JP2018506983A - レトロウイルスおよびレンチウイルスベクター - Google Patents
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Abstract
Description
これらの遺伝子操作アプローチの各々は、ウイルスエンベロープタンパク質を複雑に遺伝子操作することが必要である。この複雑な遺伝子操作は、個々のペプチドがビリオン表面上に提示されるように行われなければならない。このアプローチは、ウイルス力価を低下させることも示されている。
(i)分裂促進ドメインおよび膜貫通ドメインを含む分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質;ならびに/または
(ii)サイトカインドメインおよび膜貫通ドメインを含む、サイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質
を含むウイルスエンベロープを有するレトロウイルスまたはレンチウイルスベクターであって、分裂促進性またはサイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質の一部ではない、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターを提供する。
したがって、
(i)ウイルスエンベロープ糖タンパク質:ならびに
(ii)構造:M−S−TMを有する分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質
(ここで、Mは分裂促進ドメインであり、Sは任意選択のスペーサーであり、TMは膜貫通ドメインである);ならびに/または
(iii)サイトカインドメインおよび膜貫通ドメインを含む、サイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質
を含むウイルスエンベロープを有するレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが提供される。
分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質は、構造:M−S−TMを有してもよく、
ここで、Mは分裂促進ドメインであり、Sは任意選択のスペーサーであり、TMは膜貫通ドメインである。
特に、
(ia)CD3に結合する第1の分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質;および
(ib)CD28に結合する第2の分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質
を含むウイルスエンベロープを有するレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが提供される。
(ib)CD28に結合する第2の分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質;および
(ii)IL2を含む、サイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質
を含むウイルスエンベロープを有するレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターも提供される。
(ib)CD28に結合する第2の分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質;
(iia)IL7を含む、サイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質;および
(iib)IL15を含む、サイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質
を含むウイルスエンベロープを有するレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターも提供される。
(iv)捕捉部分に結合する結合ドメイン
スペーサー;ならびに
膜貫通ドメイン
を含むタグ化タンパク質を含むことがあり、タグ化タンパク質はタグ化タンパク質の捕捉部分への結合を介した細胞上清からのウイルスベクターの精製を容易にする。
(ii)分裂促進ドメインおよび膜貫通ドメインを含む分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質;ならびに/または
(ii)サイトカインドメインおよび膜貫通ドメインを含む、サイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質
を発現し、その結果、パッケージング細胞によって産生されたレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、本発明の第1の態様において定義されたものである、宿主細胞を提供する。
本発明の第2の態様の第2の実施形態では、宿主細胞はまた、細胞表面で、
(iii)捕捉部分に結合する結合ドメイン;および
膜貫通ドメイン
を含むタグ化タンパク質であって、タグ化タンパク質の捕捉部分への結合を介した細胞上清からのウイルスベクターの精製を容易にするタグ化タンパク質を発現し、その結果、パッケージング細胞によって産生されたレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、本発明の第1の態様の第2の実施形態において定義されたものであることがある。
(i)本発明の第2の態様において定義される宿主細胞;
(ii)gag、pol、envおよび必要に応じてrevを含む核酸;ならびに
(iii)レトロウイルスゲノム
を含む、本発明の第1の態様において定義されるレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターを作製するためのキットが提供される。
(ii)レトロウイルスゲノム
を含む、本発明の第1の態様において定義されるレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターを作製するためのキットも提供される。
(ii)レトロウイルスのgag、polおよびenv遺伝子を含む核酸
を含む、本発明の第2の態様の第2の実施形態に記載のパッケージング細胞を作製するためのキットも提供される。
(ii)レトロウイルスのgag、polおよびenv遺伝子を含む核酸;ならびに
(iii)レトロウイルスベクターゲノムまたはレンチウイルスベクターゲノム
を含む、本発明の第2の態様に記載のプロデューサー細胞を作製するためのキットも提供される。
レトロウイルス
