JP2018504393A - ネクローシス阻害薬 - Google Patents

ネクローシス阻害薬 Download PDF

Info

Publication number
JP2018504393A
JP2018504393A JP2017534556A JP2017534556A JP2018504393A JP 2018504393 A JP2018504393 A JP 2018504393A JP 2017534556 A JP2017534556 A JP 2017534556A JP 2017534556 A JP2017534556 A JP 2017534556A JP 2018504393 A JP2018504393 A JP 2018504393A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
unsubstituted
substituted
heteroatom
mhz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017534556A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6683712B2 (ja
JP2018504393A5 (ja
Inventor
チャン，ジーユエン
ワン，シャオドン
スー，ヤンイン
ルワン，ハンイン
レン，ヤン
Original Assignee
ナショナル・インスティチュート・オブ・バイオロジカル・サイエンシズ，ベイジン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ナショナル・インスティチュート・オブ・バイオロジカル・サイエンシズ，ベイジン filed Critical ナショナル・インスティチュート・オブ・バイオロジカル・サイエンシズ，ベイジン
Publication of JP2018504393A publication Critical patent/JP2018504393A/ja
Publication of JP2018504393A5 publication Critical patent/JP2018504393A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6683712B2 publication Critical patent/JP6683712B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/396—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having three-membered rings, e.g. aziridine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/18—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carboxylic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01C—MEASURING DISTANCES, LEVELS OR BEARINGS; SURVEYING; NAVIGATION; GYROSCOPIC INSTRUMENTS; PHOTOGRAMMETRY OR VIDEOGRAMMETRY
    • G01C19/00—Gyroscopes; Turn-sensitive devices using vibrating masses; Turn-sensitive devices without moving masses; Measuring angular rate using gyroscopic effects
    • G01C19/56—Turn-sensitive devices using vibrating masses, e.g. vibratory angular rate sensors based on Coriolis forces
    • G01C19/5642—Turn-sensitive devices using vibrating masses, e.g. vibratory angular rate sensors based on Coriolis forces using vibrating bars or beams
    • G01C19/5649—Signal processing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01C—MEASURING DISTANCES, LEVELS OR BEARINGS; SURVEYING; NAVIGATION; GYROSCOPIC INSTRUMENTS; PHOTOGRAMMETRY OR VIDEOGRAMMETRY
    • G01C19/00—Gyroscopes; Turn-sensitive devices using vibrating masses; Turn-sensitive devices without moving masses; Measuring angular rate using gyroscopic effects
    • G01C19/56—Turn-sensitive devices using vibrating masses, e.g. vibratory angular rate sensors based on Coriolis forces
    • G01C19/5719—Turn-sensitive devices using vibrating masses, e.g. vibratory angular rate sensors based on Coriolis forces using planar vibrating masses driven in a translation vibration along an axis
    • G01C19/5733—Structural details or topology
    • G01C19/574—Structural details or topology the devices having two sensing masses in anti-phase motion
    • G01C19/5747—Structural details or topology the devices having two sensing masses in anti-phase motion each sensing mass being connected to a driving mass, e.g. driving frames

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Remote Sensing (AREA)
  • Radar, Positioning & Navigation (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

本発明は、その対応するスルホンアミド、または薬学的に許容される塩、水素化物および立体異性体を含む、細胞ネクローシスおよび／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）を阻害するアミドを提供する。上記化合物は、医薬組成物において、ならびに上記化合物または上記組成物の有効量によって、それを必要とするヒトを治療すること、およびそのヒトの健康または状態の結果的改善を検出することを含む、製造および使用方法において利用される。

