JP2018505205A - Cns疾患を治療するための1−複素環イソクロマニル化合物およびアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
中枢神経障害は、重症度の異なる広範な個体群に影響を及ぼす。神経障害および精神障害には、主に、うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫神経症(OCD)、パニック障害および心的外傷後ストレス障害(PTSD)などが挙げられる。これらの障害は、個人的思考、気分、挙動および社会的相互関係に影響を及ぼし、日常の機能を著しく損ない得る。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association(2000)("DSM-IV-TR");Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Association(2013)("DSM-5")を参照されたい。
医薬品は、これらの疾患の幾つかの局面のために存在しているが、様々な神経障害および精神障害、例えば、気分障害、例えば、双極性疾患および関連疾患、精神病および統合失調症に対する有効な治療についての必要性が依然として残っている。例えば、精神安定剤、例えば、リチウムおよびバルプロエート、抗うつ薬および抗精神病薬が、気分障害を治療するために使用されているが、より有効な医薬品が必要である。現行の抗精神病薬が、統合失調症の陽性症状を治療する際に成功しているが、陰性症状および認知症状についてはあまり成功していない。更に、現行の抗うつ薬は、典型的には、うつ病に罹患している患者のある集団に対してしか有効ではない。
[式中、A、Ra、R1、R2、R3、R4、R6、wおよびn1は、本明細書に規定され、かつ記載されている]
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩が、様々な神経障害および精神障害、例えば本明細書に記載した疾患を治療するために有用であるという知見を包含する。
1. 本発明の化合物の一般的な記載:
ある実施態様において、本発明は、式(I):
[式中、
Aは、
(ここで、
mは0、1または2であり;
n1は、1、2または3であり;
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルであり)
であり;
Raは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、C1-C3アルキル、-OR7、-NHR7、-N(R7)R7、-CN、フェニルあるいは5または6員ヘテロアリールであり:ここで、各R7は、独立して、非置換C1-C2アルキルであるか、または1〜3つのハロで置換されたC1-C2アルキルであり、各C1-C3アルキルは、独立して、非置換であるか、または1〜3つのハロで置換されており、前記フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから独立して選択される1または2つの基で置換されており;
ここで、R1、R2、R3およびR4のうちの2つの隣接する基は、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-O-または-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-を一緒に形成しており;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり;
各R6は、独立して、ハロ、-CH3、エチルまたは-OHであり;
wは、0、1または2であり;および
Zは、CまたはOである;
但し、この化合物は、
ではない]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、上記に概説されるものを含み、本明細書に記載の分類、下位分類および種類でさらに説明される。特に明記されていない限り、本明細書に用いられる以下の定義が適用される。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの元素周期表, CAS版にしたがって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、M. Loudon, Organic Chemistry, 5th Ed., Roberts and Company, Greenwood Village, CO:2009;and M.B. Smith, March's Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms and Structure, 7th Ed., John Wiley & Sons, Hoboken:2013に記載されており、その全内容は本明細書によって引用される。
ある実施態様において、本発明は、式I:
[式中、
Aは、
mは0、1または2であり;
n1は、1、2または3であり;
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルである)
であり;
Raは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、C1-C3アルキル、-OR7、-NHR7、-N(R7)R7、-CN、フェニルであるか、あるいは5または6員ヘテロアリールであり:ここで、
各R7は、独立して、非置換C1-C2アルキルであるか、または1〜3つのハロで置換されたC1-C2アルキルであり、
各C1-C3アルキルは、独立して、非置換であるか、または1〜3つのハロで置換されており、
該フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよく、所望によりここで、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基が、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-O-または-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-を形成しており;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり;
各R6は、独立して、ハロ、-CH3、エチルまたは-OHであり;
wは、0、1または2であり;ならびに
Zは、CまたはOである;
但し、該化合物は、
ではない]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
各R7は、独立して、非置換C1-C2アルキルまたは1〜3つのハロで置換されたC1-C2アルキルであり、
各C1-C3アルキルは、独立して、非置換であるか、または1〜3つのハロで置換されており、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから独立して選択される1または2つの基で置換されており、
所望により、ここでR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-O-または-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-を形成する。
(式中、m、n1、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
(式中、m、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
(式中、m、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
(式中、m、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
(式中、m、n1、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方であり、そして、アスタリスク(*)の印がついた立体中心での立体化学の図は、絶対配置である)
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
(式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩であり、式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の2つは-Hである。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の3つは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hである。ある前記実施態様において、Rは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hである。ある前記実施態様において、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hであり、および各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり;Rは-Hであり;各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり;Rは-Hであり;各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、mは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり;Rは-Hであり;各R5は、-Fまたは-CH3であり;各R6は-Fまたは-CH3であり;およびmは0である。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり;Rは-Hであり;各R5は、-Fまたは-CH3であり;各R6は、-Fまたは-CH3であり;mは0であり;およびwは0である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり;Rは-Hであり;各R5は、-Fまたは-CH3であり;各R6は、-Fまたは-CH3であり;mは0であり;wは0であり;およびR1、R2、R3およびR4は、独立して-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。ある前記実施態様において、Raは-Hであり;Rは-Hであり;各R5は、-Fまたは-CH3であり;各R6は、-Fまたは-CH3であり;mは0であり;wは0であり;およびR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である、但し、式Iについての実施態様に記載したとおりであり、式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。
の化合物である。
から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩であって、式中m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々が、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。
(式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物である。
(式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)から選択される式Iの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
(式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物である。
(式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
から選択される式Iの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
スキームCに示されるとおり、適切なブロモ-またはOTf-置換されたN-保護環化生成物(3-1)は、当分野では既知の様々な有機金属のクロスカップリング条件下において、対応するCN、アリールまたはヘテロアリール置換生成物(3-2)へと変換される。環化された生成物(3-2)を、N-脱保護して、式(I)の化合物を得ることができる。キラルHPLCを使用して、式(I)の化合物のエナンチオマーを分離し得る。
別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはエステル塩および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、神経および/または精神的な障害および/または症候を、治療、予防および/または制御するのに有効な量である。ある実施態様において、本発明の組成物は、該組成物を必要とする患者に投与するために処方される。ある実施態様において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方される。
本明細書に用いられるような、用語「治療」、「治療する」および「治療すること」とは、本明細書に記載の、疾患もしくは障害または1以上のその症状を治療するか、軽減するか、その発症を遅延させるかまたはその進行を阻害することを示す。いくつかの実施態様において、治療は、1以上の症状を発症した後に投与してもよい。他の実施態様において、治療は、症状がない場合に投与してもよい。例えば、治療は、(例えば、症状の経歴および/または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して)症状の発症前に感染しやすい患者に投与してもよい。治療は、症状がなくなった後も、例えば、それらの再発を阻止または遅延するために継続してもよい。
実施例1.1. 方法A. 特定の提供される化合物を、実施例1.1.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.1.1.(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-17)および(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-18)
(a).(2S)-2-(イソクロマン-1-イル)ピロリジン
上記で得られた粗製(2S)-2-(イソクロマン-1-イル)ピロリジン(2.65 g, 13 mmol)に、水(50 mL)、水酸化ナトリウム(1 g, 26 mmol)次いで二炭酸ジ-tert-ブチル(5.69 g, 26 mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、EtOAc(30 mL x 3)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、逆相ゲルカラムクロマトグラフィー(水/CH3CN=100:65, 0.01% NH4OHで溶出)により精製して、所望の化合物(3.65g, 無色油状物として)を得た。
TFA(5 mL)/塩化メチレン(20 mL)の溶液に、(2S)-tert-ブチル 2-(イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.65 g, 12 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌して、溶媒を除去して、粗生成物(2.3 g)を無色油状物として得た。MS(ESI):m/z=204[M+H] +.
