JP2018501288A - 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼkdm2bのインヒビターとしての(ピペリジン−3−イル)(ナフタレン−2−イル)メタノン誘導体および関連化合物 - Google Patents

癌の処置のためのヒストンデメチラーゼkdm2bのインヒビターとしての(ピペリジン−3−イル)(ナフタレン−2−イル)メタノン誘導体および関連化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、1つまたは複数のヒストンデメチラーゼ(histone demethylse)(KDM2bなど)のインヒビターとしての(ピペリジン−3−イル)(ナフタレン−2−イル)メタノン誘導体および関連化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容され得る組成物を提供し、癌(肺癌、白血病、またはリンパ腫など)の処置における前記組成物の使用方法を開示する。本発明は、例えば、KDM2b活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

Description

本発明の優先権
本願は、2015年1月9日に出願された米国仮特許出願第62/101,927号からの優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。
技術分野
KDM2bなどのヒストンデメチラーゼのインヒビターとして有用な化合物を提供する。
背景
30億個のヒトゲノムのヌクレオチドを細胞の核内にパッケージングするには高度に凝縮される必要がある。この偉業を達成するために、我々の染色体内のDNAは、ヒストンと呼ばれるタンパク質のスプールに巻き付いてクロマチンとして公知の高密度の反復タンパク質/DNAポリマーを形成する。単なるパッケージングモジュールとして働くことにとどまらず、クロマチンテンプレートは、後成的制御と名付けられた新規に認識され、根本的に重要な一連の遺伝子調節機構の基盤を形成する。様々な特異的化学修飾をヒストンおよびDNAに施すことにより、後成的制御因子は、我々のゲノムの構造、機能、およびアクセシビリティを調節し、それにより、遺伝子発現に甚大な影響を及ぼす。現在、数百の後成的エフェクターが同定されており、その多くがクロマチン結合酵素またはクロマチン修飾酵素である。意義深いことに、これらの酵素の増加は、癌などの種々の障害に関連している。したがって、この新興の遺伝子制御酵素クラスに指向する治療剤は、ヒト疾患処置への新規のアプローチとして期待される。
過剰増殖性疾患の処置のためのKDM2デメチラーゼを阻害する化合物が現在必要とされている。
発明の概要
一態様は、式(I):
Figure 2018501288
(式中、
は、
a)ピペリジン環窒素上でR基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環;または
b)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環;
であり、
各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し;
は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環は、ハロ、−CN、C1〜3アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびC3〜8炭素環(該C3〜8炭素環は、ハロおよびC1〜3アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
は5〜10員ヘテロアリールまたは6〜12員アリールであり、5〜10員ヘテロアリール、および6〜12員アリールは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し;
但し、Rが6−メトキシ−2−ナフチルである場合、Rは、1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル、1−(シクロブチル)ピペリジン−3−イル、1−(シクロペンチル)ピペリジン−3−イル、1−(テトラヒドロピラニル)ピペリジン−3−イルのいずれでもないことを条件とし;
但し、Rが、フェニル、ナフチル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル、2−メチル−6−キノリル、1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル、ベンゾ[b]チエン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、1H−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ブロモ−インドール−2−イル、1H−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノ−インドール−2−イル、3,4−ジヒドロキシフェニル、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−メトキシカルボニル−4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、または2−ヒドロキシフェニルである場合、Rは任意選択的に置換されたピペリジン−2−イル(piperizine−2−yl)ではないことを条件とする)の化合物またはその塩を提供する。
別の態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
別の態様は、KDM2b活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、治療における式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、KDM2b活性に関連する疾患の処置における式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、KDM2b活性に関連する疾患を処置するための医薬の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、癌治療剤を含む癌処置の有効性を増大させる方法であって、(a)有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および(b)有効量の癌治療剤を患者に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、癌治療剤に対する抵抗性を生じている可能性が高い癌を有する個体を処置する方法であって、(a)有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および(b)有効量の癌治療剤を個体に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、癌の処置を必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化の誘導を必要とする哺乳動物において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導する方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性の低下を必要とする哺乳動物において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させる方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、癌幹細胞/前駆細胞の枯渇を必要とする哺乳動物において癌幹細胞/前駆細胞を枯渇させる方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、癌発生(cancer initiation)の減少を必要とする哺乳動物において癌発生を減少させる方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、癌の治療的処置または予防的処置のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させるための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、癌幹細胞/前駆細胞を枯渇させるための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、癌発生を減少させるための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、哺乳動物における癌を処置するための医薬を調製するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、哺乳動物における癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導するための医薬を調製するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、哺乳動物における癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させるための医薬を調製するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、哺乳動物における癌幹細胞/前駆細胞を枯渇させるための医薬を調製するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、哺乳動物における癌発生を減少させるための医薬を調製するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化の誘導を必要とする個体において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導する方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性の低下を必要とする個体において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させる方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、癌幹細胞/前駆細胞集団の枯渇を必要とする個体において癌幹細胞/前駆細胞集団を枯渇させる方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、癌発生の減少を必要とする個体において癌発生を減少させる方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む方法を含む。
別の態様は、式(I)の化合物、またはその塩の調製に有用なプロセスおよび合成中間体を含む。
別の態様は、ヒストンデメチラーゼ(KDM2bなど)の研究、かかるヒストンデメチラーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、およびこれらのデメチラーゼの調節因子の比較評価のための化合物を含む。
詳細な説明
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,表紙裏に従って同定し、特定の官能基を、本明細書中に記載のように一般的に定義する。さらに、有機化学ならびに特定の官能部分および反応性の一般的原理は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987(各々の内容全体が本明細書中で参考として援用される)に記載されている。
別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体(または配座異性体))の形態;例えば、各不斉中心に対してR型およびS型の立体配置、Z型およびE型の二重結合異性体、ならびにZ型およびE型の配座異性体が含まれることも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体(または配座異性体)の混合物が含まれる。
さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、1つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、水素のジュウテリウムまたはトリチウムへの置き換えまたは炭素の13Cもしくは14Cが豊富な炭素への置き換えが含まれる本構造を有する化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
特定の鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応する鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体を提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、化合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味する。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約90重量%の好ましい鏡像異性体から構成されている。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約95%、98%、または99重量%の好ましい鏡像異性体から構成されている。好ましい鏡像異性体を、当業者に公知の任意の方法(キラル高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化が含まれる)によってラセミ混合物から単離するか、不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacquesら,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilenら,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill,NY,1962);Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。
用語「本明細書中に記載の化合物」には、本明細書中の実施例に記載の化合物、その塩、およびその遊離塩基、ならびに式(I)の化合物およびその塩が含まれる。
用語「ヘテロ原子」は、1つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素(窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の四級化形態;または複素環の置換可能な窒素(例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルなど)、NH(ピロリジニルなど)、またはNR(N置換ピロリジニルなど))が含まれる)を意味する。
本明細書中で使用する場合、「直接結合」または「共有結合」は、単結合、二重結合、または三重結合をいう。ある特定の実施形態では、「直接結合」または「共有結合」は単結合をいう。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)、およびヨウ素(ヨード、−I)から選択される原子をいう。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用する場合、炭化水素部分を示し、この炭化水素部分は、直鎖(すなわち、非分枝)、分枝、または環状(縮合、架橋、およびスピロ縮合の多環が含まれる)であってよく、完全に飽和し得るか、1つまたは複数の不飽和単位を含み得るが、芳香族ではない。別段の指定がない限り、脂肪族基は、1〜6個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1〜4個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜3個の炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、直鎖または分枝鎖の、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにそのハイブリッド((シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、または(シクロアルキル)アルケニルなど)が含まれるが、これらに限定されない。
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、3〜10員の本明細書中に記載の飽和または部分不飽和の環式の脂肪族単環系、二環系、スピロ環系をいい、ここで、脂肪族環系は、本明細書中に記載するように任意選択的に置換されている。脂環式基には、制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、3〜6個の炭素を有する。本明細書中で使用する場合、「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」が1つまたは複数のアリール環、ヘテロシクリル環、またはヘテロアリール環と縮合し、結合点が「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」の環の炭素である基も用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」の範囲内に含まれる。
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって1個と6個との間の炭素原子を含む脂肪族部分に由来する一価で飽和した、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。いくつかの実施形態では、アルキルは、1〜5個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキルは、1〜4個の炭素原子を含む。さらなる他の実施形態では、アルキルは、1〜3個の炭素原子を含む。さらに別の実施形態では、アルキルは、1〜2個の炭素を含む。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、sec−ペンチル、イソ−ペンチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、sec−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−デシル、n−ウンデシル、およびドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分由来の一価の基を示す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、2〜6個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態では、アルケニルは、2〜5個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルケニルは、2〜4個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルケニルは、2〜3個の炭素原子を含む。アルケニル基には、例えば、エテニル(「ビニル」)、プロペニル(「アリル」)、ブテニル、および1−メチル−2−ブテン−1−イルなどが含まれる。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、単一の水素原子の除去によって少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分由来の一価の基をいう。ある特定の実施形態では、アルキニルは、2〜6個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態では、アルキニルは、2〜5個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキニルは、2〜4個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキニルは、2〜3個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基には、エチニル、2−プロピニル(「プロパルギル」)、および1−プロピニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で6、7、8、9、10、11、または12個の環員を有する単環系および二環系であって、系内の少なくとも1つの環が芳香族である単環系および二環系をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。ある特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが含まれるが、これらに限定されず、1つまたは複数の置換基を保有することができる芳香族の環系をいう。本明細書中で使用する場合、芳香族炭素環が1つまたは複数の脂環式環、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環に縮合し、結合点が芳香族炭素環の炭素である基も用語「アリール」の範囲内に含まれる。
単独またはより大きな部分(例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」)の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」は、5〜10個の環原子、好ましくは5、6、または9個の環原子を有し;環状アレイ中に6、10、または14個のπ電子を共有し;炭素原子に加えて1〜5個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄をいい、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態が含まれる。ヘテロアリール基には、制限されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」には、本明細書中で使用する場合、芳香族複素環が1つまたは複数のアリール環、脂環式の環、またはヘテロシクリル環と縮合し、結合点が芳香族複素環の炭素である基も含まれる。
非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環」は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、1つまたは複数の、好ましくは1〜4個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な3〜8員単環式または7〜10員二環式の複素環部分をいう。ヘテロ環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」には、置換窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和または部分飽和の環において、窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルなど)、NH(ピロリジニルなど)、またはNR(N置換ピロリジニルなど)であり得る。
複素環を、そのペンダント基に任意のヘテロ原子または炭素原子において結合させて安定な構造を得ることができ、任意の環原子を任意選択的に置換することができる。かかる飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例には、制限されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で互換的に使用され、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環系内の任意の原子である、ヘテロシクリル環が1つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式の環に縮合した基(インドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルなど)も含まれる。ヘテロシクリル基は単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分およびヘテロシクリル部分が独立して任意選択的に置換される、ヘテロシクリルに置換されたアルキル基をいう。
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも1つの二重結合または三重結合を含むが、芳香族ではない環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書中に定義のアリール部分またはヘテロアリール部分が含まれることを意図しない。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基(すなわち、−(CH−(式中、nは正の整数、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、または2〜3である))である。置換アルキレン鎖は、1つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載の置換基が含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でKDM2b酵素に結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのIC50および/または結合定数は、約50μM未満(less about)、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満、または約10nM未満である。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、KDM2b酵素の、(i)本明細書中に記載の化合物およびかかるKDM2b酵素を含むサンプルと、(ii)前記化合物の非存在下でのかかるKDM2b酵素を含む等価なサンプルとの間の、活性の測定可能な低下をいう。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など)ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸(ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など)を用いて形成される。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩(ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など)が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン(天然に存在する置換アミンが含まれる)の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂(イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン(piperizine)、ピペリジン、N−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など)の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても公知)には、プロトンの移動による相互変換(ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など)が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
「溶媒和物」は、1つまたは複数の溶媒分子と本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
「治療有効量」は、(i)特定の疾患、状態、または障害を処置するか、(ii)特定の疾患、状態、または障害の1つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは(iii)本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の1つまたは複数の症状の発生を予防または遅延させる本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の量をいう。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞数を減少させ;腫瘍サイズを減少させ;末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し(すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる);腫瘍転移を阻害し(すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる);腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し;かつ/または1つまたは複数の癌に関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。癌治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間(TTP)の評価および/または応答率(RR)の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および/もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状(例えば、喘息)を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、薬物耐性を示すか薬物耐性が持続する癌細胞の活性または数を有意に減少させるのに十分な本明細書中に記載の化学物質の量である。
「処置」(および「処置する(treat)」または「処置している(treating)」などのバリエーション)は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程の間のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の発生または再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的もしくは間接的な病理的重大性の縮小、疾患状態の安定化(すなわち、悪化しない)、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善もしくは寛解、処置および緩解を受けていない場合に期待される生存期間と比較して長い生存期間、または予後の改善の1つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および(例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な(abberent)発現によって)状態または障害を有する傾向のある個体、または状態または障害を予防すべき個体が含まれる。
典型的な意義(value)
1つの実施形態では、この化合物は、式(Ia):
Figure 2018501288
(式中、
XはCRまたはNRであり;
各々のRは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、およびハロからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
各々のRは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)の化合物またはその塩である。
1つの実施形態では、化合物は、式(Ib):
Figure 2018501288
の化合物またはその塩である。
1つの実施形態では、化合物は、式(Ic):
Figure 2018501288
の化合物またはその塩である。
1つの実施形態では、Rが2−ナフチルまたは6−メトキシ−2−ナフチルである場合、Rは、任意選択的に置換されたピペリジン−3−イルではない。
1つの実施形態では、Rは、ナフチル、テトラリニル、フェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[7]アンヌレニル、1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾイミダゾリル−2−オン、インドリル、インダゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、およびピラゾリルからなる群から選択される環であり;環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択される。
1つの実施形態では、Rは、
Figure 2018501288
からなる群から選択される環であり;環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、ナフチル環であり、環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、ナフチル環であり、環は、C1〜6アルキル、炭素環、アリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、フェニル環であり、環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、フェニル環であり、環は、C1〜6アルキル、炭素環、アリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、キノリルまたはイソキノリル環であり、環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、キノリルまたはイソキノリル環であり、環は、C1〜6アルキル、炭素環、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択される。
1つの実施形態では、Rは、ピペリジン環窒素上でR基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環であり、かつ
は、
Figure 2018501288
からなる群から選択される環であり、この環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環であり;
は、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択される環であり;環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択され、
は、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択される環であり;環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択され、
は、
Figure 2018501288
からなる群から選択される環であり;環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
1つの実施形態では、Rは、ピペリジン環窒素上でR基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環であり;
は、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択される。
1つの実施形態では、Rは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環であり;
は、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択される。
1つの実施形態では、Rは、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択され;
は、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択される。
1つの実施形態では、Rは、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択され;
は、
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
からなる群から選択される。
1つの実施形態では、化合物は、
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ならびにその塩からなる群から選択される。
使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。1つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、KDM2bを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、ある特定の実施形態をそれを必要とする患者へ投与するために製剤化する。
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物(ヒトなどの哺乳動物など)をいう。1つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(ヒト血清アルブミンなど)、緩衝物質(ホスファートなど)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質(硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載の化合物を含む組成物を、経口、非経口(吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による)、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
1つの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む固体経口投薬形態は、1つまたは複数の、(i)不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体(クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど)、および(ii)充填剤または増量剤(デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など)、(iii)結合剤(カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど)、(iv)保水剤(グリセロールなど)、(v)崩壊剤(寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど)、(vi)溶解遅延剤(パラフィンなど)、(vii)吸収加速剤(第四級アンモニウム塩など)、(viii)湿潤剤(セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど)、(ix)吸収剤(カオリンまたはベントナイト粘土など)、および(x)滑沢剤(タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど)をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、1つまたは複数の賦形剤(ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど)を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分のみまたは有効成分を優先的に、腸管のある特定の部分中に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール(polethylene glycol)などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された本明細書中に記載の化合物を含み、任意選択的に、1つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための本明細書中に記載の化合物を含む液体投薬製剤を含み、1つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、1つまたは複数の不活性希釈剤(水または他の溶媒など)、溶解補助剤、および乳化剤(エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど)、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、1つまたは複数のアジュバント(湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など)を任意選択的にさらに含む。
注射用調製物(例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液)を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン(例えば、1,3−ブタンジオール溶液として)であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液,U.S.P.、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油(合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる)を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
本明細書中に記載の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、本明細書中に記載の化合物を適切な非刺激性の賦形剤または担体(カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス(例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して化合物を放出するもの)など)と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
本明細書中に記載の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。本明細書中に記載の化合物を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、本明細書中に記載の化合物を媒質(例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド)に溶解または分配(dispensing)させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
本明細書中に記載の化合物の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および/または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因(年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組み合わせ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる)に依存する。組成物中の本明細書中に記載の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
1つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約0.01〜100mg/kg、あるいは約0.1〜20mg/kg患者体重/日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は0.3〜15mg/kg/日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態(錠剤およびカプセル剤など)は、約5〜約100mgの本発明の化合物を含む。
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg、または500mgの本明細書中に記載の化合物を含み、約95〜30mgの無水ラクトース、約5〜40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5〜30mgのポリビニルピロリドン(PVP)K30、および約1〜10mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、PVP溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約2〜500mgの本明細書中に記載の化合物を適切な緩衝液(例えば、リン酸緩衝液)へ溶解させ、必要に応じて等張化剤(例えば、塩化ナトリウムのような塩)を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、0.2ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、KDM2bの阻害のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物を使用して、ヒストンリジン残基上のメチルマークの除去を阻害(ヒストンH1、H2A、H2B、H3、およびH4(H3K36など)のモノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化(例えば、KDM2b基質H3K36me2が含まれる)からのメチルマークの除去の阻害が含まれる)し、それにより、これらのヒストンタンパク質のDNAおよび/または他のタンパク質との相互作用を変化させ、ある特定のその後の遺伝子発現またはタンパク質発現を変化させることもできる。本明細書中に記載の化合物を使用して、KDM2bを阻害し、癌幹細胞/前駆細胞集団の活性を低下させ、そして/または癌幹細胞/前駆細胞集団を枯渇させることもできる。
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物の結合活性または阻害活性を、化合物を公知の放射性リガンドに結合したKDM2b酵素とインキュベートする競合実験の実施によって決定することができる。KDM2bまたはその変異体のインヒビターとしての化合物の詳細なアッセイ条件を、以下の実施例に記載する。
ある特定の実施形態では、KDM2b活性の検出を、直接結合(非触媒的)アッセイまたは酵素的(触媒的)アッセイのいずれかであり得るin vitroアッセイを使用して達成する。かかるアッセイで使用される基質のタイプには、以下が含まれ得る:標的リジン残基を含むヒストン配列のN末端由来の多数の残基に対応する短い合成ペプチド、単一の組換えヒストンポリペプチド、組換えヒストンタンパク質で再構成したヒストン八量体、および再構成ヌクレオソーム(再構成八量体および特異的組換えDNAフラグメントを使用)。再構成ヌクレオソームは、モノヌクレオソームまたはオリゴヌクレオソームであり得る。
別の態様は、患者におけるKDM2b活性の阻害に応答する疾患を処置または予防する方法を含む。本方法は、治療有効量の本明細書中に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含む。
別の態様は、治療における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、治療における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
別の態様は、KDM2b活性に関連する疾患の処置における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、KDM2b活性に関連する疾患の処置における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
別の態様は、KDM2b活性に関連する疾患の処置のための医薬の製造における本明細書中に記載の化合物の使用を含む。別の態様は、KDM2b活性に関連する疾患の処置のための医薬の製造における本明細書中に記載の化合物を含む薬学的組成物の使用を含む。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、過剰増殖性疾患、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植術に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、T細胞活性化に関与する病理学的免疫状態、CNS障害、または骨髄増殖性障害である。
ある特定の実施形態では、1つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、(例えば、症状の経歴および/または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して)症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
