JP2018505218A - 線維症の治療用のセニクリビロック - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年2月10日に出願された米国出願第62/114,304号の利益を主張する。その内容は、参照することによって全体として本明細書に組み込まれる。
分野
本開示は、セニクリビロック、その塩または溶媒和物、それを含む医薬組成物、その調製方法、ならびに、炎症ならびに結合組織の疾患及び障害、とりわけ線維症、腹膜炎、及び肝臓損傷の治療におけるそれらの使用に関する。
「a」、「an」、及び「the」等の単数形は、本出願を通して便宜上使用されるが、文脈上または明確な記述で別段に指示される場合を除き、これらの単数形は複数形を含むことが意図されることを理解されたい。さらに、本明細書で言及するすべての雑誌論文、特許、特許出願、刊行物等は、すべての目的のため、参照することによって全体として本明細書に組み込まれることを理解されたい。すべての数値範囲は、該数値範囲内のありとあらゆる数値点を含むことを理解されるものとするとともに、ありとあらゆる数値点を個別に記載しているものとして解釈されるものとする。同じ成分または性質に関するすべての範囲の端点は含まれ、独立して組合せ可能であることが意図される。
以下に論じる用語を除き、本出願で使用されるすべての用語は、本発明の時点で当業者がそれらに帰するであろう意味を有するものとする。
線維症とは、修復または反応過程での器官または組織における過剰な線維性結合組織の形成である。これは、反応性、良性、または病的状態である場合がある。該器官及び/または組織での結合組織の沈着は、下部の器官または組織の構造及び機能を失わせる場合がある。線維症は、線維性組織のこの病的状態の過剰沈着であるとともに、治癒における結合組織沈着の過程である。
腹膜炎(腹膜の炎症)は、限局性の場合も全身性の場合もあり、感染(多くの場合、腹部外傷もしくは炎症を起こした虫垂で生じることがあるように、腹部管腔器官の破裂による)由来の場合も非感染過程由来の場合もある。腹膜炎の症状は、炎症性因子の当該部位への動員によって生じる。
多くの化合物が肝臓を損傷する可能性がある。周知の肝臓損傷剤としては、アルコール、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、グルココルチコイド、抗生物質(例えば、イソニアジド、ニトロフラントイン、アモキシシリン/クラブラン酸)、ヒドラジン誘導体薬物、工業毒、例えば、ヒ素、四塩化炭素、及び塩化ビニル、植物薬、例えば、アキーフルーツ、八角蓮(Bajiaolian)、ショウノウ、Copaltra、サイカシン、ガルシニア、カバの葉、ピロリジジンアルカロイド、マロニエの葉、バレリアン、コンフリー、ビタミンA、ジャーマンダー(germander)、シャパラルの葉、Amanita phylloides、漢方薬(例えば金不換(Jin Bu Huan)、麻黄、首烏片(Shou Wu Pian)、白鮮皮(Bai Xian Pi))、アセトアミノフェン、スタチン、ニコチン酸(Niacin(商標))、アミオダロン(Cordarone(商標))、メトトレキサート(Rheumatrex(商標)、Trexall(商標))、タクリン(Cognex(商標))、およびジスルフィラム(Antabuse(商標))が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明は、線維症の治療方法を提供する。動物実験におけるCVCの抗線維化効果は、肝臓損傷の発現時(TAA)またはその直後(TAA;HFD)にCVC処理を開始した場合には観察されたが、肝硬変の確立後(TAA)では観察されなかった。このことは、CVCの抗線維化効果が、確立された肝線維症かつ疾患の進行の重大なリスクにある集団において、より増している可能性があることを示唆している。これらは:2型糖尿病(T2DM)及びメタボリック症候群(MS)を伴う非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);HIVとHCVの重感染、またはHCV感染を含む。
本発明の組成物は、アメリカ人の2〜5%が罹患している一般的な肝疾患である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に起因する肝線維症の治療に使用されうる。NASHによる肝臓障害はアルコール性肝疾患の特徴の一部を有するが、それはアルコールをほとんどまたは全く飲まない人々で生じる。NASHの主な特徴は、炎症及び肝細胞障害(バルーニング)に加えて肝臓内脂肪である。NASHは、重症化する場合があり、肝硬変に至ることがあり、その場合、肝臓は回復不能な損傷を受け瘢痕化し、もはや正常に機能することができなくなる。非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、一般的で、しばしば「サイレント」な肝疾患であり、肥満関連疾患、例えば、2型糖尿病及びメタボリック症候群を伴い、アルコールをほとんどまたは全く飲まない人々で生じ、肝臓内の脂肪蓄積を特徴とし、他の明らかな原因がない[32〜43]。NAFLD初期のスペクトルは単一の脂肪変性であり、これは肝臓内での脂肪の構築で特徴づけられる。炎症を伴わない肝臓脂肪変性は、通常良性であり、進行が遅いか、非進行性である。NASHは、より進行したNAFLDの重症亜型であり、線維症の有無にかかわらず、脂肪変性が肝細胞損傷及び炎症で悪化している。
特定の対象の用量は、該対象の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、及び治療される特定の病状の程度に応じて、これら及び他の要因を考慮に入れて決定することができる。
本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、1つ以上の追加の活性薬剤と併用して使用してもよい。該1つ以上の活性薬剤は、それを必要とする対象に治療効果を及ぼすことができる任意の化合物、分子、または物質でよい。該1つ以上の追加の活性薬剤は、「併用」、すなわち、別々の医薬組成物として、または単一の医薬組成物に混合されるかのどちらかで、対象に対して協調的に一緒に投与されうる。「併用」では、該1つ以上の追加の活性薬剤はまた、本化合物と同時に投与しても、異なる時点及び異なる頻度を含めて本化合物と別々に投与してもよい。該1つ以上の追加の活性薬剤は、任意の既知の経路、例えば、経口、静脈内、筋肉内、鼻腔内、皮下、膣内、直腸内等で投与してよく;該治療薬はまた任意の従来の経路で投与してよい。多くの実施形態では、少なくとも1つ及び任意に該1つ以上の追加の活性薬剤の両方を経口投与してもよい。
酸可溶化剤の固有性以外は同一の一連のセニクリビロックメシル酸塩組成物は、Keyの1Lのボウル造粒機で湿式造粒法によって調製し、その後トレイ乾燥、ふるい分け、混合し、カーバープレスで打錠した。これらの処方の組成を表2に示す。
セニクリビロックメシル酸塩、フマル酸、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、乾式造粒し、粉砕し、粒外の微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドし、圧縮して、硬度が10kPより高く、摩損度が0.8%w/w未満の錠剤にした。得られた錠剤は表3に示す組成を有していた。
セニクリビロックメシル酸塩、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、乾式造粒し、乾燥し、粉砕し、粒外の微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、フマル酸、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドし、圧縮して、硬度が10kPより高く、摩損度が0.8%w/w未満の錠剤にした。得られた錠剤は表5に示す組成を有していた。
