有し、そのSが任意選択でSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環は、OH、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、(1〜3Cアルキル)SO2−、(1〜3Cアルキル)NHC(=O)−、及びH2NCH2C(=O)−からなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
hetCyc2は、環S原子を有し、そのSがSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり;
Ra及びRbは独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであるか、または
Ra及びRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する4〜6員環を形成しており;
hetCyc3aは、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;
hetCyc3bは、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されており;
Rcは、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
Rdは、任意選択でHOCH2−で置換されている(1〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)SO2−、hetCyca、または(3〜6C)シクロアルキルであり;
hetCyc4は、((CH3)2N)2P(=O)−またはY−C(=O)−で置換されているアゼチジニルであり;
Yは、ReRfN(CH2)n−、hetCycbCH2−、Cyc2、ヒドロキシ(1〜3C)アルキル、または(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−であり;
nは、0または1であり;
Re及びRfは独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
hetCycbは、任意選択でOHで置換されている4〜5員アザ環式環であり;
Cyc2は、任意選択でOHで置換されている(3〜6C)シクロアルキルである。
R1が、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、HOCH2(シクロプロピリデン)CH2−、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、H2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、H2N(1〜4Cアルコキシ)(3〜6C)アルキル、Cyc1(CH2)m−、hetCyc1、hetCyc2CH2−、RaRbNC(=O)CH2−、hetCyc3a(1〜3Cアルキル)−、hetCyc3b(2〜3C)ヒドロキシアルキル、RcRdN(2〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)2NSO2(2〜3C)アルキル、またはhetCyc4であり;
Cyc1が、HO、HOCH2−、(1〜3C)アルキル、H2NHC(=O)−、(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−、及びHOCH2CH2NHC(=O)−からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている4〜6員シクロアルキルであり;
mが、0または1であり;
hetCyc1が、N、O、及びSから選択される環ヘテロ原子を有し、そのSが任意選択でSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環が、OH、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、(1〜3Cアルキル)SO2−、(1〜3Cアルキル)NHC(=O)−、及びH2NCH2C(=O)−からなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
hetCyc2が、環S原子を有し、そのSがSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり;
Ra及びRbが独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであるか、または
Ra及びRbが、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する4〜6員環を形成しており;
hetCyc3aが、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;
hetCyc3bが、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されており;
Rcが、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
Rdが、任意選択でHOCH2−で置換されている(1〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)SO2−、hetCyca、または(3〜6C)シクロアルキルであり;
hetCycaが、オキソ及び(1〜3C)アルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されている5〜6員アザ環式環であり;
hetCyc4が、((CH3)2N)2P(=O)−またはY−C(=O)−で置換されているアゼチジニルであり;
Yが、ReRfN(CH2)n−、hetCycbCH2−、Cyc2、ヒドロキシ(1〜3C)アルキル、または(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−であり;
nが、0または1であり;
Re及びRfが独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
hetCycbが、任意選択でOHで置換されている4〜5員アザ環式環であり;
Cyc2が、任意選択でOHで置換されている(3〜6C)シクロアルキルであり;
R2が、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル(1個または2個のハロゲンで任意選択で置換されている)、(3〜6C)シクロアルキルCH2−、HOC(=O)−、またはフェニルであり、かつ
R3が、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであるか、または
R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、OH、(1〜6C)アルキル、及びヒドロキシ(1〜6C)アルキルから独立に選択される1個または2個の基によって任意選択で置換されている3〜7員シクロアルキル環を形成しているか、または
R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、SO2CF3で置換されている4員飽和アザ環式環を形成しており;
R4が、水素または(1〜6C)アルキルである、式IAの化合物、ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
R1が、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、HOCH2(シクロプロピリデン)CH2−、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、H2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、またはH2N(1〜4Cアルコキシ)(3〜6C)アルキルであり;
R2が、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル(任意選択で置換されている1個または2個のハロゲン)、(3〜6C)シクロアルキルCH2−、HOC(=O)−、またはフェニルであり、
R3が、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであるか、または