Description

発明者：ジーイェン チャン、シャオドン ワン、ヤニン スー、ハンイン ルアンおよびヤン レン（全て、中国、北京）
出願人／譲受人：北京生命科学研究所
腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）誘導性ＮＦ−κＢ活性化は、免疫系および炎症反応の中心的役割を果たす。受容体相互作用タンパク質１（ＲＩＰ１）は、核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）活性化、アポトーシスおよびネクロトーシスの媒介に関与する多機能性シグナル伝達因子である。ＲＩＰ１のキナーゼ活性は、ネクロトーシス、ネクローシス性細胞死のカスパーゼ非依存性経路の媒介に重大に関与する（非特許文献１）；（非特許文献２）。
ネクロトーシスは、虚血性脳傷害、神経変性疾患およびウイルス感染を含む、細胞死の種々の病的形態において役割を果たす（非特許文献３）。ネクロスタチン（Ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ）−１（Ｎｅｃ−１）、ＲＩＰ１キナーゼ活性の小分子阻害薬は、ネクロトーシスを阻害することができる（非特許文献４）。
関連特許刊行物としては、（特許文献１）、（特許文献２）、（特許文献３）、（特許文献４）、（特許文献５）、（特許文献６）、（特許文献７）、（特許文献８）、（特許文献９）、（特許文献１０）、（特許文献１１）、（特許文献１２）が挙げられる。
米国特許第６７５６３９４号 米国特許第８２７８３４４号 米国特許出願公開第２０１２１２２８８９号 米国特許出願公開第２００９０９９２４２号 米国特許出願公開第２０１０３１７７０１号 米国特許出願公開第２０１１１４４１６９号 米国特許出願公開第２００３００８３３８６号 米国特許出願公開第２０１２０３０９７９５号 国際公開第２００９０２３２７２号 国際公開第２０１００７５２９０号 国際公開第２０１００７５５６１号 国際公開第２０１２１２５５４４号
Ｈｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１：４８９−４９５ Ｄｅｇｔｅｒｅｖ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２００８；４：３１３−３２１ Ｄｕｎａｉ， ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｃ ２０１１，Ｐａｔｈｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．：ＰＯＲ １７（４）：７９１−８００ Ｄｅｇｔｅｒｅｖ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２００５；１：１１２−１１９
本発明は、次式：
Figure 2018504393
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１４環式または複素環式部分、特に、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル；あるいは置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり；
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ１４複素環式部分、特に、置換されたかもしくは未置換の１〜３ヘテロ原子Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル；あるいは置換されたかもしくは未置換の１〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり；
かつＲ３は、Ｈ、置換されたかもしくは未置換のヘテロ原子、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ９アルキル、アルケニル、アルキニル；あるいは、および置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり、
各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である）のアミド化合物、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体化合物または対応するスルホンアミドである、細胞ネクローシスおよび／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）の阻害薬を提供する。
本発明は、全ての一般に、および具体的に開示されたアミドの対応するスルホンアミド、例えば、
Figure 2018504393
（式中、Ｓは、１個または２個のＯ原子への二重結合、あるいはその薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体であり得、Ｒ部分は、本明細書に記載される通りであるか、あるいはその薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である）も供給する。
本発明は、対象化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに細胞ネクローシスおよび／またはヒトＲＩＰ１の阻害方法を含む、対象化合物の製造および使用方法を提供する。上記組成物は、薬学的に許容される付形剤を含み得、有効単位剤形であり得、そして／または標的の疾患または状態のための別の異なる治療剤を含み得る。実施形態において、本発明は、対象化合物または医薬組成物の有効量によって、それを必要とするヒトを治療し、かつそのヒトの健康または状態の結果的な改善を検出してもよい方法を提供する。この方法は、（本明細書中）そのヒトの適用可能な疾患または状態を決定する、特に診断する先行ステップも含んでもよい。
本発明は、本明細書に記載された全ての特定の実施形態の組合せを含む。
以下の特定の実施形態および実施例の記載は、限定するものではなく、実例として提供される。当業者は、本質的に類似の結果を得るために変更または修正することが可能であろう、様々な重大ではないパラメーターを容易に認識するであろう。本発明は、多数の実施形態を提供する。
一態様において、本発明は、次式：
Figure 2018504393
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１４環式または複素環式部分、特に、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル；あるいは置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり；
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ１４複素環式部分、特に、置換されたかもしくは未置換の１〜３ヘテロ原子Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル；あるいは置換されたかもしくは未置換の１〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり；かつ
Ｒ３は、Ｈ、置換されたかもしくは未置換のヘテロ原子、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ９アルキル、アルケニルまたはアルキニル；あるいは、および置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である）のもの、あるいは
上記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
上記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体化合物の、細胞ネクローシスおよび／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）のアミド阻害薬を提供する。
特定の実施形態において、
Ｒ１は、（ａ）置換されたかもしくは未置換のフェニル；
（ｂ）置換されたかもしくは未置換の２−、３−または４−ピリジン；
（ｃ）置換されたかもしくは未置換のナフチルまたは３−アザナフチル；
（ｄ）置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子シクロヘキシル、シクロペンチル、例えば、テトラヒドロフラン；あるいは
（ｅ）置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子シクロペンテンまたはシクロペンタジエン、例えば、ピロール、アゾール（例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾール）、フラン、ジオキソールチオフェン、ジチオールまたはオキサチオール、好ましくは２部分、例えば、２−アゾール、２−ピロール、２−アゾール（例えば、２−ピラゾール、２−イミダゾール、２−オキサゾール、２−イソオキサゾール、２−チオゾールまたは２−イソチオゾール）、２−フラン、２−チオフェン、２−オキソール、ジオキソールまたは２−チオールであり；かつ／あるいは
Ｒ２は、（１または複数の）ヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは未置換の飽和環：
Ｎ、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン；
ＮおよびＯ、例えば、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、オキサジナン；
ＮおよびＳ、例えば、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チアジナン；
ＮおよびＮ、例えば、ジアジリジン、ジアゼチジン、ジアゾリジン（ピラゾリジン）、ジアジナンであるか；あるいは
Ｒ２は、（１または複数の）ヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは未置換の不飽和環：
Ｎ、例えば、ピロール、ジヒドロピロール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン；
ＮおよびＮ／Ｓ／Ｏ、例えば、アゾール（例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾール）、ピリミジン、オキサジン、チアジン、トリアジン、オザジアジン、チアジアジンであり；かつ／あるいは
Ｒ３は、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ９アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、実施形態において、Ｒ３は、１、２、３、または４個のフッ素原子、例えば１−ジメチル，２−ジフルオロプロピルでフッ化されている。
実施形態において、
Ｒ１は、置換されたかもしくは未置換のフェニル、シクロヘキシル、フラン、チオフェンまたはアゾール（例えばチアゾール）であり；かつ／あるいは
Ｒ２は、置換されたかもしくは未置換のアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、オキサジナン；ジアゾリジン、ジアジナン、ピロール、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジンまたはテトラヒドロピリジンであり；かつ／あるいは
Ｒ３は、１−ジメチルプロピル、１−ジメチルプロプ−２−エニルまたは１−ジメチルプロプ−２−イニルであり、１〜４個のＦ原子でフッ化されていてもよい。
実施形態において、
Ｒ１は、置換されたかもしくは未置換のフェニルまたはシクロヘキシルであり、かつ／あるいは
Ｒ２は、置換されたかもしくは未置換のアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、ジアゾリジン、ジアジナンであり；かつ／あるいは
Ｒ３は、１−ジメチルプロピルであるか；あるいは
アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
化合物または対応するスルホンアミドの薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。
全ての可能な組合せは、それぞれが明白に記載されるかのように含まれ、かつ複素環には、イソ型などの異性体が含まれる。
例えば、実施形態において、化合物は、
Ｒ１が、未置換のフェニルであり；かつ／あるいは
Ｒ２が、未置換のアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、ジアゾリジン、ジアジナンであり；かつ／あるいは
Ｒ３が、１−ジメチルプロピルである、式Ｉのアミド化合物；あるいは
該アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
該化合物または対応するスルホンアミドの薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。
例えば、実施形態において、化合物は、
Ｒ１が、未置換のフェニルであり；かつ
Ｒ２が、未置換のアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、ジアゾリジン、ジアジナンであり；かつ
Ｒ３が、１−ジメチルプロピルである、式Ｉのアミド化合物；あるいは
該アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
該化合物または対応するスルホンアミドの薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である。
実施形態において、対象化合物は、表１の式を有する。
実施形態において、本発明は、単位用量の対象化合物および薬学的に許容される付形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
実施形態において、本発明は、単位用量の対象化合物および薬学的に許容される付形剤、ならびにネクローシス関連疾患または状態のための異なる治療薬を含んでなる医薬組成物を提供する。
実施形態において、本発明は、それを必要としている患者に、対象化合物または組成物の有効量を投与することを含んでなる、ネクローシス関連疾患または状態を治療する方法を提供する。
実施形態において、本発明の治療方法は、ネクローシス関連疾患または状態を診断する先行ステップ、またはネクローシス関連疾患または状態の結果的改善を検出するその後のステップを含んでなる。
適用可能な疾患または状態は、ネクローシス（ネクロトーシスを含む）に関連し、かつ中枢または末梢神経系の神経変性疾患、内毒素／敗血症ショック、回腸末端炎、心筋炎、関節炎、アテロスクレローゼ、急性腸炎、虚血性ネクローシス、腎不全または細胞死から生じる病状であって、網膜ニューロン、心筋または免疫細胞死、例えば、化学療法または輻射誘導性ネクローシスを含むもの；薬剤誘導性肝障害または有毒性急性肝炎などを含む肝疾患、壊死性膵炎を含む膵臓疾患、心臓、腸間膜、網膜、肝臓または脳／大脳の虚血性傷害、腎炎、再灌流または器官貯蔵の間の虚血性傷害、外傷性脳傷害を含む頭部の外傷、卒中、敗血症ショック、冠状動脈心臓疾患、心筋症、心筋梗塞、骨無血管性ネクローシス、かま状赤血球疾患、筋消耗、胃腸疾患、結核、糖尿病、血管の病態の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主疾患、ウイルス、細菌および真菌感染、クローン病、潰瘍性大腸炎、ぜんそくなどを含む。
代表的な適用可能なウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）５、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）５、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、麻疹ウイルス、パポバウイルス（ＪＣおよびＢＫ）、肝炎ウイルス、アデノウイルス、パルボウイルスおよびヒトパピローマウイルスである。ウイルス感染によって引き起こされる代表的な疾患としては、限定されないが、水痘、サイトメガロウイルス感染、性器ヘルペス症、Ｂ型肝炎およびＣ、インフルエンザおよび帯状ヘルペスが含まれる。
代表的な適用可能な細菌としては、限定されないが、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（例えば、大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７）、Ａ群連鎖球菌（Ｇｒｏｕｐ Ａ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ヘモフィルスインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、リステリア菌（ｌｉｓｔｅｒｉａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）が含まれる。細菌感染によって引き起こされる代表的な疾患としては、限定されないが、炭疽病、コレラ、ジフテリア、食品由来疾病、ハンセン病、髄膜炎、消化性潰瘍疾患、肺炎、敗血症、破傷風、結核、腸チフスおよび尿路感染症が含まれる。
代表的な適用可能な神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ関連認知症、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、レビー小体秒、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病およびファール病である。
代表的な適用可能な筋ジストロフィーまたは関連疾患は、ベッカー筋ジストロフィー、デュシェンヌ筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、ランドゥジー・デジュリン筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（シュタイナート病）、先天性筋強直症、トムセン病およびポンペ病である。筋消耗は、がん、ＡＩＤＳ、心臓麻痺および慢性閉塞性肺疾患と関連する可能性があり、ならびに集中治療の壊死性ミオパシーを含む。
矛盾しない限り、または他に記載されない限り、これらの記載中および本明細書全体において、「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたはそれ以上を意味し、かつ「ｏｒ」という用語は、および／またはを意味し、そしてポリヌクレオチド配列は、逆ストランド、ならびに本明細書に記載される代わりのバックボーンを含むように理解される。さらに、属は、その属の全ての要素の記述のための短縮形として列挙され；例えば、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの記述は、全てのＣ１〜Ｃ３アルキル：その異性体を含む、メチル、エチルおよびプロピルの記載のための短縮形である。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、一般に、炭素または水素以外のいずれかの原子を意味する。好ましいヘテロ原子としては、酸素（Ｏ）、リン（Ｐ）、イオウ（Ｓ）、窒素（Ｎ）およびハロゲンが含まれ、そして好ましいヘテロ原子官能基は、ハロホルミル、ヒドロキシル、アルデヒド、アミン、アゾ、カルボキシル、シアニル、トシアニル（ｔｈｏｃｙａｎｙｌ）、カルボニル、ハロ、ヒドロペルオキシル、イミン、アルジミン、イソシアニド、イスシアンテ（ｉｓｃｙａｎｔｅ）、硝酸、ニトリル、亜硝酸、ニトロ、ニトロソ、リン酸、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホおよびスルフヒドリルである。
それ自体、または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、他に記載されない限り、指定数の炭素原子を有する、完全飽和である直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素基、またはそれらの組合せを意味する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８は、１から８個の炭素を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルならびにその相同体および異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。
それ自体、または別の置換基の一部としての「アルケニル」という用語は、指定数の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８は２から８個の炭素を意味する）および１またはそれ以上の二重結合を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和であり得る直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素基またはそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）ならびにそれらのより高度の相同体および異性体が含まれる。
それ自体、または別の置換基の一部としての「アルキニル」という用語は、指定数の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８は２から８個の炭素を意味する）および１またはそれ以上の三重結合を有するモノ不飽和もしくはポリ不飽和であり得る直鎖または分岐鎖の炭化水素基またはそれらの組合せを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルならびにそれらのより高度の相同体および異性体が含まれる。
それ自体、または別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、アルキルから誘導される２価の基を意味し、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。代表的には、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明においては好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般的には８個以下の炭素原子を有する。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基またはイオウ原子を介して、分子の残りの部分に結合したアルキル基を指す。
それ自体、または別の用語と組み合わせての「ヘテロアルキル」という用語は、他に記載されない限り、指定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素基、またはそれらの組合せを意味し、窒素、イオウおよびリン原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい。（１または複数の）ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれかの内部の位置にでも配置されていてよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含めて、ヘテロアルキル基のいずれの位置にでも配置されていてよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。２個までのヘテロ原子が連続していてもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり得る。
同様に、それ自体、または別の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子が鎖末端の一方または両方を占有していることも可能である（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の位置についての示唆はない。
それ自体、または他の用語と組み合わせて、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、他に記載されない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表す。したがって、シクロアルキル基は、指定数の炭素原子を有し（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８は３から８個の炭素を意味する）、１個もしくは２個の二重結合を有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、指定数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子からなり、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれる。
それ自体、または別の置換基の一部としての「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、他に記載されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、１から（２ｍ’＋１）個の範囲の数の、同一または異なることが可能であるハロゲン原子で置換されたアルキルを含むことを意味する。ここで、ｍ’はアルキル基における総炭素原子数である。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。したがって、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）個の範囲の数のハロゲン原子で置換されたアルキルであって、ｍ’はアルキル基における総炭素原子数である。）を含む。「パーハロアルキル」という用語は、他に記載されない限り、（２ｍ’＋１）ハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、ｍ’はアルキル基における炭素原子の総数である。例えば、「パーハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むことを意味する。
「アシル」という用語は、酸のヒドロキシ部分の脱離によって有機酸から誘導される基を指す。したがって、アシルには、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイルなどが含まれる。
「アリール」という用語は、他に記載されない限り、一緒に縮合しているか共有結合的に連結されている単環または多環（３環まで）であることが可能であるポリ不飽和の、代表的には芳香族炭化水素置換基を意味する。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することが可能である。ヘテロアリール基の非限定的な例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキザリニル、５−キノキザリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが含まれる。
簡潔のため、他の用語と組み合わせて使用される場合の「アリール」という用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）には、上記で定義されるアリール環およびヘテロアリール環の両方が含まれる。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基が、アルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むように意味され、これには、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子によって置き換わっているアルキル基に結合しているものも含む（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）。