表6のクエン酸系製剤は以下のように調製した。セニクリビロック、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを混合し、湿式造粒し、乾燥し、粉砕し、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られたブレンドを圧縮して、硬度が10kPより高く、摩損度が0.8%w/w未満の錠剤にした。これらの錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール8000、二酸化チタン、及び鉄黄で被覆した。このようにして製造された被覆錠剤は、米国特許出願公開第2008/031942号に開示のもの(例えば、表3参照)と実質的に同一であった。
セニクリビロック及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルをメタノールに溶解し、噴霧乾燥してセニクリビロックを25重量%(セニクリビロックの遊離塩基の重量に基づいて)含む微粉にした。この粉体をコロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合した。この混合剤を圧縮して、硬度が10kPより高く、摩損度が0.8%w/w未満の錠剤にした。これら錠剤の最終組成を表7に示す。
ビーグル犬における実施例3の錠剤の絶対的バイオアベイラビリティを、実施例4及び5の錠剤のもの、ならびにセニクリビロックメシル酸塩の経口液剤及びセニクリビロックメシル酸塩粉末を含むゼラチンカプセルの両方と比較した。これらの結果を表8に示す。
実施例2bの錠剤の促進安定性を、実施例1b、4、及び5の錠剤のそれと、40℃で相対湿度75%の環境に曝露することによって比較した。すべての錠剤は、試験中、乾燥剤とともに包装した。図3に示す通り、実施例2bの錠剤は、意外にも他の湿式造粒錠剤よりもはるかに安定であったとともに、噴霧乾燥分散体錠剤と同様に安定であった。実施例2b及び実施例4の錠剤間のこの安定性の差は、この2つの間の有意な差が、これら製剤の製造方法(乾式造粒対湿式造粒)だけであることから特に驚くべきことである。これらの結果はまた、造粒方法がセニクリビロックのバイオアベイラビリティと安定性の両方に影響を及ぼす可能性があることがこれまで知られていなかったことからも驚くべきことである。
実施例2及び3の錠剤の安定性を、これらの錠剤を40℃で相対湿度75%の環境に6週間暴露することによって試験した。すべての錠剤は、試験中、乾燥剤とともに包装した。これらの結果を表9に示す。表9には、これらの錠剤がこれらの条件下で極めて安定であることが示されている。
25℃での動的蒸気収着等温線は、セニクリビロックメシル酸塩のものとともに実施例3及び4の錠剤の安定性と相関する。収着は、相対湿度0%から相対湿度90%まで、5%の間隔で行った。各間隔で、各サンプルを10分以上30分以下の間、平衡化した。平衡化は、質量増加率が毎分0.03%w/w以下になった時点または30分後のどちらか早い方で停止した。図4に示す結果は、実施例2bの錠剤が実施例4のものよりも有意に安定であることを示している。この結果は、実施例4よりも吸湿性が有意に低い実施例3と一致する。実施例2bと比較して高い実施例4の吸湿性は、次に実施例4の部分的なゲル化及びその後の安定性の低下を引き起こすことができる移動水の高含量と関連している可能性がある。
実施例3の錠剤のバイオアベイラビリティを、異なる胃の状態のビーグル犬において、実施例5のそれ及びゼラチンカプセル内のセニクリビロックメシル酸塩粉末のそれと比較した。このバイオアベイラビリティは、各々胃のpHを変化させた異なる前処理状態下で試験した。具体的には、ペンタガストリン前処理は最も低いpHを与え、無処理は中間pHを与え、ファモチジン処理は最も高いpHを与える。
表10のセニクリビロックメシル酸塩とラミブジンを含む製剤を以下のように調製した。第一に、粒内成分を混合し、乾式造粒して組成物を乾式造粒混合剤として形成した。この乾式造粒混合剤を次にさらに粒外成分と混合して混合物を形成した。この混合物を打錠した。ビーグル犬においてこのセニクリビロック(CVC)及びラミブジン(3TC)のCVC強度150mgの錠剤(実施例11b及び11c)の絶対的バイオアベイラビリティを測定した。これらの結果を図6に示す。
背景:非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、脂肪蓄積、慢性炎症(炎症性単球及びマクロファージを含む)を特徴とし、線維症が存在する場合、それは肝硬変または肝細胞がんに至る場合がある。現在NASHに対して承認された治療はない。CCケモカイン受容体(CCR)タイプ2及びその主なリガンド、単球走化性タンパク質−1が、肝臓内の炎症性単球の動員に寄与することをエビデンスが示唆している。セニクリビロック(CVC)は、経口の強力な二重CCR2/CCR5アンタゴニストであり、143人のHIV−1に感染した成人での48週間の第2b相試験で満足な安全性と耐容性を示した(NCT01338883)。CVCを、肝細胞がんに至る食餌性NASHのマウスモデルで評価した。このモデルの第一の線維化段階からのデータを示す。
背景:CCケモカイン受容体(CCR)タイプ2及び5は、炎症性単球及びマクロファージ、クッパー細胞、ならびに肝星細胞(HSC)上で発現し、肝臓内の炎症及び線維成長に寄与する。セニクリビロック(CVC;新規で強力な経口の二重CCR2/CCR5アンタゴニスト)は、143人のHIV−1に感染した成人での48週間の第2b相試験で満足な安全性/耐容性を有した(NCT01338883)。この試験は、CVCのインビボでの抗線維化効果及び疾患発症に対する治療介入のタイミングを、チオアセトアミド(TAA)誘発性損傷が原因の新生肝線維症のラットにおいて評価する。
背景:セニクリビロック(CVC)は、新規な、1日1回の強力なCCR5及びCCR2のアンタゴニストであり、治療を受けていない成人のHIV−1感染症治療に対する第2b相評価を完了している(NCT01338883)。この試験の目的は、CVC、BMS−22(TOCRIS、CCR2アンタゴニスト)、及び承認済みのCCR5アンタゴニストであるマラビロク(MVC)での処理後のインビトロでの受容体占有及び生物学を評価することであった。
背景:インビボにおいて、CVCは、CCR5指向性ウイルス7を有する治療経験のある個体の単剤療法で有効性を示している。第IIb相臨床試験(652−2−202;NCT01338883)において、CVCは、24週(一次解析)で非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)エファビレンツ(EFV)と同様の有効性ならびに非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)エファビレンツ(EFV)より優れた毒性プロファイルを、各々ともにエムトリシタビン(FTC)とテノホビル(TDF)との併用で投与した場合に満足な安全性と耐容性で実証した。我々は、CVCの試験202(実施例22)における抗レトロウイルス効果が、MVCで観察されたリバウンド現象の結果として過小評価された可能性があると仮定した。従って、我々は、この試験の第24週でウイルス学的成功を収めた30対象由来の保存PBMCにおける細胞内HIV DNAの減少を測定することによって、試験202(実施例22)のエキソビボでのサブ解析を行った。我々はまた、インビトロアッセイを行って、CVCまたはMVCが引き起こした可能性があるすべての無細胞ビリオン再分配の程度を測定及び比較した。
CCR5ケモカイン受容体の結晶構造(蛋白質構造データバンク識別番号[PDB ID]4MBS)は、構造バイオインフォマティクス研究共同体(RCSB)の蛋白質構造データバンクから入手し、ドッキング用標的として使用した。CCR5受容体アンタゴニストであるセニクリビロック(かつてはTAK−652/TBR−652)の構造は、PubChemから入手し、リガンドとして使用した。リガンドドッキング構造の最小化は、CCR5の7つの膜貫通(7TM)α−ヘリックス受容体キャビティ内のリガンドの配向を予測するDOCK計算用インプットとしてのCCR5及びCVCを用意するUCSF Chimeraを使用して支援した。ドッキングの計算を行い、最大サイズのグリッドボックスを用いてすべての可能なドッキング部位をCCR5内に含めた。この結合部位は、7TMキャビティ(Glu283及びTyr10残基周辺)からの15Å未満のすべての残基からなる。ドッキングの結果を、分子間相互作用を特定するように加工した。これら試験の9つのポーズをさらなる分析用に保持した。このドッキングシステムの精度を検証するため、同じ方法を用いてMVCをCCR5にドッキングさせ、結晶構造に関してその配向を測定した。PyMOLを用いて計算した、観察された結晶構造とAutoDock Vinaから得た予測コンフォメーション間の平均平方根偏差(RMSD)は0.275Åで、このプロトコルが正しかったことを示した。