R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、OH、(1〜6C)アルキル、及びヒドロキシ(1〜6C)アルキルから独立に選択される1個または2個の基によって任意選択で置換されている3〜7員シクロアルキル環を形成しているか、または
R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、SO2CF3で置換されている4員飽和アザ環式環を形成しており;
R4が、水素または(1〜6C)アルキルである、式IBの化合物、ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
R1が、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、HOCH2(シクロプロピリデン)CH2−、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、H2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、またはH2N(1〜4Cアルコキシ)(3〜6C)アルキルであり;
R2が、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル(1個または2個のハロゲンで任意選択で置換されている)、(3〜6C)シクロアルキルCH2−、HOC(=O)−、またはフェニルであり;
R3が、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
R4が、水素または(1〜6C)アルキルである、式ICの化合物、ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
R1が、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、HOCH2(シクロプロピリデン)CH2−、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、H2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、H2N(1〜4Cアルコキシ)(3〜6C)アルキル、Cyc1(CH2)m−、hetCyc1、hetCyc2CH2−、RaRbNC(=O)CH2−、hetCyc3a(1〜3Cアルキル)−、hetCyc3b(2〜3C)ヒドロキシアルキル、RcRdN(2〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)2NSO2(2〜3C)アルキル、またはhetCyc4であり;
Cyc1が、HO、HOCH2−、H2NHC(=O)−、(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−、及びHOCH2CH2NHC(=O)−からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている4〜6員シクロアルキルであり;
mが、0または1であり;
hetCyc1が、N、O、及びSから選択される環ヘテロ原子を有し、そのSが任意選択でSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環が、OH、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、(1〜3Cアルキル)SO2−、(1〜3Cアルキル)NHC(=O)−、及びH2NCH2C(=O)−からなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
hetCyc2が、環S原子を有し、そのSがSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり;
Ra及びRbが独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであるか、または
Ra及びRbが、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する4〜6員環を形成しており;
hetCyc3aが、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;
hetCyc3bが、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されており;
Rcが、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
Rdが、任意選択でHOCH2−で置換されている(1〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)SO2−、hetCyca、または(3〜6C)シクロアルキルであり;
hetCycaが、オキソ及び(1〜3C)アルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されている5〜6員アザ環式環であり;
hetCyc4が、((CH3)2N)2P(=O)−またはY−C(=O)−で置換されているアゼチジニルであり;
Yが、ReRfN(CH2)n−、hetCycbCH2−、Cyc2、ヒドロキシ(1〜3C)アルキル、または(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−であり;
nが、0または1であり;
Re及びRfが独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
hetCycbが、任意選択でOHで置換されている4〜5員アザ環式環であり;
Cyc2が、任意選択でOHで置換されている(3〜6C)シクロアルキルであり;
R2が、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル(1個または2個のハロゲンで任意選択で置換されている)、(3〜6C)シクロアルキルCH2−、HOC(=O)−、またはフェニルであり、
R3が、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであるか、または
R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、OH、(1〜6C)アルキル、及びヒドロキシ(1〜6C)アルキルから独立に選択される1個または2個の基によって任意選択で置換されている3〜7員シクロアルキル環を形成しているか、または
R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、SO2CF3で置換されている4員飽和アザ環式環を形成しており;
R4が、水素または(1〜6C)アルキルである、式IDの化合物、ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
R1が、Cyc1(CH2)m−または(1〜6C)アルキルであり;
Cyc1が、(1〜3C)アルキルからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている4〜6員シクロアルキルであり;
mが、0または1であり;
R2が、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル(1個または2個のハロゲンで任意選択で置換されている)、(3〜6C)シクロアルキルCH2−、HOC(=O)−、またはフェニルであり、かつ
R3が、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであるか、または
R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、OH、(1〜6C)アルキル、及びヒドロキシ(1〜6C)アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で任意選択で置換されている3〜7員シクロアルキル環を形成しているか、または
R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、SO2CF3で置換されている4員飽和アザ環式環を形成しており;
R4が、水素または(1〜6C)アルキルである、式IEの化合物、ならびにその立体異性体及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