別の態様は、有効量の本明細書中に記載の化合物の、かかる処置を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)への投与による癌、薬物耐性癌、または別の増殖性障害を処置、緩和、または予防する方法を含む。ある特定の実施形態では、処置すべき疾患は、癌である。
本明細書中に記載の化合物および方法を使用して処置することができる癌の例には、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端部黒子黒色腫(acral lentigious melanoma)、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、アンドロゲン依存性癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型型奇形性ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ性白血病(B−cell chronic lymphocytic leukemia)、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連T細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア腫瘍、多形性膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃がん(gastric cancer)、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、血液学的悪性疾患、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病(acute lymphocytic leukemia)(例えば、T細胞またはB細胞)、急性骨髄性白血病(acute myelogeous leukemia)、慢性リンパ性白血病(chronic lymphocytic leukemia)、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁層B細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、急性骨髄白血病(acute myeloid leukemia)、慢性骨髄白血病(chronic myeloid leukemia)、菌状息肉症、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽腔癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫(pinealoblastoma)、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性(preimary)腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌(pharyngeal cancer)、腹膜偽粘液腫(pseudomyxoma periotonei)、腎細胞癌、腎髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍(small blue round cell tumors)、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁層リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、胃癌(stomach cancer)、T細胞リンパ腫、睾丸癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌(throat cancer)、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態は、良性増殖性障害の処置方法を含む。良性増殖性障害の例には、良性軟部腫瘍、骨腫瘍、脳脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、および若年性ポリポーシス症候群が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態は、上記疾患、特に癌におけるin vivoでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および/またはアポトーシスの調節に有用な治療方法であって、薬理学的に活性な量および治療有効量の1つまたは複数の本明細書中に記載の化合物をかかる治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
別の実施形態は細胞の本明細書中に記載の化合物との接触によって内因性または異種性のプロモーター活性を制御する方法を含む。
別の実施形態は、本明細書中に記載の疾患、障害、疾病、および/または状態の処置および/または予防および/または改善のために使用される薬学的組成物の生成のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。
別の実施形態は、ヒストンデメチラーゼの阻害に応答するか感受性を示す疾患および/または障害、特に、上記の疾患(例えば、癌など)の処置および/または予防のために使用される薬学的組成物の生成のための本明細書中に記載の化合物の使用を含む。
本明細書中に記載の化合物を、障害の処置または障害の重症度の軽減に有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与することができる。正確な必要量は、患者の種、年齢、および全身状態(例えば、障害の重症度)、特定の化合物、およびその投与様式などに応じて患者によって異なる。所与の患者による本明細書中に記載の化合物の総1日使用量を、健全な医学的判断の範囲内で主治医が決定する。任意の特定の患者のための特に有効な投与レベルは、種々の要因(処置される障害および障害の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、健康全般、性別、および食事;使用される特定の化合物の投与時期、投与経路、および排泄速度;処置の持続時間;使用した特定の化合物と組み合わせるか同時に使用される薬物、および医学分野で周知の同様の要因が含まれる)に依存する。
別の実施形態は、生物サンプルにおけるKDM2b活性を阻害する方法であって、前記生物サンプルを本明細書中に記載の化合物と接触させる工程を含む方法を含む。
用語「生物サンプル」には、本明細書中で使用する場合、制限されないが、細胞、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
化合物および他の薬剤の共投与
本明細書中に記載の化合物またはその塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第2の薬剤は、本明細書中に記載の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、1単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。1つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患および癌を処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
用語「共投与」は、本明細書中に記載の化合物およびさらに活性な薬学的成分(複数可)(細胞毒性剤および放射線処置が含まれる)の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない(例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる)。
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors),6th edition(February 15,2001),Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判別することができる。
1つの実施形態では、処置方法は、本明細書中に記載の化合物および少なくとも1つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ/または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、およびLuの放射性同位体);化学療法剤;成長抑制剤;酵素およびそのフラグメント(核酸分解酵素など);および毒素(小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素(そのフラグメントおよび/またはバリアントが含まれる)など)が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼIIインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼIインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、LDH−Aのインヒビター;脂肪酸生合成のインヒビター;細胞周期シグナル伝達インヒビター;HDACインヒビター、プロテアソームインヒビター;および癌代謝のインヒビターから選択することができる。
「化学療法剤」には、癌処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ(タルセバ(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標)、Millennium Pharm.)、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ、17−AAG(ゲルダナマイシン)、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼA(LDH−A)、フルベストラント(ファスロデックス(登録商標)、AstraZeneca)、スニチブ(スーテント(登録商標)、Pfizer/Sugen)、レトロゾール(フェマラ(登録商標)、Novartis)、メシル酸イマチニブ(グリベック(登録商標)、Novartis)、フィナスナート(バタラニブ(登録商標)、Novartis)、オキサリプラチン(エロキサチン(登録商標)、Sanofi)、5−FU(5−フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、ラパミューン(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(タイケルブ(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファミブ(SCH66336)、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標)、Bayer Labs)、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標)、AstraZeneca)、AG1478、アルキル化剤(チオテパおよびサイトキサン(登録商標)シクロホスファミド(cyclosphosphamide)など);スルホン酸アルキル(ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど);アジリジン(ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど);エチレンイミンおよびメチルメラミン(methylamelamine)(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン(trimethylomelamine)が含まれる);アセトゲニン(特に、ブタラシンおよびブタラシノン);カンプトテシン(トポテカンおよびイリノテカンが含まれる);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);副腎皮質ステロイド(プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる);酢酸シプロテロン;5α−レダクターゼ(フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる);ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン;アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン(合成アナログのKW−2189、およびCB1−TM1が含まれる);エロイテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード(クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど);ニトロソ尿素(カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン(ranimnustine)など);抗生物質(エンジイン抗生物質(例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ1Iおよびカリチアマイシンω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183−186)など);ジネミシン(ジネミシンAが含まれる);ビスホスホナート(クロドロナートなど);エスペラミシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、アドリアマイシン(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン(マイトマイシンCなど)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質(メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)など);葉酸アナログ(デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど);プリンアナログ(フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど);ピリミジンアナログ(アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど);アンドロゲン(カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど);抗アドレナル(アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど);葉酸補給剤(フォリン酸(frolinic acid)など);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルフォミチン;エリプチニウムアセタート;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシノイド(メイタンシンおよびアンサミトシンなど);ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダムノール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)ポリサッカリド複合体(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、およびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビニノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド(例えば、タキソール(パクリタキセル;Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、アブラキサン(登録商標)(クレモフォール非含有)、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)、およびタキソテール(登録商標)(ドセタキセル、ドキセタキセル;Sanofi−Aventis));クロランムブシル;ジェムザール(登録商標)(ゲムシタビン);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ(シスプラチンおよびカルボプラチンなど);ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イフォスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ナベルビン(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(ゼローダ(登録商標));イバンドロナート;CPT−11;トポイソメラーゼインヒビターRFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド(レチノイン酸など);ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
化学療法剤には、(i)腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤(抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)(例えば、タモキシフェン(ノルバデックス(登録商標);クエン酸タモキシフェンが含まれる)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびフェアストン(登録商標)(クエン酸トレミフィン)が含まれる)など);(ii)副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター(例えば、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ(登録商標)(酢酸メゲストロール)、アロマシン(登録商標)(エキセメスタン;Pfizer)、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー(登録商標)(ボロゾール)、フェマラ(登録商標)(レトロゾール;Novartis)、およびアリミデックス(登録商標)(アナストロゾール;AstraZeneca)など);(iii)抗アンドロゲン(フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン;ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸(transretionic acid)、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ)など);(iv)プロテインキナーゼインヒビター;(v)脂質キナーゼインヒビター;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド(特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの)(例えば、PKC−α、Ralf、およびH−Rasなど);(vii)リボザイム(VEGF発現インヒビター(例えば、アンギオザイム(登録商標))およびHER2発現インヒビターなど);(viii)ワクチン(遺伝子療法ワクチン(例えば、アロベクチン(登録商標)、ロイベクチン(登録商標)、およびバキシド(登録商標));プロリュウキン(登録商標)、rIL−2;トポイソメラーゼ1インヒビター(ルルトテカン(登録商標)など);アバレリクス(登録商標)rmRHなど);ならびに(ix)上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
化学療法剤には、抗体(アレムツズマブ(キャンパス)、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標)、Genentech);セツキシマブ(エルビタックス(登録商標)、Imclone);パニツムマブ(ベクチビックス(登録商標)、Amgen)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標)、Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(オムニターグ(登録商標)、2C4、Genentech)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、トシツモマブ(ベキサール、Corixia)、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ(登録商標)、Wyeth)など)も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる:アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−12p40タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長IgGλ抗体である抗インターロイキン−12(ABT−874/J695、Wyeth Research and Abbott Laboratories)。
化学療法剤には、「EGFRインヒビター」も含まれ、このEGFRインヒビターは、EGFRに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「EGFRアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、EGFRに結合する抗体および小分子が含まれる。EGFRに結合する抗体の例には、MAb579(ATCC CRL HB 8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、MAb225(ATCC CRL 8508)、MAb528(ATCC CRL 8509)(Mendelsohnらの米国特許第4,943、533号を参照のこと)およびそのバリアント(キメラ化225(C225またはセツキシマブ;エルブチック(登録商標))および再形成ヒト225(H225)(WO96/40210号、Imclone Systems Inc.を参照のこと)など);IMC−11F8、完全ヒトEGFR標的化抗体(Imclone);タイプII変異体EGFRに結合する抗体(米国特許第5,212,290号);米国特許第5,891,996号に記載のEGFRに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体;およびEGFRに結合するヒト抗体(ABX−EGFまたはパニツムマブ(WO98/50433号、Abgenix/Amgenを参照のこと)など);EMD55900(Stragliottoら、Eur.J.Cancer 32A:636−640(1996));EMD7200(マツズマブ)(EGFおよびTGF−αの両方とEGFR結合を競合するEGFRに指向するヒト化EGFR抗体)(EMD/Merck);ヒトEGFR抗体、HuMax−EGFR(GenMab);E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3、およびE7.6.3として公知であり、米国特許第6,235,883号に記載の完全ヒト抗体;MDX−447(Medarex Inc);ならびにmAb806またはヒト化mAb806(Johnsら、J.Biol.Chem.279(29):30375−30384(2004))が含まれる。抗EGFR抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる(例えば、欧州特許第659,439A2号、Merck Patent GmbHを参照のこと)。EGFRアンタゴニストには、小分子(米国特許第5,616,582号、同第5,457,105号、同第5,475,001号、同第5,654,307号、同第5,679,683号、同第6,084,095号、同第6,265,410号、同第6,455,534号、同第6,521,620号、同第6,596,726号、同第6,713,484号、同第5,770,599号、同第6,140,332号、同第5,866,572号、同第6,399,602号、同第6,344,459号、同第6,602,863号、同第6,391,874号、同第6,344,455号、同第5,760,041号、同第6,002,008号、および同第5,747,498号、ならびに以下のPCT公開:WO98/14451号、WO98/50038号、WO99/09016号、およびWO99/24037に記載の化合物など)が含まれる。特定の小分子EGFRアンタゴニストには、OSI−774(CP−358774、エルロチニブ、タルセバ(登録商標)Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD183805(CI1033、2−プロペンアミド,N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−6−キナゾリニル]−,ジヒドロクロリド,Pfizer Inc.);ZD1839、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、AstraZeneca);ZM105180((6−アミノ−4−(3−メチルフェニル−アミノ)−キナゾリン、Zeneca);BIBX−1382(N8−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミン、Boehringer Ingelheim);PKI−166((R)−4−[4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェノール);(R)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン);CL−387785(N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−6−キナゾリニル]−2−ブチンアミド);EKB−569(N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリニル]−4−(ジメチルアミノ)−2−ブテンアミド)(Wyeth);AG1478(Pfizer);AG1571(SU5271;Pfizer);デュアルEGFR/HER2チロシンキナーゼインヒビター(ラパチニブ(タイケルブ(登録商標)、GSK572016、またはN−[3−クロロ−4−[(3フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]−6[5[[[2メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−4−キナゾリンアミン)など)が含まれる。
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」(前の段落に記載のEGFR標的化薬物が含まれる);小分子HER2チロシンキナーゼインヒビター(Takedaから入手可能なTAK165など);CP−724,714(ErbB2受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター)(Pfizer and OSI);デュアル−HERインヒビター(EGFRに優先的に結合するが、HER2およびEGFRの両方を過剰発現する細胞を阻害するEKB−569(Wyethから入手可能)など);ラパチニブ(GSK572016;Glaxo−SmithKlineから入手可能)、経口HER2およびEGFRチロシンキナーゼインヒビター;PKI−166(Novartisから入手可能);pan−HERインヒビター(カネルチニブ(CI−1033;Pharmacia)など);Raf−1インヒビター(Raf−1シグナル伝達を阻害するISIS Pharmaceuticalsから入手可能なアンチセンス剤ISIS−5132など);非HER標的化TKインヒビター(メシル酸イマチニブ(グリベック(登録商標)、Glaxo SmithKlineから入手可能)など);多標的化チロシンキナーゼインヒビター(スニチニブ(スーテント(登録商標)、Pfizerから入手可能)など);VEGF受容体チロシンキナーゼインヒビター(バタラニブ(PTK787/ZK222584、Novartis/Schering AGから入手可能)など);MAPK細胞外制御キナーゼIインヒビターCI−1040(Pharmaciaから入手可能);キナゾリン(PD153035、4−(3−クロロアニリノ)キナゾリンなど);ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン;ピロロピリミジン(CGP59326、CGP60261、およびCGP62706など);ピラゾロピリミジン、4−(フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;クルクミン(ジフェルロイルメタン、4,5−ビス(4−フルオロアニリノ)フタルイミド);ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン;PD−0183805(Warner−Lamber);アンチセンス分子(例えば、HERコード核酸に結合するもの);キノキサリン(米国特許第5,804,396号);トリホスチン(米国特許第5,804,396号);ZD6474(Astra Zeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);pan−HERインヒビター(CI−1033(Pfizer)など);アフィニタク(ISIS 3521;Isis/Lilly);メシル酸イマチニブ(グリベック(登録商標));PKI166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI−1033(Pfizer);EKB−569(Wyeth);セマキシニブ(Pfizer);ZD6474(AstraZeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);INC−1C11(Imclone)、ラパマイシン(シロリムス、ラパミューン(登録商標));または以下の特許公報のいずれかに記載のもの:米国特許第5,804,396号;WO1999/09016号(American Cyanamid);WO1998/43960号(American Cyanamid);WO1997/38983号(Warner Lambert);WO1999/06378号(Warner Lambert);WO1999/06396号(Warner Lambert);WO1996/30347号(Pfizer、Inc);WO1996/33978号(Zeneca);WO1996/3397号(Zeneca)、およびWO1996/33980号(Zeneca)も含まれる。
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、BCG生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、VM−26、6−TG、トレミフェン、トレチノイン、ATRA、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−17−ブチラート、ヒドロコルチゾン−17−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−17−ブチラート、クロベタゾール−17−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン;免疫選択性抗炎症性ペプチド(ImSAID)(フェニルアラニン−グルタミン−グリシン(FEG)およびそのDイソ型(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC)など);抗リウマチ薬(アザチオプリン、シクロスポリン(シクロスポリンA)、D−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど)、腫瘍壊死因子α(TNFα)遮断薬(エタネルセプト(エンブレル)、インフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒューミラ)、セルトリズマブペゴール(シムジア)、ゴリムマブ(シムポニ)など)、インターロイキン1(IL−1)遮断薬(アナキンラ(Kineret)など)、T細胞共刺激遮断薬(アバタセプト(オレンシア)など)、インターロイキン6(IL−6)遮断薬(トシリズマブ(アクテメラ(登録商標))など);インターロイキン13(IL−13)遮断薬(レブリキズマブなど);インターフェロンα(IFN)遮断薬(ロンタリズマブなど);β7インテグリン遮断薬(rhuMAbβ7など);IgE経路遮断薬(抗M1プライムなど);分泌型ホモ三量体LTa3および膜結合型ヘテロ三量体LTa1/β2遮断薬(抗リンホトキシンα(LTa)など);放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、およびLuの放射性同位体);種々の治験剤(チオプラチン、PS−341、フェニルブチラート、ET−18−OCH、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(L−739749、L−744832)など);ポリフェノール(ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など);オートファジーインヒビター(クロロキンなど);δ−9−テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、マリノール(登録商標));β−ラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および9−アミノカンプトテシン);ポドフィロトキシン;テガフール(ウフトラル(登録商標));ベキサロテン(タルグレチン(登録商標));ビスホスホナート(クロドロナート(例えば、ボネフォス(登録商標)、またはオスタック(登録商標))、エチドロナート(ジドロカル(登録商標))、NE−58095、ゾレドロン酸/ゾレドロナート(ゾメタ(登録商標))、アレンドロナート(フォサマックス(登録商標))、パミドロナート(アレディア(登録商標))、チルドロナート(スケリド(登録商標))、またはリセドロナート(アクトネル(登録商標))など);および上皮成長因子受容体(EGF−R);ワクチン(セラトープ(登録商標)ワクチンなど);ペリホシン、COX−2インヒビター(例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ)、プロテオソームインヒビター(例えば、PS341);CCI−779;チピファルニブ(R11577);オラフェニブ、ABT510;Bcl−2インヒビター(オブリメルセンナトリウム(ゲナセンス(登録商標)など);ピキサントロン;ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(ロナファルニブ(SCH6636、サラサル(商標))など);および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体;ならびに上記の2つまたはそれを超える物質の組み合わせ(CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語);およびFOLFOX(5−FUおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン(エロキサチン(商標))を使用した処置レジメンの略語)など)も含まれる。
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。NSAIDには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。NSAIDの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体(イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど)、酢酸誘導体(インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど)、エノール酸誘導体(ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど)、フェナム酸誘導体(メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など)、およびCOX−2インヒビター(セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど)が含まれる。NSAIDは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬(treatment)(塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど);パーキンソン病処置薬(L−DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど);多発性硬化症(MS)処置剤(βインターフェロン(例えば、アボネックス(登録商標)およびレビフ(登録商標))、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど);喘息処置薬(アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど);統合失調症処置剤(ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど);抗炎症剤(コルチコステロイド、TNF遮断薬、IL−1RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど);免疫調節剤および免疫抑制剤(シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど);神経栄養因子(アセチルコリンエステラーゼインヒビター、MAOインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など);心血管疾患処置剤(β遮断薬、ACEインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど);肝臓疾患処置剤(コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など);血液障害処置剤(コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など);および免疫不全障害処置剤(γグロブリンなど)も含まれる。
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに2つまたはそれを超えるこれらの組み合わせが含まれる。
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる(上記のさらなる治療剤を含む組成物中の)本明細書中に記載の化合物およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、0.01〜100mg/kg体重/日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
さらなる治療剤および本明細書中に記載の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において0.01〜1,000μg/kg体重/日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
特に、個体における癌を処置する方法であって、(a)本明細書中に記載の化合物および(b)細胞毒性剤(例えば、標的療法薬(targeted therapy)、化学療法薬(chemotherapy)、および/または放射線療法薬(radiotherapy))を個体に投与する工程を含む方法を本明細書中に提供する。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、1つまたは複数のEGFRアンタゴニスト、RAFインヒビター、および/またはPI3Kインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はEGFRアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、EGFRアンタゴニストは、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンおよび/またはその薬学的に(pharmaceutical)許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、EGFRアンタゴニストは、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、EGFRアンタゴニストは、N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−(5−((2−(メチルスルホニル)エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン,ジ4−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩(例えば、ラパチニブ)である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はRAFインヒビターである。ある特定の実施形態では、RAFインヒビターはBRAFインヒビターである。ある特定の実施形態では、RAFインヒビターはCRAFインヒビターである。ある特定の実施形態では、BRAFインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、RAFインヒビターは、3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(3−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イルアミノ)フェニル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩(例えば、AZ628(CAS番号878739−06−1))である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はPI3Kインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド(vinca alkyloid)である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬である。
任意の方法のある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、細胞毒性剤(例えば、標的療法薬、化学療法薬、および/または放射線療法薬)と同時に投与する。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、細胞毒性剤(例えば、標的療法薬、化学療法剤、および/または放射線療法薬)の投与前および/または同時に投与する。
任意の方法のある特定の実施形態では、癌は、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、膵臓癌、白血病(例えば、AML、CML、ALL(例えば、T細胞またはB細胞)、MLL)、リンパ腫、膀胱癌、前立腺癌、および/またはセミノーマである。ある特定の実施形態では、癌は肺癌である。ある特定の実施形態では、肺癌はNSCLCである。ある特定の実施形態では、癌は白血病である。ある特定の実施形態では、癌はリンパ腫である。
実施例
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般的手順に従って調製する。本明細書中に記載のように、一般的方法にはある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、典型的に全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
スキーム1−2に例示した一般的合成方法を使用して、以下に詳述した実施例の化合物を調製した。
一般的スキーム:
Figure 2018501288
式Aによって例示したβ−ケトエステルを、有機溶媒(DCMなどであるが、これに限定されない)中、温度−78℃にて有機塩基(ジイソプロピルエチルアミンなどであるが、これに限定されない)の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflouromethanesulfonic anhydride)で処理して、対応するビニル−トリフラートを得ることができる。次いで、触媒(パラジウムトリフェニルホスフィンテトラキスなどであるが、これに限定されない)の存在下での求核試薬(アルキルスタンナンなどであるが、これに限定されない)でのビニル−トリフラートの処理により、式Bによって例示した□□□□不飽和エステルを得ることができる。次いで、これらの物質を、パラジウムの存在下での水素化などであるが、これに限定されない条件を使用して還元して、式Cによって例示した対応するBOC保護ピペリジンエステルのcis−ジアステレオマー(diasteroemer)を主に得ることができる。次いで、両方のcisジアステレオマーを、−78℃と0℃との間での有機溶媒(THFなどであるが、これに限定されない)中、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下でのN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によってワインレブアミドに変換することができる。次いで、ワインレブアミドを、リチウムハロゲン交換条件などであるが、これに限定されない条件下で市販品および特注で合成したアリールブロミドの両方を使用して式Dによって例示した対応するケトンに変換することができる。次いで、有機溶媒(DCMなどであるが、これに限定されない)中での強酸(トリフルオロ酢酸(triflouroacetic acid)などであるが、これに限定されない)への曝露によってBOC基を切断してピペリジンサブユニットの遊離アミンを露呈させることができる。次に、遊離アミンを、還元剤(ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどであるが、これに限定されない)の存在下にてケトンおよびアルデヒドで処理するか、有機塩基(ジイソプロピルエチルアミンなどであるが、これに限定されない)の存在下にてアルキルハライドで処理して、式Eによって例示したN−アルキル化ピペリジンケトンを得ることができる。さらに、cis−鏡像異性体を、有機溶媒(エタノールなどであるが、これに限定されない)中での強塩基(ナトリウムエトキシドなどであるが、これに限定されない)への曝露によって式Fによって例示した対応するtrans−鏡像異性体に変形することができる。
あるいは、式Cによって例示した不飽和エステルを、前述の条件によって式Gによって例示した対応するワインレブアミドに変換することができる。次いで、これらの中間体を、前述の条件を使用してBOC脱保護およびN−アルキル化を行って、Hによって例示したN−アルキル化ワインレブアミドを得ることができる。次いで、これらの物質を、前述の条件を使用して式Eによって例示した対応するアリールケトンに変換することができる。
中間体の合成
中間体1:tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
工程1:
ベンジル3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート
0℃の1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−3−カルボン酸(10g、43.6mmol)を含むTHF(100mL)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(38.57g、52.3mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(7.13g、69.8mmol)を添加し、その後にN−メトキシメタンアミン塩酸塩(6.38g、65.4mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HCl、飽和NaHCO、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(11.03g、収率93%)を無色オイルとして得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 4.15 (d, J = 34.48 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 38.49 Hz, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.94 (d, J = 12.21 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (s, 2H).LCMS (ESI) m/z 307.2 [M+H].