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）のそれぞれは、指定の基の置換型および非置換型の両方を含むことを意味する。各種類の基についての好ましい置換基を下記に提供する。
アルキル基およびヘテロアルキル基（ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称される基）の置換基は、０から３の範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される種々の基であることができ、０、１または２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、未置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、未置換のアリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、未置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ’’が同一の窒素原子に結合している場合、その窒素原子と一体となって、５、６または７員環を形成することが可能である。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。代表的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は、０〜３個の置換基を有し、２個以下の置換基を有する基が本発明においては好ましい。より好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基は、未置換であるか、または一置換である。より好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基は、未置換である。上記置換基についての記載から、当業者は、「アルキル」という用語が、トリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むことを意味することを理解するであろう。
アルキル基およびヘテロアルキル基の好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択され、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義の通りである。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される。
同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は多様であり、０から芳香環系上の空原子価の総数の範囲の数のハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、未置換のアリールおよびヘテロアリール、（未置換のアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（未置換のアリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。アリール基が、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである場合、それは置換されているか、または未置換の（Ｃ３〜Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換され得る。（Ｃ３〜Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」について本明細書で定義の方法と同様に置換され得る。代表的には、アリールまたはヘテロアリール基は、０〜３個の置換基を有し、２個以下の置換基を有する基が本発明においては好ましい。本発明の一実施形態において、アリール基またはヘテロアリール基は、未置換であるか、または一置換である。別の実施形態において、アリール基またはヘテロアリール基は、未置換である。
アリール基およびヘテロアリール基の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義の通りである。さらに好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
本明細書で使用される置換基−ＣＯ２Ｈには、それの生物学的等価性代替形が含まれ、例えば、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６；ｐ．２０３を参照のこと。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基によって置き換わっていてもよく、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは、０〜２の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基によって置き換わっていてもよく、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜３の整数である。そうして形成される新たな環の単結合のうちの１つが、二重結合で置き換わっていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つが、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基によって置き換わっていてもよく、ｓおよびｔは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または未置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
好ましい置換基が、本明細書中に開示され、そして表、構造、実施例および請求項に実証され、そして本発明の種々の化合物にわたって適用され得、すなわち、いずれの所与の化合物の置換基も、他の化合物と組み合わせて使用され得る。
特定の実施形態において、適用可能な置換基は、独立して、置換されたかもしくは未置換のヘテロ原子、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ６〜Ｃ１４アリールであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である。
より特定の実施形態において、適用可能な置換基は、独立して、アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキシアミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロ、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イスシアンテ（ｉｓｃｙａｎｔｅ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、硝酸、ニトリル、亜硝酸、ニトロ、ニトロソ、リン酸、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物において見られる特定の置換基次第で、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、そのままで、または適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性型を、十分な量の所望の塩基と接触させることで、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、そのままで、または適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性型を、十分な量の所望の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノ水素炭酸、リン酸、モノ水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、モノ水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸類などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸およびガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる。本発明のある種の特定の化合物は、塩基性および酸性の両方の官能基を含み、それによって、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩に変換することが可能である。
化合物の中性型は、従来の方法で塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することで再生させることができる。親型化合物は、極性溶媒中での溶解度などのある種の物理特性において各種塩型とは異なるが、それ以外の点では、塩は本発明の意図に関しては、親型化合物と等価である。
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグとは、生理条件下での化学的変化を受けて、本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクス・ビボ環境で、化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮貼付剤貯留部に入れた場合に、本発明の化合物にゆっくり変換されることが可能である。プロドラッグは、状況により、親薬剤よりも投与が簡単になり得ることから、有用である場合が多い。それらは、例えば、親薬剤よりも、経口投与によって、より生物学的利用可能となり得る。プロドラッグではまた、親薬剤よりも薬理組成物での溶解度が改善され得る。当業界では、非常に多様なプロドラッグ誘導体が知られており、プロドラッグの加水分解的開裂または酸化的活性化に依存するものなどがある。プロドラッグの一例としては、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸となる本発明の化合物があり得る。追加的な例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
本発明のある種の化合物は、非溶媒和型ならびに水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明のある種の化合物は、複数の結晶型または非晶質型で存在し得る。一般に、本発明によって想定される使用については、全ての物理形態が等価であり、本発明の範囲に包含されるように意図される。
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は全て、本発明の範囲内に包含されるものとする。
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１つまたはそれ以上の原子において、不自然な割合の原子アイソトープも含み得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射標識されてよい。本発明の化合物の全ての同位体的変形物は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
「治療有効量」という用語は、例えば投与時に、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を、いくらか有意な範囲まで引き出すであろう、治療される状態または障害の症状の１つまたはそれ以上の進行を予防するか、またはそれを、いくらかの範囲まで軽減するために十分である、対象の化合物の量を意味する。治療有効量は、化合物、疾病およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などによって異なるであろう。
本発明は、対象の化合物および薬学的に許容される付形剤を含んでなる医薬組成物、特に、対象の化合物の単位投与量を含んでなるそのような組成物、特に、（本明細書中の）適用可能な疾患または状態を治療するための組成物の使用を説明する取扱説明書と共に包装されたそのような組成物を提供する。
投与のための組成物は、バルク液溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉剤の形態を取ることができる。しかしながらより一般的には、その組成物は、正確な投与を容易にするために単位製剤で提供される。「単位製剤」という用語は、ヒト対象者および他の哺乳動物への単位用量として好適な物理的に分離された単位を指し、各単位は、好適な医薬付形剤と組み合わせて、所望の治療効果を生じさせるよう計算された所定量の活性材料を含む。代表的な単位製剤には、液体組成物の充填済みかつ計量済みのアンプルおよび注射器、または固体組成物の場合は丸薬、錠剤、カプセル、ロゼンジ剤などが含まれる。そのような組成物において、化合物は、通常、マイナー成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは、約１〜約４０重量％）であり、剰余が、望ましい投薬形態を形成するために有用である、種々の媒体または担体および加工助剤である。
好適な付形剤または担体および投与される組成物の製造方法が公知であり、当業者には明らかであって、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，ＮＪ（１９９１）などの刊行物により詳細に記載されている。加えて、化合物は、本明細書に記載される他の治療剤または当該技術において既知のもの、特に他の抗ネクローシス剤と組み合わせて有利に使用され得る。したがって、組成物は、別々に、一緒に、または単一投与単位中に組み合わせて投与され得る。
投与される量は、化合物の配合、投与の経路など次第であり、一般に、ルーチンな試験において経験的に決定され、そして標的、宿主および投与の経路などによって変形が必ず生じるであろう。一般に、調製の単位投与における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１、３、１０または３０〜約３０、１００、３００または１０００ｍｇに変動し得るか、または調整され得る。
特定の実施形態において、単位剤形は、少なくとも６、９または１２単位剤形のシートを含んでなるブリスターパックなどの、連続的な使用に適合するマルチパックに包装される。利用された実際の投与量は、患者の必要条件および治療される状態の重症度次第で変動し得る。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、その状況下で最適な効果に達するまで、投与量を少量ずつ増加させる。利便性のため、所望であれば、全１日投与量は分割され得、そして１日の間に数部分に分けて投与され得る。
化合物は、限定されないが、予防および／または治療のため、エアゾールによって、または経皮的になど、非経口、局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）、経口または局所（ｌｏｃａｌ）投与を含む、様々な方法によって投与することができる。また、熟練した臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投与量および投与時間）は、患者に投与された治療薬の観察された効果から判断して、そして投与された治療薬に対する疾患の観察された反応から判断して、変更可能である。
本発明の治療剤は、治療有効投与および量において、患者の治療のための治療有効プロトコルのプロセスにおいて投与することができる。最適な投与量は、それぞれの化合物に関して、化合物特有であり、かつ一般に経験的に決定されるが、より効力のある化合物の場合、患者１キログラムあたりのミクログラム（ｕｇ）量、例えば、約１、１０または１００ｕｇ／ｋｇ〜約０．０１、０．１、１、１０または１００ｍｇ／患者体重ｋｇの範囲で、十分であり得る。
一般に、臨床試験でのルーチンな実験によって、最適治療効果のために、それぞれの治療、それぞれ投与プロトコルのために特定の範囲が決定され、そして特定の患者への投与は、患者の状態および初期投与に対する反応性次第で、有効かつ安全な範囲内で調整されるであろう。しかしながら、最終投与プロトコルは、患者の年齢、状態および体形、ならびに化合物効力、治療される疾患の重症度などを考慮する主事医の判断によって調節されるであろう。例えば、化合物の投与レジメンは、２〜４（好ましくは２）の分割投与において、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは、５０〜６００ｍｇ／日の経口投与であり得る。断続的療法（例えば、３週間のうち１週間は投与なし、または４週間のうち３週間は投与なし）も使用され得る。
本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示のみを目的とするものであり、それらを考慮した上での各種改変または変更が当業者に示唆され、それらが本願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に包含されるべきものであることは理解される。本明細書で引用の全ての刊行物、特許および特許出願は、それらの中での引用を含めて、全ての目的に関して、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
［実施例］
Figure 2018504393
Figure 2018504393
Figure 2018504393
Figure 2018504393
Figure 2018504393
２．化合物調製
化合物１：２，２−ジメチル−１−（２−フェニルアジリジン−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
２−フェニルアジリジン（３５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（５９．４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２，２−ジメチルブタノイルクロリド（４３．３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で溶液にゆっくり添加した。混合物を室温で２時間、撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として化合物１（２０ｍｇ、３１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６−７．４４（ｍ，５Ｈ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，９．２Ｈｚ）３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ），１．６１（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１４Ｈ１９ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２１８．１；実測値、２１８．３。
化合物２：２，２−ジメチル−１−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、２−フェニルアゼチジン（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５５ｍｇ）から、７７％の収率で表題の化合物２を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３１−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１４（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２３２．２；実測値、２３２．４。
化合物３：（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−２−フェニルアゼチジン（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５５ｍｇ）から、７７％の収率で表題の化合物３を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３２−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ），４．２６−４．４５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１５（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２３２．２；実測値、２３２．４。
化合物４：２，２−ジメチル−１−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、２−フェニルピロリジン（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５５ｍｇ）から、４６％の収率で表題の化合物４を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ２３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４６．２；実測値、２４６．４。
化合物５：１−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、２−シクロヘキシルピロリジン（７０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（７３ｍｇ）から、４６％の収率で表題の化合物５を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），０．９２−１．１８（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ２９ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２５２．２；実測値、２５２．４。
化合物６：２，２−ジメチル−１−（２−フェニルオキサゾリジン−３−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、２−フェニルオキサゾリジン（８０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１０８ｍｇ）から、４６％の収率で表題の化合物６を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ），１．５５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４８．２；実測値、２４８．４。
化合物７：（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン（５７ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１０２ｍｇ）から、４６％の収率で表題の化合物７を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ），５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，４．４Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ），１．５３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈｚ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４８．２；実測値、２４８．４。
化合物８：（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン（８０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（８６ｍｇ）から、４６％の収率で表題の化合物８を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ），５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，６．４Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ），３．８７（ｄｄ，１ＨＪ＝４．０，８．４Ｈｚ），１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４８．２；実測値、２４８．４。
化合物９：１−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（９５ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（９３ｍｇ）から、６６％の収率で表題の化合物９を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９４（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ２２ＦＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６４．２；実測値、２６４．４。
化合物１０：２，２−ジメチル−１−（２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（３４ｍｇ）から、６６％の収率で表題の化合物１０を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．６６−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３００．１；実測値、３００．４。
化合物１１：２，２−ジメチル−１−（２−フェニルピペリジン−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、２−フェニルピペリジン（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５０ｍｇ）から、５３％の収率で表題の化合物１１を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．８３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１７Ｈ２５ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６０．２；実測値、２６０．４。
化合物１２：２，２−ジメチル−１−（３−フェニルモルホリノ）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、３−フェニルモルホリン（２５ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２３ｍｇ）から、２０％の収率で表題の化合物１２を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８３−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６２．２；実測値、２６２．４。
化合物１３：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フェニルピロリジン（１８５ｍｇ）およびトリメチルアミン（０．１８ｍｌ）を２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、そして２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１３４ｍｇ）を添加し、次いで、室温まで加温し、そして１６時間、撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フェニルピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オン（１３０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１１−７．２９（Ｍ，５Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．４Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ），２．４６−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．８７（ｍ，１２Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ）．