(a)パラジウム触媒及び塩基の存在下で、かつ任意選択でリガンドの存在下で、式IIを有する対応する化合物を:
(b)R1が(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、hetCyc1、hetCyc2CH2−、RaRbNC(=O)CH2−、hetCyc3a(1〜3Cアルキル)−、RcRdN(2〜3Cアルキル)−、(1〜3Cアルキル)2NSO2(2〜3Cアルキル)−、またはCH3SO2(1〜6C)アルキルである一般式Iの化合物では、塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を
(c)R1がジヒドロキシ(2〜6C)アルキルである一般式Iの化合物では、塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を
(d)R1が、H2NCH2CH(OH)CH2−である一般式Iの化合物では、式VIIIを有する対応する化合物を
(e)R1が(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、またはhetCyc3b(2〜3C)ヒドロキシアルキル−であり、hetCyc3bが、環窒素原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲンまたは(1〜4C)アルコキシからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されている一般式Iの化合物では、式IXを有する対応する化合物を
(f)R1が、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(ヒドロキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、または(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)ヒドロキシアルキルである一般式Iの化合物では、式Xを有する対応する化合物を
(g)R1が
(h)R1がヒドロキシ(1〜6C)アルキルである式Iの化合物では、ヒドロキシ(1〜6C)アルキルがアルキルエステルとして保護されている対応する化合物を塩基と反応させること;または
(i)R1がRcRdN(CH2CH2)−またはhetCyc3a(CH2CH2)−であり、Rc、Rd、hetCyc3aが一般式Iについて定義したとおりである一般式Iの化合物では、式XIIを有する対応する化合物を
(j)R1がH2NCH2CH(OCH3)CH2−である一般式Iの化合物では、式XIIIを有する対応する化合物を
(k)R1が、
(l)R1が、Cyc1(CH2)m−であり、Cyc1が、H2NHC(=O)−または(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−で置換されている4〜6員シクロアルキルであり、mが、0である一般式Iの化合物では、R1が、Cyc1(CH2)m−であり、Cyc1が、CH3C(=O)O−で置換されている4〜6員シクロアルキルであり、mが、0である対応する一般式Iの化合物を、アンモニアまたは(1〜3Cアルキル)NHと反応させること;または
(m)R2及びR3が、SO2CF3で置換されている4員アザ環式環を形成しており、R1及びR4が、一般式Iで定義したとおりである一般式Iの化合物では、塩基の存在下で、式XIVを有する化合物を
任意選択でいずれかの保護基を除去すること、及び任意選択でその薬学的に許容される塩を調製することを含む。
(i)関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、及び血清陰性関節症を含む関節炎;
(ii)クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、及び好酸球性胃腸炎を含む腸管炎症;
(iii)重症難治性喘息、慢性喘息、気道応答性亢進、気管支炎、アレルギー性喘息を含む喘息及び他の閉塞性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患を含む気道疾患;
(iv)重症アレルギー性反応(アナフィラキシーを含む)を含むアレルギー反応;
(v)眼の自己免疫疾患、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、レンズ誘導性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、及び視神経炎を含む眼疾患、障害、または状態;
(vi)乾癬、アトピー性皮膚炎、重症皮膚炎、湿疹、強皮症、そう痒症及び他のそう痒性状態、円形脱毛症、ならびに肥満細胞症を含む皮膚疾患、状態、または障害;
(vii)敗血症、全身性炎症反応症候群、及び好中球減少性発熱;
(viii)肝線維症、特発性肺線維症、骨髄線維症、及び強皮症を含む線維症;
(ix)通風(通風結節の分解);
(x)皮膚狼瘡、狼瘡腎炎、神経精神的(neurosychiatric)狼瘡、及び他の症状発現などの症状発現を含む狼瘡(全身性エリテマトーデスとしても公知);
(xi)多発性硬化症、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及び卒中における虚血性再灌流障害などの脱髄疾患を含む神経変性疾患;
(xii)I型糖尿病及び糖尿病からの合併症、代謝症候群、ならびに肥満を含む糖尿病;
(xiii)軸性脊椎関節症(軸性SpA);ならびに
(xiv)全身性エリテマトーデス、アイカルディ・ゴーシェ症候群、筋炎、及び歯周炎などのインターフェロン1型活性化障害。
(i)関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、及び血清陰性関節症を含む関節炎;
(ii)クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、及び好酸球性胃腸炎を含む腸管炎症;
(vi)乾癬、アトピー性皮膚炎、重症皮膚炎、湿疹、強皮症、そう痒症及び他のそう痒性状態、円形脱毛症、及び肥満細胞症を含む皮膚疾患、状態、または障害;ならびに
(x)皮膚狼瘡、狼瘡腎炎、神経精神性狼瘡などの症状発現及び他の症状発現を含む狼瘡(全身性エリテマトーデスとしても公知)から選択される方法を本明細書において提供する。
Tyk2、JAK1、JAK2、及びJAK3キナーゼ活性をそれぞれ決定するための実施例A、B、C、及びDにおいて記載するアッセイでは、Omnia(登録商標)キナーゼ蛍光ペプチド基質をベースとした技術(Invitrogen)を利用した。アッセイ混合物の具体的な成分は、実施例A、B、C、及びDにおいて記載する。これらのアッセイでは、キナーゼによってOmniaペプチドがリン酸化すると、Mg2+はキレート化して、キレート化増強フルオロフォアSoxとホスファートとの間にブリッジを形成し、その結果、360nMで励起させる場合に、485nMでの蛍光発光の増加が生じる。したがって、その反応を励起360nmで読取り、発光を、PerkinElmer EnVision Multilabel Plate Readerを使用して50秒ごとに45分間にわたって485nmで測定した。
化合物をDMSO中で最終濃度の50倍で調製し、500μM中間希釈から3倍系列希釈を行うことによって、10μMの高用量を有する10ポイント用量曲線を得た。アッセイ緩衝液での10倍の中間希釈のために、これらのうちの2μLアリコットを未使用のプレートに移した。次いで、希釈化合物の5μLアリコットを、2%のDMSOの最終濃度のために、実施例A、B、C、及びDにおいて説明される20μLのアッセイ混合物に移した。標準または参照化合物を典型的には、そのプレートを確認するために、各アッセイプレート上に含めた。各プレートについて、対照に対するパーセント(POC)値を、以下の式に従って、各ウェルについて計算した:
A=最小Y(下部漸近線)
B=最大Y(上部漸近線)
C=EC50
D=勾配因子
X=化合物濃度(nM)
Y=POC
Tyk2阻害アッセイ