工程2:
tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
2−ブロモ−6−メトキシ−ナフタレン(3.56g、15mmol)を含むTHF(60mL)の溶液を、−78℃に冷却した。nBuLi溶液(2.5Mヘキサン溶液、6.0mL、15mmol)を滴下して添加した。−78℃で1時間の撹拌後、tert−ブチル3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(2.723g、10mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を飽和NHClでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−5%EtOAc/DCM)によって精製して、表題化合物(3.36g、収率91%)を淡黄色泡状物質として得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.42 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.82, 8.65 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.94 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.52, 8.97 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.5−4.303 (m, 1H), 4.16−4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.03−2.97 (m, 1H), 2.81−2.75 (m, 1H), 2.11−2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 370.2 [M+H].
中間体2:tert−ブチル3−[4−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
工程1:
(3−ブロモ−1−ナフチル)メタノール
−78℃のメチル3−ブロモナフタレン−1−カルボキシラート(800mg、3.02mmol)を含むDCM(12mL)の溶液に、DIBAL−H(1MのTHF溶液、9mL、9mmol)を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を−78℃に冷却し、2mLのメタノールを入れ、室温に加温し、40mLの25%ロッシェル塩水溶液に注いだ。得られた混合物を強く撹拌した。有機層が透明になった時点で、これを分離し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮して、表題化合物(715mg、収率99.9%)を淡黄色固体として得た。これをさらに精製せずに直接使用した。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.79−7.77 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 5.14 (d, J = 5.82 Hz, 2H), 1.78 (td, J = 1.28, 5.98 Hz, 1H).
工程2:
(3−ブロモ−1−ナフチル)メトキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
(3−ブロモ−1−ナフチル)メタノール(715mg、3.02mmol)、イミダゾール(514mg、7.545mmol)、およびTMSCl(586mg、3.77mmol)を含むDMF(15mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物(miture)をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で2回洗浄した。水相を、EtOAc(2×)で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ(0−10%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(971mg、収率91.6%)を無色オイルとして得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.69−7.68 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 5.16 (t, J = 0.88 Hz, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
工程3:
tert−ブチル3−[4−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
(3−ブロモ−1−ナフチル)メトキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(719mg、2.0mmol)を含むTHF(6mL)の溶液を−78℃に冷却後、nBuLi溶液(2.5Mヘキサン溶液、0.8mL、2.0mml)を滴下して添加した。−78℃で1時間の撹拌後、tert−ブチル3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(364mg、1.34mmol)を含むTHF(2mL)の溶液を、滴下して添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を飽和NHClでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(451mg、収率69.8%)を無色オイルとして得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.42 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.59 Hz, 2H), 7.63 (ddd, J = 1.41, 6.73, 8.28 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.31 (brs, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.61−3.55 (m, 1H), 3.06 (brs, 1H), 2.79 (t, J = 12.67 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).LCMS (ESI) m/z 484.2 [M+H].
中間体3:tert−ブチル3−(4−カルバモイルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル3−[4−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−[4−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.46g、3.02mmol)を含むTHF(15mL)の溶液に、TBAF(1.0MのTHF溶液、4.5mL)を添加した。混合物を、室温で1.5時間撹拌した。混合物を飽和NHCl水溶液でクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−60%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(930mg、収率83.4%)を黄色オイルとして得た。LCMS(ESI)m/z 370.2[M+H].
工程2:
tert−ブチル3−(4−ホルミルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−[4−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(680mg、1.84mmol)を含むDMSO(12mL)の溶液に、2−ヨード安息香酸(1.718g、2.761mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO(1×)、水(3×)で洗浄した。有機相を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ(0−25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(488mg、収率72.2%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z 368.2[M+H].
工程3:
3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボニル)−1−ナフトエ酸
tert−ブチル−3−(4−ホルミルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(606mg、1.65mmol)を、DCM(12mL)および水(12mL)に溶解した。スルファミン酸(192mg、1.98mmol)を添加し、混合物を0℃で5分間強く撹拌した。次いで、亜塩素酸ナトリウム(179mg、1.98mmol)の水(1mL)の溶液を追加し、混合物を室温で2時間撹拌した。ミックスを水で希釈し、層を分離した。水層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮して、表題化合物(679mg、定量的収率)を淡黄色の泡状物質として得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.47 Hz, 1H), 4.05−4.02 (m, 1H), 3.76−3.72 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.66 Hz, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.61−1.56 (m , 2H), 1.34 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 384.2 [M+H].
工程4:
tert−ブチル3−(4−カルバモイルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−1−カルボン酸(1.252mmol、480mg)、NHCl(335mg、6.26mmol)、HATU(589mg、1.502mmol)、およびDIPEA(404mg、3.13mmol)を含むTHF(5mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を飽和NHClでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−80%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(491mg、収率99%)を白色固体として得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.66 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 1.48, 6.85, 8.52 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.44, 6.94, 8.24 Hz, 2H), 4.06−4.00 (m, 1H), 3.90−3087 (m, 1H), 3.74−3.70 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.42 Hz, 1H), 2.04−2.01 (m, 1H), 1.75−1.73 (m, 1H), 1.61−1.57 (m, 1H), 0.86 (t, J = 6.74 Hz, 2H).LCMS (ESI) m/z 383.2 [M+H].
中間体4:tert−ブチル3−(4−シアノナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
室温のtert−ブチル3−(4−カルバモイルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(292mg、0.764mmol)を含む1,4−ジオキサン(2mL)の混濁した溶液に、ピリジン(211mg、2.673mmol)を添加し、その後にトリフルオロ酢酸無水物(353mg、1.68mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を、10%クエン酸、ブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(228mg、収率81.9%)を白色固体として得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.75 - 8.67 (m, 1H), 8.46 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.09 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.57 Hz, 1H), 4.32 br(s, 1H), 4.13−4.11 (m, 1H), 3.55−3.51 (m, 1H), 3.04 (brs, 1H), 2.83 (t, J = 12.25 Hz, 1H), 2.10−2.07 (m, 1H), 1.84−1.72 (m, 2H), 1.68−1.64 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 365.2 [M+H].
中間体5:tert−ブチル3−[5−(シアノメチル)−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル3−[5−(クロロメチル)−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
6−ブロモ−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(530mg、1.8mmol)を含むTHF(8mL)の溶液を−78℃に冷却後、nBuLi溶液(2.5Mヘキサン溶液、0.86mL、2.16mmol)を滴下して添加した。−78℃で1時間の撹拌後、tert−ブチル−3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(327mg、1.2mmol)を含むTHF(2mL)の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を飽和NHClでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(380mg、収率75.8%)を無色オイルとして得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.46 (s, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 2H), 8.01 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.33 (brs, 1H), 4.16−4.13 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.82−2.76 (m, 1H), 2.11−2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.74−1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
工程2:
tert−ブチル3−[5−(シアノメチル)−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−[5−(クロロメチル)−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(340mg、0.814mmol)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(37mg、0.1623mmol)を含むDCM(4mL)の溶液に、KCN(270mg、4.1mmol)の水(500uL)の溶液を添加した。混合物を35℃で6時間加熱し、混合物を水で希釈し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(265mg、収率79.6%)を白色固体として得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.48 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.86, 8.95 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 4.34 (brs, 1H), 4.16−4.14 (, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.56−3.52 ms, 1H), 3.01 (brs, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.11−2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.68−1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 409.2 [M+H].
中間体(Interemediate)6:tert−ブチル3−(8−メチルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
工程1:
7−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール
0℃の7−ブロモテトラリン−1−オン(1.0g、4.44mmol)を含むTHF(20mL)の溶液に、MeMgCl(3MのTHF溶液、5.92mL、17.8mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NHClでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、黄色オイルになるまで濃縮して、表題化合物(715mg、収率99.9%)を得た。これをさらに精製せずに使用した。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.71 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.94 (dt, J = 1.00, 8.28 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 2.72 (q, J = 6.25, 7.13 Hz, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 4H).
工程2:
7−ブロモ−1−メチルナフタレン
工程1由来の粗生成物を、トリフェニルメタノール(1.55g、5.77mmol)およびTFA(2.53g、22.2mmol)と合わせた。得られた暗褐色混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCOで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。油状残渣をヘプタンで処理した。沈殿物を濾過して除去し、ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィ(100%ヘプタン)によって精製して、表題化合物(736mg、収率75%)を無色オイルとして得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.13 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.92, 8.68 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.63 (s, 3H).
工程3:
tert−ブチル3−(8−メチルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
7−ブロモ−1−メチルナフタレン(338mg、1.5mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を−78℃に冷却後、nBuli溶液(2.5Mヘキサン溶液、0.8mL、2.00mmol)を滴下して添加した。−78℃で1時間の撹拌後、tert−ブチル3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(272mg、1.0mmol)を含むTHF(2mL)の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を飽和NHClでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−20%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(0.7414mmol、収率74.1%、262mg)を無色オイルとして得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.70 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.73, 8.56 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.99, 8.23 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 4.15−4.10 (m, 2H), 3.96( brs, 1H), 3.61−3.57 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.83−2.79 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 354.2 [M+H].
中間体7:tert−ブチル3−[4−(1−ヒドロキシエチル)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル3−(4−ホルミルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−[4−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.900mmol、702mg)を含むDMSO(12mL)の溶液に、2−ヨードキシ安息香酸(1.77g、2.851mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO(1×)および水(3×)で洗浄した。有機相を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(708mg、収率99%)を白色固体として得た。H NMR (300 MHz,クロロホルム−d) δ 10.45 (s, 1H), 9.30 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.82 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.16, 8.22 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 1.38, 6.85, 8.49 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 4.36 (brs, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.63−3.59 (m, 1H), 3.06 (brs, 1H), 2.83 (t, J = 12.31 Hz, 1H), 2.14−2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 368.2 [M+H].
工程2:
tert−ブチル3−[4−(1−ヒドロキシエチル)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
食塩添加氷浴中のtert−ブチル3−(4−ホルミルナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(350mg、0.95mmol)を含むTHF(12mL)の溶液に、MeMgCl(3MのTHF溶液、0.36mL、1.08mmol)を滴下して添加した。混合物を食塩添加氷浴中で5分間撹拌した。次いで、反応物を0℃にて飽和NHClでクエンチし、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮して、表題化合物(369mg、収率101%)を白色固体として得た。これを精製せずに使用した。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.41 (t, J = 2.17 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (td, J = 2.84, 6.66, 7.63 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.35, 8.26 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 1.46, 6.85, 8.42 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 4.34 br(s, 1H), 4.15−4.11 (m, 1H), 3.62−3.58 (m, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.13−2.08 (m, 1H), 1.83−1.78 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 2.24, 6.50 Hz, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 400.2 [M+H].
中間体8:tert−ブチル3−(6−シアノ−5−メチル−ナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
工程1:
6−ブロモ−1−メチル−ナフタレン−2−オール
−78℃の6−ブロモ−2−メトキシ−1−メチル−ナフタレン(576mg、2.29mmol)を含むDCM(5mL)の溶液に、BBr(1MのDCM溶液、2.75mL、2.75mml)を滴下して添加した。混合物を室温にゆっくり加温した。室温で1.5時間の撹拌後、反応物を氷水でクエンチし、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(524mg、収率96%)を白色固体として得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.91 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).LCMS (ESI) m/z 237.0 [M+H].
工程2:
(6−ブロモ−1−メチル−2−ナフチル)オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
6−ブロモ−1−メチル−ナフタレン−2−オール(613mg、2.58mmol)、イミダゾール(264mg、3.88mmol)、およびTBSCl(482mg、3.1mmol)を含むDMF(5mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaClで2回洗浄した。水相をEtOAcで1回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ(0−5%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(859mg、収率94.6%)を白色固体として得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 7.91 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
工程3:
tert−ブチル3−[6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−メチル−ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
(6−ブロモ−1−メチル−2−ナフチル)オキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(1.668mmol、598mg、1.67mmol)を含むTHF(8mL)の溶液を−78℃に冷却後、nBuLi溶液(2.5Mヘキサン溶液、1.0mL、2.5mmol)を滴下して添加した。−78℃で30分間の撹拌後、tert−ブチル3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.751mmol、476.8mg)を含むTHF(2mL)の溶液を滴下して添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応物を飽和NHClでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−15%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(562mg、収率69.7%)を無色オイルとして得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.41 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.82, 8.94 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 8.91, 12.85 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 12.02 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.55 Hz, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).LCMS (ESI) m/z 484.2 [M+H+].
工程4:
tert−ブチル3−(6−ヒドロキシ−5−メチル−ナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−3−[6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−メチル−ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(562mg、1.16mmol)を含むTHF(12mL)の溶液に、TBAF(1MのTHF溶液、2.3mL、2.3mmol)を滴下して添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和NHClでクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィ(0−100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(354mg、収率82.5%)を白色固体として得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.38 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.79 Hz, 1H),5.31 (brs, 1H), 4.34 (brs, 1H), 4.15−4.13 (m, 1H), 3.54 (tt, J = 3.68, 11.01 Hz, 1H), 3.01−2.99 (m 1H), 2.79 (t, J = 12.58 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.08 (d, J = 12.84 Hz, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
工程5:
tert−ブチル−3−[5−メチル−6−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
0℃のtert−ブチル3−(6−ヒドロキシ−5−メチル−ナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.9367mmol、346mg)を含むピリジン(4mL)の溶液に、トリフルオロメタン(trifluromethane)スルホン酸無水物(317mg、1.12mmol)を滴下して添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。ミックスを水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を、10%クエン酸、ブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(460mg、収率97.9%)を無色オイルとして得た。これは、高真空下で乾燥させた場合に固化した。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.45 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 4.34 (brs, 1H), 4.15−4.11 (m, 1H), 3.58−3.53 (m, 1H), 3.01 (brs, 1H), 2.81 (td, J = 2.81, 12.64, 13.25 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.68−1.61 (m, 1H).LCMS (ESI) m/z 502 [M+H].
工程6:
tert−ブチル3−(6−シアノ−5−メチル−ナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル−3−[5−メチル−6−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ナフタレン−2−カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(417mg、0.83mmol)、ZnCN(98mg、0.83mmol)、Pddba(16mg、0.0166mmol)、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(234mg、0.042mmol)を含むDMF(8mL)の混合物を、N下にて100℃で16時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ(0−30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(249mg、収率79%)を無色オイルとして得た。H NMR (400 MHz,クロロホルム−d) δ 8.49 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.54 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.46 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.57 (7t, J = 3.44, 10.40 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.85−1.72 (m, 2H), 1.68−1.64 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).LCMS (ESI) m/z 379 [M+H].
最終化合物の合成
実施例1:(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(6−メトキシナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.666g、4.51mmol)を含むDCM(5mL)の溶液に、TFA(5.142g、45.1mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、(6−メトキシナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノンを無色オイルとして得た。これを精製せずに直接使用した。(6−メトキシ−2−ナフチル)−(3−ピペリジル)メタノン(80mg、0.297mmol)、シクロペンタノン(75mg、0.891mmol)、AcOH(36mg、0.594mmol)、およびNaBH(OCH(99.4mg、0.446mmol)を含む1,2−ジクロロエタン(dichloroethan)(1.5mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を1N NaOHでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%NHOH(水溶液))によって精製して、表題化合物(57.2mg、収率57%)を黄色オイルとして得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.56, 8.96 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (tt, J = 3.48, 10.84 Hz, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.51 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.60 - 1.26 (m, 7H).LCMS (ESI) m/z 338 [M+H],
以下の化合物を、実施例1に類似の様式で調製した:(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン。いくつかの場合、ラセミ混合物を例示する。特定の鏡像異性体を例示する場合、鏡像異性体を分離するための以下の条件を使用した超流体クロマトグラフィを使用して精製した。SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、20%MeOH w/0.1%NHOH;60mL/分、100bar、40℃。
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
実施例74:(1−エチル−3−ピペリジル)−(6−メトキシ−2−ナフチル)メタノン
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(6−メトキシナフタレン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.666g、4.51mmol)を含むDCM(5mL)の溶液に、TFA(5.142g、45.1mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、(6−メトキシナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノンを無色オイルとして得た。これを精製せずに直接使用した。(6−メトキシ−2−ナフチル)−(3−ピペリジル)メタノン(67.3mg、0.25mmol)、ヨードエタン(46.8mg、0.300mmol)およびKCO(41.5mg、0.3mmol)を含むEtOH(1mL)の混合物を、85℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLCによって精製して、表題化合物(52.4mg、収率70.5%)を淡黄色オイルとして得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (d, J = 1.58 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.56, 8.99 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (tt, J = 3.53, 10.88 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.87 (d, J = 11.01 Hz, 1H), 2.35 (qd, J = 2.99, 7.15 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 10.76 Hz, 1H), 1.87 (td, J = 3.87, 10.67 Hz, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.14 Hz, 3H).LCMS (ESI) m/z 298 [M+H].
以下の化合物を、実施例74に類似の様式で調製した。
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
実施例88:[4−(アミノメチル)−2−ナフチル]−[1−(シクロプロピルメチル)−3−ピペリジル]メタノン
Figure 2018501288
0℃の[1−(シクロプロピルメチル)−3−ピペリジル]−[4−(ヒドロキシメチル)−2−ナフチル]メタノン(263mg、0.813mmol)およびTEA(123mg、1.22mmol)を含むアセトニトリル(10mL)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.057mmol、121mg、1.06mmol)を滴下して添加した。次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を、0℃のNHOH(28質量%水溶液、20mL)およびアセトニトリル(40mL)の溶液に添加した。次いで、混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取逆相HPLC(Phenomenex Gemini−NX、5−85%ACNを含む0.1%ギ酸(水溶液))によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.57 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.22 (d, J = 2.32 Hz, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.09 (d, J = 9.18 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 10.88 Hz, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 5H), 1.72 (td, J = 4.94, 8.99, 10.27 Hz, 4H), 0.88 - 0.72 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H), 0.10 - 0.01 (m, 2H).LCMS (ESI) m/z 323 [M+H].
実施例89:N−[[3−[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル]−1−ナフチル]メチル]アセトアミド
Figure 2018501288
[4−(アミノメチル)−2−ナフチル]−[1−(シクロプロピルメチル)−3−ピペリジル]メタノン(32mg、0.1mmol)を含むピリジン(0.5mL)の溶液に、無水酢酸(100mg、1.0mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取逆相HPLC(Phenomenex Gemini−NX、5−85%ACNを含む0.1%ギ酸(水溶液))によって精製して、表題化合物(14.7mg、収率39.7%)を黄色固体として得た。H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.42 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.39, 8.08 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.88 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 1.44, 6.81, 8.39 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 1.18, 6.88, 8.01 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 3.79 (ddt, J = 3.56, 7.12, 10.86 Hz, 1H), 3.11−3.08 (m, 1H), 3.02−2.99 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.15 (t, J = 9.47 Hz, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.76−1.70 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 1H), 0.47−0.38 (m, 2H), 0.11 - 0.01 (m, 2H).LCMS (ESI) m/z 365 [M+H].
中間体の合成:
中間体9:N−メトキシ−N−メチル−1−プロピルピペリジン−3−カルボキサミド
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.0g、3.7mmol)を含む5mlのDCMの溶液に5mlのTFAを充填し、室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、トルエンで2回共沸させた。次いで、残渣を5mlのTHFおよび5mlのメタノールで希釈し、プロピオンアルデヒド(450mg、7.7mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.6g、7.7mmol)を充填した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(1−10%MeOHを含むDCM溶液)によって精製して、表題化合物(600mg、収率73%)を得た。
最終化合物の合成:
実施例90:[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−(1−プロピル−3−ピペリジル)メタノン
Figure 2018501288
3−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン(140mg、0.7mmol)を含む1.2mlのTHFの溶液を−78℃に冷却し、2.5M n−ブチルリチウム(0.28ml、0.7mmol)を充填した。−78℃で5分間の撹拌後、250ulのTHFに溶解したN−メトキシ−N−メチル−1−プロピルピペリジン−3−カルボキサミド(75mg、0.35mmol)を滴下して添加した。次いで、混合物を室温に加温し、室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3で希釈した。水層を捨て、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取HPLC(Phenomenex Gemini−NX、20−60%ACNを含むNHOH(水溶液))によって精製して、表題化合物(31mg、収率31%)を得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 3.51 (tt, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.94 (s, 5H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.80 (dt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z: 275 (M+H).