(R)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-16)および(R)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-15)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(2-フルオロ-フェニル)-エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-79)および(S)-2-((R)-イソ-クロマン-1-イル)アゼチジン(I-80)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-94)および(S)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-93)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(2-フルオロフェニル)エタノールを用いて、 (S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-89)および(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-90)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(3-フルオロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-85)および(S)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-86)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(4-フルオロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-88)および(R)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-87)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(4-フルオロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-81)および(R)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-82)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、 (S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-96)および(R)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-95)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(2-フルオロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-91)および(R)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-92)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(3-フルオロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-30)および(S)-2-((R)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-29)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(4-クロロフェニル)エタノールを用いて製造した。
(R)-2-((S)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-27)および(R)-2-((R)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-28)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(p-トリル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-32)および(R)-2-((R)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-31)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(4-クロロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いてて製造した。
(R)-2-((R)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-31):MS(ESI)m/z:238(M+H)+1.
(S)-2-((S)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-33)および(S)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-34)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(3-クロロフェニル)エタノールを用いて製造した。
(R)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-35):MS(ESI):m/z 238 [M+H]+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.37 - 7.24(m, 3H), 4.94(d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.06(m, 2H), 3.73(td, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.00(m, 3H), 2.70(d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.79(m, 4H).
(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-73)および(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-74)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(3-フルオロフェニル)エタノールを用いて、 (S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロメン-5-イル)ピロリジン(I-53)および(S)-2-((R)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロメン-5-イル)ピロリジン(I-54)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタノールを用いて製造した。
(S)-2-((R)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-145)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(3-ブロモフェニル)エタノールを用いて製造した。
実施例1.2.1.(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-10)および(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-9)
(a).(2-ブロモ-5-フルオロフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
(2-ブロモ-5-フルオロフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(5.0 g, 15.0 mmol)/トルエン(60 mL)の混合物に、n-ブチルリチウム(2.4 M, 12.5 mL, 30.0 mmol)を、-78℃で加えた。-78℃で1時間攪拌した後に、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(4.48 g, 22.5 mmol)/トルエン(10 mL)を-78℃で加えた。混合物を、-78℃で2時間撹拌した。完了時に、飽和NH4Cl溶液(100 mL)およびEtOAc(50 mL)を加えた。有機層を、分離して、塩水で洗い、乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(PE:EtOAc =100:1〜PE:EtOAc = 20:1による溶出)により精製して、目的とする化合物:2.5 gを無色油状物として得た。(ESI)m/z:454(M+H)+.
(2S)-tert-ブチル 2-((2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.5 g, 5.07 mmol)/THF(50 mL)の溶液に、TBAF(2.64 g, 10.14 mmol)を室温にて加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を、真空蒸発させた。残留物を、EtOAc(100 mL)に溶解して、水(80 mL x 2)で洗った。有機層を乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗製生成物を得た。粗生成物を、逆フラッシュカラム(移動相:MeCNおよび0.1%アンモニア水溶液)により精製して、目的の生成物:1.2 gを黄色油状物として得た。
(2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2 g, 2.44 mmol)/テトラヒドロフラン(80 mL)の溶液に、カリウムt-ブトキシド(0.55 g, 4.9 mmol)を0℃で加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌した。完了時に、混合物を濃縮して、EtOAc(60 mL)で希釈して、水(3X40 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製生成物を、黄色油状物として得た(600 mg)。
4N HCl/ジオキサン(10 mL)中の(2S)-tert-ブチル 2-(6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(600 mg, 1.87 mmol)の溶液を、室温にて3時間攪拌した。混合物を、真空蒸発させて、粗製生成物:390 mgをオフホワイトの固体として得た。(ESI)m/z:222[M+H]+.
(2S)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-6)および(2S)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-5)を、実施例1.2.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに2-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)エタノールを用いて製造した。
(R)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-20)および(R)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-19)を、実施例1.2.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに2-(2-ブロモフェニル)エタノールを用いて、 (S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-4,4-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-139)および(S)-2-((R)-4,4-ジフルオロ-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-140)を、実施例1.2.1と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに、2-(2-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエタノールを用いて製造した。
実施例1.3.1.(S)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-2)および(S)-2-((R)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-1)
(a).(2S)-tert-ブチル 2-(5-ブロモ-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(2S)-tert-ブチル 2-(5-ブロモ-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを、実施例1.1.1に記述した方法と同様の方法(ステップaおよびステップb)を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールを用いて製造した。
(2S)-tert-ブチル-2-(5-ブロモ-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0 g, 5.0 mmol)および10% 乾燥Pd/C(320 mg)/メタノール(40 mL)の混合物を、室温で水素下において2時間撹拌した。反応混合物を、濾過して、濾液を真空濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、目的の生成物1.3 g,を淡黄色油状物として得た。
(S)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-84)および(S)-2-((R)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-83)を、実施例1.3.1に記載の方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((R)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-49)および(R)-2-((S)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-50)を、実施例1.3.1に記載の方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに、2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
実施例1.4.1.(S)-2-((S)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-106)および(S)-2-((R)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-107).
(3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(6.95 g, 20 mmol)/トルエン(60 mL)の溶液に、-78℃で、n-BuLi(16 mL, 40 mmol)を加えた。混合物を、この温度で2時間撹拌した後に、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(5.98 g, 30 mmol)を加えた。混合物を、この温度で更に3時間撹拌して、塩化アンモニウム(飽和水溶液20 mL)でクエンチした。混合物を、酢酸エチル(20 mLx 2)で抽出して、有機相を、飽和塩水(2 x 20 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、目的の生成物(3.2 g)をオレンジ色の油状物として得た。
(2S)-tert-ブチル 2-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-5-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.2 g, 6.84 mmol)/THF(30 mL)の溶液に、TBAF(3.58 g, 13.68 mmol)を加えた。混合物を室温にて3時間撹拌した後に、該溶媒を真空蒸発させて、油状物を得た。EtOAc(150 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相の混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機相を、水(3 x 100 mL)で洗った。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。MS(ESI)m/z 354(M+H)+
(2S)-tert-ブチル 2-((5-フルオロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2 g, 5.66 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(3.77 g, 16.98 mmol)を加えた。混合物を、室温にて3時間撹拌した後に、溶媒を、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物に、水(50 mL)を加えた。混合物を、PE(50 mL x 3)で洗った。NaOH(aq. 40%,)を、塩基性となるまで(pH>9)混合物に加えた。混合物を、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、ジアステレオアイソマーの混合物として粗製生成物を得た。MS(ESI)m/z 236(M+H)+.
先の工程(800 mg)からの(S)-2-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジンを、Prep-HPLCにより精製して、(S)-2-((S)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-106, 200 mg)および(S)-2-((R)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-107, 250 mg)を得た。
(S)-2-((S)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-97)および(S)-2-((R)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-98)を、実施例1.4.1に述べた方法と同様の方法を用いて製造したが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに3-(2-ブロモフェニル)プロパン-1-オールを用いた。
(R)-2-((S)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-99)および(R)-2-((R)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-100)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに3-(2-ブロモフェニル)プロパン-1-オールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-108)および(R)-2-((R)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-109)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-110)および(S)-2-((R)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-111)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)プロパン-1-オールを用いて製造した。
(R)-2-((S)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-112)および(R)-2-((R)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-113)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)プロパン-1-オールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((R)-9-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-105)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに3-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン-1-オールを用いて製造した。ESI:m/z=236(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD):δ 7.33-7.28(m, 1H), 7.06-7.01(m, 2H), 5.37(s, 1H), 4.20-4.15(m, 1 H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.68-3.60(m, 1H), 3.46-3.35(m, 3H), 2.69-2.66(m, 1H), 2.26-2.15(m, 3H), 2.01-1.96(m, 1H), 1.89-1.84(m, 2H).
