JP2018501288A - 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼkdm2bのインヒビターとしての(ピペリジン−3−イル)(ナフタレン−2−イル)メタノン誘導体および関連化合物 - Google Patents
癌の処置のためのヒストンデメチラーゼkdm2bのインヒビターとしての(ピペリジン−3−イル)(ナフタレン−2−イル)メタノン誘導体および関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2015年1月9日に出願された米国仮特許出願第62/101,927号からの優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。
KDM2bなどのヒストンデメチラーゼのインヒビターとして有用な化合物を提供する。
30億個のヒトゲノムのヌクレオチドを細胞の核内にパッケージングするには高度に凝縮される必要がある。この偉業を達成するために、我々の染色体内のDNAは、ヒストンと呼ばれるタンパク質のスプールに巻き付いてクロマチンとして公知の高密度の反復タンパク質/DNAポリマーを形成する。単なるパッケージングモジュールとして働くことにとどまらず、クロマチンテンプレートは、後成的制御と名付けられた新規に認識され、根本的に重要な一連の遺伝子調節機構の基盤を形成する。様々な特異的化学修飾をヒストンおよびDNAに施すことにより、後成的制御因子は、我々のゲノムの構造、機能、およびアクセシビリティを調節し、それにより、遺伝子発現に甚大な影響を及ぼす。現在、数百の後成的エフェクターが同定されており、その多くがクロマチン結合酵素またはクロマチン修飾酵素である。意義深いことに、これらの酵素の増加は、癌などの種々の障害に関連している。したがって、この新興の遺伝子制御酵素クラスに指向する治療剤は、ヒト疾患処置への新規のアプローチとして期待される。
一態様は、式(I):
R1は、
a)ピペリジン環窒素上でRx基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環;または
b)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環;
であり、
各々のRbは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、−N(Rc)−C(O)−N(Rc)2、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRbが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
各々のRcは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのRcが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rxは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環は、ハロ、−CN、C1〜3アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびC3〜8炭素環(該C3〜8炭素環は、ハロおよびC1〜3アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
R2は5〜10員ヘテロアリールまたは6〜12員アリールであり、5〜10員ヘテロアリール、および6〜12員アリールは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−S(O)2−Rd、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRdは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(Re)2、−CN、−C(O)−N(Re)2、−S(O)−N(Re)2、−S(O)2−N(Re)2、−O−Re、−S−Re、−O−C(O)−Re、−C(O)−Re、−C(O)−ORe、−S(O)−Re、−S(O)2−Re、−N(Re)−C(O)−Re、−N(Rc)−S(O)−Re、−N(Re)−C(O)−N(Re)2、および−N(Re)−S(O)2−Reからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRdが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
各々のReは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのReが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し;
但し、R2が6−メトキシ−2−ナフチルである場合、R1は、1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル、1−(シクロブチル)ピペリジン−3−イル、1−(シクロペンチル)ピペリジン−3−イル、1−(テトラヒドロピラニル)ピペリジン−3−イルのいずれでもないことを条件とし;
但し、R2が、フェニル、ナフチル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル、2−メチル−6−キノリル、1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル、ベンゾ[b]チエン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、1H−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ブロモ−インドール−2−イル、1H−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノ−インドール−2−イル、3,4−ジヒドロキシフェニル、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−メトキシカルボニル−4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、または2−ヒドロキシフェニルである場合、R1は任意選択的に置換されたピペリジン−2−イル(piperizine−2−yl)ではないことを条件とする)の化合物またはその塩を提供する。
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,表紙裏に従って同定し、特定の官能基を、本明細書中に記載のように一般的に定義する。さらに、有機化学ならびに特定の官能部分および反応性の一般的原理は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987(各々の内容全体が本明細書中で参考として援用される)に記載されている。
1つの実施形態では、この化合物は、式(Ia):
XはCRgRhまたはNRkであり;
各々のRfは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRgは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRhは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、およびハロからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRkは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)の化合物またはその塩である。
R2は、
R2は、
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R2は、
R2は、
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薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。1つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、KDM2bを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、ある特定の実施形態をそれを必要とする患者へ投与するために製剤化する。
別の態様は、KDM2bの阻害のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物を使用して、ヒストンリジン残基上のメチルマークの除去を阻害(ヒストンH1、H2A、H2B、H3、およびH4(H3K36など)のモノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化(例えば、KDM2b基質H3K36me2が含まれる)からのメチルマークの除去の阻害が含まれる)し、それにより、これらのヒストンタンパク質のDNAおよび/または他のタンパク質との相互作用を変化させ、ある特定のその後の遺伝子発現またはタンパク質発現を変化させることもできる。本明細書中に記載の化合物を使用して、KDM2bを阻害し、癌幹細胞/前駆細胞集団の活性を低下させ、そして/または癌幹細胞/前駆細胞集団を枯渇させることもできる。
本明細書中に記載の化合物またはその塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第2の薬剤は、本明細書中に記載の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、1単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。1つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患および癌を処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般的手順に従って調製する。本明細書中に記載のように、一般的方法にはある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、典型的に全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
ベンジル3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート
0℃の1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−3−カルボン酸(10g、43.6mmol)を含むTHF(100mL)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(38.57g、52.3mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(7.13g、69.8mmol)を添加し、その後にN−メトキシメタンアミン塩酸塩(6.38g、65.4mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HCl、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(11.03g、収率93%)を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.15 (d, J = 34.48 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 38.49 Hz, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.94 (d, J = 12.21 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (s, 2H).LCMS (ESI) m/z 307.2 [M+H+].
tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
2−ブロモ−6−メトキシ−ナフタレン(3.56g、15mmol)を含むTHF(60mL)の溶液を、−78℃に冷却した。nBuLi溶液(2.5Mヘキサン溶液、6.0mL、15mmol)を滴下して添加した。−78℃で1時間の撹拌後、tert−ブチル3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(2.723g、10mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−5%EtOAc/DCM)によって精製して、表題化合物(3.36g、収率91%)を淡黄色泡状物質として得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.42 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.82, 8.65 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.94 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.52, 8.97 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.5−4.303 (m, 1H), 4.16−4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.03−2.97 (m, 1H), 2.81−2.75 (m, 1H), 2.11−2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 370.2 [M+H+].
(3−ブロモ−1−ナフチル)メタノール
−78℃のメチル3−ブロモナフタレン−1−カルボキシラート(800mg、3.02mmol)を含むDCM(12mL)の溶液に、DIBAL−H(1MのTHF溶液、9mL、9mmol)を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を−78℃に冷却し、2mLのメタノールを入れ、室温に加温し、40mLの25%ロッシェル塩水溶液に注いだ。得られた混合物を強く撹拌した。有機層が透明になった時点で、これを分離し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物(715mg、収率99.9%)を淡黄色固体として得た。これをさらに精製せずに直接使用した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.79−7.77 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 5.14 (d, J = 5.82 Hz, 2H), 1.78 (td, J = 1.28, 5.98 Hz, 1H).
(3−ブロモ−1−ナフチル)メトキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
(3−ブロモ−1−ナフチル)メタノール(715mg、3.02mmol)、イミダゾール(514mg、7.545mmol)、およびTMSCl(586mg、3.77mmol)を含むDMF(15mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物(miture)をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で2回洗浄した。水相を、EtOAc(2×)で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ(0−10%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(971mg、収率91.6%)を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.69−7.68 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 5.16 (t, J = 0.88 Hz, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
tert−ブチル3−[4−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
(3−ブロモ−1−ナフチル)メトキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(719mg、2.0mmol)を含むTHF(6mL)の溶液を−78℃に冷却後、nBuLi溶液(2.5Mヘキサン溶液、0.8mL、2.0mml)を滴下して添加した。−78℃で1時間の撹拌後、tert−ブチル3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(364mg、1.34mmol)を含むTHF(2mL)の溶液を、滴下して添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(451mg、収率69.8%)を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.42 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.59 Hz, 2H), 7.63 (ddd, J = 1.41, 6.73, 8.28 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.31 (brs, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.61−3.55 (m, 1H), 3.06 (brs, 1H), 2.79 (t, J = 12.67 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).LCMS (ESI) m/z 484.2 [M+H+].
tert−ブチル3−[4−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−[4−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.46g、3.02mmol)を含むTHF(15mL)の溶液に、TBAF(1.0MのTHF溶液、4.5mL)を添加した。混合物を、室温で1.5時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−60%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(930mg、収率83.4%)を黄色オイルとして得た。LCMS(ESI)m/z 370.2[M+H+].
tert−ブチル3−(4−ホルミルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−[4−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(680mg、1.84mmol)を含むDMSO(12mL)の溶液に、2−ヨード安息香酸(1.718g、2.761mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(1×)、水(3×)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ(0−25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(488mg、収率72.2%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z 368.2[M+H+].
3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボニル)−1−ナフトエ酸
tert−ブチル−3−(4−ホルミルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(606mg、1.65mmol)を、DCM(12mL)および水(12mL)に溶解した。スルファミン酸(192mg、1.98mmol)を添加し、混合物を0℃で5分間強く撹拌した。次いで、亜塩素酸ナトリウム(179mg、1.98mmol)の水(1mL)の溶液を追加し、混合物を室温で2時間撹拌した。ミックスを水で希釈し、層を分離した。水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物(679mg、定量的収率)を淡黄色の泡状物質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.47 Hz, 1H), 4.05−4.02 (m, 1H), 3.76−3.72 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.66 Hz, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.61−1.56 (m , 2H), 1.34 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 384.2 [M+H+].
tert−ブチル3−(4−カルバモイルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−1−カルボン酸(1.252mmol、480mg)、NH4Cl(335mg、6.26mmol)、HATU(589mg、1.502mmol)、およびDIPEA(404mg、3.13mmol)を含むTHF(5mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−80%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(491mg、収率99%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.66 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 1.48, 6.85, 8.52 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.44, 6.94, 8.24 Hz, 2H), 4.06−4.00 (m, 1H), 3.90−3087 (m, 1H), 3.74−3.70 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.42 Hz, 1H), 2.04−2.01 (m, 1H), 1.75−1.73 (m, 1H), 1.61−1.57 (m, 1H), 0.86 (t, J = 6.74 Hz, 2H).LCMS (ESI) m/z 383.2 [M+H+].
tert−ブチル3−[5−(クロロメチル)−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
6−ブロモ−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(530mg、1.8mmol)を含むTHF(8mL)の溶液を−78℃に冷却後、nBuLi溶液(2.5Mヘキサン溶液、0.86mL、2.16mmol)を滴下して添加した。−78℃で1時間の撹拌後、tert−ブチル−3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(327mg、1.2mmol)を含むTHF(2mL)の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(380mg、収率75.8%)を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.46 (s, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 2H), 8.01 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.33 (brs, 1H), 4.16−4.13 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.82−2.76 (m, 1H), 2.11−2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.74−1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
tert−ブチル3−[5−(シアノメチル)−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−[5−(クロロメチル)−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(340mg、0.814mmol)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(37mg、0.1623mmol)を含むDCM(4mL)の溶液に、KCN(270mg、4.1mmol)の水(500uL)の溶液を添加した。混合物を35℃で6時間加熱し、混合物を水で希釈し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(265mg、収率79.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.48 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.86, 8.95 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 4.34 (brs, 1H), 4.16−4.14 (, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.56−3.52 ms, 1H), 3.01 (brs, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.11−2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.68−1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 409.2 [M+H+].
7−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール
0℃の7−ブロモテトラリン−1−オン(1.0g、4.44mmol)を含むTHF(20mL)の溶液に、MeMgCl(3MのTHF溶液、5.92mL、17.8mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、黄色オイルになるまで濃縮して、表題化合物(715mg、収率99.9%)を得た。これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.71 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.94 (dt, J = 1.00, 8.28 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 2.72 (q, J = 6.25, 7.13 Hz, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 4H).
7−ブロモ−1−メチルナフタレン
工程1由来の粗生成物を、トリフェニルメタノール(1.55g、5.77mmol)およびTFA(2.53g、22.2mmol)と合わせた。得られた暗褐色混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。油状残渣をヘプタンで処理した。沈殿物を濾過して除去し、ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィ(100%ヘプタン)によって精製して、表題化合物(736mg、収率75%)を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.13 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.92, 8.68 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.63 (s, 3H).
tert−ブチル3−(8−メチルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
7−ブロモ−1−メチルナフタレン(338mg、1.5mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を−78℃に冷却後、nBuli溶液(2.5Mヘキサン溶液、0.8mL、2.00mmol)を滴下して添加した。−78℃で1時間の撹拌後、tert−ブチル3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(272mg、1.0mmol)を含むTHF(2mL)の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−20%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(0.7414mmol、収率74.1%、262mg)を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.70 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.73, 8.56 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.99, 8.23 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 4.15−4.10 (m, 2H), 3.96( brs, 1H), 3.61−3.57 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.83−2.79 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 354.2 [M+H+].
tert−ブチル3−(4−ホルミルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−[4−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.900mmol、702mg)を含むDMSO(12mL)の溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(1.77g、2.851mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(1×)および水(3×)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(708mg、収率99%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz,クロロホルム−d) δ 10.45 (s, 1H), 9.30 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.82 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.16, 8.22 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 1.38, 6.85, 8.49 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 4.36 (brs, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.63−3.59 (m, 1H), 3.06 (brs, 1H), 2.83 (t, J = 12.31 Hz, 1H), 2.14−2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 368.2 [M+H+].
tert−ブチル3−[4−(1−ヒドロキシエチル)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
食塩添加氷浴中のtert−ブチル3−(4−ホルミルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(350mg、0.95mmol)を含むTHF(12mL)の溶液に、MeMgCl(3MのTHF溶液、0.36mL、1.08mmol)を滴下して添加した。混合物を食塩添加氷浴中で5分間撹拌した。次いで、反応物を0℃にて飽和NH4Clでクエンチし、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物(369mg、収率101%)を白色固体として得た。これを精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.41 (t, J = 2.17 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (td, J = 2.84, 6.66, 7.63 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.35, 8.26 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 1.46, 6.85, 8.42 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 4.34 br(s, 1H), 4.15−4.11 (m, 1H), 3.62−3.58 (m, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.13−2.08 (m, 1H), 1.83−1.78 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 2.24, 6.50 Hz, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 400.2 [M+H+].