レトロウイルスは、主にゲノムをRNAからDNAに「逆転写」する能力を特徴とする二本鎖RNAエンベロープウイルスである。ビリオンの長さは直径100〜120nmであり、ヌクレオキャプシドタンパク質と複合体を形成した同一のプラスRNA鎖の二量体ゲノムを含有する。ゲノムは、ウイルス感染に必要な酵素タンパク質、すなわち逆転写酵素、インテグラーゼおよびプロテアーゼも含有するプロテイックキャプシド(proteic capsid)に封入されている。マトリックスタンパク質は、ウイルス核粒子の周りを囲む、宿主細胞膜に由来する脂質二重層であるエンベロープと相互作用するキャプシドコアの外側の層を形成する。この二重層には、宿主細胞上の特異的受容体を認識し、感染プロセスを開始させる役割を担うウイルスエンベロープ糖タンパク質が固定されている。エンベロープタンパク質は、タンパク質を脂質膜内に固定させる膜貫通(TM)と細胞受容体に結合する表面(SU)の2つのサブユニットによって形成される。
レトロウイルスベクター
ウイルス様粒子(VLP)
目的のヌクレオチド(NOI)
宿主細胞
パッケージング細胞は、
a)導入ベクター
b)gagpol発現ベクター
の一過性トランスフェクションによって作製されてもよい。
env遺伝子は、偽型レトロウイルスベクターを生じる、異種のものであってもよい。例えば、env遺伝子は、RD114またはその変異体の1つ、VSV−G、テナガザル白血病ウイルス(GALV)、アンホトロピックエンベロープまたは麻疹エンベロープもしくはヒヒレトロウイルスエンベロープ糖タンパク質からのものであり得る。
分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質
配列番号1(OKT3−CD8STK−TM−A)
ここで、Mは分裂促進性ドメインであり;Sは任意選択のスペーサードメインであり、TMは膜貫通ドメインである。
分裂促進性ドメイン
抗CD28:CD28.2、10F3
抗CD3/TCR:UCHT1、YTH12.5、TR66が挙げられる。
OX40L配列(配列番号22)
41BBL配列(配列番号23)
これらのスペーサーのアミノ酸配列の例を下記に示す:
膜貫通ドメイン
サイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質
サイトカインドメイン
配列番号29
配列番号30
配列番号31
配列番号32(膜−IL7)
タグ化タンパク質
捕捉部分に結合する結合ドメイン
スペーサー;ならびに
膜貫通ドメイン
を含んでもよい。
ストレプトアビジン結合エピトープ
配列番号45(GST)
CD20からのリツキシマブ結合エピトープ配列は、CEPANPSEKNSPSTQYC(配列番号46)である。
QBend10
RQR8
配列番号60(RQR8)
ベクター
方法
パッケージング細胞上のOKT3 scFvの発現が、T細胞標的の分裂促進性活性化を引き起こすウイルスベクターの産生をもたらすことを実証する初期の概念証明実験を行った。
(revと共に)全てのプラスミドが供給された条件のみが、T細胞の分裂促進刺激および形質導入をもたらした。
(実施例2)2つの別個の分裂促進刺激をウイルスベクターに組み込むことができる
(実施例3)ガンマ−レトロウイルスベクターにおける機能性の実証
(実施例4)レンチウイルスベクターに組み込まれたペプチドの組合せ
1.(無し)
2.OKT3
3.OKT3+15E8
4.OKT3+TGN1412
5.OKT3+15E8+OX40L+41BBL
6.OKT3+15E8+OX40L+41BBL+mIL15
7.OKT3+15E8+OX40L+41BBL+mIL7
方法論
分裂促進性抗体のVHおよびVLをscFvとしてクローニングし、スペーサードメイン、TMドメインおよびポーラーアンカー(polar anchor)(上記の配列番号1から3)と接続した。
(実施例5)レンチウイルスベクターで刺激した細胞と抗CD3/抗CD28抗体でコーティングしたビーズで刺激した細胞からのT細胞サブセット表現型の比較
(i)非改変レンチウイルスベクターおよびIL15/IL7の存在下、3:1の比で抗CD3/抗CD28抗体でコーティングしたビーズ(Dynabeads(登録商標)ヒトTアクチベータCD3/CD28);または
(ii)IL15およびIL7の存在下、レトロネクチンでコーティングしたプレートの上でのOKT3および15E8Bを発現するレンチウイルスベクター(実施例4に記載の組合せ3)
のいずれかで処理した。
48時間後、細胞を収集し、下記のようにT細胞表現型抗体のパネルで染色した:
・ aCD4−BV650
・ aCD8−PE.Cy7
・ aCD45RO−BV605
・ aCD45RA−FITC
・ aCD95−PB
・ aCD197−BV685
Claims (26)
- (i)分裂促進ドメインおよび膜貫通ドメインを含む分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質;ならびに/または
(ii)サイトカインドメインおよび膜貫通ドメインを含む、サイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質
を含むウイルスエンベロープを有するレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターであって、前記分裂促進性またはサイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質の一部ではない、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクター。 - CD3、CD28、CD134またはCD137に結合する分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質を含む、請求項1に記載のウイルスベクター。
- 前記分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質が、OKT3、15E8、TGN1412、OX40Lまたは41BBLからの結合ドメインを含む、請求項2に記載のウイルスベクター。
- 前記ウイルスエンベロープ中に2つまたはそれを超える分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質を含む、請求項1に記載のウイルスベクター。
- CD3に結合する第1の分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質およびCD28に結合する第2の分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質を含む、請求項4に記載のウイルスベクター。
- IL2、IL7およびIL15から選択されるサイトカインを含む、サイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質を含む、前述の請求項のいずれかに記載のウイルスベクター。
