JP2018506511A5 - - Google Patents
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Description
統計分析。データは、別段に指摘しない限りは平均±SEMとして表す。主な統計的検定は一方向ANOVAであり、チューキーの事後検定を使用してすべてのカラムの対を比較した。t検定(両側、不等分散)は、2つの変数が分析中に存在する場合に使用した。腫瘍成長の有意差は、特定の血液Gluc活性に達するまでにかかった時間(日数)を決定することによって達成した。生存曲線はカプラン−マイヤー方法を使用して推定し、統計的相違を決定する場合は中央生存日を使用した。統計的有意性は本文全体および図の凡例中に定義されている。すべての統計分析にGraphPad Prismを使用した。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
(a)式(I)の化合物:
[式中、WはCR w またはNであり、
R w は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン、
(4)メチル、
5)トリフルオロメチル、
(6)スルホンアミド、
R 1 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換および非置換のアルキル、
(6)置換および非置換のアルケニル、
(7)置換および非置換のアルキニル、
(8)置換および非置換のアリール、
(9)置換および非置換のヘテロアリール、
(10)置換および非置換のヘテロシクリル、
(11)置換および非置換のシクロアルキル、
(12)−COR 1a 、
(13)−CO 2 R 1a 、
(14)−CONR 1a R 1b 、
(15)−NR 1a R 1b 、
(16)−NR 1a COR 1b 、
(17)−NR 1a SO 2 R 1b 、
(18)−OCOR 1a 、
(19)−OR 1a 、
(20)−SR 1a 、
(21)−SOR 1a 、
(23)−SO 2 NR la R 1b
R 1a およびR 1b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)置換または非置換のアルキル、
(c)置換および非置換のアリール、
(d)置換および非置換のヘテロアリール、
(e)置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
(f)置換および非置換のシクロアルキル、
R 2 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ、
(6)アミノ、
(7)置換および非置換のアルキル、
(8)−COR 2a 、ならびに
(9)−NR 2a COR 2b
R 2a およびR 2b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、および
(b)置換または非置換のアルキル;
R 3 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換および非置換のアルキル、
(6)置換および非置換のアルケニル、
(7)置換および非置換のアルキニル、
(8)置換および非置換のアリール、
(9)置換および非置換のヘテロアリール、
(10)置換および非置換のヘテロシクリル、
(11)置換および非置換のシクロアルキル、
(12)−COR 3a 、
(14)−NR 3a R 3b
(13)−NR 3a COR 3b 、
(15)−NR 3a SO 2 R 3b 、
(16)−OR 3a 、
(17)−SR 3a 、
(18)−SOR 3a 、
(19)−SO 2 R 3a
R 3a およびR 3b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)置換または非置換のアルキル、
(c)置換および非置換のアリール、
(d)置換および非置換のヘテロアリール、
(e)置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
(f)置換および非置換のシクロアルキル、ならびに
R 4 は以下からなる群から選択される:
(1)水素、および
(2)ハロゲン]または薬学的に許容されるその塩と、(b)配列番号1のHER3受容体のドメイン2内のアミノ酸残基265〜277および315、ならびにドメイン4内のアミノ酸残基571、582〜584、596〜597、600〜602、および609〜615を含むHER3受容体のコンホメーションエピトープを認識するHer3アンタゴニストとを含み、前記抗体またはその断片が、リガンド依存性およびリガンド非依存性のシグナル伝達をどちらも遮断する、乳がん脳転移の処置に使用するために、同時に、別々に、または逐次的に投与するための医薬組合せ物。
[2]
前記式(I)の化合物が5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、または薬学的に許容されるその塩である、[1]に記載の医薬組合せ物。
[3]
前記Her3アンタゴニストが、配列番号128のCDR1、配列番号129のCDR2、および配列番号130のCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号131のCDR1、配列番号132のCDR2、および配列番号133のCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、[1]に記載の医薬組合せ物。
[4]
乳がん脳転移を処置するための医薬を調製するための、[1]に記載の組合せ物の使用。
[5]
(a)式(I)の化合物:
[式中、WはCR w またはNであり、
R w は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン、
(4)メチル、
5)トリフルオロメチル、
(6)スルホンアミド、
R 1 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換および非置換のアルキル、
(6)置換および非置換のアルケニル、
(7)置換および非置換のアルキニル、
(8)置換および非置換のアリール、
(9)置換および非置換のヘテロアリール、
(10)置換および非置換のヘテロシクリル、
(11)置換および非置換のシクロアルキル、
(12)−COR 1a 、
(13)−CO 2 R 1a 、
(14)−CONR 1a R 1b 、
(15)−NR 1a R 1b 、
