JP2018501360A - 塩化物及び硫酸塩を含むヘマトキシリン溶液、並びに調製及び使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
特に記載がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。
アルミニウムヘマトキシリンの溶液は分解しやすく、製剤調製後数日の早い時期に、溶液中又はスライド上で検出することができる、ますます著しい量の沈殿物を経時的に形成する。図1(A)は、酸性溶液中の硫酸アルミニウム媒染剤に由来するヘマラム構造を示す。ヘマラムは、示されるようにヘマテイン及び水によって錯化される。図1(B)に示されるものは、ヘマラムの凝集体から構成されるヘマラム沈殿物の提案構造であり、正の電荷を持つ染料種は活性であり、ここでnは1より大きい整数である。染色された組織標本スライド上で、ヘマトキシリン沈殿物は様々な形態を示し得、直径で4−5ミクロンの離散的な微結晶性の不透明なスポットから直径で100ミクロンを超える不透明なシート(例えば顕微鏡を使用しなくても明白なもの)にわたる。沈殿物は、図2に示されるような負の電荷を持つ組織成分上に回収する(即ち、それと結びつく)傾向がある。沈殿の速度を速めると理解される要因は、約2.3を超えるpH値、上昇した温度、凍結/解凍サイクル、温度変化、高ヘマラム濃度、及び時間の延長を含む。このように、低いpHを維持すること、安定した温度を維持すること、及びヘマトキシリン濃度を低下させることは、沈殿速度を低下させるのに使用されてきた。更に、化学的安定化の手法は、最近記載された(米国特許第8551731号を参照のこと)。
例示的な実施態様において、ヘマトキシリン染色組成物は、約2.5/1から約1/4の間のクロリド/サルフェート(Cl−/SO4 2−)モル比を有する、溶媒、ヘマトキシリン、少なくともヘマトキシリンの一部を媒染剤に転換させるのに十分な量の化学酸化剤を含む。例示的な実施態様において、ヘマトキシリン組成物は、Cl−及びSO4 2−を更に含み、Cl−/SO4 2−モル比が約2.5/1から約1/4の間である、溶媒、ヘマトキシリン、少なくともヘマトキシリンの一部をヘマテインに転換させるのに十分な量の化学酸化剤、媒染剤を含む。一実施態様において、媒染剤は、Mが一価の陽イオンである、Al2(SO4)3、Al2(SO4)3・16H2O、AlM(SO4)2・12(H2O)、Al2(SO4)3・6H2O、Al2(SO4)3・18H2O、又は[Al(H2O)6]2(SO4)3・5H2Oを含む。一価の陽イオンの非制限的な例は、Li+、Na+、K+、Cs+、NH4 +等を含む。
例示的な実施態様において、ヘマトキシリン製剤の作製方法は、ヘマトキシリンを溶媒に添加すること;少なくともヘマトキシリンの一部をヘマテインに転換させるのに十分な量の化学酸化剤を添加すること;製剤が約2.5/1から約1/4の間のCl−/SO4 2−モル比を有する、媒染剤及び対イオンを添加することを含む。一実施態様において、媒染剤は、Mが一価の陽イオンである、Al2(SO4)3、Al2(SO4)3・16H2O、AlM(SO4)2・12(H2O)、Al2(SO4)3・6H2O、Al2(SO4)3・18H2O、[Al(H2O)6]2(SO4)3・5H2O、AlCl3又はAlCl3・6H2Oの混合物を含む。
1.水溶液にヘマトキシリンを添加/溶解する
2.化学酸化剤を添加/溶解する
3.媒染剤を添加/溶解する
4.必要であれば、Cl−/SO4 2−モル比を修飾する
5.必要であれば、更に添加剤を添加する
に従って作製される。
例示的な実施態様において、生物学的試料を全自動染色システムを用いて染色するための方法は、全自動染色システムを使用して生物学的試料を本明細書に記載されるヘマトキシリン組成物に接触させることを含む。一実施態様において、方法は、試料を対比染色剤に接触させることを更に含む。別の実施態様において、対比染色剤はエオシンY、オレンジG、ライトグリーンSFイエローイッシュ、ビスマルクブラウン、及びファストグリーンFCFからなる群より選択される。別の実施態様において、試料をヘマトキシリン組成物に接触させることを含む方法は、進行的なヘマトキシリン染色プロトコールを含む。別の実施態様において、試料をヘマトキシリン組成物に接触させることは、退行的なヘマトキシリン染色プロトコールを含む。更に別の実施態様において、生物学的試料は基質上で支持される。一実施態様において、基質は顕微鏡スライドを含む。別の実施態様において、生物学的試料は、組織切片又は細胞学試料を含む。一実施態様において、方法はヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色法を含む。別の実施態様において、方法はパパニコロウ(PAP)染色法を含む。
ANSヘマトキシリン製剤は、Al2(SO4)3・nH2Oの媒染剤としての使用に基づいており、ベンタナのシンフォニー全自動染色システムを使用する自動化H&E染色のために具体的に最適化された。製剤は米国特許第8551731号に開示されるものに基づく。このヘマトキシリン製剤は以下の製剤:
に従って作製した。
1.水とエチレングリコールの溶液にヘマトキシリンを添加/溶解する
2.ヨウ素酸ナトリウムを添加/溶解する