6−ブロモ−1−メチル−ナフタレン−2−オール
−78℃の6−ブロモ−2−メトキシ−1−メチル−ナフタレン(576mg、2.29mmol)を含むDCM(5mL)の溶液に、BBr3(1MのDCM溶液、2.75mL、2.75mml)を滴下して添加した。混合物を室温にゆっくり加温した。室温で1.5時間の撹拌後、反応物を氷水でクエンチし、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(524mg、収率96%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.91 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).LCMS (ESI) m/z 237.0 [M+H+].
(6−ブロモ−1−メチル−2−ナフチル)オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
6−ブロモ−1−メチル−ナフタレン−2−オール(613mg、2.58mmol)、イミダゾール(264mg、3.88mmol)、およびTBSCl(482mg、3.1mmol)を含むDMF(5mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaClで2回洗浄した。水相をEtOAcで1回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ(0−5%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(859mg、収率94.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.91 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
tert−ブチル3−[6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−メチル−ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
(6−ブロモ−1−メチル−2−ナフチル)オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(1.668mmol、598mg、1.67mmol)を含むTHF(8mL)の溶液を−78℃に冷却後、nBuLi溶液(2.5Mヘキサン溶液、1.0mL、2.5mmol)を滴下して添加した。−78℃で30分間の撹拌後、tert−ブチル3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.751mmol、476.8mg)を含むTHF(2mL)の溶液を滴下して添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−15%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(562mg、収率69.7%)を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.41 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.82, 8.94 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 8.91, 12.85 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 12.02 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.55 Hz, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).LCMS (ESI) m/z 484.2 [M+H+].
tert−ブチル3−(6−ヒドロキシ−5−メチル−ナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−3−[6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−メチル−ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(562mg、1.16mmol)を含むTHF(12mL)の溶液に、TBAF(1MのTHF溶液、2.3mL、2.3mmol)を滴下して添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和NH4Clでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ(0−100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(354mg、収率82.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.38 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.79 Hz, 1H),5.31 (brs, 1H), 4.34 (brs, 1H), 4.15−4.13 (m, 1H), 3.54 (tt, J = 3.68, 11.01 Hz, 1H), 3.01−2.99 (m 1H), 2.79 (t, J = 12.58 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.08 (d, J = 12.84 Hz, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
tert−ブチル−3−[5−メチル−6−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
0℃のtert−ブチル3−(6−ヒドロキシ−5−メチル−ナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.9367mmol、346mg)を含むピリジン(4mL)の溶液に、トリフルオロメタン(trifluromethane)スルホン酸無水物(317mg、1.12mmol)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。ミックスを水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を、10%クエン酸、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(460mg、収率97.9%)を無色オイルとして得た。これは、高真空下で乾燥させた場合に固化した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.45 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 4.34 (brs, 1H), 4.15−4.11 (m, 1H), 3.58−3.53 (m, 1H), 3.01 (brs, 1H), 2.81 (td, J = 2.81, 12.64, 13.25 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.68−1.61 (m, 1H).LCMS (ESI) m/z 502 [M+H+].
tert−ブチル3−(6−シアノ−5−メチル−ナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−3−[5−メチル−6−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(417mg、0.83mmol)、ZnCN(98mg、0.83mmol)、Pd2dba3(16mg、0.0166mmol)、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(234mg、0.042mmol)を含むDMF(8mL)の混合物を、N2下にて100℃で16時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(249mg、収率79%)を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.49 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.54 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.46 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.57 (7t, J = 3.44, 10.40 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.85−1.72 (m, 2H), 1.68−1.64 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 379 [M+H+].
実施例1:(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
中間体9:N−メトキシ−N−メチル−1−プロピルピペリジン−3−カルボキサミド
実施例90:[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−(1−プロピル−3−ピペリジル)メタノン
4−メチルピペリジン−3−カルボン酸
4−メチルニコチン酸(10.0g、73.0mmol)を含むAcOH(200mL)の溶液に、PtO2(1.0g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下(50psi)にて25℃で72時間撹拌し、ショートセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、粗4−メチルピペリジン−3−カルボン酸(10.0g、収率96%)を無色オイルとして得た。この粗生成物を、さらに精製せずに直接使用した。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルピペリジン−3−カルボン酸
撹拌および冷却した(0℃)4−メチルピペリジン−3−カルボン酸(10.0g、70mmol)を含むTHF(200mL)および水(200mL)の溶液に、Na2CO3(22.2g、210mmol)および(Boc)2O(15.1g、70mmol)を添加した。添加後、混合物を25℃に加温し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して、表題化合物(10.0g、収率58.8%)を無色オイルとして得た。
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(0℃)1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルピペリジン−3−カルボン酸(10.0g、41.3mmol)を含むTHF(300mL)の溶液に、CDI(8.0g、49.6mmol)を添加した。添加後、1時間撹拌し続け、次いで、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.8g、49.6mmol)およびEt3N(7.7g、49.6mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で17時間撹拌し、その時点で、TLCは反応の完了を示していた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、0.5N HCl水溶液(50mL)、飽和Na2CO3水溶液(50mL)、およびブライン(50mL)で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(8.5g、収率72.0%)を淡黄色固体として得た。
1−tert−ブチル3−エチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1,3(2H)−ジカルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)の1−tert−ブチル3−エチル−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(11.7g、43.2mmol)を含むジクロロメタン(300mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(16.7g、129.6mmol)を添加し、その後にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(14.6g、51.8mmol)を添加した。添加後、得られた混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して、表題化合物(8.5g、収率49%)を得た。
1−tert−ブチル3−エチル4−アリル−5,6−ジヒドロピリジン−1,3−ジカルボキシラート
1−tert−ブチル3−エチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1,3−ジカルボキシラート(8.0g、19.8mmol)を含むTHF(300mL)の溶液に、LiCl(2.5g、59.6mmol)、アリルトリブチルスタンナン(7.2g、21.8mmol)、およびPd(PPh3)4(1.15g、1.0mmol)を添加した。得られた混合物に窒素をフラッシュし、55℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(5.0g、収率85.6%)をオイルとして得た。
1−tert−ブチル3−エチル4−プロピルピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
1−tert−ブチル3−エチル4−アリル−5,6−ジヒドロピリジン−1,3−ジカルボキシラート(5.0g、17.0mmol)を含むAcOH(100mL)の溶液に、PtO2(0.5g)を添加した。混合物を、H2雰囲気下(50psi)にて50℃で24時間撹拌し、次いで、ショートセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(3.5g、収率69.1%)を黄色オイルとして得た。
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−プロピルピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−20℃)1−tert−ブチル3−エチル4−プロピルピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(3.5g、11.7mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.7g、17.5mmol)を含むTHF(50mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2N、17.5mL、35.0mmol)を滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、表題化合物(2.2g、収率61.0%)を黄色オイルとして得た。
1−tert−ブチル3−エチル4−ヒドロキシピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
撹拌および冷却した(0℃)1−tert−ブチル3−エチル−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(3.0g、11.1mmol)を含むEtOH(60mL)溶液に、NaBH4(253mg、6.66mmol)を添加した。添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、NaOH(1N水溶液、30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(2.8g、収率92.7%)を無色オイルとして得た。
1−tert−ブチル3−エチル4−メトキシピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
1−tert−ブチル3−エチル4−ヒドロキシピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(1.0g、3.66mmol)を含むヨードメタン(20mL)の溶液に、CaSO4(7.2g、53.0mmol)および酸化銀(8.5g、36.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。ヨードメタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、濾過した。濾液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(500mg、収率47.6%)を黄色オイルとして得た。
tert−ブチル4−メトキシ−3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−20℃)1−tert−ブチル3−エチル4−メトキシピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(400mg、1.39mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(204mg、2.09mmol)を含むTHF(10mL)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2N、2.1mL、4.20mmol)を滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(15mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、表題化合物(250mg、収率59.2%)を黄色オイルとして得た。
1−tert−ブチル3−エチル5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
撹拌および冷却した(0℃)1−tert−ブチル3−エチル5−ヒドロキシピペリジン−(1,3)−ジカルボキシラート(1.0g、3.7mmol)を含むDMF(10mL)の溶液に、TBSCl(0.67g、4.4mmol)およびイミダゾール(0.3g、4.4mmol)を添加した。添加後、混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(3×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(888mg、収率52%)を無色オイルとして得た。
tert−ブチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−20℃)1−tert−ブチル3−エチル5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(800mg、2.1mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(312mg、3.2mmol)を含むTHF(15mL)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2N、3.2mL、6.4mmol)を滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(15mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、表題化合物(620mg、収率75%)を白色固体として得た。
(6−ブロモナフタレン−2−イル)メタノール
0℃の6−ブロモ−2−ナフトエ酸(1.0g、4.0mmol)を含むTHF(20mL)の溶液に、DIBAL−H(8.0mL、8.0mmol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して、表題化合物(0.7g、収率74%)を白色固体として得た。
((6−ブロモナフタレン−2−イル)メトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
(6−ブロモナフタレン−2−イル)メタノール(0.7g、2.97mmol)を含むジクロロメタン(20mL)の溶液に、TBSCl(667mg、4.45mmol)およびイミダゾール(302mg、4.45mmol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)によって精製して、表題化合物(0.8g、収率77%)を無色オイルとして得た。
以下の多数の実施例では、鏡像異性体およびジアステレオマーを、数字表示の後にアルファベット表示することによって例示している。例えば、1aおよび1bという表示は、実施例1の2つの鏡像異性体をいう。さらに、2a、2b、2c、および2dという表示は、実施例2の4つのジアステレオマーをいう。さらに、鏡像異性体またはジアステレオマーを表示する場合、実施例ごとに記載した条件を使用した超流体クロマトグラフィ(SFC)を精製のために使用した。ラセミ混合物を例示する場合、SFC以外の方法による精製を使用し、鏡像異性体やジアステレオマーを分離しなかった。
tert−ブチル3−(3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)1−ブロモ−3−メトキシベンゼン(187mg、1.0mmol)を含むTHF(10mL)の溶液に、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液、0.4mL、1.0mmol)を添加した。添加後、−78℃で1時間撹拌し続け、次いで、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)(272mg、1.0mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。その時点で、TLCは反応が完了していたことを示していた。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル3−(3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(160mg、収率50%)を得た。この粗生成物を、さらに精製せずに直接使用した。
(3−メトキシフェニル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−(3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(160mg、0.5mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl/酢酸エチル(2M、5mL、10mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗(3−メトキシフェニル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(128mg、収率99%)を得た。この粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン
(3−メトキシフェニル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(128mg、0.5mmol)、シクロプロパンカルボアルデヒド(70mg、1.0mmol)、およびトリエチルアミン(2mL)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌後、NaBH(OAc)3(212mg、1.0mmol)を混合物に添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。溶液を、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初に逆相HPLCによって精製し、次いで、鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)によって分離して、26.7mgの109aおよび46.3mgの109bを得た。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、50%MeOH w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
109a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47−7.41 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.65−3.62 (m, 1 H), 3.21−3.12 (m, 2 H), 2.32−2.31 (m, 2 H), 2.18−2.13 (m, 1 H), 2.04−1.90 (m, 2 H), 1.82−1.78 (m, 2 H), 1.45−1.42 (m, 1 H), 0.90−0.88 (m, 1 H), 0.56−0.52 (m, 2 H), 0.16−0.14 (m, 2 H); LCMS m/z 273.9 (M + H); SFC保持時間:4.15分.
109b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48−7.41 (m, 2 H), 7.17 (dd, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.65−3.62 (m, 1 H), 3.21−3.18 (m, 2 H), 2.32−2.31 (m, 2 H), 2.18−2.13 (m, 1 H), 2.03−1.90 (m, 2 H), 1.82−1.78 (m, 2 H), 1.45−1.42 (m, 1 H), 0.90−0.88 (m, 1 H), 0.56−0.52 (m, 2 H), 0.15−0.12 (m, 2 H); LCMS m/z 273.9 (M + H); SFC保持時間:4.75分.
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、20%MeOH w/0.1%NH4OH;60mL/分、100bar、40℃。
110a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.66−3.62 (m, 1 H), 3.20−3.12 (m, 2 H), 2.34−2.32 (m, 2 H), 2.17−2.16 (m, 1 H), 2.05−2.04 (m, 1 H), 1.96−1.92 (m, 1 H), 1.82−1.79 (m, 2 H), 1.46−1.45 (m, 1 H), 0.91−0.90 (m, 1 H), 0.57−0.52 (m, 2 H), 0.17−0.14 (m, 2 H); LCMS m/z 274.2 (M + H); SFC保持時間:6.87分.