上記中間体（５０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、そしてＴＢＡＦ（４２ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間、撹拌し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として化合物１３（２０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ），５．２４−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１１．２Ｈｚ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ），２．５０−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２に対するＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６２．２；実測値、２６２．２。
化合物１４：１−（３，３−ジフルオロ−２−フェニルアゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、３，３−ジフルオロ−２−フェニルアゼチジン（２５ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（４０ｍｇ）から、４６％の収率で表題の化合物１４を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．６０−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１７（ｓ，３Ｈｚ），１．１５（ｓ，３Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６８．１；実測値、２６８．１。
化合物１５：１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
乾燥ＤＣＭ（４Ｍｌ）中の化合物（３０ｍｇ）の溶液に、４−トルエンスルホニルクロリド（２７ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌し、そして水（２ｍｌ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×３回）で抽出し、そして有機層を組合せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジメチルブタノイル）−５−フェニルピロリジン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（３８．１ｍｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．１８−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，１Ｈ）１．５１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．上記中間体を乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解し、そして酢酸ナトリウム三水和物（１２ｍｇ）を添加した。混合物を１２０℃で６０時間撹拌し、そして４ｍｌの水を添加した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×３回）で抽出し、そして有機層を組合せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２，２−ジメチルブタノイル）−５−フェニルピロリジン−３−イルアセテート（１３ｍｇ、４７％）を得た。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，３Ｈ），５．２７−５．３２（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
上記中間体（１３ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、そしてＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）および０．０１ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。水層をＤＣＭで抽出し、そして有機層を組合せ、そして乾固するまで蒸発させた。残留物をプレ−ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物１５（４ｍｇ、３６％）を得た。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５３−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６２．２；実測値、２６２．２。
化合物１６：１−（３−ヒドロキシ−２−フェニルアゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中の２−フェニルアゼチジン−３−オール（２７ｍｇ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間、撹拌し、そして０℃まで冷却し、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（３７ｍｇ）をこの混合物に添加し、そして一晩、撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、そして組み合わせた有機層を水で洗浄し、そして濃縮した。粗製生成物をプレ−ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として化合物１６（５ｍｇ、１２％）を得た。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２９−７．４４（ｍ，５Ｈ），５．６２−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４８．２；実測値、２４８．４。
化合物１７：２，２−ジメチル−１−（２−フェニルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチルブタノイル）−３−フェニルピペラジン−１−カルボキレート（０．８ｇ）を３ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、ＥｔＯＡｃ中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒の除去後、残留物を石油エーエルで洗浄し、ＨＣｌ塩として化合物１５０（０．４５ｇ、６８％）を得た。これを、さらなる精製をせずに、次のステップで使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．９３−５．９９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．４１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６１．２；実測値、２６１．４。
化合物１８：１−（４−アセチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、化合物１７（２０ｍｇ）および塩化アセチル（６．４ｍｇ）から、５２％の収率で表題の化合物１８を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．７５−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３０３．２；実測値、３０３．４。
化合物１９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチルブタノイル）−３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２８２ｍｇ）から、９０％の収率で表題の化合物１９を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．８６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．３０（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３６１．２；実測値、３６１．４。
化合物２０：２，２−ジメチル−１−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（６０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５６ｍｇ）から、４６％の収率で表題の化合物２０を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ），３．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０，１２．０，１．６Ｈｚ），２．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０，４．８，１．６Ｈｚ），１．８３（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，３．２Ｈｚ），１．２７（ｓ，３Ｈ，），１．２５（ｓ，３Ｈ，）０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４５．２；実測値、２４５．２。
化合物２１：２，２−ジメチル−１−（５−フェニルピラゾリジン−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の化合物２０（４０ｍｇ）の溶液に、窒素下、０℃で、リチウムトリエチルボロヒドリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）の溶液を滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）でクエンチした。溶媒を乾固するまで蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２１を得た（２３ｍｇ、５６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．４３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈｚ），１．２４（ｓ，３Ｈｚ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４７．１；実測値、２４７．１。
化合物２２：２，２−ジメチル−１−（２−メチル−５−フェニルピラゾリジン−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の化合物２１（１０ｍｇ）、炭酸セシウム（２６．５ｍｇ）およびヨードメタン（１１．５ｍｇ）を、１１０℃まで加熱され、かつ９０分間撹拌するようにプログラムされたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザ中で実行した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物１５６（４ｍｇ、３８％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６１．２；実測値、２６１．２。
化合物２３：（Ｒ）−３−（２，２−ジメチルブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
窒素下、０℃で、２ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．４Ｍ、０．２１４ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、これを０℃で５０分間撹拌した。次いで、この溶液に、０℃で、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（７８．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で３時間３０分間撹拌させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３回）で抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を−２０℃において石油エーテルによって結晶化し、白色固体として３１ｍｇの化合物２３を得た（収率＝２４．２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６２．１；実測値、２６２．２。
化合物２４：（Ｓ）−１−（２，２−ジメチルブタノイル）−４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
（Ｓ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（１８９．５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、そして２，２−ジメチルブタノイルクロリド（６０．１ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温まで加温し、そして１６時間、撹拌した。混合物を水で希釈し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）によって精製し、無色油状物として化合物２４（５０ｍｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），１．８４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４６．１；実測値、２４６．２。
化合物２５：４−（３−アジドフェニル）−１−（２，２−ジメチルブタノイル）アゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
無水トルエン（３ｍｌ）中の１−アジド−３−ビニルベンゼン（２００ｍｇ）の溶液を、０℃で、無水トルエン（３ｍｌ）中のクロロスルホニルイソシアネート（１１９ｕｌ）の撹拌溶液に滴下して添加した。混合物を室温で８時間、撹拌し、次いで、一晩、静置した。この溶液を、水（１ｍｌ）中の亜硫酸ナトリウム（８７ｍｇ）および炭酸ナトリウム（７３ｍｇ）の強力に撹拌された溶液に滴下して添加した。層を分離し、そして水層をトルエンで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルで洗浄し、４−（３−アジドフェニル）アゼチジン−２−オン（１００ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．１８−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８８（ｍ，１Ｈ）．
上記中間体（３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２７ｕＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、そして２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２６ｍｇ）を添加した。混合物を室温まで加温し、そして２時間撹拌し、そして水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）によって精製し、白色固体として所望の生成物（３５ｍｇ、４８％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１６．４Ｈｚ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１６．４Ｈｚ），１．８４６（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２８７．１；実測値、２８７．２。
化合物２６：４−（３−ブロモフェニル）−１−（２，２−ジメチルブタノイル）アゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物２５に関して概説された手順に従って、４−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−２−オン（２００ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１４７ｍｇ）から、５１％で表題の化合物２６を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，６．４Ｈｚ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１６．４Ｈｚ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１６．４Ｈｚ），１．８４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３２４．１；実測値、３２４．２、３２６．２。
化合物１７２：１−（２，２−ジメチルブタノイル）−４−（３−エチニルフェニル）アゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
乾燥トリエチルアミン（４ｍｌ）中の化合物２６（１６５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１３ｍｇ）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（８７ｕｌ）および酢酸パラジウム（６ｍｇ）を添加した。混合物を還流するまで４時間加熱し、室温まで冷却し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粘性油を得、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エーテル／石油エーテル＝１／１０）によって精製し、黄色固体として１−（２，２−ジメチルブタノイル）−４−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アゼチジン−２−オン（１４０ｍｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ）．
上記中間体（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解し、次いで、０℃で、テトラブチルアンモニウムフロリド（５１ｍｇ）を溶液に添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２７を得た（１１ｍｇ、２３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１６．４Ｈｚ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１６．４Ｈｚ），１．８４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２に対するＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２７０．１；実測値、２７０．３。
化合物２８：１−（２，２−ジメチルブタノイル）−４−（３−ニトロルフェニル）アゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物２５に関して概説された手順に従って、（化合物１７０に関して概説された手順に従って、１−ニトロ−３−ビニルベンゼン（２００ｍｇ）およびクロロスルホニルイソシアネート（１１６ｕｌ）から調製された）４−（３−ニトロフェニル）アゼチジン−２−オン（１０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１７９ｍｇ）から、２５％の収率で化合物２８を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，６．４Ｈｚ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１６．４Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１６．４Ｈｚ），１．８２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２９０；実測値、２９１。
化合物２９：１−（２，２−ジメチルブタノイル）−５−フェニルピロリジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、５−フェニルピロリジン−２−オン（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５０ｍｇ）から、３８％の収率で表題の化合物２９を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．３７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ２に対するＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６０．２；実測値、２６０．３。
化合物３０：（Ｒ）−３−（２，２−ジメチルブタノイル）−４−フェニル−１−（プロプ−２−イン−１−イル）イミダゾリジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物５３に関して概説された手順に従って、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸およびプロプ−２−イン−１−アミンから、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−１−フェニル−２−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）エチル）カルバメートを調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３２−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
上記化合物（５００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、そして濃縮した。標準仕上げの後、得られた粗製生成物：（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）アセトアミド（２４０ｍｇ）を、０℃で、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（１９４ｍｇ）の溶液に添加し、そして１時間撹拌し、次いで、この混合物を２時間還流させ、０．２ｍｌの水、０．２ｍｌの１５％ＮａＯＨおよび０．２ｍｌの水を、この順番で添加し、ろ過し、そして蒸発させた。得られた黄色液体（１３０ｍｇ）を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
上記化合物：（Ｒ）−１−フェニル−Ｎ２−（プロプ−２−イン−１−イル）エタン−１，２−ジアミン（１３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、ホスゲン（１１８ｍｇ）を０℃で添加し、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物カラムクロマトグラフィーによって精製し、１５０ｍｇの（Ｒ）−４−フェニル−１−（プロプ−２−イン−１−イル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
上記中間体（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、そして２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１２０ｍｇ）を添加し、次いで、室温まで加温し、そして１６時間、撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として化合物３０（５０ｍｇ、１０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），４．１２−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ），２．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．８９（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２９９．２；実測値、２９９．３。
化合物３１：（Ｒ）−３−（２，２−ジメチルブタノイル）−１−メチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、（Ｒ）−３−（２，２−ジメチルブタノイル）−１−メチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（４５ｍｇ）から、表題の化合物３１を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ），３．８１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ），２．９００（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２７５．２；実測値、２７５．４。
化合物３２：１−（２，２−ジメチルブタノイル）−３，３−ジフルオロ−４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１６４に関して概説された手順に従って、３，３−ジフルオロ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（３０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（４４ｍｇ）から、６０％の収率で表題の化合物３２を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１０．４Ｈｚ），１．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２に対するＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２８２．１；実測値、２８２．３。
化合物３３：２−（２，２−ジメチルブタノイル）−１−フェニルピラゾリジン−３−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、フェニルピラゾリジン−３−オン（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５０ｍｇ）から、２５％の収率で表題の化合物３３を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１９−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６１．２；実測値、２６１．３。
化合物３４：１−（２，２−ジメチルブタノイル）−５−フェニルピラゾリジン−３−オンの調製
Figure 2018504393
乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の５−フェニルピラゾリジン−３−オン（６５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０６６ｍｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（０．０６ｍｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温まで加温し、そして２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）によって精製し、白色固体として１，１’−（３−オキソ−５−フェニルピラゾリジン−１，２−ジイル）ビス（２，２−ジメチルブタン−１−オン（５０ｍｇ、３４％）を得た。
上記中間体（１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム）０．０５ｍｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、そしてジクロロメタンおよび水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）によって精製し、白色固体として化合物３４（５．１ｍｇ、６９％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１６．４Ｈｚ），２．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），１．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６１．２；実測値、２６１．３。
化合物３５：（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メタノンの調製
Figure 2018504393
文献に報告された手順に従って調製された２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（９ｍｇ）および１−（トリフルオロメチル）シクロペンタンカルボン酸（１０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｇ）を溶液に添加した。混合物を室温で１６時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（８ｍｇ、４４．２％）。
１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，５Ｈ）．Ｃ１７Ｈ１９Ｆ４ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３３０．１；実測値、３３０３。
化合物３６：（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノンの調製
Figure 2018504393
化合物３５に関して概説された手順に従って、１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（２０ｍｇ）および２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（１９．６ｍｇ）から、３２％の収率で表題の化合物３６を調製した。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．９５（ｍ，３Ｈ），５．１３−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９２（ｍ，３Ｈ）．Ｃ１６Ｈ１７Ｆ４ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３１６．１；実測値、３１６．３。
化合物３７：アダマンタン−１−イル（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）メタノンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（６０ｍｇ）およびアダマンタン−１−カルボニルクロリド（８１ｍｇ）から、４６％の収率で表題の化合物３７を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．９２（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．２０（ｍ，１０Ｈ），１．７１−１．７６（ｍ，８Ｈ）．Ｃ２１Ｈ２６ＦＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３２８．２；実測値、３２８．４。
化合物３８：（Ｓ）−１−（２，２−ジメチルブト−３−エノイル）−４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（１００ｍｇ）および２，２−ジメチルブト−３−エノイルクロリド（１０７ｍｇ）から、３４％の収率で表題の化合物３８を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，１０．８Ｈｚ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，１７．２Ｈｚ），４．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，６．４Ｈｚ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１６．４Ｈｚ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１６．４Ｈｚ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４４．１；実測値、２４４．３。
化合物３９：（Ｒ）−３−アセチル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物１に関して概説された手順に従って、（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８０ｍｇ）およびアセチルクロリド（４６ｍｇ）から、６０％の収率で表題の化合物３９を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２９−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．４２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ），４．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２０６．１；実測値、２０６．２。
化合物４０：（Ｓ）−１−（３−クロロエクリロイル）−４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（４０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏＬ）およびＤＩＥＡ（３５．１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏＬ）の溶液を、０℃で、１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−クロロアクリロイルクロリド（３７．１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏＬ）およびＤＩＥＡ（３８．６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏＬ）にゆっくり添加した。混合物を室温で１６時間、撹拌した。溶媒の除去後、茶色残留物を予備ＴＬＣプレートによって精製し、茶色油状物として０．４ｍｇの化合物４０を得た（収率＝０．６％）。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，６．４Ｈｚ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１６．４Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１６．４Ｈｚ）．Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２３６．０；実測値、２３６．２。
化合物４１：（４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）の溶液に、窒素下、０℃で、２−メチルプロパン−２−スルフィン酸クロリド（５０ｕｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温まで加温し、そして２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）によって精製し、白色固体として化合物１６７（２０ｍｇ、２４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３３−７．４６（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，６．８Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，３．６Ｈｚ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２Ｓに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２５２．１；実測値、２５２．２。
化合物４２：（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物２３に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５０ｍｇ）およびプロパン−２−スルホニルクロリド（５８ｍｇ）から、３４％の収率で表題の化合物４２を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３７−７．４６（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１６．０Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１６．０Ｈｚ），２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３Ｓに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２５４．１；実測値、２５４．２。
化合物４３：（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物２３に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５０ｍｇ）およびエタンスルホニルクロリド（５２．５ｍｇ）から、３３％の収率で表題の化合物４３を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３７−７．４５（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，６．４Ｈｚ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１６．４Ｈｚ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１６．４Ｈｚ），２．８０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３Ｓに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４０．１；実測値、２４０．２。
化合物４４：４−（３−アジドフェニル）−１−（２，２−ジメチルブト−３−イノイル）アゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物２４に関して概説された手順に従って、（化合物２５に関して概説された手順に従って調製された）４−（３−アジドフェニル）アゼチジン−２−オン（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブト−３−イノイルクロリド（６９ｍｇ）から、１．３％の収率で化合物４４を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，６．８Ｈｚ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１６．４Ｈｚ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１６．４Ｈｚ），２．３５（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２８３．１；実測値、２８３．３。
化合物４５：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の化合物４１（９ｍｇ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１２．３ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間、撹拌し、そして水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濃縮した。残留物を予備ＴＬＣプレート（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）によって精製し、白色固体として化合物４５（５ｍｇ、５２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３４−７．４７（ｍ，５Ｈ），５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，６．４Ｈｚ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１６．４Ｈｚ），３．２３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１６．４Ｈｚ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６８．１；実測値、２６８．２。
化合物４６：
（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）ブト−３−イン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物３５に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−２−フェニルアゼチジン（５０ｍｇ）および２，２−ジメチルブト−３−イン酸（６９ｍｇ）から、１３％の収率で化合物４６を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３４−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．３５−５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ），４．５６−４．６６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１５Ｈ１７ＮＯに対するＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２２８．１；実測値、２２８．１。
化合物４７：（Ｓ）−１−（アダマンタン−２−カルボニル）−４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物２４に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５０ｍｇ）およびアダマンタン−２−カルボニルクロリド（８１ｍｇ）から、３２％の収率で表題の化合物４７を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２７−７．３８（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，６．８Ｈｚ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１６．４Ｈｚ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１６．４Ｈｚ），１．９３−２．１０（ｍ，１０Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，５Ｈ）．Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、３１０．２；実測値、３１０．３。
化合物４８：（Ｓ）−１−エチル−４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
（Ｓ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（１５ｍｇ）を２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして窒素下、０℃で、ＮａＨ（５ｍｇ、鉱油中６０％）を数回に分けて添加した。０℃で３０分間撹拌後、ヨードエタン（１７．５ｍｇ）を添加した。混合物を１６時間、室温で撹拌し、１ｍＬの水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として２．６ｍｇの化合物４８を得た（１４．６％）。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３１−７．４１（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，５．２Ｈｚ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１４．４Ｈｚ），１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１１Ｈ１３ＮＯに対する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１７６．１；実測値、１７６．２。
化合物４９：（Ｓ）−４−フェニル−１−（プロプ−２−イニル）アゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
２ｍＬのＴＨＦ中（Ｓ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（３０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏＬ）および３−ヨードプロプ−１−イン（２６．８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏＬ）の溶液を、０℃で、２ｍＬのＴＨＦ中ＫＯＨ（１３．７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏＬ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２６．８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏＬ）の混合物に滴下して添加した。混合物を室温で１６時間、撹拌した。ろ過後、ろ液を乾固するまで蒸発させ、そして茶色残留物を予備ＴＬＣプレート（酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）によって精製し、淡黄色固体として３０ｍｇの化合物４９を得た（収率＝７９．６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１０．８Ｈｚ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１０．８Ｈｚ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１４．８Ｈｚ），２．８８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１４．８Ｈｚ）．Ｃ１２Ｈ１１ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１８６．１；実測値、１８６．２。
化合物５０：（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物４８に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（１５ｍｇ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（１５ｍｇ）およびＮａＨ（４．５ｍｇ、鉱油中６０％）から、９．７％の収率で表題の化合物５０を調製した。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，５．２Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１４．４Ｈｚ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１４．８Ｈｚ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１４．８Ｈｚ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１４．４Ｈｚ），０．８２−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．０１−０．０７（ｍ，２Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１５ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２０２．１；実測値、２０２．２。
化合物５１：（Ｒ）−３−エチル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏＬ）を２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして窒素下、０℃で、ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏＬ、鉱油中６０％）を数回に分けて添加した。０℃で３０分間撹拌後、ヨードエタン（５７．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏＬ）を添加した。混合物を１６時間、室温で撹拌し、１ｍＬの水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として１２ｍｇの化合物５１を得た（収率＝２０．５％）。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ），３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２に対するＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１９２．１；実測値、１９２．２。
化合物５２：（Ｒ）−４−フェニル−３−（プロプ−２−イン−１−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製
Figure 2018504393
化合物５１に関して概説された手順に従って、（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８０ｍｇ）および３−ブロモプロプ−１−イン（１１６ｍｇ）から、４６％の収率で表題の化合物５２を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１７．６Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１７．６Ｈｚ），２．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２０２．１；実測値、２０２．２。
化合物５３および５４：
化合物５３および５４は、スキーム１に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム１：試薬および条件：（ａ）Ｎａ／ＴＨＦ、−７８℃（ｂ）ＮａＨ、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５３に関して）または２，２−ジメチルブト−３−エノイルクロリド（５４に関して）、ＴＨＦ
化合物５６および５７：
化合物５６および５７は、スキーム２に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム２：試薬および条件：（ａ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（ｂ）ＮａＨ、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５６に関して）または２，２−ジメチルブト−３−エノイルクロリド（５７に関して）、ＴＨＦ
化合物５５および５８：
化合物５５および５８は、スキーム３に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム３：試薬および条件：（ａ）ＮａＨ、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５５に関して）または２，２−ジメチルブト−３−エノイルクロリド（５８に関して）、ＴＨＦ
化合物５９〜６８：
化合物５９〜６８は、スキーム４に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム４：試薬および条件：（ａ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、還流（ｂ）Ｅｔ３Ｎ、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５９〜６１、６５，６７に関して）または２，２−ジメチルブト−３−エノイルクロリド（６２〜６４、６６、６８に関して）、ＴＨＦ
化合物６９：
化合物６９は、スキーム５に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム５：試薬および条件：（ａ）Ｅｔ３Ｎ、２，２−ジメチルブト−３−エノイルクロリド、ＴＨＦ
化合物７０：
化合物７０は、スキーム６に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム６：試薬および条件：（ａ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、還流（ｂ）Ｅｔ３Ｎ、２−メチルブタン−２−スルホニルクロリド、ＴＨＦ
化合物７２および７３：
化合物７２および７３は、スキーム７に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム７：試薬および条件：（ａ）ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｂ）Ｅｔ３Ｎ、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（７２に関して）または２，２−ジメチルブト−３−エノイルクロリド（７３に関して）、ＴＨＦ
化合物７４および７５：
化合物７４および７５は、スキーム８に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム８：試薬および条件：（ａ）Ｋ２ＣＯ３、チオフェノール、ＤＭＦ（ｂ）Ｅｔ３Ｎ、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（７４に関して）または２，２−ジメチルブト−３−エノイルクロリド（７５に関して）、ＴＨＦ
化合物７６および７７：