(S)-2-((S)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-101)および(S)-2-((R)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-102)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わり3-(2-ブロモ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オールを用いて製造した。
(R)-2-((S)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-104)および(R)-2-((R)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-103)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、 3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに、3-(2-ブロモ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
実施例1.5.1.(S)-2-((S)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-65)および(S)-2-((R)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-66)
メチル 2-(2-ブロモフェニル)アセテート(5 g, 21.83 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、-78℃で、臭化メチルマグネシウム(21.83 mL, Et2O中で3M)を滴加した。混合物を、この温度で16時間撹拌して、次いで徐々に室温まで昇温させた。次いで、混合物を、0℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液(2 mL)を加えた。10分後に、混合物を、EtOAc(3 x 120 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(PE:EtOAc=20:1)、1-(2-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール(4.5 g)を、無色油状物として得た。
1-(2-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール(4.5 g, 15.71 mmol)/トルエン(80 mL)の溶液に、ブチルリチウム(2.21 g, 34.56 mmol)を-78℃で加えた。-78℃で1時間攪拌後に、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(4.07 g, 20.42 mmol)/トルエン(20 mL)を加えた。混合物を、-78℃で更に3時間撹拌した。混合物を、氷水に注ぎ入れて、EtOAc(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。次いで、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製生成物(0.99 g)を得た。ESI:m/z=350(M+H+).
(2S)-tert-ブチル 2-(ヒドロキシ(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4 g, 5.95 mmol)/トルエン(100 mL)の溶液に、85% リン酸(10 mL)を加えた。反応混合物を、110℃で16時間加熱した。トルエンを、留去して、得られる残留物に、水(100 mL)を加えて、酢酸エチル(2x80 mL)で洗った。水層を、更なる精製をせずに次工程に使用した。ESI:m/z= 232(M+H+).
先の工程から得た(2S)-2-(3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン/水の溶液に、0℃でNaOH(0.31 g, 7.86 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.72 g, 7.86 mmol)を加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌して、次いでEtOAc(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(2x60 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、残留物を得て、これをprep-HPLCにより精製して、(2S)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(780 mg)を黄色油状物として得た。ESI:m/z=332(M+H+).
(2S)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(780 mg, 2.35 mmol)/酢酸エチル(20 mL)の溶液に、HCl/ジオキサン(1.44 g, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて4時間撹拌した。完了時に、混合物を濃縮して、残留物を、PREP-HPLCにより分離して、2つのジアステレオアイソマーを得て、これをキラルHPLC:AS-H(250×4.6mm 5 μm)および移動相:MeOH(0.1%DEA)により、各々再精製して、(S)-2-((S)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-65)(120 mg)および(S)-2-((R)-3,3-ジメチルイソクロマン1-イル)ピロリジン(I-66)(80 mg)を得た。
実施例1.6.1.(R)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-62)および(R)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-61)
(a).(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(ヒドロキシメチル)-4,4-ジメチル-ピロリジン-1-カルボキシレート
(R)-(4,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メタノール(3.2g, 24.77 mmole)/THF(100 mL)および水(30 mL)の溶液に、固体のNa2CO3(7.87g, 74.30 mmole)を加えた。懸濁液を0℃に冷却して、Fmoc-Cl(9.61 g, 37.15 mmole)を滴加した。添加後に、冷浴を外して、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。水(200 mL)を加えた。得られる固体を、セライトパッドを通して濾去した。濾液を分離して、酢酸エチル(200mL x 2)で抽出した。有機層を合わせて、希塩水(50mL x 2)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより(EtOAc/PE= 1:10)精製して、生成物を得た(7.1 g)を無色油状物として得た。LC/MS(ESI+):m/z=352.3(M+H).
(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(ヒドロキシメチル)-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(7.1g, 20.20 mmole)/DCM(80 mL)の溶液に、Dess-Martin 試薬(25.71g, 60.61mmole)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を、室温にて終夜撹拌して、反応を次いでNaHCO3(飽和水溶液 100 mL)でクエンチした。得られる混合物を、次いでDCM(200 mL x 2)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(50 mL x 2)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE=1:10)、生成物を得た(3.25 g)を無色油状物として得た。LC/MS(ESI+):m/z=351.2(M+H).
(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-ホルミル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(3.25 g, 9.30 mmole)/DCM(16 mL)の溶液に、0℃で2-フェニルエタノール(1.136 g, 9.30 mmole)およびTfOH(2 mL)を加えた。混合物を、室温にて1時間撹拌した。固体Na2CO3を加えて、pHを7〜8に調整して、EtOAc(300 mL)を加えた。混合物を、水(100 mL x 2)、飽和NaCl(100 mL x 2)で洗い、乾燥させて、濃縮して、粗製生成物を得て、これをPrep-HPLCにより精製して、(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((S)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(1.02 g)および(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(1-11)(805 mg)を得た。LC-MS:454.1(M+H).
(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-60)および(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-59)を、実施例1.6.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(R)-(4,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メタノールの代わりに、(S)-(4,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メタノールを用いて製造した。
実施例1.7.1.(R)-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-114)および(S)-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-115)
(a). tert-ブチル 3-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 3-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(13.22 g, 31.5 mmol)/メタノール(157 mL)の溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.79 g, 47.25 mmol)をゆっくりと加えた。次いで、混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物を水(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)に加えた。得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機相を塩水(50 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチル/石油エーテル= 1:5)、生成物(13 g)を、無色油状物として得た。
tert-ブチル 3-((2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(6.5 g, 15.42 mmol)/テトラヒドロフラン(75 mL)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(4.03 g, 15.42 mmol)を0℃で加えた。混合物を、室温にて終夜撹拌して、溶媒を除去した。残留物を、EtOAc(500 mL)で希釈して、塩水(4x50 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチル/石油エーテル= 1:5)、生成物を無色油状物(4.7 g)として得た。
tert-ブチル 3-(ヒドロキシ(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(4.5 g, 14.64 mmol)/トルエン(100 mL)の溶液に、n-ブチルリチウム(6.89 mL, 16.54 mmol)を0℃で加えた。30分後、4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド(3.15 g, 16.54 mmol)を、混合物に加えた。混合物を、この温度で更に1時間撹拌して、n-ブチルリチウム(9.15 mL, 21.96 mmol)を加えた。反応混合物を、40℃で16時間撹拌して、次いで氷水に注ぎ入れて、EtOAc(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(2 x100 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、残留物を得て、これをpre-HPLCにより精製して、tert-ブチル 3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートのラセミ混合物を黄色油状物(1.5 g)として得た。次いで、ラセミ化合物を、キラルHPLC:カラム:OZ-H(250*4.6mm 5μm)および移動相:MeOH(0.1%DEA)により分離して、(R)-tert-ブチル-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートおよび(S)-tert-ブチル-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを無色油状物として得た。
(R)-tert-ブチル 3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.4 g, 1.38 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2 mL)を滴加した。混合物を、室温にて2時間撹拌して、溶媒を除去した。残留物を、水(15 mL)に溶解して、その後NH4OH水溶液を加えた。得られる混合物を、DCM(20 mL x 5)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(R)-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-114)(0.25 g)を黄色油状物として得た。MS(ESI):m/z 190 [M+H]+, 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.26-7.17(m, 3H), 7.13-7.06(m, 1H), 4.94(s, 1H), 4.38(m, 1H), 4.34-4.22(m, 2H), 3.98-3.82(m, 2H), 3.77(dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 3.69-3.55(m, 1H), 3.17(m, 1H), 2.79-2.67(m, 1H).