以下の化合物を、実施例90に類似の様式で調製した。
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
中間体の合成
中間体10:tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
工程1:
4−メチルピペリジン−3−カルボン酸
4−メチルニコチン酸(10.0g、73.0mmol)を含むAcOH(200mL)の溶液に、PtO(1.0g)を添加した。混合物を、H雰囲気下(50psi)にて25℃で72時間撹拌し、ショートセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、粗4−メチルピペリジン−3−カルボン酸(10.0g、収率96%)を無色オイルとして得た。この粗生成物を、さらに精製せずに直接使用した。
工程2:
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルピペリジン−3−カルボン酸
撹拌および冷却した(0℃)4−メチルピペリジン−3−カルボン酸(10.0g、70mmol)を含むTHF(200mL)および水(200mL)の溶液に、NaCO(22.2g、210mmol)および(Boc)O(15.1g、70mmol)を添加した。添加後、混合物を25℃に加温し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して、表題化合物(10.0g、収率58.8%)を無色オイルとして得た。
工程3:
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(0℃)1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルピペリジン−3−カルボン酸(10.0g、41.3mmol)を含むTHF(300mL)の溶液に、CDI(8.0g、49.6mmol)を添加した。添加後、1時間撹拌し続け、次いで、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.8g、49.6mmol)およびEtN(7.7g、49.6mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で17時間撹拌し、その時点で、TLCは反応の完了を示していた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、0.5N HCl水溶液(50mL)、飽和NaCO水溶液(50mL)、およびブライン(50mL)で連続的に洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(8.5g、収率72.0%)を淡黄色固体として得た。
中間体11:tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
4−メチルニコチン酸の代わりに5−メチルニコチン酸を使用して、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体(Interemediate)10)に類似の様式で調製した。
中間体12:tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
4−メチルニコチン酸の代わりに5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸を使用して、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体(Interemediate)10)に類似の様式で調製した。
中間体13:tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−プロピルピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
工程1:
1−tert−ブチル3−エチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1,3(2H)−ジカルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)の1−tert−ブチル3−エチル−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(11.7g、43.2mmol)を含むジクロロメタン(300mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(16.7g、129.6mmol)を添加し、その後にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(14.6g、51.8mmol)を添加した。添加後、得られた混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して、表題化合物(8.5g、収率49%)を得た。
工程2:
1−tert−ブチル3−エチル4−アリル−5,6−ジヒドロピリジン−1,3−ジカルボキシラート
1−tert−ブチル3−エチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1,3−ジカルボキシラート(8.0g、19.8mmol)を含むTHF(300mL)の溶液に、LiCl(2.5g、59.6mmol)、アリルトリブチルスタンナン(7.2g、21.8mmol)、およびPd(PPh(1.15g、1.0mmol)を添加した。得られた混合物に窒素をフラッシュし、55℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(5.0g、収率85.6%)をオイルとして得た。
工程3:
1−tert−ブチル3−エチル4−プロピルピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
1−tert−ブチル3−エチル4−アリル−5,6−ジヒドロピリジン−1,3−ジカルボキシラート(5.0g、17.0mmol)を含むAcOH(100mL)の溶液に、PtO(0.5g)を添加した。混合物を、H雰囲気下(50psi)にて50℃で24時間撹拌し、次いで、ショートセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(3.5g、収率69.1%)を黄色オイルとして得た。
工程4:
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−プロピルピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−20℃)1−tert−ブチル3−エチル4−プロピルピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(3.5g、11.7mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.7g、17.5mmol)を含むTHF(50mL)溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2N、17.5mL、35.0mmol)を滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を、飽和NHCl水溶液(20mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、表題化合物(2.2g、収率61.0%)を黄色オイルとして得た。
中間体14:tert−ブチル4−イソブチル−3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
アリルトリブチルスタンナンの代わりにトリブチル(2−メチルアリル)スタンナンを使用して、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−プロピルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体(Interemediate)13)に類似の様式で調製した。
中間体15:tert−ブチル4−エチル−3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
アリルトリブチルスタンナンの代わりにカリウムトリフルオロ(ビニル)ボラートを使用して、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−プロピルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体13)に類似の様式で調製した。
中間体16:tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
アリルトリブチルスタンナンの代わりにフェニルボロン酸を使用して、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−プロピルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体13)に類似の様式で調製した。
中間体17:tert−ブチル4−イソプロピル−3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
アリルトリブチルスタンナンの代わりにカリウムイソプロペニルトリフルオロボラートを使用して、tert−ブチル−3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−プロピルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体(Interemediate)13)に類似の様式で調製した。
中間体18:tert−ブチル4−メトキシ−3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
工程1:
1−tert−ブチル3−エチル4−ヒドロキシピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
撹拌および冷却した(0℃)1−tert−ブチル3−エチル−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(3.0g、11.1mmol)を含むEtOH(60mL)溶液に、NaBH(253mg、6.66mmol)を添加した。添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、NaOH(1N水溶液、30mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(2.8g、収率92.7%)を無色オイルとして得た。
工程2:
1−tert−ブチル3−エチル4−メトキシピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
1−tert−ブチル3−エチル4−ヒドロキシピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(1.0g、3.66mmol)を含むヨードメタン(20mL)の溶液に、CaSO(7.2g、53.0mmol)および酸化銀(8.5g、36.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。ヨードメタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、濾過した。濾液を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(500mg、収率47.6%)を黄色オイルとして得た。
工程3:
tert−ブチル4−メトキシ−3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−20℃)1−tert−ブチル3−エチル4−メトキシピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(400mg、1.39mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(204mg、2.09mmol)を含むTHF(10mL)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2N、2.1mL、4.20mmol)を滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を、飽和NHCl水溶液(15mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、表題化合物(250mg、収率59.2%)を黄色オイルとして得た。
中間体19:tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
Figure 2018501288
撹拌および冷却した(0℃)1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸(5.4g、23mmol)を含むTHF(120mL)の溶液に、CDI(4.5g、28mmol)を添加した。添加後、1時間撹拌し続け、次いで、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.7g、28mmol)およびEtN(2.8g、28mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌し、その時点で、TLCは反応の完了を示していた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解し、0.5N HCl水溶液(30mL)、飽和NaCO水溶液(30mL)、およびブライン(30mL)で連続的に洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して、表題化合物(4.0g、収率58%)を得た。
中間体20:tert−ブチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−ジカルボキシラート
Figure 2018501288
工程1:
1−tert−ブチル3−エチル5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
撹拌および冷却した(0℃)1−tert−ブチル3−エチル5−ヒドロキシピペリジン−(1,3)−ジカルボキシラート(1.0g、3.7mmol)を含むDMF(10mL)の溶液に、TBSCl(0.67g、4.4mmol)およびイミダゾール(0.3g、4.4mmol)を添加した。添加後、混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(3×30mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(888mg、収率52%)を無色オイルとして得た。
工程2:
tert−ブチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−20℃)1−tert−ブチル3−エチル5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(800mg、2.1mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(312mg、3.2mmol)を含むTHF(15mL)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(2N、3.2mL、6.4mmol)を滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、25℃で0.5時間撹拌した。混合物を飽和NHCl水溶液(15mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、表題化合物(620mg、収率75%)を白色固体として得た。
中間体21:2−ベンジル−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
Figure 2018501288
6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(2.8g、11.3mmol)を含むMeCN(50mL)の溶液に、臭化ベンジル(2.1g、12.4mmol)およびCsCO(11.1g、33.9mmol)を添加した。添加後、得られた混合物を、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。次いで、溶液をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(2.7g、収率79%)を無色オイルとして得た。
中間体22:2−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−ベンゾ[7]アンヌレン
Figure 2018501288
3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−ベンゾ[7]アンヌレン−5−オン(0.30g、1.2mmol)を含むトリフルオロ酢酸(4mL)の溶液に、EtSiH(2mL)を添加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して、表題化合物(0.15g、収率53.3%)を得た。
中間体23:6−ブロモ−1−フェノキシナフタレン
Figure 2018501288
6−ブロモナフタレン−1−オール(2.0g、9.0mmol)を含むDCM(60mL)の溶液に、フェニルボロン酸(2.2g、18.0mmol)、Cu(OAc)(3.3g、18.0mmol)、モレキュラーシーブ(1.5g)、およびピリジン(5mL)を添加した。得られた混合物を25℃で18時間撹拌した。混合物をショートセライトパッドで濾過した。濾液を、HCl(0.5N水溶液、20mL)、飽和NaCO水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(0.4g、収率15%)を得た。
中間体24:((6−ブロモナフタレン−2−イル)メトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
Figure 2018501288
工程1:
(6−ブロモナフタレン−2−イル)メタノール
0℃の6−ブロモ−2−ナフトエ酸(1.0g、4.0mmol)を含むTHF(20mL)の溶液に、DIBAL−H(8.0mL、8.0mmol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応物を飽和NHCl水溶液(20mL)の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して、表題化合物(0.7g、収率74%)を白色固体として得た。
工程2:
((6−ブロモナフタレン−2−イル)メトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
(6−ブロモナフタレン−2−イル)メタノール(0.7g、2.97mmol)を含むジクロロメタン(20mL)の溶液に、TBSCl(667mg、4.45mmol)およびイミダゾール(302mg、4.45mmol)を添加した。添加後、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を、飽和NHCl水溶液(20mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)によって精製して、表題化合物(0.8g、収率77%)を無色オイルとして得た。
中間体25:6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン
Figure 2018501288
HCl(ガス)を、1−ブロモ−2−メトキシナフタレン(20.0g、84mmol)、氷酢酸(60ml)、37%ホルムアルデヒド水溶液(11.0g、134mmol)、および濃塩酸(42mL)の混合物に60℃で2時間バブリングした。室温への冷却後、粗生成物を濾過によって回収し、次いで、アセトン中で再結晶して、表題化合物(13.0g、収率54%)を紫色固体として得た。
中間体26:2−(ベンジルオキシ)−6−ブロモナフタレン
Figure 2018501288
撹拌および冷却した(0℃)6−ブロモ−2−ナフトール(5.00g、22.4mmol)を含むDMF(50mL)の溶液に、水素化ナトリウム(sodium dydride)(60%、1.16g、29.1mmol)を分割して添加した。添加後、15分間撹拌し続け、次いで、臭化ベンジル(3.5g、20.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を、飽和NHCl水溶液(100mL)の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、表題化合物(5.0g、収率71%)を白色固体として得た。
最終化合物の合成
以下の多数の実施例では、鏡像異性体およびジアステレオマーを、数字表示の後にアルファベット表示することによって例示している。例えば、1aおよび1bという表示は、実施例1の2つの鏡像異性体をいう。さらに、2a、2b、2c、および2dという表示は、実施例2の4つのジアステレオマーをいう。さらに、鏡像異性体またはジアステレオマーを表示する場合、実施例ごとに記載した条件を使用した超流体クロマトグラフィ(SFC)を精製のために使用した。ラセミ混合物を例示する場合、SFC以外の方法による精製を使用し、鏡像異性体やジアステレオマーを分離しなかった。
実施例109aおよび109b:(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル3−(3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)1−ブロモ−3−メトキシベンゼン(187mg、1.0mmol)を含むTHF(10mL)の溶液に、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液、0.4mL、1.0mmol)を添加した。添加後、−78℃で1時間撹拌し続け、次いで、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)(272mg、1.0mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。その時点で、TLCは反応が完了していたことを示していた。混合物を、飽和NHCl水溶液(10mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル3−(3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(160mg、収率50%)を得た。この粗生成物を、さらに精製せずに直接使用した。
工程2:
(3−メトキシフェニル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−(3−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(160mg、0.5mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl/酢酸エチル(2M、5mL、10mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗(3−メトキシフェニル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(128mg、収率99%)を得た。この粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程3:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン
(3−メトキシフェニル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(128mg、0.5mmol)、シクロプロパンカルボアルデヒド(70mg、1.0mmol)、およびトリエチルアミン(2mL)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌後、NaBH(OAc)(212mg、1.0mmol)を混合物に添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、飽和NHCl水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。溶液を、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初に逆相HPLCによって精製し、次いで、鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)によって分離して、26.7mgの109aおよび46.3mgの109bを得た。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、50%MeOH w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
109a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47−7.41 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.65−3.62 (m, 1 H), 3.21−3.12 (m, 2 H), 2.32−2.31 (m, 2 H), 2.18−2.13 (m, 1 H), 2.04−1.90 (m, 2 H), 1.82−1.78 (m, 2 H), 1.45−1.42 (m, 1 H), 0.90−0.88 (m, 1 H), 0.56−0.52 (m, 2 H), 0.16−0.14 (m, 2 H); LCMS m/z 273.9 (M + H); SFC保持時間:4.15分.
109b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48−7.41 (m, 2 H), 7.17 (dd, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.65−3.62 (m, 1 H), 3.21−3.18 (m, 2 H), 2.32−2.31 (m, 2 H), 2.18−2.13 (m, 1 H), 2.03−1.90 (m, 2 H), 1.82−1.78 (m, 2 H), 1.45−1.42 (m, 1 H), 0.90−0.88 (m, 1 H), 0.56−0.52 (m, 2 H), 0.15−0.12 (m, 2 H); LCMS m/z 273.9 (M + H); SFC保持時間:4.75分.
実施例110aおよび110b:(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(4−メトキシフェニル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−メトキシベンゼンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、20%MeOH w/0.1%NHOH;60mL/分、100bar、40℃。
110a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.66−3.62 (m, 1 H), 3.20−3.12 (m, 2 H), 2.34−2.32 (m, 2 H), 2.17−2.16 (m, 1 H), 2.05−2.04 (m, 1 H), 1.96−1.92 (m, 1 H), 1.82−1.79 (m, 2 H), 1.46−1.45 (m, 1 H), 0.91−0.90 (m, 1 H), 0.57−0.52 (m, 2 H), 0.17−0.14 (m, 2 H); LCMS m/z 274.2 (M + H); SFC保持時間:6.87分.
110b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.68−3.66 (m, 1 H), 3.25−3.10 (m, 2 H), 2.44−2.42 (m, 2 H), 2.30−2.29 (m, 1 H), 2.29−2.09 (m, 1 H), 1.94−1.92 (m, 1 H), 1.85−1.82 (m, 2 H), 1.56−1.47 (m, 1 H), 0.95−0.93 (m, 1 H), 0.60−0.56 (m, 2 H), 0.21−0.19 (m, 2 H); LCMS m/z 274.2 (M + H); SFC保持時間:6.19分.
実施例111:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(2−メトキシフェニル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに1−ブロモ−2−メトキシベンゼンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、25%MeOH w/0.1%NHOH;60mL/分、100bar、40℃。
111: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.54−7.50 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1 H ), 3.94 (s, 3 H), 3.73−3.68 (m, 1 H ), 3.15−3.11 (m, 1 H), 2.49−2.47 (m, 3 H), 2.35−2.33 (m, 1 H), 1.95−1.92 (m, 2 H), 1.80−1.74 (m, 2 H), 1.44−1.40 (m, 1 H), 0.97−0.93 (m, 1 H), 0.59−0.57 (m, 2 H), 0.22−0.20 (m, 2 H); LCMS m/z 273.9 (M + H); SFC保持時間:5.18分.
実施例112:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(5−フェノキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに6−ブロモ−1−フェノキシナフタレン(中間体23)を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.56 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31−7.25 (m, 1 H), 7.25−7.21 (m, 2 H), 7.11−7.09 (m, 2 H), 3.82−3.77 (m, 1 H), 3.31−3.16 (m, 2 H), 2.35−2.33 (m, 2 H), 2.24−2.23 (m, 1 H), 2.07−1.99 (m, 2 H), 1.85−1.80 (m, 2 H), 1.55−1.45 (m, 1 H), 0.91−0.89 (m, 1 H), 0.56−0.52 (m, 2 H), 0.19−0.14 (m, 2 H); LCMS m/z 386.2 (M + H).
実施例113:
(2−クロロフェニル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに1−ブロモ−2−クロロベンゼンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.50−7.40 (m, 4 H), 3.39−3.36 (m, 1 H), 3.22−3.19 (m, 1 H ), 3.03−3.00 (m, 1 H), 2.30−2.29 (m, 2 H), 2.21−2.19 (m, 1 H), 2.07−2.06 (m, 1 H), 1.91−1.90 (m, 1 H), 1.78−1.77 (m, 1 H), 1.68−1.65 (m, 1 H), 1.47−1.43 (m, 1 H), 0.88−0.84 (m, 1 H), 0.54−0.49 (m, 2 H), 0.13−0.12 (m, 2 H); LCMS m/z 277.8 (M + H).
実施例114:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(5−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに6−ブロモ−1−メトキシナフタレンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.44 (s, 1 H), 7.91−7.84 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.74−3.71 (m, 1 H), 3.20−3.17 (m, 1 H), 3.13−3.10 (m, 1 H), 2.28−2.21 (m, 2 H), 2.18−2.15 (m, 1 H), 1.97−1.95 (m, 2 H), 1.77−1.76 (m, 2 H), 1.45−1.35 (m, 1 H), 0.51−0.48 (m, 2 H), 0.11−0.09 (m, 2 H); LCMS m/z 324.2 (M + H).
実施例115:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(1−メチルナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−1−メチルナフタレンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.30−8.28 (m, 1 H), 8.03−8.01 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.51−7.48 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.53−3.52 (m, 1 H), 3.26−3.15 (m, 1 H), 3.01−2.96 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.20−2.13 (m, 3 H), 1.95−1.94 (m, 1 H), 1.86−1.85 (m, 1 H), 1.70−1.68 (m, 1 H), 1.42−1.41 (m, 1 H), 0.77−0.75 (m, 1 H), 0.43−0.40 (m, 2 H), 0.03−0.02 (m, 2 H); LCMS m/z 308.2 (M + H).
実施例116aおよび116b:
(4−クロロフェニル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−クロロベンゼンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、25%EtOHw/0.1%NHOH;60mL/分、100bar、40℃。H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.97 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2 H), 3.62−3.61 (m, 1 H), 3.20−3.13 (m, 2 H), 2.34−2.32 (m, 2 H), 2.21−2.20 (m, 1 H), 2.06−2.05 (m, 1 H), 1.90−1.83 (m, 1 H), 1.82−1.79 (m, 2 H), 1.45−1.41 (m, 1 H), 0.91−0.90 (m, 1 H), 0.56−0.53 (m, 2 H), 0.17−0.14 (m, 2 H); LCMS m/z 278.1 (M + H); SFC保持時間:5.66分.
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.69−3.67 (m, 1 H), 3.32−3.19 (m, 2 H), 2.47−2.45 (m, 2 H), 2.23−2.22 (m, 1 H), 2.11−2.10 (m, 1 H), 2.05−1.92 (m, 1 H), 1.86−1.83 (m, 2 H), 1.51−1.49 (m, 1 H), 0.96−0.94 (m, 1 H), 0.61−0.57 (m, 2 H), 0.22−0.20 (m, 2 H); LCMS m/z 278.1 (M + H); SFC保持時間:6.51分.
実施例117aおよび117b:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(キノリン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモキノリンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径20μm)、30%MeOH w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
117a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84−7.83 (m, 1 H), 7.73−7.72 (m, 1 H), 4.50−4.45 (m, 1 H), 3.42−3.39 (m, 1 H), 3.18−3.15 (m, 1 H), 2.37−2.35 (m, 2 H), 2.26−2.25 (m, 1 H), 2.10−2.07 (m, 2 H), 1.87−1.84 (m, 2 H), 1.55−1.45 (m, 1 H), 0.93−0.92 (m, 1 H), 0.55−0.51 (m, 2 H), 0.18−0.13 (m, 2 H); LCMS m/z 295.2 (M + H);SFC 保持時間:6.81分.
117b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84−7.82 (m, 1 H), 7.73−7.71 (m, 1 H), 4.52−4.46 (m, 1 H), 3.45−3.42 (m, 1 H), 3.18−3.17 (m, 1 H), 2.43−2.41 (m, 2 H), 2.41−2.40 (m, 1 H), 2.25−2.23 (m, 1 H), 2.15−2.10 (m, 1 H), 1.89−1.84 (m, 2 H), 1.55−1.45 (m, 1 H), 0.97−0.95 (m, 1 H), 0.58−0.54 (m, 2 H), 0.20−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 295.2 (M + H); SFC保持時間:5.50分.
実施例118aおよび118b:
(3−クロロフェニル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに1−ブロモ−3−クロロベンゼンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径20μm)、30%MeOH w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
118a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.95−7.91 (m, 2 H), 7.64−7.62 (m, 1 H), 7.54−7.50 (m, 1 H), 3.62−3.61 (m, 1 H), 3.21−3.13 (m, 2 H), 2.36−2.34 (m, 2 H), 2.18−2.13 (m, 1 H), 2.09−2.08 (m, 1 H), 1.98−1.95 (m, 1 H), 1.83−1.79 (m, 2 H), 1.45−1.44 (m, 1 H), 0.91−0.89 (m, 1 H), 0.57−0.54 (m, 2 H), 0.17−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 277.9 (M + H); SFC保持時間:3.97分.