110b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.68−3.66 (m, 1 H), 3.25−3.10 (m, 2 H), 2.44−2.42 (m, 2 H), 2.30−2.29 (m, 1 H), 2.29−2.09 (m, 1 H), 1.94−1.92 (m, 1 H), 1.85−1.82 (m, 2 H), 1.56−1.47 (m, 1 H), 0.95−0.93 (m, 1 H), 0.60−0.56 (m, 2 H), 0.21−0.19 (m, 2 H); LCMS m/z 274.2 (M + H); SFC保持時間:6.19分.
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(2−メトキシフェニル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、25%MeOH w/0.1%NH4OH;60mL/分、100bar、40℃。
111: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54−7.50 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1 H ), 3.94 (s, 3 H), 3.73−3.68 (m, 1 H ), 3.15−3.11 (m, 1 H), 2.49−2.47 (m, 3 H), 2.35−2.33 (m, 1 H), 1.95−1.92 (m, 2 H), 1.80−1.74 (m, 2 H), 1.44−1.40 (m, 1 H), 0.97−0.93 (m, 1 H), 0.59−0.57 (m, 2 H), 0.22−0.20 (m, 2 H); LCMS m/z 273.9 (M + H); SFC保持時間:5.18分.
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(5−フェノキシナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31−7.25 (m, 1 H), 7.25−7.21 (m, 2 H), 7.11−7.09 (m, 2 H), 3.82−3.77 (m, 1 H), 3.31−3.16 (m, 2 H), 2.35−2.33 (m, 2 H), 2.24−2.23 (m, 1 H), 2.07−1.99 (m, 2 H), 1.85−1.80 (m, 2 H), 1.55−1.45 (m, 1 H), 0.91−0.89 (m, 1 H), 0.56−0.52 (m, 2 H), 0.19−0.14 (m, 2 H); LCMS m/z 386.2 (M + H).
(2−クロロフェニル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(5−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(1−メチルナフタレン−2−イル)メタノン
(4−クロロフェニル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.69−3.67 (m, 1 H), 3.32−3.19 (m, 2 H), 2.47−2.45 (m, 2 H), 2.23−2.22 (m, 1 H), 2.11−2.10 (m, 1 H), 2.05−1.92 (m, 1 H), 1.86−1.83 (m, 2 H), 1.51−1.49 (m, 1 H), 0.96−0.94 (m, 1 H), 0.61−0.57 (m, 2 H), 0.22−0.20 (m, 2 H); LCMS m/z 278.1 (M + H); SFC保持時間:6.51分.
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(キノリン−2−イル)メタノン
117a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84−7.83 (m, 1 H), 7.73−7.72 (m, 1 H), 4.50−4.45 (m, 1 H), 3.42−3.39 (m, 1 H), 3.18−3.15 (m, 1 H), 2.37−2.35 (m, 2 H), 2.26−2.25 (m, 1 H), 2.10−2.07 (m, 2 H), 1.87−1.84 (m, 2 H), 1.55−1.45 (m, 1 H), 0.93−0.92 (m, 1 H), 0.55−0.51 (m, 2 H), 0.18−0.13 (m, 2 H); LCMS m/z 295.2 (M + H);SFC 保持時間:6.81分.
117b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84−7.82 (m, 1 H), 7.73−7.71 (m, 1 H), 4.52−4.46 (m, 1 H), 3.45−3.42 (m, 1 H), 3.18−3.17 (m, 1 H), 2.43−2.41 (m, 2 H), 2.41−2.40 (m, 1 H), 2.25−2.23 (m, 1 H), 2.15−2.10 (m, 1 H), 1.89−1.84 (m, 2 H), 1.55−1.45 (m, 1 H), 0.97−0.95 (m, 1 H), 0.58−0.54 (m, 2 H), 0.20−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 295.2 (M + H); SFC保持時間:5.50分.
(3−クロロフェニル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径20μm)、30%MeOH w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
118a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95−7.91 (m, 2 H), 7.64−7.62 (m, 1 H), 7.54−7.50 (m, 1 H), 3.62−3.61 (m, 1 H), 3.21−3.13 (m, 2 H), 2.36−2.34 (m, 2 H), 2.18−2.13 (m, 1 H), 2.09−2.08 (m, 1 H), 1.98−1.95 (m, 1 H), 1.83−1.79 (m, 2 H), 1.45−1.44 (m, 1 H), 0.91−0.89 (m, 1 H), 0.57−0.54 (m, 2 H), 0.17−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 277.9 (M + H); SFC保持時間:3.97分.
118b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95−7.91 (m, 2 H), 7.65−7.62 (m, 1 H), 7.55−7.51 (m, 1 H), 3.64−3.61 (m, 1 H), 3.21−3.14 (m, 2 H), 2.36−2.34 (m, 2 H), 2.18−2.13 (m, 1 H), 2.09−2.08 (m, 1 H), 1.98−1.95 (m, 1 H), 1.83−1.79 (m, 2 H), 1.45−1.42 (m, 1 H), 0.91−0.89 (m, 1 H), 0.57−0.53 (m, 2 H), 0.18−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 278.1 (M + H); SFC保持時間:4.26分.
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(1−メチル−1H−インドール−6−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.81−3.78 (m, 1 H), 3.24−3.15 (m, 2 H) , 2.38−2.37 (m, 2 H), 2.01−1.98 (m, 1 H), 1.85−1.79 (m, 2 H), 1.27 (s, 1 H), 0.93−0.88 (m, 1 H), 0.58−0.52 (m, 2 H), 0.16−0.15 (m, 2 H); LCMS m/z 297.2 (M + H).
ベンゾ[b]チオフェン−2−イル(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1 H), 8.01−7.99 (m, 1 H), 7.94−7.92 (m, 1 H), 7.52−7.48 (m, 1 H), 7.47−7.43 (m, 1 H), 3.70−3.67 (m, 1 H), 3.32−3.31 (m, 1 H), 3.31−3.25 (m, 1 H), 2.36−2.34 (m, 2 H), 2.25−2.24 (m, 1 H), 2.08−2.04 (m, 2 H), 1.85−1.84 (m, 2 H), 1.56−1.53 (m, 1 H), 0.93−0.92 (m, 1 H), 0.58−0.54 (m, 2 H), 0.17−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 299.8 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシイソキノリン−7−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.82−3.79 (m, 1 H), 3.26−3.17 (m, 2 H), 2.37−2.27 (m, 2 H), 2.26−2.25 (m, 1 H), 2.08−2.01 (m, 2 H), 1.87−1.84 (m, 2 H), 1.55−1.45 (m, 1 H), 0.93−0.91 (m, 1 H), 0.57−0.52 (m, 2 H), 0.17−0.14 (m, 2 H); LCMS m/z 325.2 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(2−メトキシキノリン−6−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.81−3.78 (m, 1 H), 3.32−3.31 (m, 1 H), 3.26−3.17 (m, 1 H), 2.36−2.35 (m, 2 H), 2.29−2.26 (m, 1 H), 2.08−2.05 (m, 2 H), 1.86−1.83 (m, 2 H), 1.51−1.48 (m, 1 H), 0.92−0.90 (m, 1 H), 0.57−0.52 (m, 2 H), 0.18−0.15 (m, 2 H); LCMS m/z 325.2 (M+H).
(5−(ベンジルオキシ)ナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1 H), 7.98−7.95 (m, 2 H), 7.85−7.84 (m, 1 H), 7.51−7.49 (m, 2 H), 7.40−7.34 (m, 3 H), 7.32−7.31 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 3.85−3.79 (m, 1 H), 3.31−3.28 (m, 1 H), 3.28−3.18 (m, 1 H), 2.39−2.34 (m, 2 H), 2.15−2.10 (m, 1 H), 2.04−2.01 (m, 1 H), 1.87−1.82 (m, 2 H), 1.53−1.48 (m, 2 H), 0.95−0.92 (m, 1 H), 0.57−0.49 (m, 2 H), 0.20−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 400.2 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.40−3.33 (m, 1 H), 3.24−3.16 (m, 2 H), 2.37−2.35 (m, 2 H), 2.23−2.22 (m, 1 H), 2.07−2.01 (m, 2 H), 1.85−1.82 (m, 2 H), 1.52−1.48 (m, 1 H), 0.96−0.92 (m, 1 H), 0.58−0.56 (m, 2 H), 0.18−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 310.1 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(キノリン−3−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.32 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.84−3.78 (m, 1 H), 3.32−3.30 (m, 1 H), 3.26−3.17 (m, 1 H), 2.39−2.34 (m, 2 H), 2.34−2.33 (m, 1 H), 2.20−2.10 (m, 2 H), 1.90−1.86 (m, 2 H), 1.58−1.45 (m, 1 H), 0.93−0.91 (m, 1 H), 0.57−0.53 (m, 2 H), 0.20−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 295.2 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(ナフタレン−1−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27−8.25 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91−7.87 (m, 2 H), 7.55−7.51 (m, 3 H), 3.65−3.60 (m, 1 H), 3.28−3.23 (m, 1 H), 3.11−3.08 (m, 1 H), 2.41−2.36 (m, 3 H), 2.28−2.27 (m, 1 H), 1.93−1.89 (m, 1 H), 1.78−1.68 (m, 2 H), 1.51−1.48 (m, 1 H), 0.87−0.84 (m, 1 H), 0.51−0.47 (m, 2 H), 0.15−0.11 (m, 2 H); LCMS m/z 294.2 (M+H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(4−フルオロナフタレン−1−イル)メタノン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82−8.80 (m, 0.3 H), 8.61−8.59 (m, 0.6 H), 8.22−8.16 (m, 2 H), 7.73−7.69 (m, 2 H), 7.38−7.34 (m, 1 H), 4.30−3.75 (m, 3 H), 3.45−3.00 (m, 4 H), 2.13−1.63 (m, 4 H) , 1.23−1.22 (m, 1 H), 0.87−0.80 (m, 2 H), 0.62−0.51 (m, 2 H); LCMS m/z 311.9 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(1−フルオロナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15−8.13 (m, 1 H), 7.88−7.87 (m, 1 H), 7.70−7.61 (m, 4 H), 3.60−3.55 (m, 1 H), 3.31−3.23 (m, 1 H), 3.04−3.01(m, 1 H), 2.26−2.18 (m, 3 H), 2.02−1.98 (m, 2 H), 1.77−1.75 (m, 2 H), 1.39−1.38 (m, 1 H), 0.84−0.82 (m, 1 H), 0.48−0.46 (m, 2 H), 0.10−0.08 (m, 2 H); LCMS m/z 312.2(M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.75−3.71 (m, 1 H), 3.24−3.22 (m, 1 H), 3.17−3.14 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.37−2.30 (m, 2 H), 2.28−2.26 (m, 1 H), 2.11−2.10 (m, 1 H), 2.02−2.01 (m, 1 H), 1.84−1.81 (m, 2 H), 1.47−1.44 (m, 1 H), 0.92−0.89 (m, 1 H), 0.56−0.51 (m, 2 H), 0.17−0.15 (m, 2 H); LCMS m/z 298.8 (M + H).
5−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−1,3−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H) , 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.73−3.63 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.23−3.16 (m, 2 H), 2.36−2.35 (m, 2 H) , 2.23−2.22 (m, 1 H), 2.09−2.07 (m, 1 H), 1.99−1.95 (m, 1 H), 1.83−1.78 (m, 2 H), 1.49−1.45 (m, 1 H), 0.93−0.90 (m, 1 H), 0.56−0.53 (m, 2 H), 0.18−0.15 (m, 2 H); LCMS m/z 328.2 (M + H).
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK OJ(250×30mm、粒径5μm)、20%MeOH w/0.1%NH4OH;60mL/分、100bar、40℃。
131a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.05−7.98 (m, 2 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.84−3.80 (m, 1 H), 3.26− 3.17 (m, 2 H), 2.37−2.35 (m, 3 H), 2.05−2.01 (m, 2 H), 1.87−1.83 (m, 2 H), 1.52−1.48 (m, 1 H), 1.20−1.16 (m, 1 H), 0.94−0.90 (m, 1 H), 0.57−0.52 (m, 2 H), 0.17−0.15 (m, 2 H); LCMS m/z 373.6 (M+H); SFC保持時間:3.38分.
131b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.05−7.99 (m, 2 H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 3.84−3.81 (m, 1 H), 3.27−3.17 (m, 2 H), 2.38−2.36 (m, 3 H), 2.05−2.01 (m, 2 H), 1.88−1.84 (m, 2 H), 1.52−1.48 (m, 1 H), 0.94−0.90 (m, 1 H), 0.56−0.53 (m, 2 H), 0.17−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 373.7 (M+H); SFC保持時間:3.99分.
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)メタノン(methanoe)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69−7.68 (m, 2 H), 7.23−7.21 (m, 1 H), 3.56−3.55 (m, 1 H), 2.95−2.86 (m, 7 H), 2.17−2.03 (m, 2 H), 1.90−1.86 (m, 6 H), 1.78−1.73 (m, 5 H), 1.65−1.55 (m, 4 H), 1.42−1.28 (m, 1 H); LCMS m/z 312.2 (M + H).
(1−シクロブチル−3−ピペリジル)−テトラリン−6−イル−メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69−7.68 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.87−3.82(m, 1 H), 3.66−3.62 (m, 1 H), 3.40−3.32(m, 1 H), 3.05−3.01 (m, 1 H), 2.82−2.75 (m, 5 H), 2.33−2.27 (m, 4 H), 2.19−2.14 (m, 1 H), 1.87−1.81(m, 9 H), 1.62−1.58 (m, 1 H); LCMS m/z 297.9 (M + H).