(S)-tert-ブチル 3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.45 g, 1.56 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2 mL)を滴加した。混合物を、室温にて2時間撹拌して、溶媒を除去した。残留物を、水(15 mL)に溶解して、次いでNH4OH水溶液を加えた。得られる混合物を、DCM(20 mL x 5)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、(S)-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン(0.27 g)を黄色油状物として得た。MS(ESI):m/z 190 [M+H]+, 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.15-7.04(m, 3H), 7.00-6.92(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.26(m, 1H), 4.16(p, J = 10.2 Hz, 2H), 3.76(m, 2H), 3.65(dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 3.55-3.44(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.61(d, J = 16.5 Hz, 1H).
(R)-3-(7-メチルイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-116)および(S)-3-(7-メチルイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-117)を、実施例1.7.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(2-ブロモフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランの代わりに(2-ブロモ-4-メチルフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを用いて製造した。
実施例1.8.1.(S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-43)および(R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-44)
(2S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを、2-(3-ブロモフェニル)エタノールおよび(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートから開始する一般方法Aを用いて製造した。
(2S)-tert-ブチル 2-(6-シアノイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.1 g, 6.39 mmol)を、HCl/ジオキサン(3 M)(20 mL)室温にて約2時間攪拌した。混合物に、pH8〜9までNH4OH(aq.)を加えて、混合物を真空濃縮した。粗生成物をPrep-HPLCにより精製して、2つのジアステレオアイソマーを得て、これをキラル分離により各々別々に分離した。カラム:AY-H(250×4.6mm 5μm);移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=80:20を用いて、次いでカラム:OJ-H 4.6×250mm 5μm, 移動相:MeOH(0.1%DEA)を用いる別のキラル分離により精製して、I-43およびI-44を得た。MS(ESI)m/z 229.1(M+H)+.
(S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-39)および(R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-40)を、実施例1.8.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-(3-ブロモフェニル)エタノールの代わりに2-(4-ブロモフェニル)エタノールを用いて製造した。
(S)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-42)および(R)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-41)を、実施例1.8.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-(3-ブロモフェニル)エタノールの代わりに、2-(4-ブロモフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
実施例1.9.1.(S)-3-((S)-イソクロマン-1-イル)モルホリン(I-75)および(S)-3-((R)-イソクロマン-1-イル)モルホリン(I-76)
(S)-tert-ブチル 3-ホルミルモルホリン-4-カルボキシレート(0.5 g, 2.32 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、TMSOTf(2.06 g, 9.28 mmol)および2-フェニルエタノール(0.28 g, 2.32 mmol)を加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌して、氷水に注ぎ入れて、DCM(2 x 20 ml)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、溶媒を除去した。粗生成物を、Prep-HPLCにより精製して、(S)-3-((S)-イソクロマン-1-イル)モルホリン(I-75)(70 mg)および(S)-3-((R)-イソクロマン-1-イル)モルホリン(I-76)(50 mg)をオレンジ色の油状物として得た。
(S)-3-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)モルホリン(I-77)および(S)-3-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)モルホリン(I-78)を、実施例1.9.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(3-フルオロフェニル)エタノールを用いて製造した。
実施例1.10.1.(S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-8-カルボニトリル(I-37)および(R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-8-カルボニトリル(I-38)
(a).(2S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(5-ブロモ-8-ヒドロキシルイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
活性炭パラジウム 10 % Pd/C(3.2 g)を、(2S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(5-ブロモ-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(10.3 g, 19.80 mmol)/メタノール(150 mL)の溶液に加えた。混合物を、室温にて、水素下で終夜撹拌した。混合物を、減圧下にてセライトパッドを通して濾過して、メタノール(3 X 100 mL)で洗った。濾液を合わせて、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル:酢酸エチル=20:1-10:1-5:1)、2つの立体異性体、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((S)-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.1 g )および(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.1 g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z 442.1(M+H)+
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.35 mL, 2.26 mmol)を、ジクロロメタン(60 mL)中の(2S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.13 mmol)、ピリジン(890 mg, 11.3 mmol)の溶液に0℃で加えた。混合物を、0℃で約2〜3時間撹拌して、氷水(80 mL)を加えた。混合物を、ジクロロメタン(3 X 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、洗い、乾燥させて、濾過、真空濃縮して、粗製生成物(850 mg)を淡黄色油状物として得て、これを更なる精製をせずに次のステップに用いた。MS(ESI)m/z 573.9(M+H)+.
ジメチルスルホキシド(6 mL)中の(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((S)-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(850 mg, 1.48 mmol)、ジシアノ亜鉛(350 mg, 2.96 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)プラチナ(350 mg, 0.30 mmol)の混合物を、マイクロ反応器内で120℃で6.5時間攪拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過して、メタノール(100 mL)で洗った。濾液を濃縮して、水(10 mL)を加えた。混合物を、ジクロロメタン:メタノール = 20:1(3 X 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(80 mL)で洗い、乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これをPre-HPLCにより精製して、I-37(158 mg)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z 228.9(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD):δ 7.81(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.60-7.49(m, 2 H), 4.69(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.37-4.32(q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.97-3.89(m, 1 H), 3.85-3.78(m, 2 H), 3.74-3.66(m, 1 H), 3.19-3.10(m, 1 H), 2.86-2.82(dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 13.6 Hz, 1 H), 2.57-2.52(m, 1 H), 2.38-2.31(m, 1 H), 2.14-1.98(m, 2 H).
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.33 mL, 2 mmol)を、ジクロロメタン(60 mL)中の(2S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(441 mg, 1 mmol)、ピリジン(790 mg, 10.0 mmol)溶液に、0℃で加えた。混合物を、0℃で約2〜3時間撹拌して、氷水(60 mL)を加えた。混合物を、ジクロロメタン(3 X 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥して、濾過、真空濃縮して、粗製生成物(713 mg)を淡黄色油状物として得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。MS(ESI)m/z 573.9(M+H)+.
ジメチルスルホキシド(6 mL)中の(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(713 mg, 1.24 mmol)、ジシアノ亜鉛(291 mg, 2.48 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)プラチナ(1.43 g, 1.24 mmol)の混合物を、120℃で、マイクロ反応器内で6.5時間攪拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過して、メタノール(100 mL)で洗った。濾液を濃縮して、水(10 mL)を加えた。混合物を、ジクロロメタン:メタノール = 20:1(3 X 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(80 mL)で洗い、乾燥して、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これを、Pre-HPLC、次いでキラルHPLC精製により、カラム:OZ-H 250×4.6mm 5μm;溶媒:MeOH(0.1% DEA)を用いて精製して、(S)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-8-カルボニトリル(I-38)を淡黄色油状物(86 mg)として得た。MS(ESI)m/z 228.9(M+H)+. 1H NMR(HCl, 400 MHz, MeOD):δ 8.03(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71-7.60(m, 2 H), 4.93(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.32-4.24(m, 2 H), 3.88-3.83(m, 1 H), 3.72-3.67(m, 1 H), 3.62-3.56(m, 1 H), 3.28-3.20(m, 1 H), 3.09-3.03(m, 1 H), 2.30-2.12(m, 4 H).