118b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.95−7.91 (m, 2 H), 7.65−7.62 (m, 1 H), 7.55−7.51 (m, 1 H), 3.64−3.61 (m, 1 H), 3.21−3.14 (m, 2 H), 2.36−2.34 (m, 2 H), 2.18−2.13 (m, 1 H), 2.09−2.08 (m, 1 H), 1.98−1.95 (m, 1 H), 1.83−1.79 (m, 2 H), 1.45−1.42 (m, 1 H), 0.91−0.89 (m, 1 H), 0.57−0.53 (m, 2 H), 0.18−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 278.1 (M + H); SFC保持時間:4.26分.
実施例119:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(1−メチル−1H−インドール−6−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに6−ブロモ−1−メチル−1H−インドールを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.09 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.81−3.78 (m, 1 H), 3.24−3.15 (m, 2 H) , 2.38−2.37 (m, 2 H), 2.01−1.98 (m, 1 H), 1.85−1.79 (m, 2 H), 1.27 (s, 1 H), 0.93−0.88 (m, 1 H), 0.58−0.52 (m, 2 H), 0.16−0.15 (m, 2 H); LCMS m/z 297.2 (M + H).
実施例120:
ベンゾ[b]チオフェン−2−イル(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモベンゾ[b]チオフェンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.26 (s, 1 H), 8.01−7.99 (m, 1 H), 7.94−7.92 (m, 1 H), 7.52−7.48 (m, 1 H), 7.47−7.43 (m, 1 H), 3.70−3.67 (m, 1 H), 3.32−3.31 (m, 1 H), 3.31−3.25 (m, 1 H), 2.36−2.34 (m, 2 H), 2.25−2.24 (m, 1 H), 2.08−2.04 (m, 2 H), 1.85−1.84 (m, 2 H), 1.56−1.53 (m, 1 H), 0.93−0.92 (m, 1 H), 0.58−0.54 (m, 2 H), 0.17−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 299.8 (M + H).
実施例121:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシイソキノリン−7−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに7−ブロモ−3−メトキシイソキノリンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.13 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.82−3.79 (m, 1 H), 3.26−3.17 (m, 2 H), 2.37−2.27 (m, 2 H), 2.26−2.25 (m, 1 H), 2.08−2.01 (m, 2 H), 1.87−1.84 (m, 2 H), 1.55−1.45 (m, 1 H), 0.93−0.91 (m, 1 H), 0.57−0.52 (m, 2 H), 0.17−0.14 (m, 2 H); LCMS m/z 325.2 (M + H).
実施例122:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(2−メトキシキノリン−6−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに6−ブロモ−2−メトキシキノリンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.50 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.81−3.78 (m, 1 H), 3.32−3.31 (m, 1 H), 3.26−3.17 (m, 1 H), 2.36−2.35 (m, 2 H), 2.29−2.26 (m, 1 H), 2.08−2.05 (m, 2 H), 1.86−1.83 (m, 2 H), 1.51−1.48 (m, 1 H), 0.92−0.90 (m, 1 H), 0.57−0.52 (m, 2 H), 0.18−0.15 (m, 2 H); LCMS m/z 325.2 (M+H).
実施例123:
(5−(ベンジルオキシ)ナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに1−(ベンジルオキシ)−6−ブロモナフタレン(中間体26)を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.53 (s, 1 H), 7.98−7.95 (m, 2 H), 7.85−7.84 (m, 1 H), 7.51−7.49 (m, 2 H), 7.40−7.34 (m, 3 H), 7.32−7.31 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 3.85−3.79 (m, 1 H), 3.31−3.28 (m, 1 H), 3.28−3.18 (m, 1 H), 2.39−2.34 (m, 2 H), 2.15−2.10 (m, 1 H), 2.04−2.01 (m, 1 H), 1.87−1.82 (m, 2 H), 1.53−1.48 (m, 2 H), 0.95−0.92 (m, 1 H), 0.57−0.49 (m, 2 H), 0.20−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 400.2 (M + H).
実施例124:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに4−ブロモ−1−フェニル−1−ピラゾールを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.95 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.40−3.33 (m, 1 H), 3.24−3.16 (m, 2 H), 2.37−2.35 (m, 2 H), 2.23−2.22 (m, 1 H), 2.07−2.01 (m, 2 H), 1.85−1.82 (m, 2 H), 1.52−1.48 (m, 1 H), 0.96−0.92 (m, 1 H), 0.58−0.56 (m, 2 H), 0.18−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 310.1 (M + H).
実施例125:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(キノリン−3−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに3−ブロモキノリンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.32 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.84−3.78 (m, 1 H), 3.32−3.30 (m, 1 H), 3.26−3.17 (m, 1 H), 2.39−2.34 (m, 2 H), 2.34−2.33 (m, 1 H), 2.20−2.10 (m, 2 H), 1.90−1.86 (m, 2 H), 1.58−1.45 (m, 1 H), 0.93−0.91 (m, 1 H), 0.57−0.53 (m, 2 H), 0.20−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 295.2 (M + H).
実施例126:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(ナフタレン−1−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに1−ブロモナフタレンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.27−8.25 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91−7.87 (m, 2 H), 7.55−7.51 (m, 3 H), 3.65−3.60 (m, 1 H), 3.28−3.23 (m, 1 H), 3.11−3.08 (m, 1 H), 2.41−2.36 (m, 3 H), 2.28−2.27 (m, 1 H), 1.93−1.89 (m, 1 H), 1.78−1.68 (m, 2 H), 1.51−1.48 (m, 1 H), 0.87−0.84 (m, 1 H), 0.51−0.47 (m, 2 H), 0.15−0.11 (m, 2 H); LCMS m/z 294.2 (M+H).
実施例127:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(4−フルオロナフタレン−1−イル)メタノン塩酸塩
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−フルオロナフタレンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.82−8.80 (m, 0.3 H), 8.61−8.59 (m, 0.6 H), 8.22−8.16 (m, 2 H), 7.73−7.69 (m, 2 H), 7.38−7.34 (m, 1 H), 4.30−3.75 (m, 3 H), 3.45−3.00 (m, 4 H), 2.13−1.63 (m, 4 H) , 1.23−1.22 (m, 1 H), 0.87−0.80 (m, 2 H), 0.62−0.51 (m, 2 H); LCMS m/z 311.9 (M + H).
実施例128:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(1−フルオロナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−1−フルオロナフタレンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.15−8.13 (m, 1 H), 7.88−7.87 (m, 1 H), 7.70−7.61 (m, 4 H), 3.60−3.55 (m, 1 H), 3.31−3.23 (m, 1 H), 3.04−3.01(m, 1 H), 2.26−2.18 (m, 3 H), 2.02−1.98 (m, 2 H), 1.77−1.75 (m, 2 H), 1.39−1.38 (m, 1 H), 0.84−0.82 (m, 1 H), 0.48−0.46 (m, 2 H), 0.10−0.08 (m, 2 H); LCMS m/z 312.2(M + H).
実施例129:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに6−ブロモ−3−メチルベンゾ[d]イソキサゾールを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.18 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.75−3.71 (m, 1 H), 3.24−3.22 (m, 1 H), 3.17−3.14 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.37−2.30 (m, 2 H), 2.28−2.26 (m, 1 H), 2.11−2.10 (m, 1 H), 2.02−2.01 (m, 1 H), 1.84−1.81 (m, 2 H), 1.47−1.44 (m, 1 H), 0.92−0.89 (m, 1 H), 0.56−0.51 (m, 2 H), 0.17−0.15 (m, 2 H); LCMS m/z 298.8 (M + H).
実施例130:
5−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−1,3−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに5−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H) , 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.73−3.63 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.23−3.16 (m, 2 H), 2.36−2.35 (m, 2 H) , 2.23−2.22 (m, 1 H), 2.09−2.07 (m, 1 H), 1.99−1.95 (m, 1 H), 1.83−1.78 (m, 2 H), 1.49−1.45 (m, 1 H), 0.93−0.90 (m, 1 H), 0.56−0.53 (m, 2 H), 0.18−0.15 (m, 2 H); LCMS m/z 328.2 (M + H).
実施例131aおよび131b
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2,6−ジブロモナフタレンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
SFC条件:CHIRALPAK OJ(250×30mm、粒径5μm)、20%MeOH w/0.1%NHOH;60mL/分、100bar、40℃。
131a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.60 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.05−7.98 (m, 2 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.84−3.80 (m, 1 H), 3.26− 3.17 (m, 2 H), 2.37−2.35 (m, 3 H), 2.05−2.01 (m, 2 H), 1.87−1.83 (m, 2 H), 1.52−1.48 (m, 1 H), 1.20−1.16 (m, 1 H), 0.94−0.90 (m, 1 H), 0.57−0.52 (m, 2 H), 0.17−0.15 (m, 2 H); LCMS m/z 373.6 (M+H); SFC保持時間:3.38分.
131b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.60 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.05−7.99 (m, 2 H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 3.84−3.81 (m, 1 H), 3.27−3.17 (m, 2 H), 2.38−2.36 (m, 3 H), 2.05−2.01 (m, 2 H), 1.88−1.84 (m, 2 H), 1.52−1.48 (m, 1 H), 0.94−0.90 (m, 1 H), 0.56−0.53 (m, 2 H), 0.17−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 373.7 (M+H); SFC保持時間:3.99分.
実施例132
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン−2−イル)メタノン(methanoe)
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アンヌレン(中間体23)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.69−7.68 (m, 2 H), 7.23−7.21 (m, 1 H), 3.56−3.55 (m, 1 H), 2.95−2.86 (m, 7 H), 2.17−2.03 (m, 2 H), 1.90−1.86 (m, 6 H), 1.78−1.73 (m, 5 H), 1.65−1.55 (m, 4 H), 1.42−1.28 (m, 1 H); LCMS m/z 312.2 (M + H).
実施例133:
(1−シクロブチル−3−ピペリジル)−テトラリン−6−イル−メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。ハライド−リチウム交換工程を15分以内に制御することに留意すべきである。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.69−7.68 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.87−3.82(m, 1 H), 3.66−3.62 (m, 1 H), 3.40−3.32(m, 1 H), 3.05−3.01 (m, 1 H), 2.82−2.75 (m, 5 H), 2.33−2.27 (m, 4 H), 2.19−2.14 (m, 1 H), 1.87−1.81(m, 9 H), 1.62−1.58 (m, 1 H); LCMS m/z 297.9 (M + H).
実施例134:
(4−メトキシフェニル)(1−プロピルピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−メトキシベンゼンを使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにプロピオンアルデヒドを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.03−7.98 (m, 2 H), 7.05−7.03 (m, 2 H), 3.92−3.81 (m, 4 H), 3.63−3.60 (m, 1 H), 3.33−3.29 (m, 2 H), 3.17−3.10 (m, 4 H), 2.17−2.06 (m, 2 H), 1.88−1.81 (m, 3 H), 1.09−1.00 (m, 3 H); LCMS m/z 261.9 (M + H).
実施例135:
シクロブチルピペリジン−3−イル)(イソキノリン−6−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに6−ブロモイソキノリンを使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.32 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.20−8.19 (m, 1 H), 8.16−8.15 (m, 1 H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.75−3.74 (m, 1 H), 3.06−3.02 (m, 1 H), 2.95−2.90 (m, 1 H), 2.85−2.83 (m, 1 H), 2.08−2.01 (m, 4 H), 1.91−1.75 (m, 5 H), 1.75−1.72 (m, 2 H), 1.47−1.43 (m, 1 H); LCMS m/z 295.1 (M + H).
実施例136aおよび136b:
(1−(シクロプロピルメチル)−4−メチルピペリジン−3−イル)(5−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに6−ブロモ−1−メトキシナフタレンを使用し、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。129aおよび129bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、50%MeOH w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
129a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.50 (s, 1 H), 8.00−7.94 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.00−3.94 (m, 4 H), 3.00−2.91 (m, 2 H), 2.75−2.61 (m, 1 H), 2.43−2.34 (m, 4 H), 2.20−2.17 (m, 1 H), 1.70−1.67 (m, 1 H), 0.97−0.92 (m, 1 H), 0.83−0.82 (m, 3 H), 0.60−0.58 (m, 2 H), 0.26−0.22 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:6.35分.
129b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.50 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (d , J = 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd , J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.29−4.28 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.58−3.50 (m, 2 H), 3.15−3.13 (m, 2 H), 2.63−2.40 (m, 1 H), 1.91−1.81 (m, 1 H), 1.39−1.21 (m, 3 H), 0.92−0.90 (m, 4 H), 0.83−0.80 (m, 2 H), 0.55−0.45 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M+H); SFC保持時間:7.46分.
実施例137a、137b、137c、および137d:
(1−(シクロプロピルメチル)−4−メチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレンを使用し、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径10μm)、30%EtOHw/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
137a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.46 (s, 1 H), 7.96−7.91 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.96−2.94 (m, 2 H), 2.86−2.82 (m, 1 H), 2.42−2.37 (m, 4 H), 2.15−2.11 (m, 1 H), 1.68−1.64 (m, 1 H), 0.91−0.78 (m, 4 H), 0.56−0.51 (m, 2 H), 0.22−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:3.21分.
137b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.53 (s, 1 H), 7.95−7.91 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H ), 3.59−3.57 (m, 1 H ) 3.19−3.13 (m, 2 H), 2.30−2.28 (m, 2 H), 2.12−2.07 (m, 1 H), 1.97−1.94 (m, 1 H), 1.92−1.88 (m, 1 H), 1.53−1.49 (m, 1 H), 1.26−1.22 (m, 1 H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 4 H), 0.51−0.46 (m, 2 H), 0.10−0.06 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:2.77分.
137c: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.44 (s, 1 H), 7.91−7.88 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.94−3.91 (m, 4 H), 2.93−2.91 (m, 2 H), 2.86−2.82 (m, 1 H), 2.39−2.34 (m, 4 H), 2.15−2.11 (m, 1 H), 1.66−1.62 (m, 1 H), 0.89−0.76 (m, 4 H), 0.54−0.52 (m, 2 H), 0.19−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:3.63分.
137d: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.53 (s, 1 H), 7.95−7.91 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.59−3.57 (m, 1 H), 3.19−3.13 (m, 2 H), 2.30−2.28 (m, 2 H), 2.12−2.07 (m, 1 H), 1.97−1.94 (m, 1 H), 1.92−1.88 (m, 1 H), 1.53−1.49 (m, 1 H), 1.26−1.22 (m, 1 H), 0.88−0.82 (m, 4 H), 0.51−0.46 (m, 2 H), 0.11−0.10 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:3.13分.
実施例138aおよび138b:
(1−(シクロプロピルメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレンを使用し、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体12)を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。138aおよび138bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径20μm)、30%MeOH w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
138a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.56 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.28−7.26 (m, 1 H), 4.14−4.08 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.30−3.27 (m, 1 H), 2.97−2.93 (m, 1 H), 2.39−2.37 (m, 2 H), 2.24−2.11 (m, 3 H), 1.93−1.89 (m, 1 H), 1.33−1.29 (m, 1 H), 0.94−0.90 (m, 1 H), 0.57−0.53 (m, 2 H), 0.17−0.12 (m, 2 H); LCMS m/z 391.9 (M + H); SFC保持時間:3.74分.
138b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.56 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H ), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.14−4.08 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.38−3.30 (m, 2 H), 2.97−2.93 (m, 1 H), 2.39−2.37 (m, 2 H), 2.24−2.11 (m, 3 H), 1.93−1.89 (m, 1 H), 0.93−0.92 (m, 1 H), 0.62−0.51 (m, 2 H), 0.25−0.18 (m, 2 H); LCMS m/z 391.9 (M + H); SFC保持時間:4.27分.
実施例139aおよび139b
(1−(シクロプロピルメチル)−5−メチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレンを使用し、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりに3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体11)を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。139aおよび139bは、cis−鏡像異性体に相当する。
139a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.54 (s, 1 H), 7.99−7.95 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.86−3.83 (m, 1 H ), 3.29−3.27 (m, 1 H), 3.18−3.15 (m, 1 H), 2.42−2.37 (m, 2 H), 2.19−2.14 (m, 1 H), 2.03−2.00 (m, 2 H), 1.73−1.70 (m, 1 H), 1.16−1.13 (m, 1 H), 0.99−0.95 (m, 4 H), 0.59−0.56 (m, 2 H), 0.19−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H).
139b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.46 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.97−3.92 (m, 4 H), 3.03−2.99 (m, 1 H), 2.79−2.77 (m, 1 H), 2.60−2.55 (m, 1 H), 2.36−2.31 (m, 2 H), 2.16−2.12 (m, 2 H), 2.03−2.00 (m, 1 H), 1.56−1.52 (m, 1 H), 1.13−1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.96−0.94 (m, 1 H), 0.44−0.42 (m, 2 H), 0.12−0.09 (m, 2 H); LCMS m/z 337.9 (M + H).
実施例140a、140b、140c、および140d
(1−シクロブチル−4−プロピルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレンを使用し、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりに3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−プロピルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体13)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、15%MeOH w/0.1%NHOH;50mL/分、100bar、40℃。
140a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.44 (s, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.21−7.19 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.87−3.84 (m, 1 H), 2.84−2.83 (m, 1 H), 2.74−2.73 (m, 1 H), 2.65−2.55 (m, 1 H), 2.45−2.35 (m, 1 H), 2.20−2.06 (m, 4 H), 1.91−1.84 (m, 4 H), 1.73−1.71 (m, 2 H), 1.39−1.31 (m, 1 H), 1.25−1.15 (m, 1 H), 0.96−0.94 (m, 2 H), 0.65 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 366.1 (M + H); SFC保持時間:5.08分.
140b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.56 (s, 1 H), 8.01−7.95 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.27−7.24 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.70−3.64 (m, 1 H), 3.05−2.96 (m, 2 H), 2.84−2.80 (m, 1 H), 2.13−2.09 (m, 1 H), 1.99−1.88 (m, 7 H), 1.74−1.72 (m, 2 H), 1.40−1.39 (m, 2 H), 1.30−1.20 (m, 4 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 366.1 (M + H); SFC保持時間:4.39分.
140c: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.50 (s, 1 H), 7.97−7.93 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.03−4.01 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.29−3.20 (m, 1 H), 2.97−2.91 (m, 1 H), 2.89−2.83 (m, 1 H), 2.60−2.50 (m, 1 H), 2.22−2.19 (m, 3 H), 2.19−2.02 (m, 3 H), 1.95−1.85 (m, 1 H), 1.82−1.80 (m, 2 H), 1.48−1.29 (m, 3 H), 1.01−0.98 (m, 2 H), 0.67 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 366.1 (M + H); SFC保持時間:5.84分.
140d: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.56 (s, 1 H), 8.01−7.95 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.24 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.70−3.64 (m, 1 H), 3.05−2.96 (m, 2 H), 2.84−2.80 (m, 1 H), 2.13−2.09 (m, 1 H), 1.99−1.88 (m, 7 H), 1.74−1.72 (m, 2 H), 1.40−1.39 (m, 2 H), 1.30−1.20 (m, 4 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 366.0 (M + H); SFC保持時間:4.97分.
実施例141aおよび141b:
(1−シクロブチル−4−フェニルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレンを使用し、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりに3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体16)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。141aおよび141bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、40%IPA w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
141a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.29 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2 H ), 7.29−7.23 (m, 3 H), 7.16−7.12 (m, 3 H), 7.02−6.95 (m, 1 H ), 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.20−3.17 (m, 1 H), 3.10−3.06 (m, 1H), 2.91−2.82 (m, 1 H), 2.80−2.48 (m, 3 H) ,2.19−2.09 (m, 1 H), 2.02−1.90 (m, 4 H), 1.64−1.60 (m, 3 H); LCMS m/z 400.0 (M + H); SFC保持時間:7.39分.
141b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.29 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.28−7.23 (m, 3 H), 7.17−7.12 (m, 3 H), 7.02−6.95 (m, 1 H ), 4.29−4.28 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.19−3.12 (m, 1 H), 3.10−3.07 (m, 1H), 2.86−2.80 (m, 1 H), 2.76−2.51 (m, 3 H), 2.17−2.14 (m, 1 H), 2.00−1.90 (m, 4 H), 1.65−1.49 (m, 3 H); LCMS m/z 399.9 (M + H); SFC保持時間:9.22分.
実施例142a、142b、142c、および142d
(1−シクロブチル−4−エチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレンを使用し、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりに3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−エチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体15)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
SFC条件:CHIRALPAK OJ(250×30mm、粒径5μm)、20%IPA w/0.1%NHOH;60mL/分、100bar、40℃。
142a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.54 (s, 1 H), 7.99−7.95 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.65−3.62 (m, 1 H), 3.01−2.95 (m, 2 H ), 2.81−2.79 (m, 1 H), 2.12−2.08 (m, 1 H), 1.98−1.70 (m, 9 H), 1.40−1.38 (m, 2 H), 1.17−1.13 (m, 1 H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 351.9 (M + H); SFC保持時間:5.28分.
142b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.54 (s, 1 H), 7.99−7.95 (m, 2 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.65−3.62 (m, 1 H), 3.01−2.95 (m, 2 H ), 2.81−2.79 (m, 1 H), 2.12−2.08 (m, 1 H), 1.98−1.70 (m, 9 H), 1.40−1.38 (m, 2 H), 1.17−1.13 (m, 1 H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 351.9 (M + H); SFC保持時間:5.93分.