第一に、我々はHIV細胞内DNAを、試験202の臨床試験で得られたウイルス量の評価基準を検証するために定量化した。本臨床試験の参加者から単離したPBMCにおける完全長細胞内HIV DNAレベル(早期逆転写を示す)のエキソビボ分析は、第24週ですべての群(CVC100mg、CVC200mg、EFV600mg)にわたって同様であった(図7A)。ベースラインからの平均発現比は、CVC群100mg(n=10)及びCVC200mg(n=11)でそれぞれ0.643及び0.787であった。EFV600mg群(n=7)は、ベースラインからの平均発現比は24週で0.825であった。これらの差は、統計的に有意ではなかった。
背景:セニクリビロック(CVC)は、新規な、経口の1日1回の二重CCR5/CCR2アンタゴニストであり、第2b相のHIVの展開を完了している(試験202;NCT01338883)。CVCは、48週間にわたってCVCで処理された115人のHIV−1感染成人を含めて、少なくとも1投与で処理された555人の被験者で満足な安全性プロファイルを有する。近年、CVCは、食餌性非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のマウスモデル及びチオアセトアミド誘発性線維症のラットモデルにおいて、有意な抗線維化活性を実証した。ここで、我々は、片側尿管結紮(UUO)によって誘発された腎線維症の十分に確立されたマウスモデルにおいてCVCを評価した。
背景及び目的:セニクリビロック(CVC)は、新規な、経口の1日1回のCCR2/CCR5アンタゴニストであり、臨床試験において満足な安全性と抗HIV活性を実証している。CVCは、2つの肝疾患の動物モデルにおいて抗線維化活性を実証した。試験202(NCT01338883)における事後解析をAPRI及びFIB−4スコアに関して行った。
このインビボ有効性試験は、非アルコール性脂肪性肝炎のSTAM(商標)マウスモデルにおけるセニクリビロックの効果を調べるために行った。
実験計画及び処理
試験群
第1群−媒体:18匹のNASHマウスに、6週齢から1日2回(9:00及び19:00)、体積10mL/kgの媒体を経口投与した。
パート1:CVCの抗NASH/線維症効果の評価試験
第9週までの体重変化及び全身状態(図16)
全血グルコースデータを図18A〜D及び表14に示す。
肝臓のトリグリセリド含量データを図18D及び表14に示す。媒体群及び低CVCまたは高CVC群間で肝臓のトリグリセリド含量の有意な差はなかった(媒体:40.8±20.4mg/g肝臓、低CVC:48.5±16.1mg/g肝臓、高CVC:51.7±14.1mg/g肝臓)。
HE染色及びNAFLD活動性スコアデータを図19及び20、ならびに表15に示す。媒体群由来の肝臓切片は、重度の小滴性及び大滴性の脂肪沈着、肝細胞のバルーニング、及び炎症性細胞浸潤を呈した。低CVC及び高CVC群は、炎症性細胞浸潤及び肝細胞のバルーニングにおいて中等度の改善を示し、媒体群と比較して有意なNASの低下を伴った(媒体:5.3±0.5、低CVC:4.0±0.6、高CVC:3.7±0.8)。HE染色切片の代表的な顕微鏡写真を図19に示す。
媒体群と低CVCまたは高CVC群間でTNFα mRNA発現レベルに有意な差はなかった(媒体:1.00±0.24、低CVC:1.16±0.39、高CVC:1.09±0.23)。
媒体群と低CVCまたは高CVC群間でMCP−1 mRNAに有意な差はなかった(媒体:1.00±0.31、低CVC:1.05±0.50、高CVC:1.00±0.53)。
コラーゲン1型mRNA発現レベルは、媒体群と比較して低CVC群で有意に下方制御された。コラーゲン1型mRNA発現レベルは、媒体群と比較して高CVC群で下方制御される傾向にあった(媒体:1.00±0.42、低CVC:0.63±0.10、高CVC:0.73±0.04)。
媒体群と低CVCまたは高CVC群間でTIMP−1 mRNA発現レベルに有意な差はなかった(媒体:1.00±0.46、低CVC:0.75±0.32、高CVC:0.80±0.20)。
第18週までの体重変化(図35)
体重は処理期間中徐々に増加した。処理期間中、媒体群及び低CVCまたは高CVC群間で平均体重の有意な差はなかった。
肝臓の肉眼的外観を図38A〜Cに示す。
HE染色データを図41に示す。HE染色によって、媒体群での炎症性細胞浸潤、大滴性及び小滴性の脂肪沈着、肝細胞のバルーニング、変化した病巣、及び結節性病変が明らかになった。媒体群の8匹のマウスのうち6匹がHCC病変を呈した。HCC病変は、低CVC群の6匹のマウスのうち5匹及び高CVC群の7匹のマウスのうち6匹で検出された。媒体群と低CVCまたは高CVC群間で明らかな差は見られなかった。
第9週での分析では、低用量及び高用量のCVC処理は、用量依存的様式で線維症面積を有意に減少させ、本試験でのCVCの抗線維化効果を実証した。低用量及び高用量のCVC処理はまた、コラーゲン1型のmRNA発現レベル及び肝臓のヒドロキシプロリン含量を低下させ、その抗線維性を支持した。CVC処理群は、媒体群と比較して用量依存的様式で血漿ALTレベル及びNASを有意に減少させた。NASの改善は、小葉の炎症及び肝細胞のバルーニングの減少に起因した。肝細胞のバルーニングは酸化ストレス誘発性肝細胞傷害に由来し、NASHの疾患進行と関連している[26;27]ため、CVCが肝細胞傷害及びバルーニングを阻害することによってNASHの病変を改善したことが強く示唆される。総合して、この試験においてCVCは潜在的な抗NASH及び肝防御作用を有する。
CVCは、50%阻害濃度(IC50)が5.9nmol/LのCCR2アンタゴニストである特有のインビトロ特性を有する。CVCは用量依存的にRANTES、MIP−1α、及びMIP−1βの、CCR5発現チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に対する結合をIC50がそれぞれ3.1、2.3、及び2.3nmol/Lで阻害した。CVCは、ヒトにおいてエキソビボで、CD4+T細胞については3.1nM、及びCD8+T細胞については2.3nMの濃度で、CCR5に対して≧90%の受容体占有を達成した[4]。CVCは、MCP−1のCCR2bに対する結合をIC50が5.9nmol/Lで阻害した。CVCは、ヒトにおいてエキソビボで、6nMで単球上のCCR2に対して約98%の受容体占有を達成し、MCP−1の非存在下で単球上のCCR2の発現を低下させた。CVCはCCR3及びCCR4に対するリガンド結合をわずかに阻害したのみであった。CVCは、CCR1に対してもCCR7に対してもリガンド結合を阻害しなかった。CVCは、RANTES誘発性Ca2+動員を阻害した。
給餌動物に対して[14C]−CVCの3mg/kgでの単回経口投与後、不変のCVCがラット及びイヌの血漿中で検出された主な成分であり、全14Cに対するCVCのAUC0−24比は、それぞれ58.9%及び47.4%であった[44]。サルでは、この比は12.9%に過ぎなかったが、相対的に大量の代謝産物M−IIが検出され、全14Cに対するM−IIのAUC0−24比は34.3%であった。とりわけイヌ及びサルでは、M−II量はIV投与後よりも経口投与後で有意に多かった。これらの結果によって、CVCは体循環に到達する前にM−IIに代謝されうることが示唆される。M−I、T−1184803,及びT−1169518を含めた微量の代謝産物もまたラット、イヌ、及びサルの血漿中で検出された。代謝産物M−Iは、CVCのスルフィニル部分の酸化によって形成されること、及びM−IIは、それに続く[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル基のC−S結合の開裂を伴うこのスルフィニル部分の還元と、その後のS−メチル化によって形成されると仮定される。
実施例21:HIV−1感染成人被験者における短期有効性データ
方法