化合物７６および７７は、スキーム９に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム９：試薬および条件：（ａ）Ｅｔ３Ｎ、２，２−ジメチルブタノイルクロリド（７６に関して）または２，２−ジメチルブト−３−エノイルクロリド（７７に関して）、ＴＨＦ
化合物７８：２，２−ジメチル−１−（２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮａＨ（３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌｌ）中２−フェニル−１Ｈ−ピロール（５０ｍｇ）の溶液を添加した。室温で５分間撹拌後、水素発生が止まり、そして２，２−ジメチルブタノイルクロリド（５６ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、これをＣＨ２Ｃｌ２（３回×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させ、所望の生成物（３０ｍｇ、３６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４５・７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４・７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８・７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８５・６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５１・６．５４（ｍ，１Ｈ），６．２９・６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９７（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．Ｃ１６Ｈ１９ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４２．１；実測値、２４２．４。
化合物Ｓ１：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
（２Ｒ，３）−２−フェニル−１−トシルピロリジン−３−オールを、従来方法（米国特許出願公開第２００９／００１２１２０Ａ１号明細書）（３５ｍｇ）に従って調製し、そしてフェノール（３１ｍｇ）を４ｍＬのＨＢｒ（４８％、ｗ／ｗ）に添加した。混合物を１２時間、１００℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、エーテル（２ｍＬ）で抽出し、そしてエーテル層を廃棄した。水相を凍結乾燥し、さらなる精製をせず、（２Ｒ，３Ｓ）−２−フェニルピロリジン−３−オール（３０ｍｇ）を得た。
上記アミノアルコール化合物（３０ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）および０．４５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水に溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、そして２，２−ジメチルブタノイルクロリド（１６ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温で１２時間、撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。プレ−ＨＰＬＣによって精製することによって、無色油状物として化合物Ｓ１（１５ｍｇ、２ステップにおいて５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６２．１８；実測値、２６２．４４。
化合物Ｓ２：１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物Ｓ１（３０ｍｇ）の溶液に、４−トルエンスルホニルクロリド（２７ｍｇ）を添加し、そして混合物を１６時間、室温で撹拌し、そして水（２ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（１５ｍＬ×３回）、そして有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２Ｒ，３Ｒ）−１−（２，２−ジメチルブタノイル）−２−フェニルピロリジン−３−イル−４−メチルベンゼンスルホネート（３６ｍｇ、７６％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０ＮＯ４Ｓに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、４１６．１９；実測値、４１６．５２。
上記中間体を乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、そして酢酸ナトリウム三水和物（１２ｍｇ）を添加した。混合物を６０時間、１００℃で撹拌し、そして４ｍＬの水を添加した。水層をＤＣＭで抽出し（１５ｍＬ×３回）、そして有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまで蒸発させた。残留物を、さらなる精製をせずに、次のステップに使用した。上記中間体（１５ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解し、そして０．０１ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加した。混合物を１時間、０℃で撹拌し、そして１Ｎ ＨＣｌで中和した。水層をＤＣＭで抽出し、そして有機層を組み合わせ、そして乾固するまで蒸発させた。残留物をプレ−ＴＬＣによって精製し、表題の化合物Ｓ２（５ｍｇ、１７％、３ステップ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６２．１８；実測値、２６２．４４。
化合物Ｓ３：（Ｒ）−１−（２，２−ジメチルブタノイル）−２−フェニルピロリジン−３−オンの調製
Figure 2018504393
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ２（６ｍｇ）および４Ａ ＭＳ（１０ｍｇ）の混合物に、０℃でＰＣＣ（１５ｍｇ）を添加した。混合物を１時間、室温で撹拌し、続いて、Ａｌ２Ｏ３のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をプレ−ＴＬＣによって精製し、所望の生成物Ｓ３（４ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６０．１６；実測値、２６２．３０。
化合物Ｓ４およびＳ５の合成ルート：
Figure 2018504393
化合物Ｓ４：１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルアゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オン
Figure 2018504393
（Ｒ）−２−フェニル−１−トシルアゼチジン−３−オンを従来方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００８，６４，９９２８−９９３６）に従って調製し、そしてメタノール（１５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（７５．５ｍｇ）を室温で３時間撹拌した。ｐＨが５〜６に達するまで、固体クエン酸の添加によって反応混合物をクエンチした。反応混合物にシリカゲルを添加し、そして溶媒を蒸留除去した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：３）によって精製し、所望の生成物である２つの異性体ａおよびｂを得、その絶対構造を１Ｈ−１Ｈ核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）によって確認した。生成物ａ：１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルアゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オン、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，７Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．生成物ｂ：１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルアゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オン、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，７Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルアゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オン（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３３．２ｍｇ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、そして０℃において３４ｍｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加した。混合物を１２時間、室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５）によって精製し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フェニル−１−トシルアゼチジン（６３ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，７Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），０．６３（ｓ，９Ｈ），−０．１９（ｓ，３Ｈ），−０．４２（ｓ，３Ｈ）．
無水１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フェニル−１−トシルアゼチジン（３０ｍｇ）の溶液に、−７８℃において、調製したナトリウムナフタレン（０．６７Ｍ、１．２ｍＬ）を滴下して添加した。反応混合物を９０分間、撹拌し、水で希釈し、そしてクロロホルムで抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、そして濃縮して、粗製（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フェニルアゼチジン（４５ｍｇ）を得、これをメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、そして濃塩酸（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、そしてｐＨが８に達するまで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭおよび水で希釈し、水相をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、そして濃縮して、粗製生成物、（２Ｒ，３Ｒ）−２−フェニルアゼチジン−３−オール（３２ｍｇ）を得、これを、さらなる精製をせずに、次のステップで使用した。
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−フェニルアゼチジン−３−オール（３２ｍｇ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、そして２，２−ジメチルブタノイルクロリド（２９ｍｇ）を添加して、そして室温で一晩、撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、そして組み合わせた有機層を水で洗浄し、そして濃縮した。粗製生成物をプレ−ＨＰＬＣで精製し、化合物Ｓ４（６．８ｍｇ、３ステップにおいて３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４８．１６；実測値、２４８．２５。
化合物Ｓ５：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルアゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物Ｓ４に関して概説された手順に従って、１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルアゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルブタン−１−オンから化合物Ｓ５を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２４８．１６；実測値、２４８．２５。
化合物Ｓ６：（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−２−フェニルアゼチジンの調製
Figure 2018504393
（Ｓ）−２−フェニルアゼチジン（３５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３．２ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。エタンスルホニルクロリド（４０．４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、ゆっくりと溶液に添加した。混合物を２時間、室温で撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状物として化合物Ｓ６（２０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ２Ｓに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２２６．０９；実測値、２２６．２１。
化合物Ｓ７：（２）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−フェニルアゼチジンの調製
Figure 2018504393
化合物Ｓ６に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−２−フェニルアゼチジン（５５ｍｇ）から４７％の収率で化合物Ｓ７を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）．Ｃ１３Ｈ２０ＮＯＳに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２３８．１３；実測値、２３８．２８。
化合物Ｓ８：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−フェニルアゼチジンの調製
Figure 2018504393
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物Ｓ７（１１ｍｇ）の溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（７５％、ｗ／ｗ、１６ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１２時間、撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をプレ−ＴＬＣで精製し、化合物Ｓ８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物Ｓ９：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−フェニルアゼチジンの調製
Figure 2018504393
ベンジル２，２−ジメチル−３−オキシブタノエート（４００ｍｇ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオリド（５ｍＬ）および１滴のエタノールの混合物を１２時間、５０℃で撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、そして冷水を添加した。ｐＨが８に達するまで、混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによって精製し、ベンジル３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタノエート（２０６ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ）．
メタノール（５ｍＬ）中のベンジル３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタノエート（２０６ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０．６ｍｇ）を添加し、そして得られた混合物に、室温で１２時間、１気圧の圧力下で、水素化を受けさせた。混合物を、シーライトパッドを通してろ過し、そしてろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、白色固体として、３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸（１０５ｍｇ、８１％）を得、これを、さらなる精製をせずに、次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７３（ｔ，Ｊ＝１８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−フェニルアゼチジン（７０ｍｇ）および３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸（４０ｍｇ）の溶液に、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間、撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。
残留物をプレ−ＴＬＣで精製し、化合物Ｓ９を得た（３５ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．３９−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）．Ｃ１５Ｈ２０Ｆ２ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２６８．１５；実測値、２６８．１９。
化合物Ｓ１０：３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−１−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ブタン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物Ｓ９に関して概説された手順に従って、２−フェニルピロリジン（４８ｍｇ）から６５％の収率で化合物Ｓ１０を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．０９（ｍ，５Ｈ），５．３０−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．Ｃ１６Ｈ２２Ｆ２ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２８２．１７；実測値、２８２．３６。
化合物Ｓ１１：２，２−ジメチル−１−（２−フェニルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物Ｓ６に関して概説された手順に従って、２−フェニルピロリジン（５１ｍｇ）および塩化ピバロイル（５０ｍｇ）から７４％の収率で化合物Ｓ１１を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．３１−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．Ｃ１５Ｈ２２ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２３２．１７；実測値、２３２．２０。
化合物Ｓ１２：２，２−ジメチル−１−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）プロパン−１−オンの調製
Figure 2018504393
化合物Ｓ６に関して概説された手順に従って、（Ｓ）−２−フェニルアゼチジン（１０ｍｇ）および塩化ピバロイル（１３．５ｍｇ）から４４％の収率で化合物Ｓ１２を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．１４−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．Ｃ１４Ｈ２０ＮＯに対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、２１８．１５；実測値、２１８．２０。
化合物Ｓ１３：
化合物Ｓ１３は、スキーム１に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム１：試薬および条件：（ａ）Ｎａ／ＴＨＦ、−７８℃（ｂ）３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタン酸、ＥＤＣＩ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温。
化合物Ｓ１４：
化合物Ｓ１４は、スキーム２に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム２：試薬および条件：（ａ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（ｂ）３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタノイルクロリド、ＮａＨ、ＴＨＦ。
化合物Ｓ１５：
化合物Ｓ１５は、スキーム３に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム３：試薬および条件：（ａ）３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタノイルクロリド、ＮａＨ、ＴＨＦ。
化合物Ｓ１６：
化合物Ｓ１６は、スキーム４に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム４：試薬および条件：（ａ）ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｂ）３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタノイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
化合物Ｓ１７：
化合物Ｓ１７は、スキーム５に概説された手順に従って調製される。
Figure 2018504393
スキーム４：試薬および条件：（ａ）Ｋ２ＣＯ３、チオフェノール、ＤＭＦ（ｂ）３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルブタノイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
３．ＲＩＰＫ１のキナーゼアッセイ
材料：Ｎ−端末ＧＳＴタグを有する組換全長ＲＩＰＫ１タンパク質（カタログ番号Ｒ０７−３４Ｇ）は、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍから購入した。ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイキット（カタログ番号Ｖ９１０２）は、Ｐｒｏｍｅｇａからであった。ＭＢＰ（カタログ番号Ｍ２２９５）タンパク質および全ての他の薬品は、Ｓｉｇｍａからであった。３８４ウェルアッセイプレート（カタログ番号３６７４、白色不透明）は、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入した。
キナーゼ活性アッセイおよびデータ分析：ＲＩＰＫ１キナーゼアッセイは、白色３８４ウェルプレートで実行された。アッセイ緩衝液は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２．５ｍＭ ＭｎＣｌ２、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１２．５ｍＭ β−グリセロールホスフェートおよび２ｍＭ ＤＴＴを含有した。ＲＩＰＫ１は、化合物またはＤＭＳＯ対照と一緒に最初に１５分間、インキュベーションされ、次いで、ＡＴＰ／ＭＢＰ基質混合物を添加して、反応を開始させた。ＲＩＰＫ１の最終濃度は１６１ｎＭであったが、ＡＴＰの最終濃度は５０ｕＭであり、そしてＭＢＰは２０ｕＭであった。ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）の技術マニュアルに従って、室温で９０分間反応させた後、ＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬および検出溶液を添加した。発光は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅにおいて測定した。データは、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ；ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）を使用して分析した。シグモイド用量反応を備えた非線形回帰モデルを使用して、曲線を適合させた。
結果：細胞ネクローシスアッセイのｐＩＣ５０と関連するｈＲＩＰ１キナーゼアッセイのｐＩＣ５０。代表的なデータを以下に示す：
Figure 2018504393
４．ネクローシスアッセイ
方法：
ＨＴ−２９細胞は、マッコイ５Ａ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において培養した。１日目、ＨＴ−２９細胞を、ウェルあたり２，５００〜３，５００細胞の密度で、９６ウェルアッセイプレート中にプレート処理した。２日目、２０ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦ−α（Ｔ）、１００ｎＭ Ｓｍａｃ ｍｉｍｅｔｉｃ（Ｓ）および２０ｍＭ ｚ−ＶＡＤ（Ｚ）を添加することによって、ネクローシスを誘導した。同時に、約２００，０００の化合物の化学ライブラリーから１０ｍＭの化合物を各ウェル中に送達させた。２４時間処理後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキットを使用して、ＡＴＰレベルを測定することによって、細胞生存性を決定した。製造業者の取扱説明書に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を実行した。発光は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＳｐｉｒｅ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを用いて記録した。生存細胞は、ＤＭＳＯによって処理されたそれらの細胞に対して標準化された。ネクローシス阻害薬をスクリーニングするために、Ｎｅｃ−１を陽性対照として使用した。データは、重複の平均±標準偏差として表される。
ＨＴ−２９細胞中の化合物＃９および誘導体化合物によるネクローシスの用量依存的阻害は、上記のようにＡＴＰレベルを測定することによって決定された。化合物ネクローシス活性データを以下に報告する：
Figure 2018504393
Figure 2018504393