実施例1.11.1.(S)-4,4-ジフルオロ-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-63)および(S)-4,4-ジフルオロ-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-64)
(S)-tert-ブチル 4,4-ジフルオロ-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(800 mg, 3.4 mmol))の溶液に、2-フェニルエタノール(0.42 g, 3.4 mmol)およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(2.27 g, 10.2 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて12時間撹拌した。水(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、水相をDCM(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これをPREP-HPLCにより精製して、(S)-4,4-ジフルオロ-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-63, 200 mg)および(S)-4,4-ジフルオロ-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-64, 180 mg)を得た。
実施例1.12.1.(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)-1-メチルピロリジン(I-69)
(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-9, 0.13 g, 0.6 mmol)/メタノール(10 mL)の溶液に、(HCHO)n(0.09 g, 3 mmol)およびNaCNBH3(0.15 g, 2.4 mmol) を室温にて加えた。混合物を、この温度で終夜撹拌した。混合物を、真空で濃縮して、残留物を得て、これをprep-HPLCにより精製して、次いでNaHCO3(飽和水溶液)を用いて中和した。溶液を、DCM(50 mLx2)で抽出した。有機層を、乾燥させて、濾過して、溶媒を真空蒸発させて、目的の生成物を黄色油状物(80 mg)として得た。(ESI)m/z:236[M+H]+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.27-7.23(dd, J 1= 5.6 Hz, J 2= 8.8 Hz, 1 H), 7.04-6.98(m, 2 H), 5.33(s, 1 H), 4.34-4.30(m, 1 H), 4.18-4.13(m, 1 H), 3.87-3.80(m, 1 H), 3.73-3.67(m, 1 H), 3.28-3.21(q, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.16-3.10(m, 4 H), 2.75-2.71(d, J = 16.4 Hz), 2.11-1.67(m, 4 H).
(S)-1-エチル-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-70)を、実施例1.12.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(HCHO)nの代わりにアセトアルデヒドを用いて製造した。ESI)m/z:250[M+H]+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.27-7.24(dd, J 1= 5.6 Hz, J 2= 8.4 Hz, 1 H), 7.05-6.98(m, 2 H), 5.31(s, 1 H), 4.37-4.30(m, 1 H), 4.23-4.18(m, 1 H), 3.86-3.59(m, 3 H), 3.30-3.08(m, 3 H), 2.75-2.71(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.08-1.94(m, 2 H), 1.87-1.75(m, 2 H), 1.49-1.43(t, 3 H).
実施例1.13.1. (S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-118)および(S)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-119)
((2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(3.19 g, 10 mmol)/トルエン(25 mL)の溶液に、tert-ブチルリチウム(0.96 g, 15 mmol)を、-78℃で滴加した。反応を、0℃で1時間撹拌した。(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(2.99 g, 15 mmol))/トルエン(10 mL)を滴加した。反応混合物を、-78℃で3時間、撹拌して、氷水に注ぎ入れた。有機相を、分離して、塩水(3×70 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE:EtOAc=15:1)、表題化合物(4 g)を無色油状物として得た。
(2S)-tert-ブチル 2-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.5 g, 11.4 mmol)/テトラヒドロフラン(100 mL)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(2.98 g, 11.4 mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で16時間撹拌した、次いで濃縮して、残留物を得て、これを酢酸エチル(200 mL)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和して、塩水(4×50 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出した)、表題化合物を無色油状物(3.3 g)として得た。MS(ESI):m/z 326 [M+H]+.
(2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3 g, 7.38 mmol)/酢酸エチル(150 mL)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.8 g, 7.01 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて30分間撹拌して、次いで水(3×100 mL)で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製生成物(3.4 g)を得て、これを更なる精製をせずに次工程に用いた。
(2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3 g, 7.44 mmol)/テトラヒドロフラン(150 mL)の溶液に、カリウム 2-メチルプロパン-2-オレエート(2.5 g, 22.32 mmol) を加えた。反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。完了時に、水(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)を混合物に加えた。有機層を、分離して、水(3× 80 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、次いで濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル:酢酸エチル=20:1を用いて溶出した)、表題化合物(1.9 g)を無色油状物として得た。
(2S)-tert-ブチル 2-(5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.33 mmol)/メタノール(10 mL)の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(0.58 g, 16 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌して、2つのジアステレオアイソマー混合物を、HPLCにより分離して、(S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-118)および(S)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-119)を得た。
(R)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-120)および(R)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-121)を、実施例1.13.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
実施例1.14.1.(S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-126)および(S)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-133)
(a). 2-((2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノール(40 g, 195 mmol)/ジクロロメタン(200 ml)の溶液に、0℃で、4-メチルベンゼンスルホン酸(1 g, 5.85 mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(24.5 g, 292 mmol)を加えた。混合物を、室温にて6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(300 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機相を飽和NaCl水溶液(2 x 100 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(5%)および石油エーテル(95%)の定組成溶離を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-((2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(41.9 g, 145 mmol)を、無色油状物として得た。
2-((2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(11.5 g, 40mmol)/THF(40 ml)の溶液に、マグネシウム(1.94 g, 80 mmol)および微量のヨウ素を加えた。混合物を、還流で2時間撹拌した。完了時に、(S)-tert-ブチル-2-(メトキシ-(メチル)-カルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート(4.88 g, 20 mmol)を、0℃で加えた。反応混合物を、この温度で3時間撹拌した。水(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。有機層を、分離して、水層をEtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗製生成物を得て、これをEtOAc(20%)および石油エーテル(80%)の定組成溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(6 g)を、無色油状物として得た。
(2S)-tert-ブチル 2-(4-フルオロ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(6 g, 15.2 mmol)/MeOH(30 ml)の溶液に、NaBH4(0.575 g, 15.2 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。水(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、逆相HPLCにより精製して、表題化合物(5.2 g)を白色固体として得た。
(2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(3 g, 7.58 mmol)/MeOH(50 ml)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(130 mg, 0.758 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。飽和NaHCO3(60 mL)水溶液を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、DCM(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製生成物を、次工程で更なる精製をせずに用いた。
((2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(8 g, 25.7 mmol)/DCM(30 ml)の溶液に、MsCl(5 g, 30.1 mmol)、Et3N(0.35 g, 2.57 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を、除去して、残留物に、t-BuOK(3.37 g, 30.1 mmol)/THF(30 mL)を加えた。混合物を、室温にて5時間撹拌して、次いで分液漏斗に移して、DCM(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(10%)および石油エーテル(90%)の定組成溶離を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.6 g)を白色固体として得た。ESI:m/z=605(M+1)
(2S)-tert-ブチル 2-(5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(5.6 g, 19.3 mmol)/DCM(30 ml)の溶液に、TFA(2.1 g, 21.2 mmol)を加えた。混合物を、0℃で3時間撹拌した。水(50 mL)を、反応容器に加えて、混合物を、固体NaHCO3を用いてpH=9に調整した。得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、DCM(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これをPREP-HPLCにより精製して、((S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-126)(200 mg)および(S)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-133)を油状物として得た。ESI:m/z=194(M+H+).
(R)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-127)および(R)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-128)を、実施例1.14.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
実施例1.15.1.(R)-2-((S)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-125)
(a). 2-(2-ブロモ-5-フルオロベンジルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノール(20 g, 97.5 mmol)/CH2Cl2(100 ml)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(0.502 g, 2.92 mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(12.2 g, 146 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。完了時に、飽和NaHCO3水溶液(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、石油エーテル(100%)およびEtOAc(5%)の定組成溶離により、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(22.9 g)を、無色油状物として得た。
(b).(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)フェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4 g, 9.44 mmol)/MeOH(100 mL)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(323 mg, 1.88 mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で6時間撹拌した。完了時に、溶媒を、真空蒸発させて、油状物を得た。水(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、DCM(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、白色固体を得て、これを次工程で更なる精製をせずに使用した。ESI:m/z=340(M+H+).