一般的な酵素阻害アッセイ法を使用して、式Iの化合物を、Tyk2を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングし、このアッセイ混合物は、25μLの総体積中に、1mM ATP、8μM Omnia(登録商標)Y12ペプチド(カタログ番号IVGN KPZ3121C;Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)、及び1nM Tyk2を含有した。カルボキシ末端上に10個の追加のヒスチジン残基(ヒスチジンタグ)を有するアミノ酸886〜1187を含むヒトTyk2キナーゼドメインを、Array BioPharma Inc.(Boulder,CO)社内のバキュロウイルスから発現させ、精製した。精製後に、標準条件を用いて、ヒスチジンタグを切断した。
JAK1阻害アッセイ
一般的な酵素阻害アッセイ法を使用して、式Iの化合物を、JAK1を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングし、このアッセイ混合物は、25μLの総体積中に、1mM ATP、8μM Omnia(登録商標)Y12ペプチド(カタログ番号IVGN KPZ3121C;Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)、及び12.5nM JAK1を含有した。JAK1は、Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(カタログ番号IVGN PV4775)から購入した。
JAK2阻害アッセイ
一般的な酵素阻害アッセイ法を使用して、式Iの化合物を、JAK2を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングし、このアッセイ混合物は、25μLの総体積中に、1mM ATP、10μM Omnia(登録商標)Y7ペプチド(カタログ番号IVGN KNZ3071C;Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)、及び4nM JAK2を含有した。JAK2は、Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(カタログ番号IVGN PV4288)から購入した。
JAK3阻害アッセイ
一般的な酵素阻害アッセイ法を使用して、式Iの化合物を、JAK3を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングし、このアッセイ混合物は、25μLの総体積中に、1mM ATP、10μM Omnia(登録商標)Y7ペプチド(カタログ番号IVGN KNZ3071C;Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)、及び2nM JAK3を含有した。JAK3は、Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(カタログ番号IVGN PV4080)から購入した。
調製例1
4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジンヒドロクロリド
4−クロロ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジンヒドロクロリド
4−クロロ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
1−(ペンタン−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
(S)−1−(4−メチルペンタン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
1−(trans−2−メチルシクロヘキシル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
1−(1−シクロプロピルプロピル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
1−(1−シクロプロピルブタン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
メチル3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ペンタノアート
tert−ブチル2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノアート
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
(S)−(2,2,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルメタンスルホナート
((4R,5R)−2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルメタンスルホナート
(2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルメタンスルホナート
(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルメタンスルホナート
1−((R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)エチルメタンスルホナート
2−(N−メチルメチルスルホンアミド)エチルメタンスルホナート
(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチルメタンスルホナート
cis−3−(トシルオキシ)シクロブチルピバラート
4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例1
4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
4−(1−シクロヘプチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
4−(2−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリン
6−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジンヒドロクロリド
1−(4−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
2−アミノ−1−(4−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
6−(1−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
2−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン酸
2−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−1−オール
4−(1−(3−エチル−1−((トリフルオロメチル)スルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(1−(1−メチルシクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
(2−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロペンチル)メタノール
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(1−(2−メチルシクロヘプチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
2−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロペンタノール
(R)−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(S)−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
2−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,3−ジオール
実施例82
(S)−2−(4−(4−(1−(ペンタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,3−ジオール
(2S,3S)−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−1,2−ジオール