(4−メトキシフェニル)(1−プロピルピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03−7.98 (m, 2 H), 7.05−7.03 (m, 2 H), 3.92−3.81 (m, 4 H), 3.63−3.60 (m, 1 H), 3.33−3.29 (m, 2 H), 3.17−3.10 (m, 4 H), 2.17−2.06 (m, 2 H), 1.88−1.81 (m, 3 H), 1.09−1.00 (m, 3 H); LCMS m/z 261.9 (M + H).
シクロブチルピペリジン−3−イル)(イソキノリン−6−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.32 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.20−8.19 (m, 1 H), 8.16−8.15 (m, 1 H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.75−3.74 (m, 1 H), 3.06−3.02 (m, 1 H), 2.95−2.90 (m, 1 H), 2.85−2.83 (m, 1 H), 2.08−2.01 (m, 4 H), 1.91−1.75 (m, 5 H), 1.75−1.72 (m, 2 H), 1.47−1.43 (m, 1 H); LCMS m/z 295.1 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)−4−メチルピペリジン−3−イル)(5−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、50%MeOH w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
129a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1 H), 8.00−7.94 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.00−3.94 (m, 4 H), 3.00−2.91 (m, 2 H), 2.75−2.61 (m, 1 H), 2.43−2.34 (m, 4 H), 2.20−2.17 (m, 1 H), 1.70−1.67 (m, 1 H), 0.97−0.92 (m, 1 H), 0.83−0.82 (m, 3 H), 0.60−0.58 (m, 2 H), 0.26−0.22 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:6.35分.
129b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (d , J = 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd , J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.29−4.28 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.58−3.50 (m, 2 H), 3.15−3.13 (m, 2 H), 2.63−2.40 (m, 1 H), 1.91−1.81 (m, 1 H), 1.39−1.21 (m, 3 H), 0.92−0.90 (m, 4 H), 0.83−0.80 (m, 2 H), 0.55−0.45 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M+H); SFC保持時間:7.46分.
(1−(シクロプロピルメチル)−4−メチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
137a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1 H), 7.96−7.91 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.96−2.94 (m, 2 H), 2.86−2.82 (m, 1 H), 2.42−2.37 (m, 4 H), 2.15−2.11 (m, 1 H), 1.68−1.64 (m, 1 H), 0.91−0.78 (m, 4 H), 0.56−0.51 (m, 2 H), 0.22−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:3.21分.
137b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1 H), 7.95−7.91 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H ), 3.59−3.57 (m, 1 H ) 3.19−3.13 (m, 2 H), 2.30−2.28 (m, 2 H), 2.12−2.07 (m, 1 H), 1.97−1.94 (m, 1 H), 1.92−1.88 (m, 1 H), 1.53−1.49 (m, 1 H), 1.26−1.22 (m, 1 H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 4 H), 0.51−0.46 (m, 2 H), 0.10−0.06 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:2.77分.
137c: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1 H), 7.91−7.88 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.94−3.91 (m, 4 H), 2.93−2.91 (m, 2 H), 2.86−2.82 (m, 1 H), 2.39−2.34 (m, 4 H), 2.15−2.11 (m, 1 H), 1.66−1.62 (m, 1 H), 0.89−0.76 (m, 4 H), 0.54−0.52 (m, 2 H), 0.19−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:3.63分.
137d: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1 H), 7.95−7.91 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.59−3.57 (m, 1 H), 3.19−3.13 (m, 2 H), 2.30−2.28 (m, 2 H), 2.12−2.07 (m, 1 H), 1.97−1.94 (m, 1 H), 1.92−1.88 (m, 1 H), 1.53−1.49 (m, 1 H), 1.26−1.22 (m, 1 H), 0.88−0.82 (m, 4 H), 0.51−0.46 (m, 2 H), 0.11−0.10 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:3.13分.
(1−(シクロプロピルメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径20μm)、30%MeOH w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
138a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.28−7.26 (m, 1 H), 4.14−4.08 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.30−3.27 (m, 1 H), 2.97−2.93 (m, 1 H), 2.39−2.37 (m, 2 H), 2.24−2.11 (m, 3 H), 1.93−1.89 (m, 1 H), 1.33−1.29 (m, 1 H), 0.94−0.90 (m, 1 H), 0.57−0.53 (m, 2 H), 0.17−0.12 (m, 2 H); LCMS m/z 391.9 (M + H); SFC保持時間:3.74分.
138b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H ), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.14−4.08 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.38−3.30 (m, 2 H), 2.97−2.93 (m, 1 H), 2.39−2.37 (m, 2 H), 2.24−2.11 (m, 3 H), 1.93−1.89 (m, 1 H), 0.93−0.92 (m, 1 H), 0.62−0.51 (m, 2 H), 0.25−0.18 (m, 2 H); LCMS m/z 391.9 (M + H); SFC保持時間:4.27分.
(1−(シクロプロピルメチル)−5−メチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
139a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1 H), 7.99−7.95 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.86−3.83 (m, 1 H ), 3.29−3.27 (m, 1 H), 3.18−3.15 (m, 1 H), 2.42−2.37 (m, 2 H), 2.19−2.14 (m, 1 H), 2.03−2.00 (m, 2 H), 1.73−1.70 (m, 1 H), 1.16−1.13 (m, 1 H), 0.99−0.95 (m, 4 H), 0.59−0.56 (m, 2 H), 0.19−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H).
139b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.97−3.92 (m, 4 H), 3.03−2.99 (m, 1 H), 2.79−2.77 (m, 1 H), 2.60−2.55 (m, 1 H), 2.36−2.31 (m, 2 H), 2.16−2.12 (m, 2 H), 2.03−2.00 (m, 1 H), 1.56−1.52 (m, 1 H), 1.13−1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.96−0.94 (m, 1 H), 0.44−0.42 (m, 2 H), 0.12−0.09 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H).
(1−シクロブチル−4−プロピルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、15%MeOH w/0.1%NH4OH;50mL/分、100bar、40℃。
140a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.21−7.19 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.87−3.84 (m, 1 H), 2.84−2.83 (m, 1 H), 2.74−2.73 (m, 1 H), 2.65−2.55 (m, 1 H), 2.45−2.35 (m, 1 H), 2.20−2.06 (m, 4 H), 1.91−1.84 (m, 4 H), 1.73−1.71 (m, 2 H), 1.39−1.31 (m, 1 H), 1.25−1.15 (m, 1 H), 0.96−0.94 (m, 2 H), 0.65 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 366.1 (M + H); SFC保持時間:5.08分.
140b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1 H), 8.01−7.95 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.27−7.24 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.70−3.64 (m, 1 H), 3.05−2.96 (m, 2 H), 2.84−2.80 (m, 1 H), 2.13−2.09 (m, 1 H), 1.99−1.88 (m, 7 H), 1.74−1.72 (m, 2 H), 1.40−1.39 (m, 2 H), 1.30−1.20 (m, 4 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 366.1 (M + H); SFC保持時間:4.39分.
140c: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1 H), 7.97−7.93 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.03−4.01 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.29−3.20 (m, 1 H), 2.97−2.91 (m, 1 H), 2.89−2.83 (m, 1 H), 2.60−2.50 (m, 1 H), 2.22−2.19 (m, 3 H), 2.19−2.02 (m, 3 H), 1.95−1.85 (m, 1 H), 1.82−1.80 (m, 2 H), 1.48−1.29 (m, 3 H), 1.01−0.98 (m, 2 H), 0.67 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 366.1 (M + H); SFC保持時間:5.84分.
140d: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1 H), 8.01−7.95 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.24 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.70−3.64 (m, 1 H), 3.05−2.96 (m, 2 H), 2.84−2.80 (m, 1 H), 2.13−2.09 (m, 1 H), 1.99−1.88 (m, 7 H), 1.74−1.72 (m, 2 H), 1.40−1.39 (m, 2 H), 1.30−1.20 (m, 4 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 366.0 (M + H); SFC保持時間:4.97分.
(1−シクロブチル−4−フェニルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、40%IPA w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
141a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2 H ), 7.29−7.23 (m, 3 H), 7.16−7.12 (m, 3 H), 7.02−6.95 (m, 1 H ), 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.20−3.17 (m, 1 H), 3.10−3.06 (m, 1H), 2.91−2.82 (m, 1 H), 2.80−2.48 (m, 3 H) ,2.19−2.09 (m, 1 H), 2.02−1.90 (m, 4 H), 1.64−1.60 (m, 3 H); LCMS m/z 400.0 (M + H); SFC保持時間:7.39分.
141b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.28−7.23 (m, 3 H), 7.17−7.12 (m, 3 H), 7.02−6.95 (m, 1 H ), 4.29−4.28 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.19−3.12 (m, 1 H), 3.10−3.07 (m, 1H), 2.86−2.80 (m, 1 H), 2.76−2.51 (m, 3 H), 2.17−2.14 (m, 1 H), 2.00−1.90 (m, 4 H), 1.65−1.49 (m, 3 H); LCMS m/z 399.9 (M + H); SFC保持時間:9.22分.
(1−シクロブチル−4−エチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK OJ(250×30mm、粒径5μm)、20%IPA w/0.1%NH4OH;60mL/分、100bar、40℃。
142a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1 H), 7.99−7.95 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.65−3.62 (m, 1 H), 3.01−2.95 (m, 2 H ), 2.81−2.79 (m, 1 H), 2.12−2.08 (m, 1 H), 1.98−1.70 (m, 9 H), 1.40−1.38 (m, 2 H), 1.17−1.13 (m, 1 H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 351.9 (M + H); SFC保持時間:5.28分.
142b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1 H), 7.99−7.95 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.65−3.62 (m, 1 H), 3.01−2.95 (m, 2 H ), 2.81−2.79 (m, 1 H), 2.12−2.08 (m, 1 H), 1.98−1.70 (m, 9 H), 1.40−1.38 (m, 2 H), 1.17−1.13 (m, 1 H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 351.9 (M + H); SFC保持時間:5.93分.
142c: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1 H), 7.98−7.94 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.26−7.23 (m, 1 H), 4.00−3.97 (m, 4 H), 3.08−3.01 (m, 1 H), 2.92−2.88 (m, 1 H), 2.75−2.65 (m, 2 H), 2.17−2.13 (m, 3 H), 2.03−1.96 (m, 4 H), 1.80−1.77 (m, 2 H), 1.42−1.38 (m, 1 H), 1.22−1.18 (m, 2 H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 352.2 (M + H); SFC保持時間:7.65分.
142d: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1 H), 7.98−7.95 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.04−3.97 (m, 4 H), 3.14−3.12 (m, 1 H ), 2.92−2.88 (m, 1 H), 2.75−2.65 (m, 2 H), 2.17−2.12 (m, 3 H), 2.02−1.96 (m, 4 H), 1.82−1.79 (m, 2 H), 1.42−1.38 (m, 1 H), 1.20−1.17 (m, 2 H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 352.2 (M + H); SFC保持時間:8.25分.
(1−シクロブチル−4−イソプロピルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径10μm)、45%IPA w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
143a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1 H), 7.93−7.89 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.97−3.96 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.08−3.05 (m, 1 H), 2.85−2.82 (m, 1 H), 2.60−2.50 (m, 1 H), 2.19−2.16 (m, 2 H), 1.90−1.75 (m, 6 H), 1.59−1.45 (m, 2 H), 1.41−1.31 (m, 1 H), 1.29−1.19 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 366.2 (M + H); SFC保持時間:2.63分.
143b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1 H), 8.02−7.96 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.48−4.45 (m, 1 H ), 3.95 (s, 3 H), 3.70−3.60 (m, 2 H), 3.19−3.16 (m, 1H), 2.90−2.81 (m, 1 H), 2.50−2.27 (m, 4 H), 2.15−1.98 (m, 3 H), 1.89−1.79 (m, 3 H), 1.52−1.41 (m, 1 H), 1.29−1.19 (m, 1 H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.77(d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 365.9 (M + H); SFC保持時間:6.34分.
(1−シクロブチル−4−イソブチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径10μm)、30%EtOHw/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
144a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1 H), 7.86−7.74 (m, 3 H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14−7.11 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.78−3.75 (m, 1 H ), 2.81−2.72 (m, 1 H), 2.70−2.62 (m, 1 H), 2.59−2.50 (m, 1H), 2.35−2.22 (m, 1 H), 2.19−2.11 (m, 1 H) ,2.05−1.92 (m, 3 H), 1.85−1.75 (m, 3 H), 1.68−1.64 (m, 3 H), 1.27−1.18 (m, 3 H), 0.64 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) ,0.32 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 380.0 (M + H); SFC保持時間:6.87分.
144b: 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.50 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.93−7.85 (m, 2H ), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 4.40−4.38 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H ), 3.26−3.21 (m, 2 H), 2.82−2.79 (m, 1 H), 2.42−2.32 (m, 5 H), 2.22−2.18 (m, 2 H), 1.83−1.71 (m, 3 H), 1.45−1.27 (m, 2 H), 0.78−0.72 (m, 4 H), 0.42 (d, J = 5.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 380.0 (M + H); SFC保持時間:5.88分.