CCR5指向性HIV−1感染被験者において10日間、CVCの単剤療法の抗ウイルス活性、PK、安全性、及び耐容性を評価する第2a相二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、用量漸増試験。参加者には、抗レトロウイルス治療を経験済みであること、CCR5アンタゴニストを受けていないこと、HIV−1RNAレベル少なくとも5000コピー/mLかつCD4+細胞数少なくとも250細胞/mm3であることが要求され、施行された。10人の被験者の群をその後コホートごとに4:1の被験者の比で、CVC(25、50、75、100、もしくは150mg)または対応するプラセボを受けるように登録した。すべての被験者は1日1回CVCまたはプラセボの投与を10日間受け、40日目まで観察した。
合計54人の被験者をこの試験に登録した。デモグラフィックは概して用量群間で同様であった。各用量群で被験者の大半は男性(66.7%〜100%)であり、年齢の中央値は33.5歳(プラセボ群)から45.0歳(150mg群)に及んだ。ほとんどの被験者が白人またはアフリカ系アメリカ人であった。BMIの中央値は22.9kg/m2(100mg群)から27.4kg/m2(25mg群)に及んだ。HIV−1RNA値の中央値は、4.00log10コピー/mL(150mg群)から4.60log10コピー/mL(75mg群)に及んだ。CD4+細胞数の中央値は、150mg群で最も高く(508.0細胞/mm3)、残りの群間では402.0から460.0細胞/mm3に及んだ。
CVCは、HIV−1RNAレベルに対して強力な効果を示し、これは治療後も続いた。CCR5アンタゴニストを受けていない、治療経験のあるHIV−1感染被験者での25、50、75、及び150mg投与について、ベースラインからの変化の最下点中央値はそれぞれ、−0.7、−1.6、−1.8、及び−1.7log10コピー/mLであった。これらの結果により、CVCの強力な拮抗CCR5活性が実証される。HIV−1RNAレベルの平均変化を図45に示す。
セニクリビロックは、概して、試験用量で良好な耐容性を示し、安全性に対する懸念は確認されなかった。死亡も、SAEも、他の重篤なAEもなかったとともに、AEによる中断もなかった。治療中に発生した多くのAEは重症度が軽度または中程度であった。CVC150mg(すなわち、最も高い試験用量)を受けた被験者では、他の用量群の被験者と比較してより多くのAeがあったものの、AEの重症度は、すべての用量群にわたって同等であった。最も一般的(≧10%)なこの試験での治療中に発生したAEは、悪心(18.5%)、下痢(16.7%)、頭痛(14.8%)、及び疲労(11.0%)であった。
観察期間中、ALT及び/またはASTが上昇した6人の被験者が、用量群25mg(2人)、50mg(2人)、100mg(1人)、及び150mg(1人)であり、プラセボ群でASTが上昇した1人の被験者があった。すべての上昇はグレード1であり、単独だけではない上昇があった2人(ともに50mg用量群)以外は隔離し、後遺症なく消散した。単独だけではない上昇があったこれら2人は、50mg用量群であり、これらの被験者のうちの1人はベースラインでグレード1のAST上昇を有していた。治療中、100mg及び150mg用量群で被験者に認められたAST上昇(各用量群で1人に認められた)は、治療の継続中に正常値まで回復した。この試験中、ALTにもASTにもグレード2〜4の上昇は生じなかった。
ベースラインでグレード2の収縮期血圧上昇を有していた150mg用量群の被験者において、グレード3の収縮期高血圧が認められた。臨床的に意義のある理学的検査所見もECG所見もなかった。
試験201では、ベースライン、7日目、及び40日目(または該当する場合、「早期終了」来院時)で薬剤耐性試験を行った。評価可能サンプルを有するすべての被験者はCVCに対して十分な感受性を持ったままであった。
試験201のすべての被験者は、彼らのウイルスがCXCR4指向性または二重/混合であるということを排除するため、ウイルス親和性について試験した。すべての被験者は、スクリーニング時CCR5指向性ウイルスを有していた(感度増強プロファイルアッセイに基づいて)。合計39人のCVCでの被験者が治療後に評価可能なサンプルを有し、これらの被験者のうち1人(CVC150mg用量群)が10日目に二重/混合指向性ウイルスを有することが分かった。さらなる試験(別の実験室で異なるアッセイを用いて)によって、この被験者が主にCXCR4指向性ウイルスをベースラインで有していたことが明らかになり、それ故、この被験者は、試験対象者基準に従って、この試験に登録されるべきではなかった。この被験者はCVC治療に反応しなかった。この被験者のHIV−1RNAにおける最大の低下は、ベースライン値から0.13log10コピー/mL下であった。
試験201で試したすべての用量について、曝露の用量に比例した増加以上が、100mg用量コホートの他すべてに用いられた「処方F1」に対して認められた。
ここで、Eは効果であり、E0はベースライン効果(0に固定)であり、Imaxは最大阻害であり、CはPK変数(AUC0−24、Cmax、または定常状態濃度[Css])を示し、IC50は、最大阻害の50%に相当するPK変数の値であり、γはシグモイド曲線性の程度を示す形状パラメータである。
試験202の有効性結果
試験計画及び目的
これは、承認済みの抗レトロウイルス剤エファビレンツ(EFV、Sustiva(登録商標))と比較したCVC100mg及びCVC200mgの有効性と安全性を評価するランダム化、二重盲検、ダブルダミー、48週の比較試験であって、HIV−1に感染しており、抗レトロウイルス治療を受けていない、CCR5指向性ウイルスのみを有する成人被験者において、全員に承認済みの抗レトロウイルス剤エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(FTC/TDF)との併用で投与した。HIV−2、B型及び/またはC型肝炎、肝硬変、または任意の既知の活動性もしくは慢性活動性肝疾患の既往歴のある被験者はこの試験から排除した。
被験者の大半は男性(94%)及び白人(62%)であり、平均年齢は35歳、平均ボディ・マス・インデックスは26.2kg/m2であった。全体で、被験者の32%は黒人/アフリカ系アメリカ人であった。加えて、ランダム化被験者の24%がヒスパニック系の民族性であった。
主要有効性エンドポイントは、FDAのスナップショットアルゴリズムを用いてHIV−1RNA<50コピー/mLで定義される、第24週でのウイルス学的反応であった。ウイルス学的成功(反応)を収めた被験者の割合は、3つの治療群間で同等であった(CVC100mgで76%、CVC200mgで73%、及びEFVで71%)。CVC100mg治療群(59人中17人、29%)及びCVC200mg治療群(56人中15人、27%)より多くのEFV治療群の被験者(28人中11人、39%)が、時期を早めてこの試験を打ち切った。
炎症のバイオマーカー
探索的分析として、炎症のバイオマーカーMCP−1、sCD14、高感度C反応性タンパク質[hs−CRP]、インターロイキン−6[IL−6]、D−ダイマー、及びフィブリノゲン)のレベルを測定した。MCP−1、sCD14、hs−CRP、IL−6、D−ダイマー、及びフィブリノゲンのベースライン値ならびに第24週及び第48週でのベースラインからの変化を表25に要約する。
表25
N=被験者数
注:ベースラインは、試験治療の開始前、最後の非欠測評価と定義した。
*治療、ベースライン、及びベースラインでのHIV−1RNAについての因子でのANCOVAモデルに基づくLS平均を用いたEFV治療群との一対比較がp値<0.001を示した。
#ベースラインHIV−1RNAを調整するファン・エルターレン検定で評価した治療群間の差が統計的に有意である(p値:0.048)。
さらに、厳密な資格基準(HIV−1感染症で、かつ、ALT/ASTグレード≧2、総ビリルビン>ULN、HBV及び/またはHCV、活動性もしくは慢性肝疾患、肝硬変、BMI>35kg/m2以外)による明らかな肝疾患のない被験者を登録した本試験からのデータの事後解析において、標準的生化学的数値、血小板、ALT、AST、及び年齢(FIB−4)スコアと組み合わせたAST対血小板比指数(APRI)及び非侵襲性肝線維症指数スコアの改善が、すべてのCVC治療被験者(CVC100mg及びCVC200mgに対する統合データ)の≧10%で経時的に認められた(図48)。EFV治療群では、第24週において被験者の5%及び第48週において被験者の6%で、APRIスコアにおいてベースラインから1カテゴリー低下した。FIB−4スコアが1カテゴリー低下したEFV治療被験者はなく、ここでは、すべての被験者がベースラインでスコア<1.45であった。