(16)−NR 1a COR 1b 、
(17)−NR 1a SO 2 R 1b 、
(18)−OCOR 1a 、
(19)−OR 1a 、
(20)−SR 1a 、
(21)−SOR 1a 、
(23)−SO 2 NR la R 1b
R 1a およびR 1b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)置換または非置換のアルキル、
(c)置換および非置換のアリール、
(d)置換および非置換のヘテロアリール、
(e)置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
(f)置換および非置換のシクロアルキル、
R 2 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ、
(6)アミノ、
(7)置換および非置換のアルキル、
(8)−COR 2a 、ならびに
(9)−NR 2a COR 2b
R 2a およびR 2b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、および
(b)置換または非置換のアルキル;
R 3 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換および非置換のアルキル、
(6)置換および非置換のアルケニル、
(7)置換および非置換のアルキニル、
(8)置換および非置換のアリール、
(9)置換および非置換のヘテロアリール、
(10)置換および非置換のヘテロシクリル、
(11)置換および非置換のシクロアルキル、
(12)−COR 3a 、
(14)−NR 3a R 3b
(13)−NR 3a COR 3b 、
(15)−NR 3a SO 2 R 3b 、
(16)−OR 3a 、
(17)−SR 3a 、
(18)−SOR 3a 、
(19)−SO 2 R 3a
R 3a およびR 3b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)置換または非置換のアルキル、
(c)置換および非置換のアリール、
(d)置換および非置換のヘテロアリール、
(e)置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
(f)置換および非置換のシクロアルキル、ならびに
R 4 は以下からなる群から選択される:
(1)水素、および
(2)ハロゲン]または薬学的に許容されるその塩と、(b)配列番号1のHER3受容体のドメイン2内のアミノ酸残基265〜277および315、ならびにドメイン4内のアミノ酸残基571、582〜584、596〜597、600〜602、および609〜615を含むHER3受容体のコンホメーションエピトープを認識するHer3アンタゴニストとを含む、併用で治療上有効な医薬組合せ物の量を、それを必要としている対象に投与することを含む、乳がん脳転移を処置する方法。
[6]
前記Her3アンタゴニストが、配列番号128のCDR1、配列番号129のCDR2、および配列番号130のCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号131のCDR1、配列番号132のCDR2、および配列番号133のCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、[5]に記載の方法。
[7]
前記式(I)の化合物が5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、または薬学的に許容されるその塩である、[5]に記載の方法。
[8]
前記Her3アンタゴニストを、7〜28日毎に20mg/ml〜40mg/mlの用量で投与し、前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、毎日、約60mg/日から約120mg/日までの範囲の用量で投与する、[5]から[7]のいずれかに記載の方法。
[9]
前記医薬組合せ物を、同時に、別々に、または逐次的に投与する、[5]から[7]のいずれかに記載の方法。
[10]
[1]から[3]に記載の医薬組合せ物を、乳がん脳転移の前記処置における、その前記同時の、別々の、または逐次的な投与のための指示と共に含む市販用パッケージ。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
(a)式(I)の化合物:
R w は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン、
(4)メチル、
5)トリフルオロメチル、
(6)スルホンアミド、
R 1 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換および非置換のアルキル、
(6)置換および非置換のアルケニル、
(7)置換および非置換のアルキニル、
(8)置換および非置換のアリール、
(9)置換および非置換のヘテロアリール、
(10)置換および非置換のヘテロシクリル、
(11)置換および非置換のシクロアルキル、
(12)−COR 1a 、
(13)−CO 2 R 1a 、
(14)−CONR 1a R 1b 、
(15)−NR 1a R 1b 、
(16)−NR 1a COR 1b 、
(17)−NR 1a SO 2 R 1b 、
(18)−OCOR 1a 、
(19)−OR 1a 、
(20)−SR 1a 、
(21)−SOR 1a 、
(23)−SO 2 NR la R 1b
R 1a およびR 1b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)置換または非置換のアルキル、
(c)置換および非置換のアリール、
(d)置換および非置換のヘテロアリール、
(e)置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
(f)置換および非置換のシクロアルキル、
R 2 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ、
(6)アミノ、
(7)置換および非置換のアルキル、
(8)−COR 2a 、ならびに
(9)−NR 2a COR 2b
R 2a およびR 2b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、および
(b)置換または非置換のアルキル;
R 3 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換および非置換のアルキル、