(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2 g, 3.53 mmol)/CH2Cl2(10 ml)の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(2.33 g, 10.5 mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で3時間攪拌した。水(60 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、DCMで(2 x 60 mL)抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、逆相HPLCにより精製して、I-125(497 mg)を得た。ESI:m/z=222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.46-7.37(m, 1H), 7.20-7.07(m, 2H), 5.22(d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.11(d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.14(dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.28(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43-2.27(m, 1H), 2.24-2.01(m, 3H), 1.51(s, 3H).
(S)-2-((R)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-122)を、実施例1.15.1に記述した方法に類似した方法を用いるが、(R)-tert-ブチル 2-アセチルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-アセチルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。ESI:m/z=222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.32(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.18-7.02(m, 2H), 5.26-5.07(m, 2H), 4.09-3.96(m, 1H), 3.40-3.33(m, 2H), 2.09-1.91(m, 2H), 1.71-1.67 m, 1H), 1.65-1.52(m, 4H).
実施例1.16.1.((R)-2-((R)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-124)
(a).(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸無水物
(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(20 g, 92.9 mmol)/CH2Cl2(100 ml)の溶液に、N,N'-メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン(9.57 g, 46.4 mmol)を加えた。反応を、室温にて24時間撹拌した。完了時に、白色固体を、濾去した。濾液を真空蒸発させて、油状物を得た。エーテル(100 mL)の添加後に、固体沈殿物を、濾去した。濾液を、真空蒸発させて、粗製生成物を得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。
(b).(2R)-tert-ブチル 2-(4-フルオロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)ベンゾイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート
(2R)-tert-ブチル 2-(4-フルオロ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0 g, 4.90 mmol)/THF(20 ml)の溶液に、臭化メチルマグネシウム (4.89 mL, 14.7 mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。 ESI:m/z=446(M+Na+).
(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.1 g, 4.95 mmol)/MeOH(80ml)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(85.2 mg, 495 μmol)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌して、次いで溶媒を真空蒸発させて、油状物を得た。飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を、次いで反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(20%)および石油エーテル(80%)の定組成溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.49 g)を、無色油状物として得た。ESI:m/z=340(M+H+).
(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-ヒドロキシ エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6 g, 4.71 mmol)/CH2Cl2(30 ml)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(2.37 g, 23.5 mmol)を加えて、次いでメタンスルホニルクロリド(1.61 g, 14.1 mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で3時間攪拌した。水(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機相を、飽和NaCl水溶液(2 x 50 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(10%)および石油エーテル(90%)の定組成溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.09 g)を白色固体として得た。
(2R)-tert-ブチル 2-(5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.55 mmol)/CH2Cl2(10ml)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.76 g, 15.5 mmol)を加えた。反応を、室温にて2時間撹拌した。完了時に、反応混合物を、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。得られる油状物を、逆相HPLCにより精製して、I-124(200 mg)を、無色油状物として得た。ESI:m/z=222(M+1). 1H NMR(500 MHz, MeOD):δ 7.25(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 5.18-5.03(m, 2H), 3.58-3.41(m, 1H), 3.14-3.09(m, 1H), 2.96-2.91(m, 1H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.62-1.49(m, 4H), 1.45-1.37( 1H).
(S)-2-((S)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-123)を、実施例1.16.1に記述された方法に類似した方法を用いるが、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸の代わりに(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸を用いて製造した。ESI:m/z=222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.22(dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.11-6.90(m, 2H), 5.19-5.00(m, 2H), 3.13-2.94(m, 1H), 2.81-2.77(m, 1H), 1.83-1.64(m, 2H), 1.53(s, 3H), 1.49-1.41(m, 1H), 1.39-1.29(m, 1H).
実施例1.17.1. 2-((S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)ピリジン(I-57)および2-((R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)ピリジン(I-58)
2-(3-ブロモフェニル)-エタノール(10 g, 49.7 mmol)/DCM(100 mL)の溶液に、0℃で (S)-ピロリジン-2-カルバルデヒド(5.9 g, 59.6 mmol)を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸(37.2 g, 248 mmol)を滴加した。添加後に、混合物を、この温度で8時間撹拌した。完了時に、水(5 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、水相をEtOAc(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、2つのジアステレオアイソマー混合物を得て、これを、キラルHPLC(Column:OZ-H 250×4.6mm 5μm, 移動相:MeOH(0.1%DEA)により分離して、(S)-2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン(6.12 g )および(S)-2-((R)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン(6.13 g)を得た。MS(ESI)m/z 284 [M+H]+.
NaOH/水(30 ml)中の(S)-2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン(6 g, 21.2 mmol)の溶液に、室温で、炭酸ジ-tert-ブチル(5.54 g, 25.4 mmol)を加えた。反応を、この温度で、2時間撹拌した。完了時に、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、水相をDCM(2 x 50 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。MS(ESI)m/z:384 [M+H]+.
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2 g, 5.23 mmol)/トルエン(50 ml)の溶液に、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(2.3 g, 6.27 mmol)およびパラジウム-トリフェニルホスファン(1:4)(6.04 mg, 0.523 mmol)を加えた。混合物を、110℃で6時間撹拌した。完了時に、水(5 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、水相をEtOAc(2 x 50 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル/ EtOAc、20:1〜5:1)、表題生成物(1.36 g)を、無色油状物として得た。MS(ESI)m/z :381 [M+H]+.
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.31mmol)/ジクロロメタン(50 mL)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(224 mg, 1.97 mmol)を滴加した。添加後に、混合物を、この温度で3時間撹拌した。後処理の後に、2-((S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)ピリジン(I-57)を得た。MS(ESI)m/z :281 [M+H]+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD):δ 8.89(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.78-8.68(m, 1H), 8.46(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97-7.86(m, 2H), 7.70(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.17(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.91(s, 11H), 4.45-4.33(m, 2H), 3.92(td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.66-3.14(m, 6H), 2.92(d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.35(dt, J = 16.8, 6.9 Hz, 2H), 2.15(ddd, J = 21.1, 13.0, 6.0 Hz, 2H).
I-58を、上記した化合物I-57と同じ方法を用いて合成した。(ESI)m/z:281 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.72-8.65(m, 1H), 7.82-7.68(m, 3H), 7.31-7.19(m, 3H), 5.04(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23(ddd, J = 11.1, 5.7, 1.6 Hz, 1H), 3.77(td, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.69-3.60(m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.20-2.95(m, 2H), 2.85(dt, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 2.73(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.01(s, 4H), 1.70(dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 2H), 1.49(ddd, J = 15.0, 7.7, 2.7 Hz, 2H).
実施例1.18.1. 5-((S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)イソオキサゾール(I-55)
(a).(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-アセチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5 g, 3.32 mmol)/THF(25 mL)の溶液に、-78℃で窒素下において、n-BuLi(ヘキサン中で1.6 N)(3.1 mL)を加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌した後に、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(444 mg, 4.31 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えた。混合物を、室温まで昇温させて、更に1時間攪拌した。混合物を、水(100 mL)でクエンチして、EtOAc(70 mL x 2)で抽出して、乾燥させて、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これを、PE:EtOAc = 5:1で溶出したprep-TLCにより精製して、表題化合物を得た。
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-アセチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(520 mg, 1.50 mmol)およびDMF-DMA(0.535 g, 4.5 mmol)の溶液を、終夜攪拌しながら100℃に加熱した。混合物を、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これを、次工程に直接使用した。(ESI)m/z:401[M+H]+.