曝露の程度
試験薬(CVCまたはEFV)の平均摂取期間は、EFV治療群におけるよりもCVC治療群において長かった(CVC100mg及び200mgでそれぞれ41.2及び40.9週間に対してEFVでは36.2週間)が、これは、EFV治療群でのより高い中断率によるものであった。
合計で、CVC100mg、CVC200mg、及びEFV治療群でそれぞれ51人(88%)、48人(84%)、及び27人(96%)の被験者に少なくとも1つのAEがあった。最も多く報告されたAE(3つの治療群のいずれかで≧10%の被験者における基本語)は、悪心、上気道感染症、下痢、頭痛、発疹事象、疲労、浮動性めまい、鼻咽頭炎、異常な夢、不眠症、リンパ節症、うつ病、及び梅毒であった(表27)。これらの最も多く報告されたAEから、頭痛、疲労、及び上気道感染症は、EFV治療群におけるよりもCVC治療群において多く報告され;浮動性めまい、異常な夢、不眠症、リンパ節症、うつ病、及び梅毒はCVC治療群におけるよりもEFV治療群において多く報告された。
N=被験者数;n=観察数。
注:有害事象はMedDRAバージョン13.1を用いてコード化した。試験薬の最初の投与日から、試験薬の中断から30日以内の発症日の有害事象のみ報告する。同じコード化事象を2回以上経験した被験者については、重症度が最も高い事象のみを示す。
a曝露はITT解析対象に基づくことに注意。
b発疹、斑点状丘疹、掻痒性皮疹、全身性発疹、及び丘疹を含む。
N=被験者数;n=観察数。
注:有害事象はMedDRAバージョン13.1を用いてコード化した。試験薬の最初の投与日から、試験薬の中断から30日以内の発症日の有害事象のみ報告する。同じコード化事象を2回以上経験した被験者については、重症度が最も高い事象のみを示す。
a曝露はITT解析対象に基づくことに注意。
b治験責任医師の所見で、試験薬(すなわち、CVC、EFV、またはFTC/TDF)に関連する少なくとも可能性があると見なされたAE。
N=被験者数;n=観察数。
注:有害事象はMedDRAバージョン13.1を用いてコード化した。試験薬の最初の投与日から、試験薬の中断から30日以内の発症日の有害事象のみ報告する。同じコード化事象を2回以上経験した被験者については、重症度が最も高い事象のみを示す。
a曝露はITT解析対象に基づくことに注意。
bCVC100mg治療群における被験者10004及び54001。
cCVC200mg治療群における被験者06009、42001、及び45005。
dEFV治療群における被験者06005、06007、46003、及び48001。
e注:これ(EFV治療群における自殺念慮)はグレード4の事象であり;他のすべての事象はグレード3であった。
表30−48週間中、重篤な有害事象を有した被験者数(%)−安全性の解析対象
N=被験者数;n=観察数。
注:有害事象はMedDRAバージョン13.1を用いてコード化した。試験薬の最初の投与日から、試験薬の中断から30日以内の発症日の有害事象のみ報告する。同じコード化事象を2回以上経験した被験者については、重症度が最も高い事象のみを示す。
a曝露はITT解析対象に基づくことに注意。
試験薬の中断に至ったAEを表31に要約する。合計で、試験薬の中断に至ったAeは、CVC200mg治療群で1人(2%)及びEFV治療群で6人(21%)の被験者に生じた。2人以上の被験者で報告された試験薬の中断に至ったAE(基本語)は、EFV治療群でそれぞれ3人及び2人の被験者で報告された不眠症及び浮動性めまい、ならびに
CVC200mg治療群で1人及びEFV治療群で1人の被験者で報告されたうつ病であった(不眠症、浮動性めまい、及びうつ病はすべてEFVで一般的なAEである)。
表31−48週間中、試験薬の中断に至った有害事象を有した被験者数(%)−安全性の解析対象
N=被験者数;n=観察数。
注:有害事象はMedDRAバージョン13.1を用いてコード化した。試験薬の最初の投与日から、試験薬の中断から30日以内の発症日の有害事象のみ報告する。同じコード化事象を2回以上経験した被験者については、重症度が最も高い事象のみを示す。
a曝露はITT解析対象に基づくことに注意。
bCVC200mg治療群における被験者06001。
cEFV治療群における被験者02016、16031、20004、26001、46003、及び48001。
N=被験者数;n=観察数。
aパーセンテージは、既定の検査評価を有する被験者数に基づく。
表33−48週間中、治療中に発生したグレード3またはグレード4(最も悪いグレード;DAIDS)の検査パラメータ−安全性の解析対象
N=被験者数;n=観察数。
aパーセンテージは、既定の検査評価を有する被験者数に基づく。
表34−48週間中、選択した肝臓パラメータにおける、治療中に発生した最も悪いグレード(DAIDS)の検査所見の異常−安全性の解析対象
N=被験者数;n=観察数。
aパーセンテージは、既定の検査評価を有する被験者数に基づく。
空腹時の来院での、グレードが付けられた治療中に発生した空腹時検査所見の異常があった被験者数を表35に示す。総コレステロール、LDLコレステロール、トリグリセリド、またはグルコースの異常のすべてはグレード1またはグレード2であった。総コレステロール及びLDLコレステロールに異常のあった被験者の割合は、EFV治療群におけるよりもCVC治療群で低く、CVC治療の際のコレステロールの経時的な低下と一致している(図56)。
表35−48週間中、空腹時の来院での治療中に発生した最も悪いグレード(DAIDS)の空腹時検査所見の異常
N=被験者数;n=観察数。
注:(LDL)コレステロールのグレード4の異常及びトリグリセリドのグレード1の異常は、DAIDSの評価尺度を利用できない。
aパーセンテージは、既定の検査評価を有する被験者数に基づく。
表36−48週間中、空腹時代謝検査パラメータにおけるベースラインからの変化の平均−安全性の解析対象
HbAlc=ヘモグロビンA1c型;HDL=高密度リポタンパク質;HOMA−IR=ホメオスタシスモデル評価−インスリン抵抗性;LDL=低密度リポタンパク質;N=被験者数。
注:ベースラインは、試験治療の開始前、最後の非欠測評価と定義した。
この治療期間で、最も悪い治療中に発生したECGの異常を表37に要約する。>30〜60ミリ秒のQTc増加があった被験者の割合は、EFV治療群と比較してCVC治療群で低かった。CVC100mg治療群で1人の被験者のみに>60ミリ秒のQTc増加があった。QTcの延長または病的な延長があった被験者はなかった。
表37−48週間の治療期間中、最も悪い治療中に発生したECG異常
N=被験者数;n=観察数。
注:パーセンテージは、既定のECGパラメータを有する被験者数に基づく。
aQTcF:正常<450ms≦ボーダーライン≦480ms<延長≦500ms<病的。
bQTcB:正常<450ms≦ボーダーライン≦480ms<延長≦500ms<病的。
c異常QRS:異常に低い≦50ms<正常<120ms≦異常に高い。
dこの被験者(被検者06004)は、第24週でQRS値が120msであり、スクリーニング値が125ms及びベースライン値が<120msであった(すなわち、111ms;Listing16.2.8.7参照)。
e異常PR:正常<210ms≦異常に高い。
f異常HR:異常に低い≦50bpm<正常<120bpm≦異常に高い。
いずれの治療群においても、バイタルサインパラメータ(収縮期及び拡張期血圧、心拍数)のいずれに対しても臨床的に意義のある平均変化は認められなかった。第2相治験のMCP−1タンパク質及び遺伝子発現からのMCP−1に関するデータ観察は、肝障害及び線維症の程度が異なる慢性肝疾患の患者の肝組織において上方制御されることが示された。以前に示したように、血漿MCP−1レベルの代償的増加が、非臨床及び臨床試験でのCVC処理後に認められ、強力なCCR2阻害が示唆された。ヒトでのCVCによるCCR2拮抗作用に続発するMCP−1レベルの代償的増加の延長の影響は現在知られていないが、入手可能なデータは、48週間の安全性データに基づいて肝胆汁性疾患または肝臓パラメータの異常のリスクの増加を示唆していない。