142c: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.50 (s, 1 H), 7.98−7.94 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.26−7.23 (m, 1 H), 4.00−3.97 (m, 4 H), 3.08−3.01 (m, 1 H), 2.92−2.88 (m, 1 H), 2.75−2.65 (m, 2 H), 2.17−2.13 (m, 3 H), 2.03−1.96 (m, 4 H), 1.80−1.77 (m, 2 H), 1.42−1.38 (m, 1 H), 1.22−1.18 (m, 2 H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 352.2 (M + H); SFC保持時間:7.65分.
142d: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.51 (s, 1 H), 7.98−7.95 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.04−3.97 (m, 4 H), 3.14−3.12 (m, 1 H ), 2.92−2.88 (m, 1 H), 2.75−2.65 (m, 2 H), 2.17−2.12 (m, 3 H), 2.02−1.96 (m, 4 H), 1.82−1.79 (m, 2 H), 1.42−1.38 (m, 1 H), 1.20−1.17 (m, 2 H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 352.2 (M + H); SFC保持時間:8.25分.
実施例143aおよび143b
(1−シクロブチル−4−イソプロピルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレンを使用し、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりに3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−イソプロピルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体17)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。143aおよび143bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径10μm)、45%IPA w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
143a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.41 (s, 1 H), 7.93−7.89 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.97−3.96 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.08−3.05 (m, 1 H), 2.85−2.82 (m, 1 H), 2.60−2.50 (m, 1 H), 2.19−2.16 (m, 2 H), 1.90−1.75 (m, 6 H), 1.59−1.45 (m, 2 H), 1.41−1.31 (m, 1 H), 1.29−1.19 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 366.2 (M + H); SFC保持時間:2.63分.
143b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.63 (s, 1 H), 8.02−7.96 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 4.48−4.45 (m, 1 H ), 3.95 (s, 3 H), 3.70−3.60 (m, 2 H), 3.19−3.16 (m, 1H), 2.90−2.81 (m, 1 H), 2.50−2.27 (m, 4 H), 2.15−1.98 (m, 3 H), 1.89−1.79 (m, 3 H), 1.52−1.41 (m, 1 H), 1.29−1.19 (m, 1 H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.77(d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 365.9 (M + H); SFC保持時間:6.34分.
実施例144aおよび144b
(1−シクロブチル−4−イソブチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレン、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりに3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−イソブチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体14)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径10μm)、30%EtOHw/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
144a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.36 (s, 1 H), 7.86−7.74 (m, 3 H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14−7.11 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.78−3.75 (m, 1 H ), 2.81−2.72 (m, 1 H), 2.70−2.62 (m, 1 H), 2.59−2.50 (m, 1H), 2.35−2.22 (m, 1 H), 2.19−2.11 (m, 1 H) ,2.05−1.92 (m, 3 H), 1.85−1.75 (m, 3 H), 1.68−1.64 (m, 3 H), 1.27−1.18 (m, 3 H), 0.64 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) ,0.32 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 380.0 (M + H); SFC保持時間:6.87分.
144b: H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.50 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.93−7.85 (m, 2H ), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 4.40−4.38 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H ), 3.26−3.21 (m, 2 H), 2.82−2.79 (m, 1 H), 2.42−2.32 (m, 5 H), 2.22−2.18 (m, 2 H), 1.83−1.71 (m, 3 H), 1.45−1.27 (m, 2 H), 0.78−0.72 (m, 4 H), 0.42 (d, J = 5.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 380.0 (M + H); SFC保持時間:5.88分.
実施例145:
(1−(シクロプロピルメチル)−4−フェニルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレンを使用し、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりに3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体16)を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.81 (s, 1 H), 7.64−7.60 (m, 1 H), 7.59−7.56 (m, 2 H), 7.13−7.08 (m, 4 H), 6.96−6.94 (m, 2 H), 6.79−6.71 (m, 1 H), 4.57−4.51 (m, 1 H), 4.09−4.05 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.75−3.72 (m, 1 H), 3.59−3.55 (m, 1 H), 3.46−3.42 (m, 1 H), 3.13 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.68−2.61 (m, 1 H), 2.04−1.95 (m, 1 H), 1.27−1.10 (m, 2 H), 0.85−0.76 (m ,2 H), 0.56−0.50 (m, 2H); LCMS m/z 399.9 (M + H).
実施例146aおよび146b:
(1−(シクロプロピルメチル)−4−メトキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレンを使用し、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりに3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メトキシピペリジン−1−カルボキシラート(中間体18)を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。146aおよび146bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、25%MeOH w/0.1%NHOH;55mL/分、100bar、40℃。
146a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.42 (s, 1 H), 7.87−7.80 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.10−7.08 (m, 1 H), 3.82−3.79 (m, 4 H), 3.57−3.54 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.06−3.02 (m, 1 H ), 2.21−2.07 (m, 5 H), 1.53−1.52 (m, 1 H), 1.15 (s, 1 H), 0.77−0.74 (m, 1 H), 0.42−0.37 (m, 2 H), 0.02−0.00 (m, 2 H); LCMS m/z 353.9 (M + H); SFC保持時間:3.60分.
146b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.42 (s, 1 H), 7.87−7.81 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.82−3.80 (m, 4 H), 3.55−3.54 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.05−3.02 (m, 1 H), 2.21−2.07 (m, 5 H), 1.53−1.52 (m, 1 H), 1.15 (s, 1 H), 0.77−0.74 (m, 1 H), 0.41−0.37 (m, 2 H), 0.02−0.00 (m, 2 H); LCMS m/z 353.9 (M + H); SFC保持時間:4.18分.
実施例147aおよび147b
(1−シクロプロピル−4−エチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシナフタレンを使用し、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりに3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−エチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体15)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりに(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシランを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。147aおよび147bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×50mm、粒径10μm)、25%IPA w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
147a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.42 (s, 1 H), 7.92−7.88 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.88−3.82 (m, 1 H), 2.87−2.85 (m, 2 H), 2.74−2.71 (m, 1 H), 2.53−2.48 (m, 1 H), 2.01−1.98 (m, 1 H), 1.88−1.84 (m,2 H), 1.73−1.72 (m, 1 H), 1.52−1.43 (m, 1 H), 1.15−1.10 (m, 1 H), 0.70 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.49−0.40(m, 3 H), 0.29−0.23 (m, 1 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:6.75分.
147b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.42 (s, 1 H), 7.93−7.88 (m, 2 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.88−3.83 (m, 1 H), 2.89−2.88 (m, 2 H), 2.76−2.73 (m, 1 H), 2.53−2.48 (m, 1 H), 2.03−2.00 (m, 1 H), 1.90−1.85 (m, 2 H), 1.78−1.75 (m, 1 H), 1.49−1.43 (m, 1 H), 1.18−1.14 (m, 1 H), 0.71 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.49−0.43 (m , 3 H), 0.31−0.28 (m , 1 H); LCMS m/z 337.9 (M + H); SFC保持時間:7.26分.
実施例149:
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)メタノン
Figure 2018501288
工程1:tert−ブチル3−(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(0℃)tert−ブチル3−(2−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(430mg、1.0mmol)およびEtN(1.5mL)を含むジクロロメタン(30mL)の溶液に、1−クロロエチルカルボノクロリダート(0.5mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH(30mL)に溶解し、さらに16時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗tert−ブチル3−(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、収率58%)を得た。
上記の粗生成物およびEtN(1.5mL)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液に、MsCl(0.5mL)を添加した。混合物を12時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗tert−ブチル3−(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(240mg、収率99%)を得た。
工程2:
(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(211mg、0.5mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、表題化合物(177mg、収率99%)を得た。
工程3:
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)メタノン
(2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(177mg、0.5mmol)、シクロブタノン(70mg、1.0mmol)、およびEtN(2mL)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)(212mg、1.0mmol)を添加し、さらに1時間撹拌し続けた。反応物を、飽和NHCl水溶液(10mL)の添加によってクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%NHOH(水溶液))によって精製して、7.3mg(収率11%)の表題化合物(compund)を白色固体として得た。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 7.88−7.83 (m, 2 H), 7.36−7.34 (m, 1 H), 4.93−4.91 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.90−3.59 (m, 2 H), 3.57−3.56 (m, 3 H), 3.31−3.29 (m, 1 H), 3.08−3.04 (m, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.80−2.75 (m, 1 H), 2.38−1.89 (m, 9 H); LCMS m/z 377.1 (M + H).
実施例150:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(5−ヒドロキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
(5−(ベンジルオキシ)ナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン(実施例15)(39mg、0.1mmol)およびPd/C(50mg)を含むメタノール(20mL)の混合物を、H雰囲気下(15psi)で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%NHOH(水溶液))によって精製して、表題化合物(22.2mg、71%)を白色固体として得た。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.50 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.84−3.81(m, 1 H), 3.31−3.19 (m, 2 H), 2.39−2.38 (m, 2 H), 2.32−2.29 (m, 1 H), 2.12−2.11 (m, 1 H), 2.04−2.01 (m, 1 H), 1.87−1.85 (m, 2 H), 1.53−1.50 (m, 1 H), 0.96−0.92 (m, 1 H), 0.57−0.55 (m, 2 H), 0.18−0.17 (m, 2 H); LCMS m/z 309.9 (M + H).
実施例151aおよび151b
(1−(シクロプロピルメチル)−4−メチルピペリジン−3−イル)(5−ヒドロキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりに3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(5−ヒドロキシナフタレン−2−イル)メタノン(実施例150)に類似の様式で調製した。151aおよび151bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径20μm)、50%MeOH w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
151a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.30 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.00−3.94 (m, 1 H), 3.11−3.01 (m, 2 H), 2.85−2.80 (m, 1 H), 2.69−2.67(m, 2 H), 2.27−2.23 (m, 1 H), 1.95−1.90 (m, 1 H), 1.60−1.57 (m, 1 H), 1.05−0.90 (m, 2 H), 0.65−0.63 (m, 3 H), 0.51−0.49 (m, 2 H), 0.20−0.19 (m,2 H); LCMS m/z 323.9 (M + H); SFC保持時間:1.93分.
151b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.44 (s, 1 H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.15−4.11 (m, 1 H), 3.54−3.11 (m, 3 H), 2.94−2.92 (m, 2 H), 2.42−2.38 (m, 1 H), 2.05−2.02 (m, 1 H), 1.76−1.71 (m, 1 H), 1.19−1.15 (m, 1 H), 1.06−0.97 (m, 1 H), 0.78−0.73 (m, 3 H), 0.67−0.65 (m, 2 H), 0.38−0.35 (m, 2 H); LCMS m/z 323.9 (M + H); SFC保持時間:4.74分
実施例152
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに((6−ブロモナフタレン−2−イル)メトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(中間体24)を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.68 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 8.12−7.94 (m, 4 H), 7.64 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.19−4.13 (m, 1 H), 3.86−3.82 (m, 1 H), 3.31−3.28 (m, 1 H), 3.17−3.04 (m, 3 H), 2.33−2.20 (m, 3 H), 1.90−1.62 (m, 2 H), 1.26−1.22 (m, 1 H), 0.86−0.80 (m, 2 H), 0.53−0.51 (m, 2 H); LCMS m/z 324 (M + H).
実施例153:
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに((6−ブロモナフタレン−2−イル)メトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(中間体24)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.66 (d, J =5.6 Hz, 1 H), 8.13−7.94 (m, 4 H), 7.64 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.12−4.09 (m, 1 H), 3.80−3.78 (m, 1.5 H), 3.66−3.63 (m, 1.5 H), 3.12−3.10 (m, 1 H), 2.83−2.79 (m, 1 H), 2.42−2.34 (m, 5 H), 2.13−2.12 (m, 2 H), 1.93−1.91 (m, 2 H), 1.63−1.60 (m, 1 H); LCMS m/z 324 (M + H).
実施例154:
(1−シクロペンチルピペリジン−3−イル)(6−(ヒドロキシメチル)ナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに((6−ブロモナフタレン−2−イル)メトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(中間体24)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.04−7.96 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.11−4.10 (m, 1 H), 3.78−3.62 (m, 3 H), 3.27−3.24 (m, 0.5 H), 3.03−2.97 (m, 1.5 H), 2.25−2.12 (m, 5 H), 1.88−1.61 (m, 7 H); LCMS m/z 338 (M + H).
実施例155
(1−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体20)を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.50 (s, 1 H), 7.95−7.91 (m, 2 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.90−3.80 (m, 2 H), 3.19−3.16 (m, 1 H), 2.38−2.33 (m, 2 H), 2.21−2.12 (m, 2 H), 1.86 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 1.44−1.26 (m, 2 H), 0.90−0.87 (m, 1 H), 0.54−0.50 (m, 2 H), 0.14−0.07 (m, 2 H); LCMS m/z 340.2 (M + H).
実施例156aおよび156b
(1−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)2−ブロモ−6−メトキシナフタレン(2.36g、10.0mmol)を含むTHF(30mL)の溶液に、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液、4.0mL、10.0mmol)を添加した。添加後、−78℃で1時間撹拌し続け、次いで、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)(2.72g、10.0mmol)を含むTHF(10mL)の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温に加温し、さらに2時間撹拌した。混合物を、飽和NHCl水溶液(20mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.9g、収率51%)を得た。この粗生成物を、さらに精製せずに直接使用した。
工程2:
tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(369mg、1.0mmol)を含むTHF(10mL)の溶液に、LiHMDS(1N、1.1mL、1.1mmol)を添加した。添加後、30分間撹拌し続け、次いで、MeI(282mg、2.0mmol)を添加した。混合物を室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。反応物を、飽和NHCl水溶液(10mL)の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、収率52.2%)をオイルとして得た。
工程3:
(6−メトキシナフタレン−2−イル)(3−メチルピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、0.52mmol)を含む酢酸エチル(ethyl aceate)(10mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル(ethyl aceate)溶液、10mL、20mmol)を添加した。反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗(6−メトキシナフタレン−2−イル)(3−メチルピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(165mg、収率99.6%)をオイルとして得た。
(6−メトキシナフタレン−2−イル)(3−メチルピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(160mg、0.50mmol)、シクロプロパンカルボアルデヒド(42mg、0.60mmol)およびEtN(2mL)を含むジクロロエタン(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)(127mg、0.60mmol)を、混合物に添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、飽和NHCl水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(塩基)によって精製し、次いで、鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)によって分離して、11.1mg(収率7%)の155aおよび9.4mg(収率6%)の155bを得た。
SFC条件:CHIRALPAK IC(250×50mm、粒径5μm)、40%EtOHw/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
156a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.27 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.82−7.77 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.64−3.60 (m, 1 H), 2.81−2.76 (m, 1 H), 2.42−2.04 (m, 4 H), 1.63−1.59 (m, 2 H), 1.47 (s, 3 H), 1.38−1.27 (m, 2 H), 0.59−0.55 (m, 1 H), 0.37−0.30 (m, 2 H), 0.10−0.03 (m, 2 H); LCMS m/z 338.2 (M + H); SFC保持時間:8.58分.
156b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.23 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.82−7.77 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.64−3.60 (m, 1 H), 2.81−2.76 (m, 1 H), 2.42−2.04 (m, 4 H), 1.63−1.59 (m, 2 H), 1.44 (s, 3 H), 1.38−1.27 (m, 2 H), 0.59−0.55 (m, 1 H), 0.37−0.30 (m, 2 H), 0.10−0.03 (m, 2 H); LCMS m/z 338.2 (M + H); SFC保持時間:6.93分.
実施例157:
(1−(シクロプロピルメチル)−4−メトキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
ヨードメタンの代わりにN−フルオロジベンゼンスルホンイミドを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)−3−メチルピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン(実施例156aおよび156b)に類似の様式で調製した。安定性の問題から、1種類の鏡像異性体のみ得られた。
SFC条件:CHIRALPAK OJ(250×30mm、粒径5μm)、25%IPA w/0.1%NHOH;60mL/分、100bar、40℃。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.71 (s, 1 H), 8.08−8.05 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22−7.19 (m, 1 H), 7.19−7.15 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.44−3.41 (m, 1 H), 3.13−3.10 (m, 1 H), 2.73−2.65 (m, 1 H), 2.41−2.38 (m, 2 H), 2.22−2.10 (m, 2 H), 2.09−1.97 (m, 2 H), 1.79−1.78 (m, 1 H), 0.93−0.90 (m, 1 H), 0.52−0.50 (m, 2 H), 0.12−0.09 (m, 2 H); LCMS m/z 341.9 (M + H); SFC保持時間:6.20分.
実施例158aおよび158b:
(1−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
工程1:
2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン
6−メトキシ−2−ナフトアルデヒド(1.0g、5.4mmol)、プロパン−1,3−ジチオール(618mg、6mmol)および4−メチルベンゼンスルホン酸(172mg、1mmol)を含むトルエン(50mL)の溶液を、120℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン(400mg、収率26.8%)をオイルとして得た。
工程2:
tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(0℃)2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン(400mg、1.45mmol)を含むTHF(10mL)の溶液に、LDA(2N、0.8mL、1.6mmol)を添加した。−20℃で30分間の撹拌後、混合物を−78℃に冷却し、tert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(289mg、1.45mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を添加した。得られた混合物をさらに2時間撹拌し、次いで、飽和NHCl水溶液(10mL)の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製して、tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、収率29.0%)をオイルとして得た。
工程3:
tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1,3−ジチアン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(180mg、0.38mmol)、ピリジニウムブロミドペルブロミド(242mg、0.76mmol)、およびテトラブチルアンモニウムブロミド(15mg)を含むジクロロメタン(10mL)およびHO(3mL)の混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製して、tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(120mg、収率82.1%)を黄色オイルとして得た。
工程4:
(3−ヒドロキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(100mg、0.26mmol)を含む酢酸エチル(ethyl aceate)(10mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル(ethyl aceate)溶液、10mL、20mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗(3−ヒドロキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩(83mg、収率99.6%)を黄色オイルとして得た。
(3−ヒドロキシピペリジン−3−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩(83mg、0.26mmol)、シクロプロパンカルボアルデヒド(28mg、0.40mmol)、およびEtN(1mL)を含むジクロロエタン(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌後、NaBH(OAc)(84mg、0.40mmol)を混合物に添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、飽和NHCl水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製し、次いで、鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)によって分離して、7.5mg(収率11%)の158aおよび5.0mg(収率9%)の158bを得た。
SFC条件:CHIRALPAK AS(250×30mm、粒径5μm)、30%MeOH w/0.1%NHOH;60mL/分、100bar、40℃。
158a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.86 (s, 1 H), 8.13−8.10 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.00−2.98 (m, 1 H), 2.82−2.78 (m, 2 H), 2.37−2.27 (m, 3 H), 2.00−1.92 (m, 3 H), 1.76−1.71 (m, 1 H), 0.81−0.78 (m, 1 H), 0.46−0.42 (m, 2 H), 0.09−0.06 (m, 2 H); LCMS m/z 339.8 (M + H); SFC保持時間:7.10分.
158b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.70 (s, 1 H), 8.14−8.11 (m, 1 H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.00−2.98 (m, 1 H), 2.82−2.78 (m, 2 H), 2.37−2.27 (m, 3 H), 2.00−1.92 (m, 3 H), 1.76−1.71 (m, 1 H), 0.81−0.78 (m, 1 H), 0.46−0.42 (m, 2 H), 0.09−0.06 (m, 2 H); LCMS m/z 340.2 (M + H); SFC保持時間:6.24分.
実施例159:
6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)2,6−ジブロモナフタレン(2.84g、10mmol)を含むTHF(30mL)の溶液に、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液、4.0mL、10.0mmol)を添加した。添加後、−78℃で1時間撹拌し続け、次いで、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)(3.264g、12mmol)を含むTHF(20mL)の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。混合物を飽和NHCl水溶液(50mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.0g、収率71.9%)を黄色オイルとして得た。
工程2:
tert−ブチル3−(6−シアノ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(209mg、0.5mmol)、Zn(CN)(116mg、1.0mmol)、Xant−phos(58mg、0.1mmol)、Pd(dba)(46mg、0.05mmol)、およびCsCO(650mg、2.0mmol)を含むジオキサン(15.0mL)の混合物を、マイクロ波条件下にて120℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−シアノ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.15g、収率82.4%)を得た。
工程3:
6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
tert−ブチル3−(6−シアノ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.15g、0.41mmol)を含む酢酸エチル(ethyl aceate)(5.0mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル(ethyl aceate)溶液、5.0mL、10mmol)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗6−(ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル塩酸塩(0.12g、収率97.1%)を得た。
6−(ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル塩酸塩(0.12g、0.4mmol)、シクロプロパンカルボアルデヒド(56mg、0.8mmol)およびEtN(1mL)を含むジクロロエタン(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌後、NaBH(OAc)(254mg、1.2mmol)を混合物に添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、飽和NHCl水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%NHOH(水溶液))によって精製して、20.6mg(収率15%)の表題化合物を白色固体として得た。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.76 (s, 1 H), 8.42 (d, J =9.6 Hz, 1 H), 8.26−8.08 (m, 3 H), 7.75 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 4.26−4.23 (m, 1 H), 3.85−3.76 (m, 1 H), 3.24−3.20 (m, 2 H), 3.16−3.01 (m, 3 H), 2.28−2.11 (m, 3 H), 1.65−1.59 (m, 1 H), 1.24−1.22 (m, 1 H), 0.81−0.77 (m, 2 H), 0.52−0.46 (m, 2 H); LCMS: m/z 318.9 (M + H).