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-((E)-3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(720 mg, 0.876 mmol)/MeOH(30 mL)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(182 mg, 2.62 mmol)を加えた。混合物を、3時間攪拌しながら70℃に加熱した。混合物を、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これを水(100 mL)で希釈して、DCM(70 mL x 2)で抽出した。有機相を乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗製生成物を得た。(ESI)m/z:315[M-56+H]+.
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-(イソオキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(420 mg, 0.812 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、3N HCl/ジオキサン(6 mL)を室温にて加えた。混合物を、室温で3時間撹拌して、次いで真空で濃縮して、粗生成物を得て、これをprep. HPLCにより精製して、残留物を得た。残留物を凍結乾燥させて、TFA塩を得て、これを飽和NaHCO3を用いて塩基性化して、DCM/MeOH = 20:1(50 mL x 2)で抽出して、乾燥させて、真空で濃縮して、I-55を得た。(ESI)m/z:271[M+H]+. 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD):δ 8.46(s, 1H), 7.81-7.79(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.51-7.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 5.09(s, 1H), 4.37-4.28(m, 2H), 3.91-3.85(m, 1H), 3.30-3.23(m, 3H), 2.84-2.80(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.20-2.04(m, 2H).
5-((R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)イソオキサゾール(I-56)を、実施例1.18.1に記述した方法に類似した方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-((R)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。(ESI)m/z:271[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, MeOD):δ 8.46-8.45(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.74(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.41-7.39(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.83(d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 4.46-4.41(m, 1H), 4.37-4.33(m, 1H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.40-3.37(m, 2H), 3.21-3.13(m, 1H), 2.83-2.79(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.83-1.77(m, 2H).
実施例1.19.1. 3-(6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-129、I-130、I-131、I-132)
tert-ブチル 3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(550 mg, 2.76 mmol)および2-(3-フルオロフェニル)エタノール(386 mg, 2.76 mmol)の混合物に、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸(1.24 g, 8.28 mmol)を加えた。混合物を、室温でさらに2時間撹拌した。完了時に、混合物を、pH>7まで飽和NaHCO3(100 mL)で加えて、DCM(80 mL x 2)で抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをprep-HPLCにより精製して、目的の生成物をTFA塩として得て、これを飽和NaHCO3(30 mL)を用いて再度塩基性として、DCM(2 x 20 mL)で抽出して、乾燥して、真空で濃縮して、4つの立体異性体の混合物を得た。(ESI)m/z:222[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.11-7.06(m, 1H), 6.92-6.87(m, 1H), 6.84-6.82(m, 1H), 4.80-4.78(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.87(s, 1H), 3.72-3.64(m, 1H), 3.25-2.76(m, 6H), 2.63-2.58(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.07-1.99(m, 1H), 1.66-1.46(m, 1H).
実施例1.20.1.(S)-2-((R)-6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)-ピロリジン(I-141)および(S)-2-((S)-6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)-ピロリジン(I-142)
(a). 4-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸
4-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(5.5 g, 純度:50 %, 7.52 mmol)/メタノール(100 mL)の溶液に、4 M HCl/1,4-ジオキサン(2.74 g, 75.2 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて16時間撹拌して、濃縮して、残留物を得た。残留物に、水(30 mL)、テトラヒドロフラン(30 mL)、炭酸水素ナトリウム(2.48 g, 29.6 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(3.23 g, 14.8 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて3時間撹拌して、次いで酢酸エチル(3×60 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1で溶出した)、(2S)-tert-ブチル 2-(6-オキソ-6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを白色固体(2.4 g)として得た。 MS(ESI):m/z=292 [M-55]+.
(2S)-tert-ブチル 2-(ヒドロキシ(5-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.9 g, 5.40 mmol)/テトラヒドロフラン(120 mL)の溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム/n-ヘキサン(2.5 M, 2.37 mL, 5.94 mmol)を加えた。反応混合物を、この温度で30分間撹拌した。次いで、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.13 g, 5.94 mmol)/テトラヒドロフラン(12 mL)の溶液を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した後に、n-ブチルリチウム/n-ヘキサン(2.5 M, 2.37 mL, 5.94 mmol)の溶液を加えた。混合物を、室温までゆっくりと昇温させて、室温で更に16時間攪拌して、次いで0℃にて水でクエンチした(150 mL)。それを、酢酸エチル(3×100 mL)で抽出して、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、Prep-TLC(石油エーテル:酢酸エチル=4:1で溶出した)により精製して、(2S)-tert-ブチル 2-(6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを、黄色油状物(680 mg)として得た。MS(ESI):m/z=334 [M+H]+.
実施例1.21.1.(S)-2-((1R,4S)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-137)および(S)-2-((1R,4R)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-138)
2-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)エタノール(50 g, 287 mmol)/ジクロロメタン(300 ml)の溶液に、氷塩浴内で、トリフルオロメタンスルホン酸(129 g, 861 mmol)および(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(114 g, 574 mmol)(内部温度は<-5℃で維持した)を滴加した。添加後に、混合物を、室温で3時間撹拌して、次いで水酸化ナトリウム(20% aq.)を用いてpH=10の塩基性とした。二炭酸ジ-tert-ブチル(188 g, 861 mmol)を加えた。混合物を、室温にて、3時間撹拌して、水でクエンチして(300 mL)、ジクロロメタン(200 mL x 2)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、真空で濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、石油エーテル:酢酸エチル = 10:1で溶出して、目的の生成物(65 g)を黄色油状物として得た。
(2S)-tert-ブチル 2-(6-フルオロ-4-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン- 1-カルボキシレート(30 g, 88.9 mmol)/ジクロロメタン(60 mL)の溶液に、氷塩浴内で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(21.5 g, 133mmol)を滴加した。混合物を、この温度で1時間撹拌して、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)に注ぎ入れた。得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、水相を、ジクロロメタン(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、石油エーテル:酢酸エチル = 10:1のグラジエント溶出を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2S)-tert-ブチル 2-(4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(16 g)を黄色油状物として得た。
(2S)-tert-ブチル 2-(4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.8 g, 17.1 mmol)/ジクロロメタン(L)の溶液に、トリフルオロ酢酸(30 mL)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌して、次いで真空蒸発させて、粗製生成物を得て、これをPrep-HPLC、次いでキラル分離により精製して:Column:AY-H(250x 4.6mm 5μm);移動相:n-ヘキサン(0.1% DEA):EtOH(0.1% DEA)= 90:10、(S)-2-((1R,4S)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-137, 900 mg)および(S)-2-((1R,4R)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-138, 860 mg)を得た。