単球上で見出されるケモカインレセプターであるCCR2のリガンド、MCP−1の経時的な増加における用量反応がCVCで認められた一方、EFV治療群ではMCP−1はベースライン値にとどまった。EFVならびにCVC100mg及びCVC200mg治療群間の血漿MCP−1のベースラインからの変化の差は、第24週及び第48週で統計的に有意(p<0.001)であり、CVCによる強力かつ用量依存的なCCR2阻害を示唆した。さらに、単球活性化のバイオマーカーでありかつHIV感染症における死亡率の独立した予測因子であるsCD14について、両CVC治療群で最初の24週間に減少が認められた一方、同じ観察期間にEFV治療群ではsCD14について増加が認められた。CVC治療被験者では、第24週と第48週の間でsCD14レベルはベースライン値に戻ったが、EFV治療被験者では上昇し続けた。CVC治療群及びEFV治療群間のベースラインからの変化の差は、第24週及び第48週、ならびに繰り返し分析における第48週で統計的に有意(p<0.001)であった。これらの結果は、単球活性化の低減に対するCVCの潜在的影響を示している。
CVC治療被験者におけるsCD14レベルの低下は、HIV感染症[15]の患者と同様にNASH[16−18]、アルコール性肝疾患[17、19]HIV/HCV重感染[20]、及び肝硬変[21]の患者によく見られる現象である細菌転位の減少と同等と見なすことができる。細菌転位は、腸粘膜関門を侵す、一般に腸管壁浸漏と言われている現象である腸細胞の密着結合(TJ)の破壊の結果として生じる。腸管の完全性の低下は、免疫不全及び/または腸内微生物叢の著しい変化と関連しており、腸内毒素症及び細菌異常増殖とも呼ばれている。それに続くリポ多糖(LPS)及び16SリボソームDNA(16S rDNA)等の微生物産物のトランスロケーションは、免疫活性化に寄与する。グラム陰性細菌の細胞壁の成分であるLPSは、膜または可溶性CD14(sCD14:単球のLPS活性化で生じる)と骨髄分化−2(MD−2)−TLR4複合体を結びつける[14]。
HIV感染被験者のCVCでのデータは、健常志願者(n=390)での14の単回投与及び複数回投与のバイオアベイラビリティ試験ならびにDDI試験、ならびにCVCで最大48週間治療された115人を含むHIV感染被験者(n=159)での2つの第2相試験で評価した。
CVCが抗炎症及び抗線維化活性を有し、概して耐容性が良好であることを示す非臨床及び臨床データに基づいて、Tobira社は、NASHによる肝線維症の被験者の第2相試験でCVCを試験する予定である。この第2相試験は、2型糖尿病(T2DM)、少なくとも1つの全米コレステロール教育プログラム(NCEP)によって定義されるメタボリック症候群(MS)の基準の高ボディー・マス・インデックス(BMI)(>25kg/m2)、架橋線維化、及び/または明確なNASH(NAS≧5)を含めた1つ以上の要因の存在によって疾患進行のリスクがある肝線維症の成人被験者におけるNASH治療のためのCVCの有効性を評価する。
試験期間中:
概要:マウスのチオグリコール酸誘発性腹膜炎モデルは、抗炎症性細胞の動員を評価するため、及びマクロファージの活性化を評価するために一般に用いられる前臨床モデルである。この試験の目的は、マウスのチオグリコール酸誘発性腹膜炎(TIP)モデルにおけるセニクリビロック(CVC)の効果を評価するためであった。1日目から5日目まで、動物は媒体、CVC、または陽性対照を、投与体積10mL/kgで強制経口投与された。第2群から第5群における1日2回(BID)の投与は、およそ12時間あけた。4日目に、媒体、CVC、または陽性対照の投与の2時間後(BID群では最初の投与の2時間後)、動物は生理食塩水(第1群)または3.85%チオグリコール酸(TG)を1mL/動物の体積で腹腔内注射された。
表39−実験計画
TG=チオグリコール酸
a対照動物は、CVC用の媒体(0.5%(w/v)メチルセルロース、1%Tween(登録商標)80(pH約1.3)の脱イオン水溶液)を受けた。
死亡:本試験実施中、死亡は生じなかった。
表40−循環血球数(平均±標準誤差)
表41−実験計画
TG=チオグリコール酸;a対照動物は、CVC用の媒体(0.5%(w/v)メチルセルロース、1%Tween(登録商標)80(pH約1.3)の脱イオン水溶液)を受けた。
表42−6日目でのマウスにおけるCVCの血漿レベル(平均及び標準偏差)
*公称時間;実際の採取時間は、14.5時間(第3群)、15時間(第4群)、15.5時間(第5群)、及び28時間(第6群)であった。
**5つのうち3つのサンプルがLLOQ(10ng/mL)以下。
背景及び目的:アセトアミノフェン(APAP)中毒に続く肝臓損傷は、急性肝不全(ALF)の主要なコースの1つである。APAPは、肝細胞の壊死を引き起こし、その後クッパー細胞(KC)のような常在免疫細胞の活性化、各種ケモカイン(例えば、CCL2)の放出、及び免疫細胞浸潤(例えば、単球)が続く。CCR2+単球がAPAP誘発性損傷を助長するとすれば、CCR2またはCCL2のいずれかを薬理学的に阻害することの治療可能性を調べた。
試験の目的:急性肝不全(ALF)は、肝機能の急速な悪化を伴い、治療法の選択肢が限られた生命にかかわる状態である。マウスモデルでは、四塩化炭素(CCl4)やアセトアミノフェン(APAP)のような毒物による肝臓損傷がCCR2−CCL2(別名MCP−1)ケモカイン経路を介した肝臓への急速な炎症性単球浸潤につながる。セニクリビロック(CVC)は、現在NASH及び肝線維症の成人での第2b相臨床試験で評価されている、経口の1日1回のCCR2/CCR5アンタゴニストである。CCl4及びAPAPによる急性肝臓損傷における単球浸潤の阻害についてインビボでCVCを評価した。
背景及び目的:アセトアミノフェン(APAP)中毒に続く肝臓損傷は、急性肝不全(ALF)の主要なコースの1つである。APAPは、肝細胞の壊死を引き起こし、その後クッパー細胞(KC)のような常在免疫細胞の活性化、各種ケモカイン(例えば、CCL2)の放出、及び免疫細胞浸潤(例えば、単球)が続く。我々は、CCR2+単球がAPAP誘発性損傷を助長すると仮定し、CCR2またはCCL2のいずれかを薬理学的に阻害することの治療可能性を調べた。
背景及び目的:CCケモカイン受容体タイプ2(CCR2)及び5(CCR5)ならびにCCL2及びCCL5を含むそれらのリガンド間の相互作用は、単球/マクロファージ動員及び組織浸潤の促進、ならびに肝星細胞活性化によって線維形成を媒介する。セニクリビロック(CVC)は、両方の受容体に対してナノモル効力を有する経口の二重CCR2/CCR5アンタゴニストである。CVCの抗炎症及び抗線維化効果を、炎症及び線維症の前臨床モデルの範囲で評価した。
参考文献:
1.Saiman Y, Friedman SL. The role of chemokines in acute liver injury. 2012;3:213.
2.Zimmermann HW, Tacke F. Modification of chemokine pathways and immune cell infiltration as a novel therapeutic approach in liver inflammation and fibrosis. Inflamm Allergy Drug Targets. 2011;10:509−536.
3.Seki E, De Minicis S, Gwak GY, Kluwe J, Inokuchi S, Bursill CA, Llovet JM, Brenner DA, Schwabe RF. CCR1 and CCR5 promote hepatic fibrosis in mice. J Clin Invest. 2009;119:1858−1870.
4.Seki E, de Minicis S, Inokuchi S, Taura K, Miyai K, van Rooijen N, Schwabe RF, Brenner DA. CCR2 promotes hepatic fibrosis in mice. Hepatology. 2009;50:185−197.