(R)−3−(4−(4−(1−((1R,2S)−2−メチルシクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール及び(R)−3−(4−(4−(1−((1S,2R)−2−メチルシクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(R)−3−(4−(4−(1−((S)−2,2−ジメチルシクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール及び(R)−3−(4−(4−(1−((R)−2,2−ジメチルシクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
N−イソプロピル−2−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
1−アミノ−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール
(R)−1−(ジメチルアミノ)−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール
(R)−1−メトキシ−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール
2−メチル−1−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール
trans−4−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサノール
cis−4−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロヘキサノール
((1s,3s)−3−((4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロブチル)メタノール及び((1r,3r)−3−((4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)シクロブチル)メタノール
2−メチル−2−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール
(S)−2−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール
(S)−2−((4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)モルホリントリフルオロ酢酸
(S)−2−(ジメチルアミノ)−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール
(1R,2S,4s)−4−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール及び(1R,2S,4r)−4−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロペンタン−1,2−ジオール
N−(2−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)シクロプロパンアミントリフルオロアセタート
1−(2−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)ピペラジン−2−オン
(R)−2−メトキシ−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−アミン
2−(4−(4−(1−((1R,2R)−2−メチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,3−ジオール
(1R,2R)−2−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロペンタノール
trans−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタノール
(1s,3s)−1−メチル−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタノール
(1s,3s)−1−(ヒドロキシメチル)−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタノール及び(1r,3r)−1−(ヒドロキシメチル)−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタノール
(trans−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブチル)メタノール
(1r,3r)−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボキサミド
(1r,3r)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボキサミド
(S)−2−ヒドロキシ−1−(3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパン−1−オン
(S)−1−オキソ−1−(3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパン−2−イルアセタート(27mg、0.055mmol)をMeOH(2mL)中に溶解した。K2CO3(2mg、0.014mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間にわたって撹拌した。反応混合物をEt2O(20mL)で希釈し、濾過し、濃縮して、(S)−2−ヒドロキシ−1−(3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパン−1−オン(21mg、収率85%)を無色のガラス状物として得た。質量スペクトル(apci)m/z=449.2(M+H)。1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.75−4.51 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.32 (br s, 1H), 2.06−1.86 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
(R)−2−ヒドロキシ−1−(3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパン−1−オン
2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1−(3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン
N,N−ジメチル−2−オキソ−2−(3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)アセトアミド
(S)−3−アミノ−2−メチル−4−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−2−オール
4−((4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−4−オール
1−(4−ヒドロキシ−4−((4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン
2−アミノ−1−(3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン
2−(メチルアミノ)−1−(3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル)エタノンビス(2,2,2−トリフルオロアセタート)
(3R,4R)−4−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−3−オール
(1S,2R)−2−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロペンタノール
2,2−ジメチル−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール
(2R)−3−(4−(4−(1−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(R)−3−(4−(4−(1−((R)−4,4,4−トリフルオロブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオールヒドロクロリド及び(R)−3−(4−(4−(1−((S)−4,4,4−トリフルオロブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオールヒドロクロリド
(R)−3−(4−(4−(1−((S)−2,2−ジフルオロペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール及び(R)−3−(4−(4−(1−((R)−2,2−ジフルオロペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(S)−4−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ブタン−1,3−ジオール
(R)−2−メチル−3−(4−(4−(1−(ペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(R)−3−(4−(4−(1−((R)−1−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(R)−3−(4−(4−(1−((1S,2R)−2−エチルシクロペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(R)−3−(4−(4−(1−((R)−1,1,1−トリフルオロペンタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(R)−3−(4−(4−(1−((R)−1−シクロプロピルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(R)−3−(4−(4−(1−(ジシクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(R)−3−(4−(4−(1−(cis−2−メチルシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール
(S)−1−(4−(4−(1−((R)−1−シクロプロピルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール
Claims (31)
- 一般式Iの化合物
[式中、
R1は、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、HOCH2(シクロプロピリデン)CH2−、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、H2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、H2N(1〜4Cアルコキシ)(3〜6C)アルキル、Cyc1(CH2)m−、hetCyc1、hetCyc2CH2−、RaRbNC(=O)CH2−、hetCyc3a(1〜3C)アルキル、hetCyc3b(2〜3C)ヒドロキシアルキル、RcRdN(2〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)2NSO2(2〜3C)アルキル、hetCyc4、(1〜6C)アルキル、またはCH3SO2(1〜6C)アルキルであり;
Cyc1は、HO、HOCH2−、(1〜3C)アルキル、H2NHC(=O)−、(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−、及びHOCH2CH2NHC(=O)−からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている4〜6員シクロアルキルであり;
mは、0または1であり;
hetCyc1は、N、O、及びSから選択される環ヘテロ原子を有し、前記Sが任意選択でSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環は、OH、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、(1〜3Cアルキル)SO2−、(1〜3Cアルキル)NHC(=O)−、及びNH2CH2C(=O)−からなる群から選択される1個の置換基で任意選択で置換されており;
hetCyc2は、環S原子を有し、前記SがSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり;
Ra及びRbは独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであるか、または
Ra及びRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する4〜6員環を形成しており;
hetCyc3a及びhetCyc3bは独立に、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環は、ハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されており;
Rcは、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
Rdは、任意選択でHOCH2−で置換されている(1〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)SO2−、hetCyca、または(3〜6C)シクロアルキルであり;
hetCycaは、オキソ及び(1〜3C)アルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されている5〜6員アザ環式環であり;
hetCyc4は、((CH3)2N)2P(=O)−、またはY−C(=O)−で置換されているアゼチジニルであり;
Yは、ReRfN(CH2)n−、hetCycbCH2−、Cyc2、ヒドロキシ(1〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−、(1〜3C)アルキルSO2−または(1〜3C)アルキルであり;
nは、0または1であり;
Re及びRfは独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
hetCycbは、任意選択でOHで置換されている4〜5員アザ環式環であり;
Cyc2は、任意選択でOHで置換されている(3〜6C)シクロアルキルであり;
R2は、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル(1個または2個のハロゲンで任意選択で置換されている)、(3〜6C)シクロアルキルCH2−、HOC(=O)−、またはフェニルであり、
R3は、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであるか、または
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、OH、(1〜6C)アルキル、及びヒドロキシ(1〜6C)アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で任意選択で置換されている3〜7員シクロアルキル環を形成しているか、または
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、SO2CF3で置換されている4員飽和アザ環式環を形成しており;
R4は、水素または(1〜6C)アルキルである]。 - R1が、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、HOCH2(シクロプロピリデン)CH2−、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、H2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、H2N(1〜4Cアルコキシ)(3〜6C)アルキル、Cyc1(CH2)m−、hetCyc1、hetCyc2CH2−、RaRbNC(=O)CH2−、hetCyc3a(1〜3Cアルキル)−、hetCyc3b(2〜3C)ヒドロキシアルキル、RcRdN(2〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)2NSO2(2〜3C)アルキル、またはhetCyc4であり;