Claims (10)

  1. 細胞ネクローシスおよび／またはヒト受容体相互作用タンパク質１キナーゼ（ＲＩＰ１）の阻害薬である、下記式のアミド化合物
    Figure 2018504393
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１４環式または複素環式部分、特に、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル；あるいは置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり；
    Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ１４複素環式部分、特に、置換されたかもしくは未置換の１〜３ヘテロ原子Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル；あるいは置換されたかもしくは未置換の１〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり；かつ
    Ｒ３は、Ｈ、置換されたかもしくは未置換のヘテロ原子、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ９アルキル、アルケニルまたはアルキニル；あるいは、および置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ５〜Ｃ１４アリールであり、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、イオウもしくは窒素である）、あるいは
    前記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
    前記化合物の薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体化合物。
  2. Ｒ１が、（ａ）置換されたかもしくは未置換のフェニル；
    （ｂ）置換されたかもしくは未置換の２−、３−または４−ピリジン；
    （ｃ）置換されたかもしくは未置換のナフチルまたは３−アザナフチル；
    （ｄ）置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子シクロヘキシル、シクロペンチル、例えば、テトラヒドロフラン；あるいは
    （ｅ）置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子シクロペンテンまたはシクロペンタジエン、例えば、ピロール、アゾール（例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾール）、フラン、ジオキソールチオフェン、ジチオールまたはオキサチオール、好ましくは２部分、例えば、２−アゾール、２−ピロール、２−アゾール（例えば、２−ピラゾール、２−イミダゾール、２−オキサゾール、２−イソオキサゾール、２−チオゾールまたは２−イソチオゾール）、２−フラン、２−チオフェン、２−オキソール、ジオキソールまたは２−チオールであり；かつ／あるいは
    Ｒ２が、（１または複数の）ヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは未置換の飽和環：
    Ｎ、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン；
    ＮおよびＯ、例えば、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、オキサジナン；
    ＮおよびＳ、例えば、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チアジナン；
    ＮおよびＮ、例えば、ジアジリジン、ジアゼチジン、ジアゾリジン（ピラゾリジン）、ジアジナンであるか；あるいは
    Ｒ２が、（１または複数の）ヘテロ原子を有する、置換されたかもしくは未置換の不飽和環：
    Ｎ、例えば、ピロール、ジヒドロピロール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン；
    ＮおよびＮ／Ｓ／Ｏ、例えば、アゾール（例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールまたはイソチアゾール）、ピリミジン、オキサジン、チアジン、トリアジン、オザジアジン、チアジアジンであり；かつ／あるいは
    Ｒ３が、置換されたかもしくは未置換の０〜３ヘテロ原子Ｃ１〜Ｃ９アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、置換されたかもしくは未置換のフェニル、シクロヘキシル、フラン、チオフェンまたはアゾール（例えばチアゾール）であり；かつ／あるいは
    Ｒ２が、置換されたかもしくは未置換のアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、オキサジナン；ジアゾリジン、ジアジナン、ピロール、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジンまたはテトラヒドロピリジンであり；かつ／あるいは
    Ｒ３が、１−ジメチルプロピル、１−ジメチルプロプ−２−エニルまたは１−ジメチルプロプ−２−イニルであり、それぞれが１〜４個のＦ原子でフッ化されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、置換されたかもしくは未置換のフェニルまたはシクロヘキシルであり、かつ／あるいは
    Ｒ２が、置換されたかもしくは未置換のアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、ジアゾリジン、ジアジナンであり；かつ／あるいは
    Ｒ３が、１−ジメチルプロピルであるか；あるいは
    前記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
    前記化合物または対応するスルホンアミドの薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、未置換のフェニルであり、かつ／あるいは
    Ｒ２が、未置換のアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、ジアゾリジン、ジアジナンであり；かつ／あるいは
    Ｒ３が、１−ジメチルプロピルであるか；あるいは
    前記アミド化合物の対応するスルホンアミド、あるいは
    前記化合物または対応するスルホンアミドの薬学的に許容される塩、水素化物または立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  6. 表１の式を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. 単位用量の、請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される付形剤を含んでなる医薬組成物。
  8. 単位用量の、請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される付形剤、ならびにネクローシス関連疾患または状態のための異なる治療薬を含んでなる医薬組成物。
  9. それを必要としている患者に、請求項１に記載の化合物または請求項７もしくは８に記載の組成物の有効量を投与することを含んでなる、ネクローシス関連疾患または状態を治療する方法。
  10. 前記ネクローシス関連疾患または状態を診断する先行ステップ、または前記ネクローシス関連疾患または状態の結果的改善を検出するその後のステップをさらに含んでなる、請求項９に記載の方法。
JP2017534556A 2014-12-24 2015-12-23 ネクローシス阻害薬 Active JP6683712B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2014/094734 2014-12-24
CNPCT/CN2014/094734 2014-12-24
PCT/CN2015/098385 WO2016101887A1 (en) 2014-12-24 2015-12-23 Necrosis inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018504393A true JP2018504393A (ja) 2018-02-15
JP2018504393A5 JP2018504393A5 (ja) 2019-01-31
JP6683712B2 JP6683712B2 (ja) 2020-04-22