3.Al2(SO4)3・16H2Oを添加/溶解する
4.ヒドロキノン及びβ−シクロテキストリンを添加/溶解する
に従って作製した。
1/0(即ち100%のCl−)のCl−/SO4 2−モル比を有するヘマトキシリンが作成された。Al2(SO4)3・16H2Oの代わりにAlCl3六水和物が使用されたことを除き、実施例1で使用されたのと同一の成分及び濃度が使用された。
1/1(即ち50%のCl−)のCl−/SO4 2−モル比を有するヘマトキシリンが作成された。そのような製剤化において、SO4 2−は、ANS−Clからのその完全な除去が劣等の染色(染色の深さ及び色相)並びに(例えば自動化染色が非常に遅い)許容できない反応速度をもたらすため、含まれた。更に、ヘマトキシリンの濃度は増加され、Cl−の存在により阻害されると理解された反応速度が増加された。
Cl−/SO4 2−モル比の影響を立証するために、AlCl3・6H2O及びAl2(SO4)3・16H2Oが媒染剤として使用された様々な他の比が調製された。pHはANS色相に適合するように調整された。その他全ての成分はANS(実施例1)と同一である。1:4のCl−/SO4 2−モル比(20%のCl−)について、ANSと比較した場合、同等染色特性が得られるが、反応速度は実質的により遅いことが観察された。更に、沈殿の安定性又は開始はANS−Cl−50に劣ることが観察された。
1:2のCl−/SO4 2−モル比(33%のCl−)について、全ての成分は実施例5に記載の通りに含まれた。更に、モル比の変化に加えて、成分の濃度は実施例5より25%増加された。ANSと比較した場合、同等染色特性が得られるが、反応速度は実質的により遅いことが観察された。更に、沈殿の安定性又は開始はANS−Cl−50に劣ることが観察された。
実施例5より濃度が50%増加したことを除き、1:2のCl−/SO4 2−モル比(33%のCl−)について、全ての成分は実施例5に記載の通りに含まれた。ANSと比較した場合、同等染色特性が得られ、反応速度はANSと実質的に同等であることが観察された。
45℃での加速安定性の研究は、ANSと同等に染色された実施例7及び実施例3についてのみ行われた。実施例7はANSと同じくらい速く沈殿物を形成したが、実施例3は32日間の研究にわたって沈殿物を形成しなかったことが観察された。
本明細書に記載される様々な組成物は、室温又は45℃のいずれか又は使用前の期間、密閉容器で保存された。残りの実施例を通して、様々な組成物と比較する顕微鏡写真が提供され、染色品質及び沈殿の程度を伝える。
・
Claims (36)
- 溶媒、ヘマトキシリン、少なくともヘマトキシリンの一部をヘマテインに転換させるのに十分な量の化学酸化剤、媒染剤を含むヘマトキシリン染色組成物であって、クロリド(Cl−)及びサルフェート(SO4 2−)を更に含み、クロリド/サルフェートのモル比が約2.5/1から約1/4の間である、ヘマトキシリン染色組成物。
- 媒染剤がAl2(SO4)3、Al2(SO4)3・16H2O、AlM(SO4)2・12(H2O)、Al2(SO4)3・6H2O、Al2(SO4)3・18H2O、又は[Al(H2O)6]2(SO4)3・5H2Oを含み、Mが一価の陽イオンである、請求項1に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- 媒染剤がAlCl3又はAlCl3・6H2Oを含む、請求項1に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- 媒染剤がAl2(SO4)3、Al2(SO4)3・16H2O、AlM(SO4)2・12(H2O)、Al2(SO4)3・6H2O、Al2(SO4)3・18H2O、[Al(H2O)6]2(SO4)3・5H2O、AlCl3又はAlCl3・6H2Oを含み、Mが一価の陽イオンである、請求項1に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- クロリド/サルフェートのモル比が約2/1から約1/2の間である、請求項1から4のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- クロリド/サルフェートのモル比が約1.5/1から約1/1.5の間である、請求項1から4のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- クロリド/サルフェートのモル比が約1/1である、請求項1から4のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- ヘマトキシリンが約0.01Mから約0.05Mの間のモル濃度を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- ヘマトキシリンが約0.02Mから約0.04Mの間のモル濃度を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- ヘマトキシリンが約0.03Mのモル濃度を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- 