(1−(シクロプロピルメチル)−4−フェニルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1 H), 7.64−7.60 (m, 1 H), 7.59−7.56 (m, 2 H), 7.13−7.08 (m, 4 H), 6.96−6.94 (m, 2 H), 6.79−6.71 (m, 1 H), 4.57−4.51 (m, 1 H), 4.09−4.05 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.75−3.72 (m, 1 H), 3.59−3.55 (m, 1 H), 3.46−3.42 (m, 1 H), 3.13 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.68−2.61 (m, 1 H), 2.04−1.95 (m, 1 H), 1.27−1.10 (m, 2 H), 0.85−0.76 (m ,2 H), 0.56−0.50 (m, 2H); LCMS m/z 399.9 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)−4−メトキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、25%MeOH w/0.1%NH4OH;55mL/分、100bar、40℃。
146a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1 H), 7.87−7.80 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.10−7.08 (m, 1 H), 3.82−3.79 (m, 4 H), 3.57−3.54 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.06−3.02 (m, 1 H ), 2.21−2.07 (m, 5 H), 1.53−1.52 (m, 1 H), 1.15 (s, 1 H), 0.77−0.74 (m, 1 H), 0.42−0.37 (m, 2 H), 0.02−0.00 (m, 2 H); LCMS m/z 353.9 (M + H); SFC保持時間:3.60分.
146b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1 H), 7.87−7.81 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.82−3.80 (m, 4 H), 3.55−3.54 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.05−3.02 (m, 1 H), 2.21−2.07 (m, 5 H), 1.53−1.52 (m, 1 H), 1.15 (s, 1 H), 0.77−0.74 (m, 1 H), 0.41−0.37 (m, 2 H), 0.02−0.00 (m, 2 H); LCMS m/z 353.9 (M + H); SFC保持時間:4.18分.
(1−シクロプロピル−4−エチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×50mm、粒径10μm)、25%IPA w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
147a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1 H), 7.92−7.88 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.88−3.82 (m, 1 H), 2.87−2.85 (m, 2 H), 2.74−2.71 (m, 1 H), 2.53−2.48 (m, 1 H), 2.01−1.98 (m, 1 H), 1.88−1.84 (m,2 H), 1.73−1.72 (m, 1 H), 1.52−1.43 (m, 1 H), 1.15−1.10 (m, 1 H), 0.70 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.49−0.40(m, 3 H), 0.29−0.23 (m, 1 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:6.75分.
147b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1 H), 7.93−7.88 (m, 2 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.88−3.83 (m, 1 H), 2.89−2.88 (m, 2 H), 2.76−2.73 (m, 1 H), 2.53−2.48 (m, 1 H), 2.03−2.00 (m, 1 H), 1.90−1.85 (m, 2 H), 1.78−1.75 (m, 1 H), 1.49−1.43 (m, 1 H), 1.18−1.14 (m, 1 H), 0.71 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.49−0.43 (m , 3 H), 0.31−0.28 (m , 1 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:7.26分.
撹拌および冷却した(0℃)tert−ブチル3−(2−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(430mg、1.0mmol)およびEt3N(1.5mL)を含むジクロロメタン(30mL)の溶液に、1−クロロエチルカルボノクロリダート(0.5mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH(30mL)に溶解し、さらに16時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗tert−ブチル3−(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、収率58%)を得た。
(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(211mg、0.5mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、表題化合物(177mg、収率99%)を得た。
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)メタノン
(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(177mg、0.5mmol)、シクロブタノン(70mg、1.0mmol)、およびEt3N(2mL)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(212mg、1.0mmol)を添加し、さらに1時間撹拌し続けた。反応物を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)の添加によってクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%NH4OH(水溶液))によって精製して、7.3mg(収率11%)の表題化合物(compund)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88−7.83 (m, 2 H), 7.36−7.34 (m, 1 H), 4.93−4.91 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.90−3.59 (m, 2 H), 3.57−3.56 (m, 3 H), 3.31−3.29 (m, 1 H), 3.08−3.04 (m, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.80−2.75 (m, 1 H), 2.38−1.89 (m, 9 H); LCMS m/z 377.1 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(5−ヒドロキシナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.84−3.81(m, 1 H), 3.31−3.19 (m, 2 H), 2.39−2.38 (m, 2 H), 2.32−2.29 (m, 1 H), 2.12−2.11 (m, 1 H), 2.04−2.01 (m, 1 H), 1.87−1.85 (m, 2 H), 1.53−1.50 (m, 1 H), 0.96−0.92 (m, 1 H), 0.57−0.55 (m, 2 H), 0.18−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 309.9 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)−4−メチルピペリジン−3−イル)(5−ヒドロキシナフタレン−2−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径20μm)、50%MeOH w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
151a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.00−3.94 (m, 1 H), 3.11−3.01 (m, 2 H), 2.85−2.80 (m, 1 H), 2.69−2.67(m, 2 H), 2.27−2.23 (m, 1 H), 1.95−1.90 (m, 1 H), 1.60−1.57 (m, 1 H), 1.05−0.90 (m, 2 H), 0.65−0.63 (m, 3 H), 0.51−0.49 (m, 2 H), 0.20−0.19 (m,2 H); LCMS m/z 323.9 (M + H); SFC保持時間:1.93分.
151b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1 H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.15−4.11 (m, 1 H), 3.54−3.11 (m, 3 H), 2.94−2.92 (m, 2 H), 2.42−2.38 (m, 1 H), 2.05−2.02 (m, 1 H), 1.76−1.71 (m, 1 H), 1.19−1.15 (m, 1 H), 1.06−0.97 (m, 1 H), 0.78−0.73 (m, 3 H), 0.67−0.65 (m, 2 H), 0.38−0.35 (m, 2 H); LCMS m/z 323.9 (M + H); SFC保持時間:4.74分
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 8.12−7.94 (m, 4 H), 7.64 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.19−4.13 (m, 1 H), 3.86−3.82 (m, 1 H), 3.31−3.28 (m, 1 H), 3.17−3.04 (m, 3 H), 2.33−2.20 (m, 3 H), 1.90−1.62 (m, 2 H), 1.26−1.22 (m, 1 H), 0.86−0.80 (m, 2 H), 0.53−0.51 (m, 2 H); LCMS m/z 324 (M + H).
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J =5.6 Hz, 1 H), 8.13−7.94 (m, 4 H), 7.64 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.12−4.09 (m, 1 H), 3.80−3.78 (m, 1.5 H), 3.66−3.63 (m, 1.5 H), 3.12−3.10 (m, 1 H), 2.83−2.79 (m, 1 H), 2.42−2.34 (m, 5 H), 2.13−2.12 (m, 2 H), 1.93−1.91 (m, 2 H), 1.63−1.60 (m, 1 H); LCMS m/z 324 (M + H).
(1−シクロペンチルピペリジン−3−イル)(6−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.04−7.96 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.11−4.10 (m, 1 H), 3.78−3.62 (m, 3 H), 3.27−3.24 (m, 0.5 H), 3.03−2.97 (m, 1.5 H), 2.25−2.12 (m, 5 H), 1.88−1.61 (m, 7 H); LCMS m/z 338 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1 H), 7.95−7.91 (m, 2 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.90−3.80 (m, 2 H), 3.19−3.16 (m, 1 H), 2.38−2.33 (m, 2 H), 2.21−2.12 (m, 2 H), 1.86 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 1.44−1.26 (m, 2 H), 0.90−0.87 (m, 1 H), 0.54−0.50 (m, 2 H), 0.14−0.07 (m, 2 H); LCMS m/z 340.2 (M + H).
tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)2−ブロモ−6−メトキシナフタレン(2.36g、10.0mmol)を含むTHF(30mL)の溶液に、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液、4.0mL、10.0mmol)を添加した。添加後、−78℃で1時間撹拌し続け、次いで、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)(2.72g、10.0mmol)を含むTHF(10mL)の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温に加温し、さらに2時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.9g、収率51%)を得た。この粗生成物を、さらに精製せずに直接使用した。
tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(369mg、1.0mmol)を含むTHF(10mL)の溶液に、LiHMDS(1N、1.1mL、1.1mmol)を添加した。添加後、30分間撹拌し続け、次いで、MeI(282mg、2.0mmol)を添加した。混合物を室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、収率52.2%)をオイルとして得た。
(6−メトキシナフタレン−2−イル)(3−メチルピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、0.52mmol)を含む酢酸エチル(ethyl aceate)(10mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル(ethyl aceate)溶液、10mL、20mmol)を添加した。反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗(6−メトキシナフタレン−2−イル)(3−メチルピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(165mg、収率99.6%)をオイルとして得た。
SFC条件:CHIRALPAK IC(250×50mm、粒径5μm)、40%EtOHw/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
156a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.82−7.77 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.64−3.60 (m, 1 H), 2.81−2.76 (m, 1 H), 2.42−2.04 (m, 4 H), 1.63−1.59 (m, 2 H), 1.47 (s, 3 H), 1.38−1.27 (m, 2 H), 0.59−0.55 (m, 1 H), 0.37−0.30 (m, 2 H), 0.10−0.03 (m, 2 H); LCMS m/z 338.2 (M + H); SFC保持時間:8.58分.
156b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.82−7.77 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.64−3.60 (m, 1 H), 2.81−2.76 (m, 1 H), 2.42−2.04 (m, 4 H), 1.63−1.59 (m, 2 H), 1.44 (s, 3 H), 1.38−1.27 (m, 2 H), 0.59−0.55 (m, 1 H), 0.37−0.30 (m, 2 H), 0.10−0.03 (m, 2 H); LCMS m/z 338.2 (M + H); SFC保持時間:6.93分.
(1−(シクロプロピルメチル)−4−メトキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
SFC条件:CHIRALPAK OJ(250×30mm、粒径5μm)、25%IPA w/0.1%NH4OH;60mL/分、100bar、40℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1 H), 8.08−8.05 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22−7.19 (m, 1 H), 7.19−7.15 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.44−3.41 (m, 1 H), 3.13−3.10 (m, 1 H), 2.73−2.65 (m, 1 H), 2.41−2.38 (m, 2 H), 2.22−2.10 (m, 2 H), 2.09−1.97 (m, 2 H), 1.79−1.78 (m, 1 H), 0.93−0.90 (m, 1 H), 0.52−0.50 (m, 2 H), 0.12−0.09 (m, 2 H); LCMS m/z 341.9 (M + H); SFC保持時間:6.20分.
2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン
6−メトキシ−2−ナフトアルデヒド(1.0g、5.4mmol)、プロパン−1,3−ジチオール(618mg、6mmol)および4−メチルベンゼンスルホン酸(172mg、1mmol)を含むトルエン(50mL)の溶液を、120℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン(400mg、収率26.8%)をオイルとして得た。
tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(0℃)2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン(400mg、1.45mmol)を含むTHF(10mL)の溶液に、LDA(2N、0.8mL、1.6mmol)を添加した。−20℃で30分間の撹拌後、混合物を−78℃に冷却し、tert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(289mg、1.45mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を添加した。得られた混合物をさらに2時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(10mL)の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製して、tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、収率29.0%)をオイルとして得た。
tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(180mg、0.38mmol)、ピリジニウムブロミドペルブロミド(242mg、0.76mmol)、およびテトラブチルアンモニウムブロミド(15mg)を含むジクロロメタン(10mL)およびH2O(3mL)の混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製して、tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(120mg、収率82.1%)を黄色オイルとして得た。
(3−ヒドロキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(100mg、0.26mmol)を含む酢酸エチル(ethyl aceate)(10mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル(ethyl aceate)溶液、10mL、20mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗(3−ヒドロキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩(83mg、収率99.6%)を黄色オイルとして得た。
SFC条件:CHIRALPAK AS(250×30mm、粒径5μm)、30%MeOH w/0.1%NH4OH;60mL/分、100bar、40℃。
158a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1 H), 8.13−8.10 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.00−2.98 (m, 1 H), 2.82−2.78 (m, 2 H), 2.37−2.27 (m, 3 H), 2.00−1.92 (m, 3 H), 1.76−1.71 (m, 1 H), 0.81−0.78 (m, 1 H), 0.46−0.42 (m, 2 H), 0.09−0.06 (m, 2 H); LCMS m/z 339.8 (M + H); SFC保持時間:7.10分.
158b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1 H), 8.14−8.11 (m, 1 H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.00−2.98 (m, 1 H), 2.82−2.78 (m, 2 H), 2.37−2.27 (m, 3 H), 2.00−1.92 (m, 3 H), 1.76−1.71 (m, 1 H), 0.81−0.78 (m, 1 H), 0.46−0.42 (m, 2 H), 0.09−0.06 (m, 2 H); LCMS m/z 340.2 (M + H); SFC保持時間:6.24分.
tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)2,6−ジブロモナフタレン(2.84g、10mmol)を含むTHF(30mL)の溶液に、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液、4.0mL、10.0mmol)を添加した。添加後、−78℃で1時間撹拌し続け、次いで、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)(3.264g、12mmol)を含むTHF(20mL)の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.0g、収率71.9%)を黄色オイルとして得た。
tert−ブチル3−(6−シアノ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(209mg、0.5mmol)、Zn(CN)2(116mg、1.0mmol)、Xant−phos(58mg、0.1mmol)、Pd2(dba)3(46mg、0.05mmol)、およびCs2CO3(650mg、2.0mmol)を含むジオキサン(15.0mL)の混合物を、マイクロ波条件下にて120℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−シアノ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.15g、収率82.4%)を得た。
6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
tert−ブチル3−(6−シアノ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.15g、0.41mmol)を含む酢酸エチル(ethyl aceate)(5.0mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル(ethyl aceate)溶液、5.0mL、10mmol)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗6−(ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル塩酸塩(0.12g、収率97.1%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1 H), 8.42 (d, J =9.6 Hz, 1 H), 8.26−8.08 (m, 3 H), 7.75 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 4.26−4.23 (m, 1 H), 3.85−3.76 (m, 1 H), 3.24−3.20 (m, 2 H), 3.16−3.01 (m, 3 H), 2.28−2.11 (m, 3 H), 1.65−1.59 (m, 1 H), 1.24−1.22 (m, 1 H), 0.81−0.77 (m, 2 H), 0.52−0.46 (m, 2 H); LCMS: m/z 318.9 (M + H).