5.Miura K, Yang L, van Rooijen N, Ohnishi H, Seki E. Hepatic recruitment of macrophages promotes nonalcoholic steatohepatitis through CCR2. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012;302:G1310−1331.
6.Mitchell C, Couton D, Couty JP, Anson M, Crain AM, Bizet V, Renia L, Pol S, Mallet V, Gilgenkrantz H. Dual role of CCR2 in the constitution and the resolution of liver fibrosis in mice. Am J Pathol. 2009;174:1766−1775.
7.Xia Y, Entman ML, Wang Y. CCR2 regulates the uptake of bone marrow−derived fibroblasts in renal fibrosis. PLoS ONE 2013; 8(10): e77493. doi:10.1371/journal.pone.0077493
8.Karlmark KR, Wasmuth HE, Trautwein C, Tacke F. Chemokine−directed immune cell infiltration in acute and chronic liver disease. Expert Review Gastroenterology Hepatology. 2008; 2: 233−242
9.Vielhauer V, Anders H−J, Mack M, Cihak J, Strutz F, Stangassinger M, Luckow B, Grone H−J, Schlondorff D. Obstructive nephropathy in the mouse: Progressive fibrosis correlates with tubulointerstitial chemokine expression and accumulation of CC chemokine receptor 2− and 5−positive leukocytes. J Am Soc Nephrol 2001;12:1173−1187.
10.Segerer S, Mack M, Regele H, Kerjaschki D, Schlondorff D. Expression of the C−C chemokine receptor 5 in human kidney disease. Kidney Int 1999; 56:52−64.
11.Wai C−T, Greenson J, Fontana R, Kalbfleisch J, Marrero J, Conjeevaram H, Lok A. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:518−526.
12.Vallet−Pichard A, Mallet V, Nalpas B, Verkarre V, Nalpas A, Dhalluin−Venier V, Fontaine H, Pol S. FIB−4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. Comparison with liver biopsy and FibroTest. Hepatology 2007;46:32−36.
13.Sandler NG, Wand H, Roque A, et al. Plasma levels of soluble CD14 independently predict mortality in HIV infection. JID 2011;203:780−790.
14.Brenchley J, Price DA, Schacker TW, Asher TE, Silvestri G, Rao S, Kazzaz Z, Bornstein E, Lambotte O, Altmann D, Blazar BR, Rodriguez B, Teixeira−Johnson L, Landay A, Martin JN, Hecht FM, Picker LJ, Lederman MM, Deeks SG, Douek DC. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection.Nature Medicine 2006;12:1365−1371.
15.Vajro P, Paolella G, Fasano A. Microbiota and Gut−Liver Axis: Their Influences on Obesity and Obesity−Related Liver Disease JPGN 2013;56: 461−468.
16.Roh YS, Seki E. Toll−like receptors in alcoholic liver disease, non−alcoholic steatohepatitis and carcinogenesis Journal of Gastroenterology and Hepatology 2013; 28: 38−42.
17.Ilan Y. Leaky gut and the liver: A role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012 June 7; 18: 2609−2618.
18.Petrasek J, Mandrekar P, Szabo G. Toll−Like Receptors in the Pathogenesis of Alcoholic Liver Disease. Gastroenterology Research and Practice 2010, Article ID 710381, 12 pages. doi:10.1155/2010/710381.
19.Sandler N, Koh C, Roque A, Eccleston J, Siegel R, Demino M, Kleiner D, Deeks S, Liang T−J, Heller T, Douek D. Host Response to Translocated Microbial Products Predicts Outcomes of Patients With HBV or HCV Infection. Gastroenterology 2011;141:1220−1230. doi:10.1053/j.gastro.2011.06.063.
20.Wiest R, Lawson M, Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis. J Hepatology 2014; 60(1):197−209.
21.Shanab AA, Scully P, Crosbie O, Buckley M, O’Mahony L, Shanahan F, Gazareen S, Murphy E, Quigley EM. Small intestinal bacterial overgrowth in nonalcoholic steatohepatitis: association with toll−like receptor 4 expression and plasma levels of interleukin 8. Dig Dis Sci 2011; 56: 1524−1534
22.Henao−Mejia J, Elinav E, Jin C, Hao L, Mehal WZ, Strowig T, Thaiss CA, Kau AL, Eisenbarth SC, Jurczak MJ, Camporez J−P, Shulman GI, Gordon JI, Hoffman HM; Flavell RA. Inflammasome−mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 2012; 492: 179−185. doi:10.1038/nature10809.