実施例160aおよび160b
6−(1−(シクロプロピルメチル)−4−メチルピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)を使用して、6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル(実施例158)に類似の様式で調製した。160aおよび160bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、25%EtOHw/0.1%NHOH;60mL/分、100bar、40℃。
160a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.74 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.18−8.12 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.63−3.60 (m, 1 H), 3.31−3.21 (m, 2 H), 2.36 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 2.20−2.15 (m, 1.5 H), 1.96−1.92 (m, 1 H), 1.87−1.83 (m, 1 H), 1.57−1.54 (m, 1 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 4 H), 0.55−0.51 (m, 2 H), 0.16−0.12 (m, 2 H); LCMS m/z 333.0 (M + H); SFC保持時間:5.84分.
160b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.74 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18−8.12 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.63−3.60 (m, 1 H), 3.31−3.21 (m, 2 H), 2.36 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 2.20−2.15 (m, 1.5 H), 1.96−1.92 (m, 1 H), 1.87−1.83 (m, 1 H), 1.57−1.54 (m, 1 H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 4 H), 0.55−0.51 (m, 2 H), 0.16−0.12 (m, 2 H); LCMS m/z 333.2 (M + H); SFC保持時間:6.33分.
実施例161aおよび161b:
6−(1−シクロブチル−4−メチルピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル(実施例158)に類似の様式で調製した。161aおよび161bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK OJ(200×30mm、粒径5μm)、15%EtOHw/0.1%NHOH;50mL/分、100bar、40℃。
161a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.74 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.19−8.13 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.62−3.58 (m, 1 H), 3.03−3.00 (m, 2 H), 2.85−2.80 (m, 1 H), 2.12−2.10 (m, 1 H), 1.97−1.91 (m, 7 H), 1.76−1.73 (m, 2 H), 1.54−1.50 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 332.9 (M + H); SFC保持時間:3.59分.
161b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.73 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.18−8.13 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.62−3.58 (m, 1 H), 3.03−3.00 (m, 2 H), 2.85−2.80 (m, 1 H), 2.12−2.10 (m, 1 H), 1.97−1.91 (m, 7 H), 1.76−1.73 (m, 2 H), 1.54−1.50 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 332.9 (M + H); SFC保持時間:3.81分.
実施例162aおよび162b
6−(1−シクロペンチル−4−メチルピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを使用して、6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル(実施例158)に類似の様式で調製した。162aおよび162bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、30%MeOH w/0.1%NHOH;60mL/分、100bar、40℃。
162a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.71 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.14−8.10 (m, 2 H), 7.78 (dd, J =1.6 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 3.60−3.58 (m, 1 H), 3.16−3.13 (m, 2 H), 2.64−2.60 (m, 1 H), 2.13−2.07 (m, 2 H), 1.94−1.92 (m, 2 H), 1.84−1.83 (m, 2 H), 1.76−1.74 (m, 2 H), 1.60−1.56 (m, 2 H), 1.50−1.40 (m, 2 H), 1.18−1.14 (m, 1 H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 347.0 (M+H); SFC保持時間:6.15分.
162b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.71 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.14−8.10 (m, 2 H), 7.78 (dd, J =1.6 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 3.60−3.58 (m, 1 H), 3.16−3.13 (m, 2 H), 2.64−2.60 (m, 1 H), 2.13−2.07 (m, 2 H), 1.94−1.92 (m, 2 H), 1.84−1.83 (m, 2 H), 1.76−1.74v(m, 2 H), 1.60−1.56 (m, 2 H), 1.50−1.40 (m, 2 H), 1.18−1.14 (m, 1 H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 347.0 (M + H); SFC保持時間:6.53分.
実施例163aおよび163b:
6−(4−メチル−1−プロピルピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)を使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにプロピオンアルデヒドを使用して、6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル(実施例158)に類似の様式で調製した。163aおよび163bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、20%IPA w/0.1%NHOH;60mL/分、100bar、40℃。
163a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.17−8.13 (m, 2 H), 7.81 (dd, J =1.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.72−3.68 (m, 1 H), 3.16−3.13 (m, 2 H), 2.49−2.45 (m, 2 H), 2.21−2.17 (m, 2 H), 1.98−1.96 (m, 1 H), 1.88−1.85 (m, 1 H), 1.62−1.56 (m, 3 H), 0.96−0.91 (m, 6 H); LCMS m/z 320.9 (M + H); SFC保持時間:5.05分.
163b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.76 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.19−8.13 (m, 2 H), 7.81 (dd, J =1.6 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 3.69−3.66 (m, 1 H), 3.14−3.11 (m, 2 H), 2.49−2.45 (m, 2 H), 2.21−2.17 (m, 2 H), 1.98−1.96 (m, 1 H), 1.88−1.84 (m, 1 H), 1.60−1.54 (m, 3 H), 0.96−0.91 (m, 6 H); LCMS m/z 320.9 (M + H); SFC保持時間:5.63分.
実施例164:
6−(1−((2−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
Figure 2018501288
工程1:
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−((2−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−3−イル)メタノン
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(実施例23aおよび23b)(129mg、0.43mmol)、1−(ブロモメチル)−2−メチルシクロプロパン(126mg、0.85mmol)、およびDIPEA(110mg、0.85mmol)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−((2−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−3−イル)メタノン(100mg、収率61%)を得た。
工程2:
6−(1−((2−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトニトリル
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−((2−メチルシクロプロピル)メチル)ピペリジン−3−イル)メタノン(100mg、0.26mmol)、Zn(CN)(45mg、0.388mmol)、Xant−phos(30mg、0.052mmol)、Pd(dba)(24mg、0.026mmol)、およびCsCO(169mg、0.52mmol)を含むジオキサン(5.0mL)の混合物を、マイクロ波条件下にて120℃で30分間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%ギ酸(Formic Aid)(水溶液))によって精製して、20.2mg(収率21.2%)の実施例164を得た。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.26 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18−8.13 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.39−4.37 (m, 0.5 H), 4.21−4.17 (m, 0.5 H), 4.09−4.05 (m, 0.5 H), 3.83−3.76 (m, 1.5 H), 3.30−2.98 (m, 3 H), 2.29−2.12 (m, 3 H), 1.82−1.78 (m, 0.5 H), 1.65−1.59 (m, 1.5 H), 1.17−1.09 (m, 3 H), 0.90−0.88 (m, 2 H), 0.65−0.55 (m, 2 H); LCMS: m/z 333.0 (M + H).
実施例165:
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6−メチルナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル3−(6−メチル−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例51)(450mg、1.10mmol)、Pd(PPh(112mg、0.11mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(411mg、3.24mmol)、およびCsCO(708mg、2.20mmol)を含むDMF(10mL)の混合物を100℃で16時間加熱し、その時点で、TLCは反応の完了を示していた。冷却後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−メチル−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(300mg、収率77%)を得た。
工程2:
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6−メチルナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−(6−メチル−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(300mg、0.85mmol)を含む酢酸エチル(20mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、15mL、30mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗(6−メチルナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(244mg、収率99%)を得た。
(6−メチルナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(100mg、0.35mmol)、シクロブタノン(50mg、0.70mmol)およびEtN(0.5ml)を含むジクロロメタン(10mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、NaBH(OAc)(171mg、1.04mmol)を添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、飽和NHCl水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%ギ酸(水溶液))によって精製して、28.0mg(収率26.4%)の表題化合物を白色固体として得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 12.54 (br.s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.97−7.94 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.66−4.64 (m, 1 H), 3.60−3.57 (m, 2 H), 3.41−3.25 (m, 1 H), 2.84−2.79 (m, 3 H), 2.63−2.58 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.43−2.41 (m, 1 H), 2.29−2.26 (m, 3 H), 1.99−1.96 (m, 3 H), 1.79−1.77 (m, 1 H); LCMS m/z 307.8 (M + H).
実施例166:
(1−シクロペンチルピペリジン−3−イル)(6−メチルナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
シクロブタノンの代わりにシクロペンタノンを使用して、(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6−メチルナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩(実施例164)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 12.28 (br.s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.98−7.96 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.79−4.61 (m, 1 H), 3.81−3.65 (m, 2 H), 3.42−3.20 (m, 1 H), 3.05−2.91 (m, 1 H), 2.72−2.58 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.28−2.14 (m, 5 H), 2.03−1.87 (m, 5 H), 1.63−1.64 (m, 1 H); LCMS m/z 321.8 (M + H).
実施例167:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−メチルナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン(100mg、0.27mmol)、Pd(PPh(28mg、0.03mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(108mg、0.81mmol)、およびCsCO(176mg、0.54mmol)を含むDMF(10mL)の混合物を100℃で16時間加熱し、その時点で、TLCは反応の完了を示していた。室温への冷却後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%NHOH(水溶液))によって精製して、表題化合物(19.0mg、収率22.9%)を白色固体として得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.47 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.81−3.79 (m, 1 H), 3.28−3.25 (m, 1 H), 3.16−3.13 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.36−2.22 (m, 3 H), 2.02−1.95 (m, 2 H), 1.85−1.82 (m, 2 H), 1.56−1.45 (m, 1 H), 0.89−0.87 (m, 1 H), 0.52−0.48 (m, 2 H), 0.11−0.98 (m, 2 H); LCMS m/z 308 (M + H).
実施例168
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(ピリジン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナンの代わりに2−ピリジルボロン酸を使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−メチルナフタレン−2−イル)メタノン(実施例167)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.96 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.90−8.88 (m, 1 H), 8.79−8.77 (m, 1 H), 8.67−8.65 (m, 1 H), 8.62−8.60 (m, 1 H), 8.46−8.42 (m, 1 H), 8.24−8.13 (m, 4 H), 4.44−4.32 (m, 1 H), 3.88−3.79 (m, 2 H), 3.17−3.15 (m, 2 H), 3.04−3.00 (m, 1 H) 2.31−2.14 (m, 3 H), 1.80−1.60 (m, 2 H), 1.27−1.23 (m, 1 H), 0.82−0.78 (m, 2 H), 0.54−0.51 (m, 2 H); LCMS m/z 370.9 (M + H).
実施例169
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル3−(6−(メチルスルホニル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例51)(800mg、1.92mmol)、NaSOMe(391mg、3.84mmol)、S−プロリン(350mg、1.92mmol)、およびCuI(733mg、3.84mmol)を含むDMSO(30ml)の混合物を、110℃で8時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−(メチルスルホニル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(700mg、収率87.5%)を得た。
工程2:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)メタノン
tert−ブチル3−(6−(メチルスルホニル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(209mg、0.5mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、5mL、10mmol)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(177mg、収率99%)を得た。
(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(177mg、0.5mmol)、シクロプロパンカルボアルデヒド(70mg、1.0mmol)、およびEtN(2mL)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌後、NaBH(OAc)(212mg、1.0mmol)を添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、飽和NHCl水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%NHOH(水溶液))によって精製して、39.8mg(収率41%)の表題化合物を得た。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.79 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.32 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.22−8.16 (m, 2 H), 8.05−8.03 (m, 1 H), 4.38−4.32 (m, 0.5 H), 4.21−4.10 (m, 1 H), 3.86−3.75 (m, 1.5 H), 3.49−3.43 (m, 0.5 H), 3.25 (s, 3 H), 3.15−3.12 (m, 2 H), 3.01−2.96 (m, 1 H), 2.26−2.12 (m, 3 H), 1.86−1.81 (m, 0.5 H), 1.71−1.50 (m, 1 H), 1.23−1.21 (m, 1 H), 0.81−0.77(m, 2 H), 0.51−0.48 (m, 2 H); LCMS m/z 371.8 (M + H).
実施例170:
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)メタノン(実施例169)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.22−8.15 (m, 2 H), 8.06−8.05 (m, 1 H), 4.38−4.35 (m, 0.5 H), 4.14−4.08 (m, 1 H), 3.82−3.51 (m, 3 H), 3.38−3.35 (m, 0.5 H), 3.22 (s, 3 H), 3.14−3.06 (m, 1 H), 2.89−2.72 (m, 1 H), 2.37−2.25 (m, 5 H), 2.12−2.08 (m, 2 H), 1.94−1.87 (m, 2 H), 1.59−1.55 (m, 1 H); LCMS m/z 371.9 (M + H).
実施例171
(1−シクロペンチルピペリジン−3−イル)(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(メチルスルホニル)ナフタレン−2−イル)メタノン(実施例169)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.78 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.35−8.33 (m, 1 H), 8.23−8.17 (m, 2 H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.33−4.30 (m, 0.5 H), 4.17−4.11 (m, 1 H), 3.80−3.68 (m, 3 H), 3.64−3.62 (m, 0.5 H), 3.22 (s, 3 H), 2.99−2.95 (m, 1 H), 2.25−2.11 (m, 5 H), 1.85−1.79 (m, 4 H), 1.70−1.53 (m, 3 H); LCMS m/z 385.9 (M + H).
実施例172
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(ジメチルアミノ)ナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
Figure 2018501288
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン(50mg、0.13mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(32mg、0.39mmol)、Xant−phos(6mg、0.01mmol)、Pd(dba)(18mg、0.02mmol)、およびCsCO(127mg、0.39mmol)を含むジオキサン(5.0mL)の混合物を、マイクロ波条件下にて120℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%ギ酸(水溶液))によって精製して、2.4mg(収率4.8%)の表題化合物を白色固体として得た。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.65 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.20−7.96 (m, 3 H), 7.64−7.57 (m, 2 H), 4.34−4.32 (m, 1 H), 4.13−4.09 (m, 1 H), 3.79−3.76 (m, 1 H), 3.31 (s, 6 H), 3.30−3.28 (m, 1 H), 3.14−3.01 (m, 3 H), 2.26−2.14 (m, 2 H), 1.97−1.95 (m, 1 H), 1.75−1.65 (m, 1 H), 1.29−1.21 (m, 1 H), 0.81−0.79 (m, 2 H), 0.60−0.49 (m, 2 H); LCMS m/z 336.9 (M + H).
実施例173
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)メタノン
Figure 2018501288
1−ブロモ−3−メトキシベンゼンの代わりに6−ブロモ−2−メチルキノリンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノン(実施例109aおよび109b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.63 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.85−3.82 (m, 1 H), 3.35−3.24 (m, 1 H), 3.20−3.17 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.37−2.36 (m, 2 H), 2.29−2.27 (m, 1 H), 2.06−2.03 (m, 2 H), 1.88−1.85 (m, 2 H), 1.50−1.49 (m, 1 H), 0.94−0.91 (m, 1 H), 0.56−0.53 (m, 2 H), 0.17−0.16 (m, 2 H); LCMS m/z 309.2 (M + H).
実施例174
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(ピリジン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル(6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−2−イル)カルバマート
(6−ブロモナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン(200mg、0.54mmol)、tert−ブチルカルバマート(126mg、1.08mmol)、Xant−phos(69.5mg、0.12mmol)、Pd(dba)(55mg、0.06mmol)、およびCsCO(352mg、1.08mmol)を含むジオキサン(5.0mL)の混合物を、マイクロ波条件下にて120℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して、tert−ブチル(6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−2−イル)カルバマート(150mg、収率68.2%)を得た。
工程2:
(6−アミノナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル(6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−2−イル)カルバマート(150mg、0.37mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、5.0mL、10.0mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗(6−アミノナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(126mg、収率100%)を白色固体として得た。
(6−アミノナフタレン−2−イル)(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(60mg、0.17mmol)およびEtN(52mg、0.51mmol)を含むTHF(5mL)の溶液に、無水酢酸(35mg、0.34mmol)を添加した。添加後、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%ギ酸(水溶液))によって精製して、4.9mg(収率7.3%)の表題化合物を白色固体として得た。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.60 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 8.05−8.02 (m, 2 H), 7.98−7.90 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.13−4.10 (m, 1 H), 3.82−3.79 (m, 1 H), 3.14−3.06 (m, 3 H), 2.30−2.13 (m, 6 H), 1.90−1.60 (m, 2 H), 1.30−1.20 (m, 2 H), 0.82−0.78 (m, 2 H), 0.50−0.48 (m, 2 H); LCMS m/z 350.9 (M + H).
実施例175:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(6−(ピリジン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
無水酢酸の代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して、N−(6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン(naphthaalen)−2−イル)アセトアミド(実施例174)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.57 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.03−7.96 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.11−4.08 (m, 1 H), 3.77−3.74 (m, 1 H), 3.13−2.99 (m, 3 H), 2.17−2.10 (m, 3 H), 1.84−1.55 (m, 3 H), 1.28−1.16 (m, 2 H), 1.00−0.99 (m, 2 H), 0.92−0.90 (m, 2 H), 0.80−0.79 (m, 2 H), 0.47−0.46 (m, 2 H); LCMS m/z 377.0 (M + H).
実施例176:
6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−N,N−ジメチル−2−ナフトアミド
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル3−(6−(ジメチルカルバモイル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(6−ブロモ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(300mg、0.72mmol)、Pd(OAc)(73mg、0.07mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(116.6mg、1.44mmol)、NaCO(153mg、1.44mmol)、およびキサントホス(70mg、0.14mmol)を含むトルエン(30mL)の混合物を、CO雰囲気下にて80℃で16時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、tert−ブチル3−(6−(ジメチルカルバモイル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(260mg、収率87.7%)を得た。
工程2:
6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−N,N−ジメチル−2−ナフトアミド
tert−ブチル3−(6−(ジメチルカルバモイル)−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(205mg、0.5mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、5mL、10mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗N,N−ジメチル−6−(ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトアミド塩酸塩(173mg、収率99%)を得た。
N,N−ジメチル−6−(ピペリジン−3−カルボニル)−2−ナフトアミド塩酸塩(173mg、0.5mmol)、シクロプロパンカルボアルデヒド(70mg、1.0mmol)、およびEtN(2mL)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌後、NaBH(OAc)(212mg、1.0mmol)を添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、飽和NHCl水溶液(5mL)の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%NHOH(水溶液))によって精製して、9.8mg(収率12%)の表題化合物を得た。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.72 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.17−8.10 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.37−4.31 (m, 0.5 H), 4.17−4.09 (m, 1 H), 3.83−3.75 (m, 1 H), 3.48−3.39 (m, 0.5 H), 3.16 (s, 3 H), 3.13−3.07 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.26−2.12 (m, 3 H), 1.82−1.51 (m, 2 H), 1.23−1.18 (m, 1 H), 0.82−0.77 (m, 2 H), 0.51−0.47 (m, 2 H); LCMS m/z 364.9 (M + H).
実施例177:
6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−N,N−ジメチル−2−ナフトアミド
Figure 2018501288
シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−N,N−ジメチル−2−ナフトアミド(実施例176)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.70 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.07−8.02 (m, 3 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.12−4.06 (m, 1 H), 3.81−3.49 (m, 3 H), 3.40−3.37 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.84−2.77 (m, 1 H), 2.37−2.27 (m, 5 H), 2.23−2.05 (m, 2 H), 1.92−1.87 (m, 2 H), 1.59−1.55 (m, 1 H); LCMS m/z 364.9 (M + H).
実施例178
6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−N,N−ジメチル−2−ナフトアミド
Figure 2018501288
シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを使用して、6−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−カルボニル)−N,N−ジメチル−2−ナフトアミド(実施例176)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.71 (s, 1 H), 8.18 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.10−8.02 (m, 3 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.32−4.16 (m, 1 H), 3.88−3.68 (m, 3 H), 3.63−3.60 (m, 0.5 H), 3.26 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 3.01−2.93 (m, 0.5 H), 2.28−2.15 (m, 5 H), 1.98−1.75 (m, 5 H), 1.69−1.50 (m, 3 H); LCMS m/z 378.9 (M + H).
実施例179aおよび179b:
2−(6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル3−(5−(クロロメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
撹拌および冷却した(−78℃)6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(1.5g、5.3mmol)を含むテトラヒドロフラン(50mL)の溶液に、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液、2.6mL、6.4mmol)を添加した。添加後、−78℃で1時間撹拌し続け、次いで、tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体19)(1.4g、5.3mmol)を含むTHF(5mL)の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温に加温し、さらに2時間撹拌した。混合物を、飽和NHCl水溶液(30mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、tert−ブチル3−(5−(クロロメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.0g、45%)を黄色固体として得た。
工程2:
tert−ブチル3−(5−(シアノメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(5−(クロロメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.0g、2.4mmol)を含むアセトニトリル(20mL)の溶液に、TMSCN(0.29g、2.9mmol)およびMeNF(0.27g、2.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して、tert−ブチル3−(5−(シアノメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.5g、51%)を黄色固体として得た。
工程3:
2−(2−メトキシ−6−(ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−1−イル)アセトニトリル2,2,2−トリフルオロアセタート
撹拌および冷却した(0℃)tert−ブチル3−(5−(シアノメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(500mg、1.2mmol)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、粗2−(2−メトキシ−6−(ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−1−イル)アセトニトリル2,2,2−トリフルオロアセタート(496mg、100%)を得た。
2−(2−メトキシ−6−(ピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−1−イル)アセトニトリル2,2,2−トリフルオロアセタート(496mg、1.2mmol)、シクロブタノン(85mg、1.2mmol)、およびEtN(2mL)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌後、NaBH(OAc)(254mg、1.2mmol)を添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、飽和NHCl水溶液(10mL)の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(Phenomenx Gemini NX、20−60%ACNを含む0.1%NHOH(水溶液))によって精製して、179aおよび179bのラセミ混合物を得た。鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)によって分離して、88.3mgの179a(収率41%)および64.6mg(収率38%)の179bを得た。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径10μm)、35%MeOH w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
179a: H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.43 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.04−2.73 (m, 2 H), 1.99−1.36 (m, 14 H); LCMS m/z 363.1 (M + H); SFC保持時間:7.72分.