Family

ID=56149285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017534556A Active JP6683712B2 (ja) 2014-12-24 2015-12-23 ネクローシス阻害薬

Country Status (9)

Country Link
US (3) US10092529B2 (ja)
EP (1) EP3224245B1 (ja)
JP (1) JP6683712B2 (ja)
KR (1) KR102596723B1 (ja)
CN (1) CN107108492B (ja)
AU (1) AU2015371824B2 (ja)
CA (1) CA2972294C (ja)
HK (1) HK1244792B (ja)
WO (1) WO2016101887A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022517901A (ja) * 2018-11-20 2022-03-11 シロナックス・リミテッド 環状尿素
JP2022550099A (ja) * 2019-09-27 2022-11-30 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3229807A4 (en) 2014-12-11 2018-10-17 President and Fellows of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods
TWI730959B (zh) * 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
IL287136B2 (en) 2016-02-05 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1
CN105949144B (zh) * 2016-05-12 2018-02-02 太原理工大学 芳香亚硝基化合物与氮杂环丙烷化合物成环的方法
CN105968068B (zh) * 2016-05-12 2018-08-03 太原理工大学 一种芳香亚硝基化合物与氮杂环丙烷化合物成环的方法
TW201831464A (zh) * 2016-11-18 2018-09-01 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
HUE058802T2 (hu) 2016-12-09 2022-09-28 Denali Therapeutics Inc RIPK1 inhibitorokként alkalmas vegyületek
US20200062735A1 (en) 2017-02-27 2020-02-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
CN110769853B (zh) * 2017-04-17 2022-06-03 北京生命科学研究所 治疗雄性衰老
EP3625234B1 (en) 2017-05-17 2023-09-20 Denali Therapeutics Inc. Hexahydropyrazolo [1,2-a] diazepinones and related heterocycles as inhibitors of rip-1 kinase
WO2019199353A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 University Of North Dakota Use of small molecule fak activators to promote mucosal healing
WO2019204740A1 (en) * 2018-04-19 2019-10-24 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for preparing and using azetidines
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
SG11202105264UA (en) 2018-11-20 2021-06-29 Sironax Ltd RIP1 Inhibitors
CN111978311B (zh) * 2019-05-21 2024-05-31 中国科学院上海有机化学研究所 一类细胞程序性坏死抑制剂及其制备方法和用途
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
BR112022010082A2 (pt) 2019-11-26 2022-08-30 Univ Texas Composto de fórmula estrutural i ou sal do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto e uso da composição farmacêutica
US20230416226A1 (en) * 2020-05-20 2023-12-28 Sironax Ltd. Azetidine Cyclic Ureas
IL298188A (en) 2020-05-20 2023-01-01 Sironax Ltd Circular structures of piperazine
TW202214617A (zh) 2020-06-02 2022-04-16 法商賽諾菲公司 作為ｒｉｐｋ１抑制劑之異㗁唑啶及其用途
US12459909B2 (en) 2020-06-18 2025-11-04 The Regents Of The University Of California Nitrosation reagents and methods
WO2022194259A1 (en) * 2021-03-18 2022-09-22 Sironax Ltd. Receptor-interacting protein 1 inhibitors, preparations, and uses thereof
JP2024544533A (ja) 2021-11-11 2024-12-03 ジェンザイム・コーポレーション Ｒｉｐｋ１阻害剤としてのイソオキサゾリジン及びその使用
US11999750B2 (en) 2022-01-12 2024-06-04 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007039782A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Tetrazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2009521454A (ja) * 2005-12-20 2009-06-04 プレジデント・アンド・フエローズ・オブ・ハーバード・カレツジ 化合物、スクリーニング、および処置方法
JP2009143899A (ja) * 2007-11-20 2009-07-02 Sumitomo Chemical Co Ltd ピリジン化合物及びその有害生物の防除用途
WO2010035899A1 (ja) * 2008-09-26 2010-04-01 住友化学株式会社 ピリジン化合物及びその有害生物の防除用途
JP2012041325A (ja) * 2010-08-23 2012-03-01 Bayer Cropscience Ag オキサジアゾリノン誘導体およびその有害生物の防除用途
JP2012513481A (ja) * 2008-12-23 2012-06-14 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ ネクロトーシスの小分子阻害剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756394B1 (en) 1999-10-15 2004-06-29 President And Fellow Of Harvard College Small molecule inhibitors of necrosis
US6706766B2 (en) 1999-12-13 2004-03-16 President And Fellows Of Harvard College Small molecules used to increase cell death
US7491743B2 (en) 2003-08-29 2009-02-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
CA2696349A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 President And Fellows Of Harvard College Heterocyclic inhibitors of necroptosis
WO2010075290A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Unsaturated heterocyclic inhibitors of necroptosis
US9643977B2 (en) 2011-03-11 2017-05-09 President And Fellows Of Harvard College Necroptosis inhibitors and methods of use therefor
US8889730B2 (en) * 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP5532078B2 (ja) 2012-05-23 2014-06-25 株式会社デンソー 乗員保護装置
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007039782A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Tetrazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2009521454A (ja) * 2005-12-20 2009-06-04 プレジデント・アンド・フエローズ・オブ・ハーバード・カレツジ 化合物、スクリーニング、および処置方法
JP2009143899A (ja) * 2007-11-20 2009-07-02 Sumitomo Chemical Co Ltd ピリジン化合物及びその有害生物の防除用途
WO2010035899A1 (ja) * 2008-09-26 2010-04-01 住友化学株式会社 ピリジン化合物及びその有害生物の防除用途
JP2012513481A (ja) * 2008-12-23 2012-06-14 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ ネクロトーシスの小分子阻害剤
JP2012041325A (ja) * 2010-08-23 2012-03-01 Bayer Cropscience Ag オキサジアゾリノン誘導体およびその有害生物の防除用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRIBKOV, DENIS V.ET AL.: "Ruthenium Catalyzed Decarbonylative Arylation at sp3 Carbon Centers in Pyrrolidine and Piperidine He", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 129(38), JPN6019038001, 2007, pages 11750 - 11755, ISSN: 0004126585 *
KUDALE, AMIT A.ET AL.: "Asymmetric synthesis of 2-substituted cyclic amines", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 55(52), JPN6019038000, 13 November 2014 (2014-11-13), pages 7219 - 7221, ISSN: 0004126584 *
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7019003185, ISSN: 0004126583 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022517901A (ja) * 2018-11-20 2022-03-11 シロナックス・リミテッド 環状尿素
JP7577655B2 (ja) 2018-11-20 2024-11-05 シロナックス・リミテッド 環状尿素
JP2022550099A (ja) * 2019-09-27 2022-11-30 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤
US12286406B2 (en) 2019-09-27 2025-04-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase I for the treatment of disease
JP7802655B2 (ja) 2019-09-27 2026-01-20 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
US20170304237A1 (en) 2017-10-26
WO2016101887A1 (en) 2016-06-30
US20190038578A1 (en) 2019-02-07
HK1244792B (en) 2019-07-12
JP6683712B2 (ja) 2020-04-22
AU2015371824A1 (en) 2017-07-20
US10555920B2 (en) 2020-02-11
CA2972294A1 (en) 2016-06-30
EP3224245A4 (en) 2017-10-04
CN107108492A (zh) 2017-08-29
CA2972294C (en) 2018-09-25
EP3224245A1 (en) 2017-10-04
US20200182617A1 (en) 2020-06-11
KR102596723B1 (ko) 2023-11-01
US11478438B2 (en) 2022-10-25
EP3224245B1 (en) 2018-09-12
CN107108492B (zh) 2021-03-19
US10092529B2 (en) 2018-10-09
AU2015371824B2 (en) 2019-09-19
KR20170098904A (ko) 2017-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6683712B2 (ja) ネクローシス阻害薬
HK1244792A1 (en) Necrosis inhibitors
KR102757890B1 (ko) 화합물, 조성물 및 방법
JP7382308B2 (ja) 化合物、組成物、及び、方法
CN107108467B (zh) 细胞坏死抑制剂
US11066420B2 (en) Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (LMPTP) and uses thereof
JP2022517902A (ja) Ｒｉｐ１阻害剤
JP7224464B2 (ja) Ｐｄｅ９ａ阻害活性を有する化合物及びその医薬用途
TW201625588A (zh) 環狀胺衍生物
BR112021009723B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, seus usos
HK1244480B (en) Necrosis inhibitors
HK1122495A (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181212

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181212

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20190919

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191008

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191212

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200324

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200326

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6683712

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250