23.Klibanov, Olga M.; Williams, Shannon H.; Iler, Cameron A (2010). ”Cenicriviroc, an orally active CCR5 antagonist for the potential treatment of HIV infection”.Current Opinion in Investigational Drugs 11 (8): 940−950.
24.Kleiner DE. et al., Hepatology, Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease; 2005;41:1313−1321.
25.Fujii H et al. J. Atheroscler. Thromb. 2009;16:893.
26.Rangwala F et al. J. Pathol. 2011; 224:401.
27.Seki et al.CCR1 and CCR5 promote hepatic fibrosis in mice. J. Clin. Invest. 2009; 119(7):1858−1870.
28.Xu et al. Liver fibrosis: mechanisms of immune−mediated liver injury. Cellular & Mol. Immunol.; 2012; 9:296−301.
29.Karlmark et al, Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2(2), 233−242 (2008).
30.Mitchell C, et al. Dual role of CCR2 in the constitution and the resolution of liver fibrosis in mice. Am J Pathol. 2009;174:1766−1775.
31.Berres M−L, et al. Antagonism of the chemokine Ccl5 ameliorates experimental liver fibrosis in mice. Journal of Clin Invest. November 2010; 120(11): 4129−4140
32.Benyon, RC and MJ Arthur, Extracellular matrix degradation and the role of hepatic stellate cells.Semin Liver Dis. 2001 Aug;21(3):373−84.
33.Sheth SG, Chopra S. Natural history and management of nonalcoholic fatty liver disease in adults, UpToDate; 2014
34.Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and management of non−alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012;55:2005−23.
35.McCullough AJ. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2004;8(3):521−33.
36.Loomba R, Sirlin CB, Schwimmer JB, Lavine JE. Advances in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009;50(4):1282−93.
37.Torres DM, Williams CD, Harrison SA. Features, diagnosis, and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10(8):837−58.
38.Schwenger KJ, Allard JP. Clinical approaches to non−alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2014;20(7):1712−23.
39.Koo SH. Nonalcoholic fatty liver disease: molecular mechanisms for the hepatic steatosis. Clin Mol Hepatol 2013;19(3):210−5.
40.Attar BM, Van Thiel DH. Current concepts and management approaches in nonalcoholic fatty liver disease. Scientific World Journal 2013;2013:481893
41.Basaranoglu M, Basaranoglu G, Senturk H. From fatty liver to fibrosis: a tale of ”second hit”. World J Gastroenterol 2013;19(8):1158−65.
42.Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Human fatty liver disease: old questions and new insights. Science 2011;332(6037):1519−23.
43.Matteoni CA, Younossi ZA, Gramlich T, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999;116(6):1413−1419
44.World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Nonalcoholic Fatty liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. June 2012.
45.Ahmed MH, Abu EO, Byrne CD. Non−Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): new challenge for general practitioners and important burden for health authorities? Prim Care Diabetes. 2010;4:129−37.
46.Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non−alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:274−85.
47.The Gastroenterological Society of Australia/Australian Liver Association January 2013. http://static.squarespace.com/static/50ff0804e4b007d5a9abe0a5/t/53321aaee4b09f967eb0c7e5/1395792558684/gesa2013_revised%5B1%5D.pdf
48.Dixon JB, Bhathal PS, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterol. 2001;121:91−100.
49.Williams CD, Stenger J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle−aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology 2011;140:124−131.
50.Schattenberg JM, Schuppan D. Nonalcoholic steatohepatitis: the therapeutic challenge of a global epidemic. Curr Opin Lipidol 2011;22:479−88.
51.Bahrami H. Nonalcoholic fatty liver disease in developing countries. World J Gastroenterol 2005;11:3808−3809.
52.Tiniakos DG, Vos MB, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease: pathology and pathogenesis. Annu Rev Pathol 2010;5:145−71.
53.Vajro P, Paolella G, Fasano A. Microbiota and gut−liver axis: their influences on obesity and obesity−related liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56:461−8.
54.Roh YS, Seki E. Toll−like receptors in alcoholic liver disease, non−alcoholic steatohepatitis and carcinogenesis. J Gastroenterol Hepatol 2013;28 Suppl 1:38−42.
55.Ilan Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012;18:2609−18.
56.Moschen AR, Kaser S, Tilg H. Non−alcoholic steatohepatitis: a microbiota−driven disease. Trends Endocrinol Metab 2013;24:537−45.
57.Sanyal AJ, Campbell−Sargent C, Mirshahi F, Rizzo WB, Contos MJ, Sterling RK, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001;120:1183−92.
58.McClain CJ, Mokshagundam SP, Barve SS, Song Z, Hill DB, Chen T, et al. Mechanisms of non−alcoholic steatohepatitis. Alcohol 2004;34:67−79.
59.Day CP, Saksena S. Non−alcoholic steatohepatitis: definitions and pathogenesis. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17 Suppl 3:S377−S84.
60.Marra F, Gastaldelli A, Svegliati Baroni G, Tell G, Tiribelli C. Molecular basis and mechanisms of progression of non−alcoholic steatohepatitis. Trends Mol Med. 2008;14:72−81
61.Charlton MR, Burns JM, Pederson RA, Watt KD, Heimbach JK, Dierkhising RA. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States. Gastroenterol. 2011;141:1249−53.
62.Vatche G. Agopian et al. Liver Transplantation for Nonalcoholic Steatohepatitis. Annals of Surgery 2012; 256(4); 624−633.
63.McCullough AJ. Epidemiology of the metabolic syndrome in the USA. J Dig Dis. 2011;12:333−40.
Claims (21)
- 腹膜炎の治療を必要とする対象において、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、腹膜炎の治療方法。
- 前記腹膜炎が、感染性または非感染性である、請求項1に記載の方法。
- 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及びフマル酸を含む医薬組成物として処方される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記腹膜炎が、消化管の穿孔と関連している、請求項1に記載の方法。
- 前記腹膜炎が、腹膜への体液の漏出と関連している、請求項1に記載の方法。
- 前記腹膜炎が、異物と関連している、請求項1に記載の方法。
- 急性肝臓損傷の治療を必要とする対象において、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、急性肝臓損傷の治療方法。
- 前記急性肝臓損傷が、アルコール誘発性、アセトアミノフェン誘発性、毒素誘発性、及び/または化学物質誘発性肝臓損傷である、請求項7に記載の方法。
- 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及びフマル酸を含む医薬組成物として処方される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が、経口組成物として処方される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が、1日1回または1日2回投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が、1つ以上の追加の活性薬剤または治療と併用して投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の活性薬剤または治療が、1つ以上の抗生物質、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ペントキシフィリン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗TNFα剤、及び抗酸化剤である、請求項12に記載の方法。
- 前記1つ以上の抗生物質が、ペニシリン類、セファロスポリン類、マクロライド類、フルオロキノロン類、スルホンアミド類、テトラサイクリン類、及びアミノグリコシド類またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の活性薬剤または治療が、n−アセチルシステイン(アセチルシステイン;NAC)である、請求項12に記載の方法。
- 前記NACが静脈内投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記NACが経口投与される、請求項15に記載の方法。
- 腹膜炎の治療を必要とする対象の腹膜炎の治療用のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物。
- 急性肝臓損傷の治療を必要とする対象の急性肝臓損傷の治療用のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物。
- 腹膜炎の治療を必要とする対象の腹膜炎の治療用薬剤製造のための、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 急性肝臓損傷の治療を必要とする対象の急性肝臓損傷の治療用薬剤製造のための、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物の併用使用。
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