6−(1−(シクロプロピルメチル)−4−メチルピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、25%EtOHw/0.1%NH4OH;60mL/分、100bar、40℃。
160a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.18−8.12 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.63−3.60 (m, 1 H), 3.31−3.21 (m, 2 H), 2.36 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 2.20−2.15 (m, 1.5 H), 1.96−1.92 (m, 1 H), 1.87−1.83 (m, 1 H), 1.57−1.54 (m, 1 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 4 H), 0.55−0.51 (m, 2 H), 0.16−0.12 (m, 2 H); LCMS m/z 333.0 (M + H); SFC保持時間:5.84分.
160b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18−8.12 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.63−3.60 (m, 1 H), 3.31−3.21 (m, 2 H), 2.36 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 2.20−2.15 (m, 1.5 H), 1.96−1.92 (m, 1 H), 1.87−1.83 (m, 1 H), 1.57−1.54 (m, 1 H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 4 H), 0.55−0.51 (m, 2 H), 0.16−0.12 (m, 2 H); LCMS m/z 333.2 (M + H); SFC保持時間:6.33分.
6−(1−シクロブチル−4−メチルピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
SFC条件:CHIRALPAK OJ(200×30mm、粒径5μm)、15%EtOHw/0.1%NH4OH;50mL/分、100bar、40℃。
161a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.19−8.13 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.62−3.58 (m, 1 H), 3.03−3.00 (m, 2 H), 2.85−2.80 (m, 1 H), 2.12−2.10 (m, 1 H), 1.97−1.91 (m, 7 H), 1.76−1.73 (m, 2 H), 1.54−1.50 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 332.9 (M + H); SFC保持時間:3.59分.
161b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.18−8.13 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.62−3.58 (m, 1 H), 3.03−3.00 (m, 2 H), 2.85−2.80 (m, 1 H), 2.12−2.10 (m, 1 H), 1.97−1.91 (m, 7 H), 1.76−1.73 (m, 2 H), 1.54−1.50 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 332.9 (M + H); SFC保持時間:3.81分.
6−(1−シクロペンチル−4−メチルピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、30%MeOH w/0.1%NH4OH;60mL/分、100bar、40℃。
162a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.14−8.10 (m, 2 H), 7.78 (dd, J =1.6 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 3.60−3.58 (m, 1 H), 3.16−3.13 (m, 2 H), 2.64−2.60 (m, 1 H), 2.13−2.07 (m, 2 H), 1.94−1.92 (m, 2 H), 1.84−1.83 (m, 2 H), 1.76−1.74 (m, 2 H), 1.60−1.56 (m, 2 H), 1.50−1.40 (m, 2 H), 1.18−1.14 (m, 1 H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 347.0 (M+H); SFC保持時間:6.15分.
162b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.14−8.10 (m, 2 H), 7.78 (dd, J =1.6 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 3.60−3.58 (m, 1 H), 3.16−3.13 (m, 2 H), 2.64−2.60 (m, 1 H), 2.13−2.07 (m, 2 H), 1.94−1.92 (m, 2 H), 1.84−1.83 (m, 2 H), 1.76−1.74v(m, 2 H), 1.60−1.56 (m, 2 H), 1.50−1.40 (m, 2 H), 1.18−1.14 (m, 1 H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 347.0 (M + H); SFC保持時間:6.53分.
6−(4−メチル−1−プロピルピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、20%IPA w/0.1%NH4OH;60mL/分、100bar、40℃。
163a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.17−8.13 (m, 2 H), 7.81 (dd, J =1.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.72−3.68 (m, 1 H), 3.16−3.13 (m, 2 H), 2.49−2.45 (m, 2 H), 2.21−2.17 (m, 2 H), 1.98−1.96 (m, 1 H), 1.88−1.85 (m, 1 H), 1.62−1.56 (m, 3 H), 0.96−0.91 (m, 6 H); LCMS m/z 320.9 (M + H); SFC保持時間:5.05分.
163b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.19−8.13 (m, 2 H), 7.81 (dd, J =1.6 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 3.69−3.66 (m, 1 H), 3.14−3.11 (m, 2 H), 2.49−2.45 (m, 2 H), 2.21−2.17 (m, 2 H), 1.98−1.96 (m, 1 H), 1.88−1.84 (m, 1 H), 1.60−1.54 (m, 3 H), 0.96−0.91 (m, 6 H); LCMS m/z 320.9 (M + H); SFC保持時間:5.63分.
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−((2−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(実施例23aおよび23b)(129mg、0.43mmol)、1−(ブロモメチル)−2−メチルシクロプロパン(126mg、0.85mmol)、およびDIPEA(110mg、0.85mmol)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−((2−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−3−イル)メタノン(100mg、収率61%)を得た。
6−(1−((2−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−((2−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−3−イル)メタノン(100mg、0.26mmol)、Zn(CN)2(45mg、0.388mmol)、Xant−phos(30mg、0.052mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、およびCs2CO3(169mg、0.52mmol)を含むジオキサン(5.0mL)の混合物を、マイクロ波条件下にて120℃で30分間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%ギ酸(Formic Aid)(水溶液))によって精製して、20.2mg(収率21.2%)の実施例164を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.26 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18−8.13 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.39−4.37 (m, 0.5 H), 4.21−4.17 (m, 0.5 H), 4.09−4.05 (m, 0.5 H), 3.83−3.76 (m, 1.5 H), 3.30−2.98 (m, 3 H), 2.29−2.12 (m, 3 H), 1.82−1.78 (m, 0.5 H), 1.65−1.59 (m, 1.5 H), 1.17−1.09 (m, 3 H), 0.90−0.88 (m, 2 H), 0.65−0.55 (m, 2 H); LCMS: m/z 333.0 (M + H).
tert−ブチル3−(6−メチル−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例51)(450mg、1.10mmol)、Pd(PPh3)4(112mg、0.11mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(411mg、3.24mmol)、およびCs2CO3(708mg、2.20mmol)を含むDMF(10mL)の混合物を100℃で16時間加熱し、その時点で、TLCは反応の完了を示していた。冷却後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−メチル−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(300mg、収率77%)を得た。
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6−メチルナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−(6−メチル−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(300mg、0.85mmol)を含む酢酸エチル(20mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、15mL、30mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗(6−メチルナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(244mg、収率99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.54 (br.s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.97−7.94 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.66−4.64 (m, 1 H), 3.60−3.57 (m, 2 H), 3.41−3.25 (m, 1 H), 2.84−2.79 (m, 3 H), 2.63−2.58 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.43−2.41 (m, 1 H), 2.29−2.26 (m, 3 H), 1.99−1.96 (m, 3 H), 1.79−1.77 (m, 1 H); LCMS m/z 307.8 (M + H).
(1−シクロペンチルピペリジン−3−イル)(6−メチルナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.28 (br.s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.98−7.96 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.79−4.61 (m, 1 H), 3.81−3.65 (m, 2 H), 3.42−3.20 (m, 1 H), 3.05−2.91 (m, 1 H), 2.72−2.58 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.28−2.14 (m, 5 H), 2.03−1.87 (m, 5 H), 1.63−1.64 (m, 1 H); LCMS m/z 321.8 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−メチルナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.81−3.79 (m, 1 H), 3.28−3.25 (m, 1 H), 3.16−3.13 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.36−2.22 (m, 3 H), 2.02−1.95 (m, 2 H), 1.85−1.82 (m, 2 H), 1.56−1.45 (m, 1 H), 0.89−0.87 (m, 1 H), 0.52−0.48 (m, 2 H), 0.11−0.98 (m, 2 H); LCMS m/z 308 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(ピリジン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.90−8.88 (m, 1 H), 8.79−8.77 (m, 1 H), 8.67−8.65 (m, 1 H), 8.62−8.60 (m, 1 H), 8.46−8.42 (m, 1 H), 8.24−8.13 (m, 4 H), 4.44−4.32 (m, 1 H), 3.88−3.79 (m, 2 H), 3.17−3.15 (m, 2 H), 3.04−3.00 (m, 1 H) 2.31−2.14 (m, 3 H), 1.80−1.60 (m, 2 H), 1.27−1.23 (m, 1 H), 0.82−0.78 (m, 2 H), 0.54−0.51 (m, 2 H); LCMS m/z 370.9 (M + H).
tert−ブチル3−(6−(メチルスルホニル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例51)(800mg、1.92mmol)、NaSO2Me(391mg、3.84mmol)、S−プロリン(350mg、1.92mmol)、およびCuI(733mg、3.84mmol)を含むDMSO(30ml)の混合物を、110℃で8時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−(メチルスルホニル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(700mg、収率87.5%)を得た。
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)メタノン
tert−ブチル3−(6−(メチルスルホニル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(209mg、0.5mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、5mL、10mmol)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(177mg、収率99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.32 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.22−8.16 (m, 2 H), 8.05−8.03 (m, 1 H), 4.38−4.32 (m, 0.5 H), 4.21−4.10 (m, 1 H), 3.86−3.75 (m, 1.5 H), 3.49−3.43 (m, 0.5 H), 3.25 (s, 3 H), 3.15−3.12 (m, 2 H), 3.01−2.96 (m, 1 H), 2.26−2.12 (m, 3 H), 1.86−1.81 (m, 0.5 H), 1.71−1.50 (m, 1 H), 1.23−1.21 (m, 1 H), 0.81−0.77(m, 2 H), 0.51−0.48 (m, 2 H); LCMS m/z 371.8 (M + H).
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.22−8.15 (m, 2 H), 8.06−8.05 (m, 1 H), 4.38−4.35 (m, 0.5 H), 4.14−4.08 (m, 1 H), 3.82−3.51 (m, 3 H), 3.38−3.35 (m, 0.5 H), 3.22 (s, 3 H), 3.14−3.06 (m, 1 H), 2.89−2.72 (m, 1 H), 2.37−2.25 (m, 5 H), 2.12−2.08 (m, 2 H), 1.94−1.87 (m, 2 H), 1.59−1.55 (m, 1 H); LCMS m/z 371.9 (M + H).
(1−シクロペンチルピペリジン−3−イル)(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.35−8.33 (m, 1 H), 8.23−8.17 (m, 2 H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.33−4.30 (m, 0.5 H), 4.17−4.11 (m, 1 H), 3.80−3.68 (m, 3 H), 3.64−3.62 (m, 0.5 H), 3.22 (s, 3 H), 2.99−2.95 (m, 1 H), 2.25−2.11 (m, 5 H), 1.85−1.79 (m, 4 H), 1.70−1.53 (m, 3 H); LCMS m/z 385.9 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(ジメチルアミノ)ナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.20−7.96 (m, 3 H), 7.64−7.57 (m, 2 H), 4.34−4.32 (m, 1 H), 4.13−4.09 (m, 1 H), 3.79−3.76 (m, 1 H), 3.31 (s, 6 H), 3.30−3.28 (m, 1 H), 3.14−3.01 (m, 3 H), 2.26−2.14 (m, 2 H), 1.97−1.95 (m, 1 H), 1.75−1.65 (m, 1 H), 1.29−1.21 (m, 1 H), 0.81−0.79 (m, 2 H), 0.60−0.49 (m, 2 H); LCMS m/z 336.9 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.85−3.82 (m, 1 H), 3.35−3.24 (m, 1 H), 3.20−3.17 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.37−2.36 (m, 2 H), 2.29−2.27 (m, 1 H), 2.06−2.03 (m, 2 H), 1.88−1.85 (m, 2 H), 1.50−1.49 (m, 1 H), 0.94−0.91 (m, 1 H), 0.56−0.53 (m, 2 H), 0.17−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 309.2 (M + H).
tert−ブチル(6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−2−イル)カルバマート
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン(200mg、0.54mmol)、tert−ブチルカルバマート(126mg、1.08mmol)、Xant−phos(69.5mg、0.12mmol)、Pd2(dba)3(55mg、0.06mmol)、およびCs2CO3(352mg、1.08mmol)を含むジオキサン(5.0mL)の混合物を、マイクロ波条件下にて120℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して、tert−ブチル(6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−2−イル)カルバマート(150mg、収率68.2%)を得た。
(6−アミノナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル(6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−2−イル)カルバマート(150mg、0.37mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、5.0mL、10.0mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗(6−アミノナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(126mg、収率100%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 8.05−8.02 (m, 2 H), 7.98−7.90 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.13−4.10 (m, 1 H), 3.82−3.79 (m, 1 H), 3.14−3.06 (m, 3 H), 2.30−2.13 (m, 6 H), 1.90−1.60 (m, 2 H), 1.30−1.20 (m, 2 H), 0.82−0.78 (m, 2 H), 0.50−0.48 (m, 2 H); LCMS m/z 350.9 (M + H).