化学酸化剤がヨウ素酸ナトリウムである、請求項1から10のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- ヨウ素酸ナトリウムが約0.001Mから約0.01Mの間のモル濃度を有する、請求項11に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- ヨウ素酸ナトリウムが約0.003Mから約0.008Mの間のモル濃度を有する、請求項11に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- ヨウ素酸ナトリウムが約0.005Mのモル濃度を有する、請求項11に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- アルミニウムを含み、アルミニウムが約0.1Mのモル濃度を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- アルミニウムを含み、アルミニウムが約0.1Mより大きいモル濃度を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- 約4/1から約1/1の間のアルミニウム/ヘマトキシリンのモル比を有する、請求項15又は16に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- 約3/1から約1.5/1の間のアルミニウム/ヘマトキシリンのモル比を有する、請求項15又は16に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- 約2/1のアルミニウム/ヘマトキシリンのモル比を有する、請求項15又は16に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- クロリドが約0.01Mから約0.1Mの間のモル濃度を有する、請求項1から19のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- クロリドが約0.02Mから約0.08Mの間のモル濃度を有する、請求項1から19のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- クロリドが約0.04Mのモル濃度を有する、請求項1から19のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- 多糖類、クリプタンド、クリプトファン、キャビタンド、クラウンエーテル、デンドリマー、ナノチューブ、カリックスアレーン、バリノマイシン、又はナイジェリシンを実質的に欠いている、請求項1から22のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- 抗酸化剤を実質的に欠いている、請求項1から23のいずれか一項に記載のヘマトキシリン染色組成物。
- 全自動染色システムを用いて生物学的試料を染色するための方法であって、請求項1から24のいずれか一項に記載のヘマトキシリン組成物を全自動染色システムを用いて生物学的試料に接触させることを含む、方法。
- 試料を対比染色剤に接触させることを更に含む、請求項25に記載の方法。
- 対比染色剤がエオシンY、オレンジG、ライトグリーンSFイエローイッシュ、ビスマルクブラウン、及びファストグリーンFCFからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- 試料をヘマトキシリン組成物と接触させることが、進行性ヘマトキシリン染色プロトコールを含む、請求項25から27のいずれか一項に記載の方法。
- 試料をヘマトキシリン組成物と接触させることが、退色性ヘマトキシリン染色プロトコールを含む、請求項25から27のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的試料が基質上で支持される、請求項25から27のいずれか一項に記載の方法。
- 基質が顕微鏡スライドを含む、請求項30に記載の方法。
- 生物学的試料が組織切片又は細胞学試料を含む、請求項25から31のいずれか一項に記載の方法。
- ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色法を含む、請求項25から32のいずれか一項に記載の方法。
- パパニコロウ(PAP)染色法を含む、請求項25から32のいずれか一項に記載の方法。
- ヘマトキシリン製剤の作製方法であって、ヘマトキシリンを溶媒に添加すること;少なくともヘマトキシリンの一部をヘマテインに転換させるのに十分な量の化学酸化剤を添加すること;媒染剤及び対イオンを添加することを含み、製剤がクロリド/サルフェートのモル比を有し、クロリド/サルフェートのモル比を約2.5/1から約1/4の間のモル比に修飾する工程を更に含む、方法。
- 媒染剤がAl2(SO4)3、Al2(SO4)3・16H2O、AlM(SO4)2・12(H2O)、Al2(SO4)3・6H2O、Al2(SO4)3・18H2O、[Al(H2O)6]2(SO4)3・5H2O、AlCl3又はAlCl3・6H2Oの混合物を含み、Mが一価の陽イオンである、請求項35に記載の方法。
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