Cyc1が、HO、HOCH2−、(1〜3C)アルキル、H2NHC(=O)−、(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−、及びHOCH2CH2NHC(=O)−からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている4〜6員シクロアルキルであり;
mが、0または1であり;
hetCyc1が、N、O、及びSから選択される環ヘテロ原子を有し、前記Sが任意選択でSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環が、OH、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、(1〜3Cアルキル)SO2−、(1〜3Cアルキル)NHC(=O)−、及びH2NCH2C(=O)−からなる群から選択される1個の置換基で置換されており;
hetCyc2が、環S原子を有し、前記SがSO2に酸化されている4〜6員複素環式環であり;
Ra及びRbが独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであるか、または
Ra及びRbが、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意選択で環酸素原子を有する4〜6員環を形成しており;
hetCyc3aが、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されており;
hetCyc3bが、N及びOから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環がハロゲン、OH、(1〜4C)アルコキシ、HOCH2−、(1〜3Cアルキル)C(=O)−、及びオキソからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されており;
Rcが、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
Rdが、任意選択でHOCH2−で置換されている(1〜3C)アルキル、(1〜3Cアルキル)SO2−、hetCyca、または(3〜6C)シクロアルキルであり;
hetCycaが、オキソ及び(1〜3C)アルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されている5〜6員アザ環式環であり;
hetCyc4が、((CH3)2N)2P(=O)−またはY−C(=O)−で置換されているアゼチジニルであり;
Yが、ReRfN(CH2)n−、hetCycbCH2−、Cyc2、ヒドロキシ(1〜3C)アルキル、または(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−であり;
nが、0または1であり;
Re及びRfが独立に、Hまたは(1〜3C)アルキルであり;
hetCycbが、任意選択でOHで置換されている4〜5員アザ環式環であり;
Cyc2が、任意選択でOHで置換されている(3〜6C)シクロアルキルであり;
R2が、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル(1個または2個のハロゲンで任意選択で置換されている)、(3〜6C)シクロアルキルCH2−、HOC(=O)−、またはフェニルである、請求項1に記載の化合物。 - R1が、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、HOCH2(シクロプロピリデン)CH2−、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、H2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、H2N(1〜4Cアルコキシ)(3〜6C)アルキル、Cyc1(CH2)m−、hetCyc1、hetCyc2CH2−、RaRbNC(=O)CH2−、hetCyc3a(1〜3C)アルキル、hetCyc3b(2〜3C)ヒドロキシアルキル、RcRdN(2〜3Cアルキル)−、(1〜3Cアルキル)2NSO2(2〜3Cアルキル)−、またはhetCyc4である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、HOCH2(シクロプロピリデン)CH2−、(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)ヒドロキシアルキル、(ヒドロキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、H2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、またはH2N(1〜4Cアルコキシ)(3〜6C)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキル、H2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、または(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ジヒドロキシ(2〜6C)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、または(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(3〜6C)シクロアルキル(1個または2個のハロゲンで任意選択で置換されている)、(3〜6C)シクロアルキルCH2−、HOC(=O)−、またはフェニルであり;
R3が、(1〜6C)アルキルまたは(3〜6C)シクロアルキルであり;
R4が、水素または(1〜6C)アルキルである、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。 - R2が、(1〜6C)アルキルであり;
R3が、(1〜6C)アルキルであり;
R4が、水素である、請求項8に記載の化合物。 - R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、OH、(1〜6C)アルキル、及びヒドロキシ(1〜6C)アルキルから独立に選択される1個または2個の基によって任意選択で置換されている3〜7員シクロアルキル環を形成しており;
R4が、水素または(1〜6C)アルキルである、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。 - R2及びR3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、SO2CF3で置換されている4員飽和アザ環式環を形成しており;
R4が、水素または(1〜6C)アルキルである、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。 - 実施例1〜218及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
- トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩である、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1から13のいずれか1項において定義したとおりの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象においてJAKキナーゼ関連疾患または障害を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1から13のいずれか1項において定義したとおりの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項14において定義したとおりの医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- それを必要とする対象において自己免疫疾患または炎症性疾患を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1から13のいずれか1項において定義したとおりの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項14において定義したとおりの医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患または障害が、