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(ピリジン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.03−7.96 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.11−4.08 (m, 1 H), 3.77−3.74 (m, 1 H), 3.13−2.99 (m, 3 H), 2.17−2.10 (m, 3 H), 1.84−1.55 (m, 3 H), 1.28−1.16 (m, 2 H), 1.00−0.99 (m, 2 H), 0.92−0.90 (m, 2 H), 0.80−0.79 (m, 2 H), 0.47−0.46 (m, 2 H); LCMS m/z 377.0 (M + H).
tert−ブチル3−(6−(ジメチルカルバモイル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(300mg、0.72mmol)、Pd(OAc)2(73mg、0.07mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(116.6mg、1.44mmol)、Na2CO3(153mg、1.44mmol)、およびキサントホス(70mg、0.14mmol)を含むトルエン(30mL)の混合物を、CO雰囲気下にて80℃で16時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−(ジメチルカルバモイル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(260mg、収率87.7%)を得た。
6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−N,N−ジメチル−2−ナフトアミド
tert−ブチル3−(6−(ジメチルカルバモイル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(205mg、0.5mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、5mL、10mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗N,N−ジメチル−6−(ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトアミド塩酸塩(173mg、収率99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.17−8.10 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.37−4.31 (m, 0.5 H), 4.17−4.09 (m, 1 H), 3.83−3.75 (m, 1 H), 3.48−3.39 (m, 0.5 H), 3.16 (s, 3 H), 3.13−3.07 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.26−2.12 (m, 3 H), 1.82−1.51 (m, 2 H), 1.23−1.18 (m, 1 H), 0.82−0.77 (m, 2 H), 0.51−0.47 (m, 2 H); LCMS m/z 364.9 (M + H).
6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−N,N−ジメチル−2−ナフトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.07−8.02 (m, 3 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.12−4.06 (m, 1 H), 3.81−3.49 (m, 3 H), 3.40−3.37 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.84−2.77 (m, 1 H), 2.37−2.27 (m, 5 H), 2.23−2.05 (m, 2 H), 1.92−1.87 (m, 2 H), 1.59−1.55 (m, 1 H); LCMS m/z 364.9 (M + H).
6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−N,N−ジメチル−2−ナフトアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1 H), 8.18 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.10−8.02 (m, 3 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.32−4.16 (m, 1 H), 3.88−3.68 (m, 3 H), 3.63−3.60 (m, 0.5 H), 3.26 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 3.01−2.93 (m, 0.5 H), 2.28−2.15 (m, 5 H), 1.98−1.75 (m, 5 H), 1.69−1.50 (m, 3 H); LCMS m/z 378.9 (M + H).
tert−ブチル3−(5−(クロロメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(1.5g、5.3mmol)を含むテトラヒドロフラン(50mL)の溶液に、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液、2.6mL、6.4mmol)を添加した。添加後、−78℃で1時間撹拌し続け、次いで、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体19)(1.4g、5.3mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温に加温し、さらに2時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(30mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、tert−ブチル3−(5−(クロロメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.0g、45%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル3−(5−(シアノメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(5−(クロロメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.0g、2.4mmol)を含むアセトニトリル(20mL)の溶液に、TMSCN(0.29g、2.9mmol)およびMe4NF(0.27g、2.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して、tert−ブチル3−(5−(シアノメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.5g、51%)を黄色固体として得た。
2−(2−メトキシ−6−(ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−1−イル)アセトニトリル2,2,2−トリフルオロアセタート
撹拌および冷却した(0℃)tert−ブチル3−(5−(シアノメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(500mg、1.2mmol)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗2−(2−メトキシ−6−(ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−1−イル)アセトニトリル2,2,2−トリフルオロアセタート(496mg、100%)を得た。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径10μm)、35%MeOH w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
179a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.04−2.73 (m, 2 H), 1.99−1.36 (m, 14 H); LCMS m/z 363.1 (M + H); SFC保持時間:7.72分.
179b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H ), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.71−3.68 (m, 1 H), 3.08−3.05 (m, 1 H), 2.96−2.94 (m, 1 H), 2.79−2.75 (m, 1 H), 2.01−1.49 (m, 12 H); LCMS m/z 363.1 (M + H); SFC保持時間:9.46分.
2−(2−メトキシ−6−(1−プロピルピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−1−イル)アセトニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.03−7.88 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.73−3.71 (m, 1 H), 3.17−2.93 (m, 2 H), 2.36−2.34 (m, 2 H), 2.20−2.14 (m, 1 H), 2.02−2.98 (m, 2 H), 1.85−1.70 (m, 2 H), 1.65−1.45 (m, 3 H), 0.89 (s, 3 H); LCMS m/z 350.9 (M + H).
2−(2−メトキシ−6−(4−メチル−1−プロピルピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−1−イル)アセトニトリル
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径20μm)、40%MeOH w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
181a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.13−8.10 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.39−4.37 (m, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 3.51−3.35 (m, 2 H), 3.22−3.16 (m, 2 H), 2.61−2.48 (m, 1 H), 1.88−1.86 (m, 3 H), 1.55−1.31(m, 2 H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 365.2 (M + H); SFC保持時間:8.76分.
181b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.13−8.11 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 4.08 (s, 1 H), 3.50−3.32 (m, 2 H), 3.24−3.15 (m, 2 H), 2.22−2.18 (m, 1 H), 1.88−1.86 (m, 3 H), 1.48−1.31 (m, 2 H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.90 (d, J =7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 365.2 (M + H); SFC保持時間:7.29分.
2−(6−(1−シクロブチル−4−メチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、50%MeOH w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
182a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.88−3.85 (m, 1 H), 2.87−2.83 (m, 2 H), 2.78−2.75 (m, 1 H), 2.41−2.38 (m, 2 H), 2.12−2.08 (m, 4 H), 1.92−1.89 (m, 2 H), 1.73−1.70 (m, 3 H), 0.80 (d, J = 3.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 376.9 (M + H); SFC保持時間:5.07分.
182b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.88−3.85 (m, 1 H), 2.87−2.83 (m, 2 H), 2.78−2.75 (m, 1 H), 2.41−2.38 (m, 2 H), 2.12−2.08 (m, 4 H), 1.92−1.89 (m, 2 H), 1.73−1.70 (m, 3 H), 0.80 (d, J = 2.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 376.9 (M + H); SFC保持時間:5.70分.
2−(6−(1−シクロブチル−4−エチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、20%MeOH
183a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.13−8.06 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.69−3.65 (m, 1 H), 3.06−2.97 (m, 2 H), 2.84−2.80 (m, 1 H), 2.13−2.10 (m, 1 H), 2.00−1.89 (m, 6 H), 1.73−1.71 (m, 3 H), 1.41−1.36 (m, 2 H), 1.38−1.35 (m, 1 H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 391.0 (M + H); SFC保持時間:4.75分.
183b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.15−8.08 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.11 (s, 3 H), 3.72−3.68 (m, 1 H), 3.07−2.98 (m, 2 H), 2.84−2.82 (m, 1 H), 2.15−2.05 (m, 1 H), 2.01−1.87 (m, 6 H), 1.75−1.73 (m, 3 H), 1.40−1.37 (m, 2 H), 1.40−1.37 (m, 1 H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 391.1 (M + H); SFC保持時間:5.10分.
183c: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 2 H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 3.91−3.89 (m, 1 H), 2.86−2.84 (m, 1 H), 2.80−2.76 (m, 1 H), 2.60−2.56 (m, 1 H), 2.52−2.46 (m, 1 H), 2.15−2.03 (m, 4 H), 1.95−1.86 (m, 4 H), 1.75−1.72 (m, 2 H), 1.47−1.43 (m, 1 H), 1.12−1.10 (m, 1 H), 0.69 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 391.0 (M + H); SFC保持時間:5.68分.
183d: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 2 H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 3.92−3.89 (m, 1 H), 2.86−2.84 (m, 1 H), 2.80−2.76 (m, 1 H), 2.60−2.56 (m, 1 H), 2.52−2.46 (m, 1 H), 2.15−2.03 (m, 4 H), 1.95−1.86 (m, 4 H), 1.75−1.72 (m, 2 H), 1.47−1.43 (m, 1 H), 1.12−1.10 (m, 1 H), 0.69 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 391.2 (M + H); SFC保持時間:6.35分.
2−(6−(1−シクロブチル−4−プロピルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径10μm)、35%MeOH w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
184a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.93−3.91 (m, 1 H), 2.88−2.81 (m, 2 H), 2.50−2.44 (m, 1 H), 2.18−1.95 (m, 9 H), 1.74−1.70 (m, 2 H), 0.98−0.85 (m, 4 H), 0.70 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 405.0 (M + H); SFC保持時間:8.72分.
184b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2 H ), 4.05 (s, 3 H), 3.90−3.88 (m, 1 H), 2.86−2.82 (m, 2 H), 2.50−2.44 (m, 1 H), 2.08−1.69 (m, 11 H), 1.73−1.69 (m, 1 H), 0.97−0.94 (m, 3 H), 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 405.0 (M + H); SFC保持時間:9.46分.
184c: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.15−8.08 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.11 (s, 3 H), 3.68−3.66 (m, 1 H), 3.06−2.97 (m, 2 H), 2.82−2.80 (m, 1 H), 2.15−2.10 (m, 1 H), 2.00−1.88 (m, 7 H), 1.73−1.72 (m, 2 H), 1.41−1.25 (m, 5 H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 405.0 (M + H); SFC保持時間:7.26分.
184d: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.13−8.06 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.66−3.63 (m, 1 H), 3.04−2.96 (m, 2 H), 2.80−2.78 (m, 1 H), 2.12−2.08 (m, 1 H), 1.98−1.87 (m, 7 H), 1.70−1.70 (m, 2 H), 1.38−1.14 (m, 5 H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 405.0 (M + H); SFC保持時間:8.34分.
2−(6−(1−シクロブチル−4−イソブチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル
SFC条件:CHIRALPAK OD(250×30mm、粒径5μm)、30%MeOH w/0.1%NH4OH;50mL/分、100bar、40℃。185aおよび185bは、cis−鏡像異性体に相当する。
185a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1 H), 8.09−8.05 (m, 1 H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.83−3.80 (m, 1 H), 2.86−2.80 (m, 1 H), 2.72−2.69 (m, 1 H), 2.52−2.61 (m, 1H), 2.41−2.25 (m, 1 H), 2.20−2.11 (m, 1 H), 2.09−1.91 (m, 3 H), 1.89−1.81 (m, 3 H), 1.67−1.65 (m, 3 H), 1.28−1.24 (m, 3 H), 0.82−0.63 (m, 3 H), 0.33 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); LCMS m/z 419.0 (M + H); SFC保持時間:4.61分.
185b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H ), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 3.91−3.87 (m, 1 H), 2.93−2.82 (m, 1 H), 2.80−2.75 (m, 1 H), 2.69−2.61 (m, 1H), 2.47−2.36 (m, 1 H), 2.31−2.21 (m, 1 H), 2.20−2.05 (m, 3 H), 1.97−1.89 (m, 3 H), 1.76−1.73 (m, 3 H), 1.37−1.33 (m, 3 H), 0.87−0.72 (m, 3 H), 0.41 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 419.1 (M + H); SFC保持時間:5.26分.
2−(6−(1−シクロブチル−4−イソプロピルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径10μm)、15%IPA w/0.1%NH4OH;80mL/分、100bar、40℃。
186a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1 H), 8.13−8.03 (m, 3 H), 7.58−7.45 (m, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 4.01−3.98 (m, 1 H), 3.11−3.08 (m, 1 H), 2.83−2.78 (m, 1 H), 2.63−2.51 (m, 1H), 2.21−2.12 (m, 2 H), 1.91−1.76 (m, 6 H), 1.54−1.52 (m, 2 H), 1.45−1.21 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 404.9 (M + H); SFC保持時間:1.84分.
186b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1 H), 8.13−8.03 (m, 3 H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 4.00−3.99 (m, 1 H), 3.10−3.07 (m, 1 H), 2.89−2.81 (m, 1 H), 2.61−2.56 (m, 1H), 2.20−2.16 (m, 2 H), 1.90−1.70 (m, 6 H), 1.62−1.45 (m, 2 H), 1.41−1.30 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 405.0 (M + H); SFC保持時間:4.26分.
tert−ブチル3−(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(5−(クロロメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例71aおよび71b)(600mg、1.44mmol)を含むジオキサン(30mL)およびH2O(30mL)の溶液に、CaCO3(720mg、7.2mmol)を添加した。反応混合物を85℃で12時間加熱した。熱いうちに混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル3−(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(550mg、収率95.6%)を得た。
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、0.5mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、5mL、10mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(168mg、収率99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.3 (br.s, 1 H), 8.39−8.30 (m, 1 H), 7.88−7.77 (m, 2 H), 7.67−7.65 (m, 1 H), 7.25−7.20 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 3.89−3.80 (m, 1 H), 3.64−3.57 (m, 3 H), 3.29−3.22 (m, 2 H), 2.75−2.52 (m, 4 H), 1.73−1.55 (m, 3 H), 1.12−1.01 (m, 1 H), 0.80−0.69 (m, 1 H), 0.24−0.23 (m, 2 H), 0.02−0.00 (m, 2 H); LCMS m/z 353.9 (M + H).
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.1 (br.s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.26−8.23 (m, 1 H), 8.17−8.15 (m, 1 H), 8.04−8.02 (m, 1 H), 7.63−7.60 (m, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.23−4.17 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.65−3.61 (m, 1 H), 2.92−2.89 (m, 2 H), 2.75−2.61 (m, 2 H), 2.44−2.37 (m, 2 H), 2.18−2.09 (m, 4 H), 1.93−1.89 (m, 1 H), 1.75−1.60 (m, 2 H), 1.55−1.45 (m, 1 H); LCMS m/z 353.9 (M + H).