(2S)-2-((1R)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-135)および(2S)-2-((1S)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(136)を実施例1.21.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
実施例1.22.1.(1R)-6-フルオロ-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-4-オール(I-134)
実施例2.1 インビトロアッセイ
神経および精神学的疾患および障害を治療するために提供される化合物の有用性をさらに実証するために、例示化合物を、S.L. Roberds et al., Front. Neurosci. 2011 Sep 9;5:103(doi:10.3389/fnins. 2011.00103)("Roberds")に記述された神経薬理学的スクリーニングを用いて評価した。Roberdsによって報告された通りに、精神障害は、一般的には、細胞-細胞間のコミュニケーションまたは回路の障害に起因するため、インタクトな系は、疾患関連エンドポイントにおける改善を検知する際に有用である。これらのエンドポイントは、通常、実際には行動であり、人の見解や解釈を必要とすることが多い。精神障害に関連する行動の効果についての複数の化合物の試験を容易にするために、PsycoGenics, Inc.(Tarrytown, NY, "PGI")がSmartCube(登録商標)を開発しており、化合物で処置されたマウスの行動を、デジタルビデオにより追跡し、コンピューターアルゴリズムを用いて分析するというオートメーション化されたシステムがある(D. Brunner et al., Drug Discov. Today 2002, 7:S107-S112)。PGI分析の系は、SmartCube(登録商標)由来のデータを用いて、試験化合物の行動特徴を、様々な参照化合物の膨大なセットを用いて得たデータベースの行動特徴と比較する(データベースの構成ならびにこの方法の妥当性の確認はRoberdsにおいて更に記述される)。この方法において、試験化合物の神経薬理学的効果は、化合物に関する主要分類、例えば抗精神病薬、抗不安薬および抗うつ薬との類似性により予測される。
1.式I:
[式中、
Aは、
であり;
mは0、1または2であり;
n1は、1、2または3であり;
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
Raは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、C1-C3アルキル、-OR7、-NHR7、-N(R7)R7、-CN、フェニルであるか、あるいは5または6員ヘテロアリールであり:
各R7は、独立して、非置換C1-C2アルキルであるか、あるいは1〜3つのハロで置換されたC1-C2アルキルであり、各C1-C3アルキルは、独立して、非置換であるか、または1〜3つのハロで置換されており、該フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、ハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから独立して選択される1または2つの基で置換されており、所望によりここで、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-O-または-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-を形成していてもよく;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり;
各R6は、独立して、ハロ、-CH3、エチルまたは-OHであり;
wは、0、1または2であり;および
Zは、CまたはOである;
但し、化合物が、
ではない]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
2. 式(Ia):
3. 式(Ib):
である実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
4. 式(Ic):
である実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩。
5. 式(Id):
6. ZがCである、実施態様1-5のいずれかの化合物。
7. n2が0であり、n3が0である、実施態様6の化合物。
8. n2およびn3のうちの1つが0であり、もう一方が1である、実施態様6の化合物。
9. n2が1であり、n3が1である、実施態様6の化合物。
10. n2が1であり、ZがOである、実施態様1-5のいずれかの化合物。
11. n3が1である、実施態様10の化合物。
12. 式(I-C):
である実施態様1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
13. n1が1である、実施態様1-12のいずれかの化合物。
14. n1が2である、実施態様1-12のいずれかの化合物。
15. n1が3である、実施態様1-12のいずれかの化合物。
16. R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも2つが-Hである、実施態様1-15のいずれかの化合物。
17. R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも3つが-Hである、実施態様1-15のいずれかの化合物。
18. 該5または6員ヘテロアリールが、少なくとも1つの窒素環原子を有しており、かつ非置換であるか、またはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから選択される1つの基で置換されている、実施態様1-17のいずれかの化合物。
19. 該ヘテロアリールは、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルである、実施態様18の化合物。
20. 該ヘテロアリールが、非置換ピリジルまたはイソオキサゾリルである、実施態様18の化合物。
21. R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基が、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成している、実施態様1-16または18-20のいずれかの化合物。
22. R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基が、一緒になって、-O-CH2-O-を形成している、実施態様21の化合物。
23. Raが-Hである、実施態様1-22のいずれかの化合物。
24. Rが-Hである、実施態様1-23のいずれかの化合物。
25. 各R5が、-Fまたは-CH3である、実施態様1-24のいずれかの化合物。
26. 各R6が、-Fまたは-CH3である、実施態様1-25のいずれかの化合物。
27. 各R6が、-CH3である、実施態様1-25のいずれかの化合物。
28. mが0である、実施態様1-24、26または27のいずれかの化合物。
29. wが0である、実施態様1-25のいずれかの化合物。
30. mが0であり、wが0である、実施態様1-24のいずれかの化合物。
31. R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである、実施態様1-30のいずれかの化合物。
32. R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、-F、-CH3、-OCH3または-CNである、実施態様1-30のいずれかの化合物。
33. 実施態様1-32のいずれか1つの化合物および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む組成物。
34. 患者における神経または精神疾患を治療するための方法であって、治療的に有効量の実施態様1-32のいずれかの化合物を、前記患者に投与することを特徴とする、方法。
35. 神経または精神疾患が、大うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫神経症(OCD)、パニック障害または心的外傷後ストレス障害(PTSD)である、実施態様34に記載の方法。
36. 神経または精神疾患が、双極性障害、躁病、精神病または統合失調症である、実施態様34記載の方法。
Claims (36)
- 式I:
[式中、
Aは、
であり;
mは0、1または2であり;
n1は、1、2または3であり;
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
Raは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、C1-C3アルキル、-OR7、-NHR7、-N(R7)R7、-CN、フェニルであるか、あるいは5または6員ヘテロアリールであり:ここで、各R7は、独立して、非置換C1-C2アルキルであるか、あるいは1〜3つのハロで置換されたC1-C2アルキルであり、各C1-C3アルキルは、独立して、非置換であるか、または1〜3つのハロで置換されおり、該フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから独立して選択される1または2つの基で置換されており、所望によりここで、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-O-または-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-を形成しており;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり;
各R6は、独立して、ハロ、-CH3、エチルまたは-OHであり;
wは、0、1または2であり;および
Zは、CまたはOである;
但し、化合物は、
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - ZがCである、請求項1記載の化合物。
- n2が0であり、n3が0である、請求項6記載の化合物。
- n2およびn3の内の1つが0であり、もう一方が1である、請求項6記載の化合物。
- n2が1であり、n3が1である、請求項6記載の化合物。
- n2が1であり、ZがOである、請求項1記載のいずれかの化合物。
- n3が1である、請求項10記載の化合物。
- n1が1である、請求項1記載の化合物。
- n1が2である、請求項1記載の化合物。
- n1が3である、請求項1記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも2つが-Hである、請求項1記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも3つが-Hである、請求項1記載の化合物。
- 該5または6員ヘテロアリールが、少なくとも1つの窒素環原子を有しており、かつ非置換であるか、またはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから選択される1つの基で置換されている、請求項1記載の化合物。
- 該ヘテロアリールは、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルである、請求項18記載の化合物。
- 該ヘテロアリールが、非置換ピリジルまたはイソオキサゾリルである、請求項18記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基が、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成している、請求項1記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基が、一緒になって、-O-CH2-O-を形成している、請求項21記載の化合物。
- Raが-Hである、請求項1記載の化合物。
- Rが-Hである、請求項1記載の化合物。
- 各R5が、-Fまたは-CH3である、請求項1記載の化合物。
- 各R6が-Fまたは-CH3である、請求項1記載の化合物。
- 各R6が-CH3である、請求項1記載の化合物。
- mが0である、請求項1記載の化合物。
- wが0である、請求項1記載の化合物。
- mが0であり、wが0である、請求項1記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである、請求項1記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、-F、-CH3、-OCH3または-CNである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、組成物。
- 患者における神経障害または精神障害を治療するための方法であって、治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を、該患者に投与することを特徴とする、方法。
- 神経障害または精神障害が、大うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫神経症(OCD)、パニック障害または心的外傷後ストレス障害(PTSD)である、請求項34記載の方法。
- 神経障害または精神障害が、双極性障害、躁病、精神病または統合失調症である、請求項34記載の方法。
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