(i)関節炎;
(ii)腸管炎症;
(iii)気道疾患;
(iv)アレルギー反応;
(v)眼疾患、障害、または状態;
(vi)皮膚疾患、状態、または障害;
(vii)敗血症、全身性炎症反応症候群、及び好中球減少性発熱;
(viii)線維症;
(ix)通風;
(x)狼瘡及び狼瘡の症状発現;
(xi)神経変性疾患;
(xii)糖尿病及び糖尿病に由来する合併症、代謝症候群、ならびに肥満;
(xiii)軸性脊椎関節症(軸性SpA);ならびに
(xiv)インターフェロン1型活性化障害
から選択される、請求項16に記載の方法。 - 前記疾患または障害が、
(i)関節炎;
(ii)腸管炎症;
(vi)皮膚疾患;ならびに
(x)狼瘡及び狼瘡の症状発現
から選択される、請求項17に記載の方法。 - それを必要とする対象において臓器、組織、または細胞移植拒絶を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1から13のいずれか1項において定義したとおりの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項14において定義したとおりの医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- それを必要とする対象において悪性疾患を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1から13のいずれか1項において定義したとおりの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項14において定義したとおりの医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記式Iの化合物が、経口投与のために製剤化されている、請求項15から20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、錠剤またはカプセル剤として製剤化されている、請求項21に記載の方法。
- 追加の治療または治療薬を投与することをさらに含む、請求項15から22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の治療薬を、シクロスポリンA、ラパマイシン,タクロリムス、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノール酸、ダクリズマブ、OKT3、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、抗炎症性ステロイド、メトトレキサート、スタチン、抗TNF薬、アバタセプト、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸、ヒドロキシクロロキン、及びメトホルミンからなる群から選択する、請求項23に記載の方法。
- 前記追加の治療薬を、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、アンチセンスDNAまたはRNA、インターカレート抗生物質、成長因子阻害薬、シグナル伝達阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素阻害薬、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調整薬、抗ホルモン薬、血管新生阻害薬、細胞増殖抑制薬、抗アンドロゲン薬、標的抗体、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、及びプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬からなる群から選択する、請求項23に記載の方法。
- JAKキナーゼ関連疾患または障害の処置において使用するための、請求項1から13のいずれか1項において定義したとおりの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項14において定義したとおりの医薬組成物。
- 細胞においてJAKキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記細胞を、請求項1から13のいずれか1項において定義したとおりの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項14において定義したとおりの医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 前記接触がin vitroである、請求項27に記載の方法。
- 前記接触がin vivoである、請求項27に記載の方法。
- 前記細胞が哺乳類細胞である、請求項27から29のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
(a)パラジウム触媒及び塩基の存在下で、かつ任意選択でリガンドの存在下で、式IIを有する対応する化合物を:
(b)R1が(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、hetCyc1、hetCyc2CH2−、RaRbNC(=O)CH2−、hetCyc3a(1〜3Cアルキル)−、RcRdN(2〜3Cアルキル)−、(1〜3Cアルキル)2NSO2(2〜3Cアルキル)−、またはCH3SO2(1〜6C)アルキルである式Iの化合物では、塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を
(c)R1がジヒドロキシ(2〜6C)アルキルである式Iの化合物では、塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を
(d)R1が、H2NCH2CH(OH)CH2−である式Iの化合物では、式VIIIを有する対応する化合物を
(e)R1が(1〜3Cアルキル)NH(3〜6C)ヒドロキシアルキル、(1〜3Cアルキル)2N(3〜6C)ヒドロキシアルキル、またはhetCyc3b(2〜3C)ヒドロキシアルキル−であり、hetCyc3bが、環窒素原子を有する4〜6員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲンまたは(1〜4C)アルコキシからなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で任意選択で置換されている式Iの化合物では、式IXを有する対応する化合物を
(f)R1が、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(ヒドロキシ)トリフルオロ(1〜6C)アルキル、または(1〜4Cアルコキシ)(1〜6C)ヒドロキシアルキルである式Iの化合物では、式Xを有する対応する化合物を
(g)R1が
(h)R1がヒドロキシ(1〜6C)アルキルである式Iの化合物では、ヒドロキシ(1〜6C)アルキルがアルキルエステルとして保護されている対応する化合物を塩基と反応させること;または
(i)R1がRcRdN(CH2CH2)−またはhetCyc3a(CH2CH2)−であり、Rc、Rd、hetCyc3aが式Iについて定義したとおりである式Iの化合物では、式XIIを有する対応する化合物を
(j)R1がH2NCH2CH(OCH3)CH2−である式Iの化合物では、式XIIIを有する対応する化合物を
(k)R1が、
(l)R1が、Cyc1(CH2)m−であり、Cyc1が、H2NHC(=O)−または(1〜3Cアルキル)2NC(=O)−で置換されている4〜6員シクロアルキルであり、mが、0である式Iの化合物では、R1が、Cyc1(CH2)m−であり、Cyc1が、CH3C(=O)O−で置換されている4〜6員シクロアルキルであり、mが、0である対応する式Iの化合物を、アンモニアまたは(1〜3Cアルキル)NH−と反応させること;または
(m)R2及びR3が、SO2CF3で置換されている4員アザ環式環を形成しており、R1及びR4が、式Iで定義したとおりである式Iの化合物では、塩基の存在下で、式XIVを有する化合物を
任意選択でいずれかの保護基を除去すること、及び任意選択でその薬学的に許容される塩を調製することを含む、前記プロセス。
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