(6)置換および非置換のアルケニル、
(7)置換および非置換のアルキニル、
(8)置換および非置換のアリール、
(9)置換および非置換のヘテロアリール、
(10)置換および非置換のヘテロシクリル、
(11)置換および非置換のシクロアルキル、
(12)−COR 3a 、
(14)−NR 3a R 3b
(13)−NR 3a COR 3b 、
(15)−NR 3a SO 2 R 3b 、
(16)−OR 3a 、
(17)−SR 3a 、
(18)−SOR 3a 、
(19)−SO 2 R 3a
R 3a およびR 3b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)置換または非置換のアルキル、
(c)置換および非置換のアリール、
(d)置換および非置換のヘテロアリール、
(e)置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
(f)置換および非置換のシクロアルキル、ならびに
R 4 は以下からなる群から選択される:
(1)水素、および
(2)ハロゲン]または薬学的に許容されるその塩と、(b)配列番号1のHER3受容体のドメイン2内のアミノ酸残基265〜277および315、ならびにドメイン4内のアミノ酸残基571、582〜584、596〜597、600〜602、および609〜615を含むHER3受容体のコンホメーションエピトープを認識するHer3アンタゴニストとを含み、前記抗体またはその断片が、リガンド依存性およびリガンド非依存性のシグナル伝達をどちらも遮断する、乳がん脳転移の処置に使用するために、同時に、別々に、または逐次的に投与するための医薬組合せ物。
[2]
前記式(I)の化合物が5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、または薬学的に許容されるその塩である、[1]に記載の医薬組合せ物。
[3]
前記Her3アンタゴニストが、配列番号128のCDR1、配列番号129のCDR2、および配列番号130のCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号131のCDR1、配列番号132のCDR2、および配列番号133のCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、[1]に記載の医薬組合せ物。
[4]
乳がん脳転移を処置するための医薬を調製するための、[1]に記載の組合せ物の使用。
[5]
(a)式(I)の化合物:
[式中、WはCR w またはNであり、
R w は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン、
(4)メチル、
5)トリフルオロメチル、
(6)スルホンアミド、
R 1 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換および非置換のアルキル、
(6)置換および非置換のアルケニル、
(7)置換および非置換のアルキニル、
(8)置換および非置換のアリール、
(9)置換および非置換のヘテロアリール、
(10)置換および非置換のヘテロシクリル、
(11)置換および非置換のシクロアルキル、
(12)−COR 1a 、
(13)−CO 2 R 1a 、
(14)−CONR 1a R 1b 、
(15)−NR 1a R 1b 、
(16)−NR 1a COR 1b 、
(17)−NR 1a SO 2 R 1b 、
(18)−OCOR 1a 、
(19)−OR 1a 、
(20)−SR 1a 、
(21)−SOR 1a 、
(23)−SO 2 NR la R 1b
R 1a およびR 1b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)置換または非置換のアルキル、
(c)置換および非置換のアリール、
(d)置換および非置換のヘテロアリール、
(e)置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
(f)置換および非置換のシクロアルキル、
R 2 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ、
(6)アミノ、
(7)置換および非置換のアルキル、
(8)−COR 2a 、ならびに
(9)−NR 2a COR 2b
R 2a およびR 2b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、および
(b)置換または非置換のアルキル;
R 3 は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換および非置換のアルキル、
(6)置換および非置換のアルケニル、
(7)置換および非置換のアルキニル、
(8)置換および非置換のアリール、
(9)置換および非置換のヘテロアリール、
(10)置換および非置換のヘテロシクリル、
(11)置換および非置換のシクロアルキル、
(12)−COR 3a 、
(14)−NR 3a R 3b
(13)−NR 3a COR 3b 、
(15)−NR 3a SO 2 R 3b 、
(16)−OR 3a 、
(17)−SR 3a 、
(18)−SOR 3a 、
(19)−SO 2 R 3a
R 3a およびR 3b は、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)置換または非置換のアルキル、
(c)置換および非置換のアリール、
(d)置換および非置換のヘテロアリール、
(e)置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
(f)置換および非置換のシクロアルキル、ならびに
R 4 は以下からなる群から選択される:
(1)水素、および
(2)ハロゲン]または薬学的に許容されるその塩と、(b)配列番号1のHER3受容体のドメイン2内のアミノ酸残基265〜277および315、ならびにドメイン4内のアミノ酸残基571、582〜584、596〜597、600〜602、および609〜615を含むHER3受容体のコンホメーションエピトープを認識するHer3アンタゴニストとを含む、併用で治療上有効な医薬組合せ物の量を、それを必要としている対象に投与することを含む、乳がん脳転移を処置する方法。
[6]