- 偽型ウイルスベクターを与える異種のウイルスエンベロープ糖タンパク質を含む、前述の請求項のいずれかに記載のウイルスベクター。
- 前記エンベロープ糖タンパク質が、RD114またはその変異体の1つであるVSV−G、テナガザル白血病ウイルス(GALV)、もしくはアンホトロピックエンベロープ、麻疹エンベロープまたはヒヒレトロウイルスエンベロープ糖タンパク質である、請求項7に記載のウイルスベクター。
- ウイルスエンベロープはまた、
(iii)捕捉部分に結合する結合ドメイン;および
膜貫通ドメイン
を含むタグ化タンパク質を含み、前記タグ化タンパク質は前記タグ化タンパク質の前記捕捉部分への結合を介した細胞上清からの前記ウイルスベクターの精製を容易にするタグ化タンパク質も含む、前述の請求項のいずれかに記載のウイルスベクター。 - 前記タグ化タンパク質の前記結合ドメインが、1つまたは複数のストレプトアビジン結合エピトープを含む、請求項9に記載のウイルスベクター。
- 前記ストレプトアビジン結合エピトープがビオチン模倣体である、請求項10に記載のウイルスベクター。
- 前記ビオチン模倣体が、パッケージング細胞によって産生されたストレプトアビジン捕捉レトロウイルスベクターを溶出するためにビオチンを使用することができるように、ビオチンよりも低い親和性でストレプトアビジンに結合する、請求項11に記載のウイルスベクター。
- 前記ビオチン模倣体が、StreptagII(配列番号36)、Flankedccstretag(配列番号37)およびccstreptag(配列番号38)の群から選択される、請求項12に記載のウイルスベクター。
- T細胞受容体またはキメラ抗原受容体をコードする核酸配列を含む、前述の請求項のいずれかに記載のウイルスベクター。
- ウイルス様粒子(VLP)である、前述の請求項のいずれかに記載のウイルスベクター。
- 細胞表面で、
(i)分裂促進ドメインおよび膜貫通ドメインを含む分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質;ならびに/または
(ii)サイトカインドメインおよび膜貫通ドメインを含む、サイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質
を発現し、その結果、宿主細胞によって産生されるレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが請求項1から8までのいずれかに定義されたものとなる、宿主細胞。 - 細胞表面で、
(iii)捕捉部分に結合する結合ドメイン;および
膜貫通ドメイン
を含むタグ化タンパク質も発現し、前記タグ化タンパク質が、前記タグ化タンパク質の前記捕捉部分への結合を介した細胞上清からの前記ウイルスベクターの精製を容易にし、その結果、前記パッケージング細胞によって産生されたレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、請求項9から14までのいずれかに定義されたものとなる、請求項16に記載の宿主細胞。 - 下記の遺伝子:gag、pol、envおよび/またはrevのうちの1つまたは複数も含む、請求項16または17に定義された宿主細胞である、パッケージング細胞。
- gag、pol、envおよび必要に応じてrev遺伝子を含み、ならびにレトロウイルスゲノムまたはレンチウイルスゲノムも含む、請求項16または17に定義された宿主細胞である、プロデューサー細胞。
- 請求項16もしくは17に記載の宿主細胞、請求項18に記載のパッケージング細胞または請求項19に記載のプロデューサー細胞を作製するための方法であって、分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質および/またはサイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質をコードする核酸を細胞に形質導入またはトランスフェクトするステップを含む方法。
- 請求項17から19までのいずれかに記載の細胞内にレトロウイルスゲノムまたはレンチウイルスゲノムを発現させるステップを含む、請求項1から15までのいずれかに記載のウイルスベクターを作製するための方法。
- T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞が、1つもしくは複数の分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質および/または1つもしくは複数のサイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質によって活性化されるように、請求項1から15までのいずれかに記載のウイルスベクターを前記T細胞またはNK細胞に形質導入するステップを含む、活性化されたトランスジェニックT細胞またはNK細胞を作製するための方法。
- (i)請求項16または17に定義された宿主細胞;
(ii)gag、pol、envおよび必要に応じてrevを含む核酸;ならびに
(iii)レトロウイルスゲノム
を含む、請求項1から15までのいずれかに定義されたレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターを作製するためのキット。 - (i)請求項18に定義されたパッケージング細胞;および
(ii)レトロウイルスベクターゲノムまたはレンチウイルスベクターゲノム
を含む、請求項1から15までのいずれかに定義されたレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターを作製するためのキット。 - (i)分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質および/またはサイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質をコードする1つまたは複数の核酸;ならびに
(ii)レトロウイルスgag、pol、envおよび必要に応じてrev遺伝子を含む核酸
を含む、請求項18に記載のパッケージング細胞を作製するためのキット。 - (i)分裂促進性T細胞活性化膜貫通タンパク質および/またはサイトカインに基づくT細胞活性化膜貫通タンパク質をコードする1つまたは複数の核酸;
(ii)レトロウイルスgag、pol、envおよび必要に応じてrev遺伝子を含む核酸;ならびに
(iii)レトロウイルスベクターゲノムまたはレンチウイルスベクターゲノム
を含む、請求項19に記載のプロデューサー細胞を作製するためのキット。
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