1−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート
1−ベンジル4−tert−ブチル2−メチルピペラジン−1,2,4−トリカルボキシラート(10.0g、73.0mmol)を150mlのメタノールに溶解し、圧力20barのH2を充填した10%Pd/Cのカートリッジで溶離した。次いで、溶離液を真空中で濃縮して、所望の粗生成物を得た。
1−tert−ブチル3−メチル4−ベンジルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート
1−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート(10.0g、70mmol)を含むTHF(200mL)の溶液に、トリエチルアミンおよび臭化ベンジルを添加した。次いで、混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−10%MeOHを含むDCM溶液)によって精製して、所望の生成物を得た。
1−tert−ブチル3−メチル4−ベンジルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート−78℃に冷却したN,O−ジメチルアミン塩酸塩(3.5g、36mmol)を含むTHF(100ml)の混合物に、2MのイソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(36ml、72mmol)を滴下して添加した。添加後、−78℃で5分間撹拌し続けた。次いで、混合物を0℃に加温し、□℃で5分間撹拌した。次いで、混合物を−78℃に再冷却し、1−tert−ブチル3−メチル4−ベンジルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート(6.0g、18mmol)を含む20mlのTHFの溶液を滴下して充填した。次いで、混合物を室温に加温し、室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(1−10%MeOHを含むDCM溶液)によって精製して、表題化合物(6.5g、収率100%)を得た。
1−tert−ブチル4−ベンジル−3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
2−ブロモ−6−メトキシナフタレン(3.9g、17mmol)を含むTHFの溶液を−78℃に冷却し、2.5M n−BuLi(7ml、17.5mmol)を充填した。次いで、混合物を−78℃で5分間撹拌し、次いで、1−tert−ブチル3−メチル4−ベンジルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート(1.5g、4.1mmol)を含む5mlのTHF溶液を滴下して充填した。次いで、混合物を室温に加温し、室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび1M NaHCO3で希釈した。水層を捨て、有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(1−10%MeOHを含むDCM溶液)によって精製して、表題化合物(1.52g、収率80%)を得た。
1−(9H−フルオレン−9−イル)メチル−4−tert−ブチル−2−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート
1−tert−ブチル−4−ベンジル−3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(640mg、1.4mmol)を含む5mlのDCMの溶液に、クロロギ酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(1.4g、5.6mmol)を充填し、120℃で3時間加熱した。次いで、混合物をシリカに直接ロードし、シリカゲルクロマトグラフィ(25−50%酢酸エチルを含むヘプタン溶液)によって精製して、表題化合物(500mg、収率60%)を得た。
(9H−フルオレン−9−イル)メチル−4−シクロブチル−2−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(9H−フルオレン−9−イル)メチル−4−tert−ブチル−2−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート(750mg、1.5mmol)の溶液を5mlのDCMに溶解し、5mlのTFAを充填した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮し、メタノールと2回共沸させた。
(4−シクロブチルピペラジン−2−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン9H−フルオレン−9−イルメチル
4−シクロブチル−2−(6−メトキシナフタレン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、0.27mmol)を含む500ulのDCMの溶液に、500ulのジエチルアミンを添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮して表題化合物(100mg、収率100%)を得た。
実施例190:
4−シクロブチル−1−エチル−ピペラジン−2−イル)−(6−メトキシ−2−ナフチル)メタノン
インヒビターのIC50を決定するためのKDM2B TR−FRETアッセイ
全長KDM2Bをクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。KDM2Bデメチラーゼ活性の化合物阻害を、TR−FRETアッセイテクノロジー(Cisbio)を使用したα−ケトグルタラート(keotglutarate)(2−OG)および鉄(Fe2+)の存在下でのビオチン−H3K36me2ペプチド基質(H2N−RKSAPATGGV(KMe2)KPHRYRPGTV−NTPEGBiot;New England Peptide)のメチル化状態のモニタリングによって評価した。具体的には、384ウェルProxiPlate KDM2B(最終濃度5mM)中で、DMSO(最終濃度0.25%DMSO)または化合物のDMSO連続希釈物のいずれかの存在下にてアスコルベート(最終濃度500μM)およびDTT(最終濃度2mM)を、ビオチン−H3K36me2ペプチド基質(最終濃度200nM)、2−OG(最終濃度0.3μMまたは6μM;Sigma K2010)、およびFe2+(最終濃度100μM;Sigma F1543)を含む50mM HEPES(pH6.5)および0.01%Triton−X100と組み合わせ、混合した。室温で2時間のインキュベーション後、EU−抗H3K36me1抗体(最終濃度2nM;Cisbio番号64CUSKAZ)とストレプトアビジン−d2(最終濃度50nM;Cisbio番号64CUS000)との混合物を含む200mM KF、200mM EDTA、0.1%BSA、および50mM HEPES(pH 6.5)を添加した。1時間のインキュベーション後、プレートをEnvision装置で読み取り、読み取り値を阻害率に変換し、IC50値を、4パラメーターロジスティックモデル(XLFIT5)を使用して得た。上記のKDM2B TR−FRETアッセイは、本発明のさらなる実施形態を示す。
Claims (60)
- 式(I):
R1は、
a)ピペリジン環窒素上でRx基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環;または
b)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環;
であり、
各々のRbは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、−N(Rc)−C(O)−N(Rc)2、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRbが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
各々のRcは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのRcが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rxは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環は、ハロ、−CN、C1〜3アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびC3〜8炭素環(該C3〜8炭素環は、ハロおよびC1〜3アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
R2は5〜10員ヘテロアリールまたは6〜12員アリールであり、5〜10員ヘテロアリール、および6〜12員アリールは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−S(O)2−Rd、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRdは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(Re)2、−CN、−C(O)−N(Re)2、−S(O)−N(Re)2、−S(O)2−N(Re)2、−O−Re、−S−Re、−O−C(O)−Re、−C(O)−Re、−C(O)−ORe、−S(O)−Re、−S(O)2−Re、−N(Re)−C(O)−Re、−N(Rc)−S(O)−Re、−N(Re)−C(O)−N(Re)2、および−N(Re)−S(O)2−Reからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRdが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
各々のReは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのReが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し;
但し、R2が6−メトキシ−2−ナフチルである場合、R1は、1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル、1−(シクロブチル)ピペリジン−3−イル、1−(シクロペンチル)ピペリジン−3−イル、1−(テトラヒドロピラニル)ピペリジン−3−イルのいずれでもないことを条件とし;
但し、R2が、フェニル、ナフチル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル、2−メチル−6−キノリル、1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル、ベンゾ[b]チエン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、1H−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ブロモ−インドール−2−イル、1H−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノ−インドール−2−イル、3,4−ジヒドロキシフェニル、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−メトキシカルボニル−4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、または2−ヒドロキシフェニルである場合、R1は任意選択的に置換されたピペリジン−2−イル(piperizine−2−yl)ではないことを条件とする)の化合物またはその塩。 - 式(Ia):
XはCRgRhまたはNRkであり;
各々のRfは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRgは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRhは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、およびハロからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRkは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)の化合物またはその塩である、請求項1に記載の化合物。 - R1は、ピペリジン環窒素上でRx基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環である、請求項1に記載の化合物。
- R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環である、請求項1に記載の化合物。
- R2は、ナフチル、テトラリニル、フェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[7]アンヌレニル、1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾイミダゾリル−2−オン、インドリル、インダゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、およびピラゾリルからなる群から選択される環であり;環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−S(O)2−Rd、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、
- R2は、ナフチル環であり、環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−S(O)2−Rd、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、ナフチル環であり、環は、C1〜6アルキル、炭素環、アリール、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−S(O)2−Rd、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項11に記載の化合物。
- R2は、フェニル環であり、環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−S(O)2−Rd、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、フェニル環であり、環は、C1〜6アルキル、炭素環、アリール、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−S(O)2−Rd、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項13に記載の化合物。
- R2は、キノリルまたはイソキノリル環であり、環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−S(O)2−Rd、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、キノリルまたはイソキノリル環であり、環は、C1〜6アルキル、炭素環、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−S(O)2−Rd、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項15に記載の化合物。
- R1は、ピペリジン環窒素上でRx基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環であり、かつ
R2は、
- R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環であり;
R2は、
- R1は、
R2は、
- R1は、
R2は、
- R1は、ピペリジン環窒素上でRx基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環であり;
R2は、
請求項1に記載の化合物。 - R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環であり;
R2は、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
- 癌の処置を必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、有効量の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩;または式(I):
R1は、
c)ピペリジン環窒素上でRx基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環;または
d)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、および−N(Rb)−S(O)2−Rbからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rb)2、−CN、−C(O)−N(Rb)2、−S(O)−N(Rb)2、−S(O)2−N(Rb)2、−O−Rb、−S−Rb、−O−C(O)−Rb、−C(O)−Rb、−C(O)−ORb、−S(O)−Rb、−S(O)2−Rb、−N(Rb)−C(O)−Rb、−N(Rb)−S(O)−Rb、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)2、−N(Rb)−S(O)2−Rb、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環;
であり、
各々のRbは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(Rc)2、−CN、−C(O)−N(Rc)2、−S(O)−N(Rc)2、−S(O)2−N(Rc)2、−O−Rc、−S−Rc、−O−C(O)−Rc、−C(O)−Rc、−C(O)−ORc、−S(O)−Rc、−S(O)2−Rc、−N(Rc)−C(O)−Rc、−N(Rc)−S(O)−Rc、−N(Rc)−C(O)−N(Rc)2、および−N(Rc)−S(O)2−Rcからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRbが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
各々のRcは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのRcが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rxは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環は、ハロ、−CN、C1〜3アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびC3〜8炭素環(該C3〜8炭素環は、ハロおよびC1〜3アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
R2は5〜10員ヘテロアリールまたは6〜12員アリールであり、5〜10員ヘテロアリール、および6〜12員アリールは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO2、−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、および−N(Rd)−S(O)2−Rdからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO2−N(Rd)2、−CN、−C(O)−N(Rd)2、−S(O)−N(Rd)2、−S(O)2−N(Rd)2、−O−Rd、−S−Rd、−O−C(O)−Rd、−C(O)−Rd、−C(O)−ORd、−S(O)−Rd、−S(O)2−Rd、−N(Rd)−C(O)−Rd、−N(Rd)−S(O)−Rd、−N(Rd)−C(O)−N(Rd)2、−N(Rd)−S(O)2−Rd、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRdは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(Re)2、−CN、−C(O)−N(Re)2、−S(O)−N(Re)2、−S(O)2−N(Re)2、−O−Re、−S−Re、−O−C(O)−Re、−C(O)−Re、−C(O)−ORe、−S(O)−Re、−S(O)2−Re、−N(Re)−C(O)−Re、−N(Rc)−S(O)−Re、−N(Re)−C(O)−N(Re)2、および−N(Re)−S(O)2−Reからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRdが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
各々のReは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのReが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。 - 前記癌が癌幹細胞/前駆細胞を含む、請求項28に記載の方法。
- 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化の誘導を必要とする哺乳動物において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導する方法であって、有効量の請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性の低下を必要とする哺乳動物において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させる方法であって、有効量の請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 癌幹細胞/前駆細胞の枯渇を必要とする哺乳動物において癌幹細胞/前駆細胞を枯渇させる方法であって、有効量の請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 癌発生の減少を必要とする哺乳動物において癌発生を減少させる方法であって、有効量の請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項28〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 医学療法における使用のための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 癌の治療的処置または予防的処置のための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記癌が癌幹細胞/前駆細胞を含む、請求項36に記載の化合物。
- 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導するための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させるための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 癌幹細胞/前駆細胞を枯渇させるための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 癌発生を減少させるための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項36〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- 哺乳動物における癌を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 前記癌が癌幹細胞/前駆細胞を含む、請求項43に記載の使用。
- 哺乳動物における癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導するための医薬を調製するための、請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 哺乳動物における癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させるための医薬を調製するための、請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 哺乳動物における癌幹細胞/前駆細胞を枯渇させるための医薬を調製するための、請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 哺乳動物における癌発生を減少させるための医薬を調製するための、請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項43〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
- 前記癌が癌幹細胞/前駆細胞を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記KDM2インヒビターが、前記個体において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導し、癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させ、そして/または癌幹細胞/前駆細胞集団を枯渇させるのに有効である、請求項50または51に記載の方法。
- 前記KDM2インヒビターが、前記個体における癌幹細胞/前駆細胞(複数可)のNotchシグナル伝達を低下させるのに有効である、請求項50〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化の誘導を必要とする個体において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導する方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
- 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性の低下を必要とする個体において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させる方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
- 癌幹細胞/前駆細胞集団の枯渇を必要とする個体において癌幹細胞/前駆細胞集団を枯渇させる方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
- 癌発生の減少を必要とする個体において癌発生を減少させる方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
- 前記癌が、肺癌、白血病(例えば、AML、ALL、MLL)、またはリンパ腫である、請求項50〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記インヒビターがKDM2Bインヒビターである、請求項50〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記KDM2インヒビターが、KDM2に特異的に結合し、KDM2デメチラーゼ活性を阻害する、請求項50〜59のいずれか1項に記載の方法。
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