前記Her3アンタゴニストが、配列番号128のCDR1、配列番号129のCDR2、および配列番号130のCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号131のCDR1、配列番号132のCDR2、および配列番号133のCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、[5]に記載の方法。
[7]
前記式(I)の化合物が5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、または薬学的に許容されるその塩である、[5]に記載の方法。
[8]
前記Her3アンタゴニストを、7〜28日毎に20mg/ml〜40mg/mlの用量で投与し、前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、毎日、約60mg/日から約120mg/日までの範囲の用量で投与する、[5]から[7]のいずれかに記載の方法。
[9]
前記医薬組合せ物を、同時に、別々に、または逐次的に投与する、[5]から[7]のいずれかに記載の方法。
[10]
[1]から[3]に記載の医薬組合せ物を、乳がん脳転移の前記処置における、その前記同時の、別々の、または逐次的な投与のための指示と共に含む市販用パッケージ。
Claims (7)
- (a)式(I)の化合物:
[式中、WはCRwまたはNであり、
Rwは以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン、
(4)メチル、
(5)トリフルオロメチル、
(6)スルホンアミド、
R1は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換および非置換のアルキル、
(6)置換および非置換のアルケニル、
(7)置換および非置換のアルキニル、
(8)置換および非置換のアリール、
(9)置換および非置換のヘテロアリール、
(10)置換および非置換のヘテロシクリル、
(11)置換および非置換のシクロアルキル、
(12)−COR1a、
(13)−CO2R1a、
(14)−CONR1aR1b、
(15)−NR1aR1b、
(16)−NR1aCOR1b、
(17)−NR1aSO2R1b、
(18)−OCOR1a、
(19)−OR1a、
(20)−SR1a、
(21)−SOR1a、
(23)−SO2NRlaR1b
R1aおよびR1bは、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)置換または非置換のアルキル、
(c)置換および非置換のアリール、
(d)置換および非置換のヘテロアリール、
(e)置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
(f)置換および非置換のシクロアルキル、
R2は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ、
(6)アミノ、
(7)置換および非置換のアルキル、
(8)−COR2a、ならびに
(9)−NR2aCOR2b
R2aおよびR2bは、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、および
(b)置換または非置換のアルキル;
R3は以下からなる群から選択され:
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換および非置換のアルキル、
(6)置換および非置換のアルケニル、
(7)置換および非置換のアルキニル、
(8)置換および非置換のアリール、
(9)置換および非置換のヘテロアリール、
(10)置換および非置換のヘテロシクリル、
(11)置換および非置換のシクロアルキル、
(12)−COR3a、
(14)−NR3aR3b
(13)−NR3aCOR3b、
(15)−NR3aSO2R3b、
(16)−OR3a、
(17)−SR3a、
(18)−SOR3a、
(19)−SO2R3a
R3aおよびR3bは、独立して以下からなる群から選択され:
(a)水素、
(b)置換または非置換のアルキル、
(c)置換および非置換のアリール、
(d)置換および非置換のヘテロアリール、
(e)置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
(f)置換および非置換のシクロアルキル、ならびに
R4は以下からなる群から選択される:
(1)水素、および
(2)ハロゲン]または薬学的に許容されるその塩と、(b)配列番号1のHER3受容体のドメイン2内のアミノ酸残基265〜277および315、ならびにドメイン4内のアミノ酸残基571、582〜584、596〜597、600〜602、および609〜615を含むHER3受容体のコンホメーションエピトープを認識するHer3アンタゴニストとを含む、乳がん脳転移を処置するための医薬組合せ物。 - 前記Her3アンタゴニストが、配列番号128のCDR1、配列番号129のCDR2、および配列番号130のCDR3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号131のCDR1、配列番号132のCDR2、および配列番号133のCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の医薬組合せ物。
- 前記式(I)の化合物が5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項1または2に記載の医薬組合せ物。
- 前記Her3アンタゴニストが、7〜28日毎に20mg/ml〜40mg/mlの用量で投与され、前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が、毎日、約60mg/日から約120mg/日までの範囲の用量で投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組合せ物。
- 同時に、別々に、または逐次的に投与するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組合せ物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組合せ物を、乳がん脳転移の前記処置における、その同時の、別々の、または逐次的な投与のための指示と共に含む市販用パッケージ。
- 乳がん脳転移を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組合せ物の使用。
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