179b: H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.47 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H ), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.71−3.68 (m, 1 H), 3.08−3.05 (m, 1 H), 2.96−2.94 (m, 1 H), 2.79−2.75 (m, 1 H), 2.01−1.49 (m, 12 H); LCMS m/z 363.1 (M + H); SFC保持時間:9.46分.
実施例180:
2−(2−メトキシ−6−(1−プロピルピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−1−イル)アセトニトリル
Figure 2018501288
シクロブタノンの代わりにプロピオンアルデヒドを使用して、2−(6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル(実施例179aおよび179b)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.48 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.03−7.88 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.73−3.71 (m, 1 H), 3.17−2.93 (m, 2 H), 2.36−2.34 (m, 2 H), 2.20−2.14 (m, 1 H), 2.02−2.98 (m, 2 H), 1.85−1.70 (m, 2 H), 1.65−1.45 (m, 3 H), 0.89 (s, 3 H); LCMS m/z 350.9 (M + H).
実施例181aおよび181b
2−(2−メトキシ−6−(4−メチル−1−プロピルピペリジン−3−カルボニル)ナフタレン−1−イル)アセトニトリル
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体19)の代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)を使用し、シクロブタノンの代わりにプロピオンアルデヒドを使用して、2−(6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル(実施例180aおよび180b)に類似の様式で調製した。181aおよび181bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径20μm)、40%MeOH w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
181a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.71 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.13−8.10 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.39−4.37 (m, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 3.51−3.35 (m, 2 H), 3.22−3.16 (m, 2 H), 2.61−2.48 (m, 1 H), 1.88−1.86 (m, 3 H), 1.55−1.31(m, 2 H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 365.2 (M + H); SFC保持時間:8.76分.
181b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.70 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.13−8.11 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 4.08 (s, 1 H), 3.50−3.32 (m, 2 H), 3.24−3.15 (m, 2 H), 2.22−2.18 (m, 1 H), 1.88−1.86 (m, 3 H), 1.48−1.31 (m, 2 H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.90 (d, J =7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 365.2 (M + H); SFC保持時間:7.29分.
実施例182aおよび182b:
2−(6−(1−シクロブチル−4−メチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体19)の代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体10)を使用して、2−(6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル(実施例179aおよび179b)に類似の様式で調製した。182aおよび182bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、50%MeOH w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
182a: H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.41 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.88−3.85 (m, 1 H), 2.87−2.83 (m, 2 H), 2.78−2.75 (m, 1 H), 2.41−2.38 (m, 2 H), 2.12−2.08 (m, 4 H), 1.92−1.89 (m, 2 H), 1.73−1.70 (m, 3 H), 0.80 (d, J = 3.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 376.9 (M + H); SFC保持時間:5.07分.
182b: H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.41 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.88−3.85 (m, 1 H), 2.87−2.83 (m, 2 H), 2.78−2.75 (m, 1 H), 2.41−2.38 (m, 2 H), 2.12−2.08 (m, 4 H), 1.92−1.89 (m, 2 H), 1.73−1.70 (m, 3 H), 0.80 (d, J = 2.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 376.9 (M + H); SFC保持時間:5.70分.
実施例183a、183b、183c、および183d:
2−(6−(1−シクロブチル−4−エチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体19)の代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−エチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体15)を使用して、2−(6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル(実施例179aおよび179b)に類似の様式で調製した。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径5μm)、20%MeOH
183a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.63 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.13−8.06 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.69−3.65 (m, 1 H), 3.06−2.97 (m, 2 H), 2.84−2.80 (m, 1 H), 2.13−2.10 (m, 1 H), 2.00−1.89 (m, 6 H), 1.73−1.71 (m, 3 H), 1.41−1.36 (m, 2 H), 1.38−1.35 (m, 1 H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 391.0 (M + H); SFC保持時間:4.75分.
183b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.66 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.15−8.08 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.11 (s, 3 H), 3.72−3.68 (m, 1 H), 3.07−2.98 (m, 2 H), 2.84−2.82 (m, 1 H), 2.15−2.05 (m, 1 H), 2.01−1.87 (m, 6 H), 1.75−1.73 (m, 3 H), 1.40−1.37 (m, 2 H), 1.40−1.37 (m, 1 H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 391.1 (M + H); SFC保持時間:5.10分.
183c: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.56 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 2 H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 3.91−3.89 (m, 1 H), 2.86−2.84 (m, 1 H), 2.80−2.76 (m, 1 H), 2.60−2.56 (m, 1 H), 2.52−2.46 (m, 1 H), 2.15−2.03 (m, 4 H), 1.95−1.86 (m, 4 H), 1.75−1.72 (m, 2 H), 1.47−1.43 (m, 1 H), 1.12−1.10 (m, 1 H), 0.69 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 391.0 (M + H); SFC保持時間:5.68分.
183d: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.56 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 2 H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 3.92−3.89 (m, 1 H), 2.86−2.84 (m, 1 H), 2.80−2.76 (m, 1 H), 2.60−2.56 (m, 1 H), 2.52−2.46 (m, 1 H), 2.15−2.03 (m, 4 H), 1.95−1.86 (m, 4 H), 1.75−1.72 (m, 2 H), 1.47−1.43 (m, 1 H), 1.12−1.10 (m, 1 H), 0.69 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 391.2 (M + H); SFC保持時間:6.35分.
実施例184a、184b、184c、および184d:
2−(6−(1−シクロブチル−4−プロピルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体19)の代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−プロピルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体13)を使用して、2−(6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル(実施例179aおよび179b)に類似の様式で調製した。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径10μm)、35%MeOH w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
184a: H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.42 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.93−3.91 (m, 1 H), 2.88−2.81 (m, 2 H), 2.50−2.44 (m, 1 H), 2.18−1.95 (m, 9 H), 1.74−1.70 (m, 2 H), 0.98−0.85 (m, 4 H), 0.70 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS m/z 405.0 (M + H); SFC保持時間:8.72分.
184b: H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.41 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2 H ), 4.05 (s, 3 H), 3.90−3.88 (m, 1 H), 2.86−2.82 (m, 2 H), 2.50−2.44 (m, 1 H), 2.08−1.69 (m, 11 H), 1.73−1.69 (m, 1 H), 0.97−0.94 (m, 3 H), 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 405.0 (M + H); SFC保持時間:9.46分.
184c: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.66 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.15−8.08 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.11 (s, 3 H), 3.68−3.66 (m, 1 H), 3.06−2.97 (m, 2 H), 2.82−2.80 (m, 1 H), 2.15−2.10 (m, 1 H), 2.00−1.88 (m, 7 H), 1.73−1.72 (m, 2 H), 1.41−1.25 (m, 5 H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 405.0 (M + H); SFC保持時間:7.26分.
184d: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.63 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.13−8.06 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.66−3.63 (m, 1 H), 3.04−2.96 (m, 2 H), 2.80−2.78 (m, 1 H), 2.12−2.08 (m, 1 H), 1.98−1.87 (m, 7 H), 1.70−1.70 (m, 2 H), 1.38−1.14 (m, 5 H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS m/z 405.0 (M + H); SFC保持時間:8.34分.
実施例185aおよび185b:
2−(6−(1−シクロブチル−4−イソブチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体19)の代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−イソブチルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体14)を使用して、2−(6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル(実施例179aおよび179b)に類似の様式で調製した。
SFC条件:CHIRALPAK OD(250×30mm、粒径5μm)、30%MeOH w/0.1%NHOH;50mL/分、100bar、40℃。185aおよび185bは、cis−鏡像異性体に相当する。
185a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.46 (s, 1 H), 8.09−8.05 (m, 1 H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.83−3.80 (m, 1 H), 2.86−2.80 (m, 1 H), 2.72−2.69 (m, 1 H), 2.52−2.61 (m, 1H), 2.41−2.25 (m, 1 H), 2.20−2.11 (m, 1 H), 2.09−1.91 (m, 3 H), 1.89−1.81 (m, 3 H), 1.67−1.65 (m, 3 H), 1.28−1.24 (m, 3 H), 0.82−0.63 (m, 3 H), 0.33 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); LCMS m/z 419.0 (M + H); SFC保持時間:4.61分.
185b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.55 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H ), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 3.91−3.87 (m, 1 H), 2.93−2.82 (m, 1 H), 2.80−2.75 (m, 1 H), 2.69−2.61 (m, 1H), 2.47−2.36 (m, 1 H), 2.31−2.21 (m, 1 H), 2.20−2.05 (m, 3 H), 1.97−1.89 (m, 3 H), 1.76−1.73 (m, 3 H), 1.37−1.33 (m, 3 H), 0.87−0.72 (m, 3 H), 0.41 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 419.1 (M + H); SFC保持時間:5.26分.
実施例186aおよび186b
2−(6−(1−シクロブチル−4−イソプロピルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル
Figure 2018501288
tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体19)の代わりにtert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−4−イソプロピルピペリジン−1−カルボキシラート(中間体17)を使用して、2−(6−(1−シクロブチルピペリジン−3−カルボニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)アセトニトリル(実施例179aおよび179b)に類似の様式で調製した。186aおよび186bは、cis−鏡像異性体に相当する。
SFC条件:CHIRALPAK AD(250×30mm、粒径10μm)、15%IPA w/0.1%NHOH;80mL/分、100bar、40℃。
186a: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.52 (s, 1 H), 8.13−8.03 (m, 3 H), 7.58−7.45 (m, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 4.01−3.98 (m, 1 H), 3.11−3.08 (m, 1 H), 2.83−2.78 (m, 1 H), 2.63−2.51 (m, 1H), 2.21−2.12 (m, 2 H), 1.91−1.76 (m, 6 H), 1.54−1.52 (m, 2 H), 1.45−1.21 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LCMS m/z 404.9 (M + H); SFC保持時間:1.84分.
186b: H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.52 (s, 1 H), 8.13−8.03 (m, 3 H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 4.00−3.99 (m, 1 H), 3.10−3.07 (m, 1 H), 2.89−2.81 (m, 1 H), 2.61−2.56 (m, 1H), 2.20−2.16 (m, 2 H), 1.90−1.70 (m, 6 H), 1.62−1.45 (m, 2 H), 1.41−1.30 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS m/z 405.0 (M + H); SFC保持時間:4.26分.
実施例188
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
Figure 2018501288
工程1:
tert−ブチル3−(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−(5−(クロロメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例71aおよび71b)(600mg、1.44mmol)を含むジオキサン(30mL)およびHO(30mL)の溶液に、CaCO(720mg、7.2mmol)を添加した。反応混合物を85℃で12時間加熱した。熱いうちに混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル3−(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(550mg、収率95.6%)を得た。
工程2:
(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
tert−ブチル3−(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、0.5mmol)を含む酢酸エチル(5mL)の溶液に、HCl(2N酢酸エチル溶液、5mL、10mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(168mg、収率99%)を得た。
(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシナフタレン−2−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(168mg、0.5mmol)、シクロプロパンカルボアルデヒド(70mg、1.0mmol)およびEtN(2mL)を含むジクロロメタン(10mL)の溶液を室温で1時間撹拌後、NaBH(OAc)(212mg、1.0mmol)を添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、飽和NHCl水溶液(10mL)の添加によってクエンチした。溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、3.0mg(収率2%)の表題化合物を得た。
H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.3 (br.s, 1 H), 8.39−8.30 (m, 1 H), 7.88−7.77 (m, 2 H), 7.67−7.65 (m, 1 H), 7.25−7.20 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 3.89−3.80 (m, 1 H), 3.64−3.57 (m, 3 H), 3.29−3.22 (m, 2 H), 2.75−2.52 (m, 4 H), 1.73−1.55 (m, 3 H), 1.12−1.01 (m, 1 H), 0.80−0.69 (m, 1 H), 0.24−0.23 (m, 2 H), 0.02−0.00 (m, 2 H); LCMS m/z 353.9 (M + H).
実施例189:
(1−シクロブチルピペリジン−3−イル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩
Figure 2018501288
シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル)(5−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン塩酸塩(実施例184)に類似の様式で調製した。
H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.1 (br.s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.26−8.23 (m, 1 H), 8.17−8.15 (m, 1 H), 8.04−8.02 (m, 1 H), 7.63−7.60 (m, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.23−4.17 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.65−3.61 (m, 1 H), 2.92−2.89 (m, 2 H), 2.75−2.61 (m, 2 H), 2.44−2.37 (m, 2 H), 2.18−2.09 (m, 4 H), 1.93−1.89 (m, 1 H), 1.75−1.60 (m, 2 H), 1.55−1.45 (m, 1 H); LCMS m/z 353.9 (M + H).
中間体の合成
中間体27:(4−シクロブチルピペラジン−2−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン
Figure 2018501288
工程1:
1−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート
1−ベンジル4−tert−ブチル2−メチルピペラジン−1,2,4−トリカルボキシラート(10.0g、73.0mmol)を150mlのメタノールに溶解し、圧力20barのHを充填した10%Pd/Cのカートリッジで溶離した。次いで、溶離液を真空中で濃縮して、所望の粗生成物を得た。
工程2:
1−tert−ブチル3−メチル4−ベンジルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート
1−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート(10.0g、70mmol)を含むTHF(200mL)の溶液に、トリエチルアミンおよび臭化ベンジルを添加した。次いで、混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−10%MeOHを含むDCM溶液)によって精製して、所望の生成物を得た。
工程3:
1−tert−ブチル3−メチル4−ベンジルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート−78℃に冷却したN,O−ジメチルアミン塩酸塩(3.5g、36mmol)を含むTHF(100ml)の混合物に、2MのイソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(36ml、72mmol)を滴下して添加した。添加後、−78℃で5分間撹拌し続けた。次いで、混合物を0℃に加温し、□℃で5分間撹拌した。次いで、混合物を−78℃に再冷却し、1−tert−ブチル3−メチル4−ベンジルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート(6.0g、18mmol)を含む20mlのTHFの溶液を滴下して充填した。次いで、混合物を室温に加温し、室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(1−10%MeOHを含むDCM溶液)によって精製して、表題化合物(6.5g、収率100%)を得た。
工程4:
1−tert−ブチル4−ベンジル−3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
2−ブロモ−6−メトキシナフタレン(3.9g、17mmol)を含むTHFの溶液を−78℃に冷却し、2.5M n−BuLi(7ml、17.5mmol)を充填した。次いで、混合物を−78℃で5分間撹拌し、次いで、1−tert−ブチル3−メチル4−ベンジルピペラジン−1,3−ジカルボキシラート(1.5g、4.1mmol)を含む5mlのTHF溶液を滴下して充填した。次いで、混合物を室温に加温し、室温で30分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルおよび1M NaHCOで希釈した。水層を捨て、有機層を水で1回洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(1−10%MeOHを含むDCM溶液)によって精製して、表題化合物(1.52g、収率80%)を得た。
工程5:
1−(9H−フルオレン−9−イル)メチル−4−tert−ブチル−2−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート
1−tert−ブチル−4−ベンジル−3−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(640mg、1.4mmol)を含む5mlのDCMの溶液に、クロロギ酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(1.4g、5.6mmol)を充填し、120℃で3時間加熱した。次いで、混合物をシリカに直接ロードし、シリカゲルクロマトグラフィ(25−50%酢酸エチルを含むヘプタン溶液)によって精製して、表題化合物(500mg、収率60%)を得た。
工程6:
(9H−フルオレン−9−イル)メチル−4−シクロブチル−2−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(9H−フルオレン−9−イル)メチル−4−tert−ブチル−2−(6−メトキシ−2−ナフトイル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート(750mg、1.5mmol)の溶液を5mlのDCMに溶解し、5mlのTFAを充填した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮し、メタノールと2回共沸させた。
次いで、粗残渣を5mlのDCMで希釈し、シクロブタノン(420mg、6.0mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.3g、6.0mmol)を充填した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で1回洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(1−10%MeOHを含むDCM溶液)によって精製して、表題化合物を得た。
工程7:
(4−シクロブチルピペラジン−2−イル)(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノン9H−フルオレン−9−イルメチル
4−シクロブチル−2−(6−メトキシナフタレン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、0.27mmol)を含む500ulのDCMの溶液に、500ulのジエチルアミンを添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮して表題化合物(100mg、収率100%)を得た。
最終化合物の合成:
実施例190:
4−シクロブチル−1−エチル−ピペラジン−2−イル)−(6−メトキシ−2−ナフチル)メタノン
Figure 2018501288
(4−シクロブチルピペラジン−2−イル)−(6−メトキシ−2−ナフチル)メタノン(30mg、0.09mmol)を含む200ulのTHFの溶液に、トリエチルアミン(47mg、0.46mmol)およびヨードエタン(72mg、0.46mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、これを酢酸エチルおよび飽和NaHCOで希釈した。水層を捨て、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−10%MeOHを含むDCM溶液)によって精製して、表題化合物(12mg、収率30%)を得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 2H), 7.94 - 7.70 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 3H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.18 (dt, J = 19.5, 10.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.51 (m, 3H), 0.96 (dt, J = 21.1, 7.2 Hz, 3H). M+1 (m/z) = 353.2.
以下の化合物を、実施例190に類似の様式で調製した。
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
実施例200
インヒビターのIC50を決定するためのKDM2B TR−FRETアッセイ
全長KDM2Bをクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。KDM2Bデメチラーゼ活性の化合物阻害を、TR−FRETアッセイテクノロジー(Cisbio)を使用したα−ケトグルタラート(keotglutarate)(2−OG)および鉄(Fe2+)の存在下でのビオチン−H3K36me2ペプチド基質(H2N−RKSAPATGGV(KMe2)KPHRYRPGTV−NTPEGBiot;New England Peptide)のメチル化状態のモニタリングによって評価した。具体的には、384ウェルProxiPlate KDM2B(最終濃度5mM)中で、DMSO(最終濃度0.25%DMSO)または化合物のDMSO連続希釈物のいずれかの存在下にてアスコルベート(最終濃度500μM)およびDTT(最終濃度2mM)を、ビオチン−H3K36me2ペプチド基質(最終濃度200nM)、2−OG(最終濃度0.3μMまたは6μM;Sigma K2010)、およびFe2+(最終濃度100μM;Sigma F1543)を含む50mM HEPES(pH6.5)および0.01%Triton−X100と組み合わせ、混合した。室温で2時間のインキュベーション後、EU−抗H3K36me1抗体(最終濃度2nM;Cisbio番号64CUSKAZ)とストレプトアビジン−d2(最終濃度50nM;Cisbio番号64CUS000)との混合物を含む200mM KF、200mM EDTA、0.1%BSA、および50mM HEPES(pH 6.5)を添加した。1時間のインキュベーション後、プレートをEnvision装置で読み取り、読み取り値を阻害率に変換し、IC50値を、4パラメーターロジスティックモデル(XLFIT5)を使用して得た。上記のKDM2B TR−FRETアッセイは、本発明のさらなる実施形態を示す。
実施例200に記載のアッセイ由来の代表的な化合物のデータを、以下の表に提供する。
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
Figure 2018501288
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。

Claims (60)

  1. 式(I):
    Figure 2018501288
    (式中、
    は、
    a)ピペリジン環窒素上でR基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環;または
    b)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環;
    であり、
    各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
    各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し;
    は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環は、ハロ、−CN、C1〜3アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびC3〜8炭素環(該C3〜8炭素環は、ハロおよびC1〜3アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
    は5〜10員ヘテロアリールまたは6〜12員アリールであり、5〜10員ヘテロアリール、および6〜12員アリールは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
    各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
    各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し;
    但し、Rが6−メトキシ−2−ナフチルである場合、Rは、1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−3−イル、1−(シクロブチル)ピペリジン−3−イル、1−(シクロペンチル)ピペリジン−3−イル、1−(テトラヒドロピラニル)ピペリジン−3−イルのいずれでもないことを条件とし;
    但し、Rが、フェニル、ナフチル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル、2−メチル−6−キノリル、1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル、ベンゾ[b]チエン−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、1H−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ブロモ−インドール−2−イル、1H−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノ−インドール−2−イル、3,4−ジヒドロキシフェニル、3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−メトキシカルボニル−4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、または2−ヒドロキシフェニルである場合、Rは任意選択的に置換されたピペリジン−2−イル(piperizine−2−yl)ではないことを条件とする)の化合物またはその塩。
  2. 式(Ia):
    Figure 2018501288
    (式中、
    XはCRまたはNRであり;
    各々のRは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
    各々のRは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
    各々のRは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、およびハロからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
    各々のRは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)の化合物またはその塩である、請求項1に記載の化合物。
  3. 式(Ib):
    Figure 2018501288
    の化合物またはその塩である、請求項1に記載の化合物。
  4. 式(Ic):
    Figure 2018501288
    の化合物またはその塩である、請求項1に記載の化合物。
  5. は、ピペリジン環窒素上でR基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環である、請求項1に記載の化合物。
  6. は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環である、請求項1に記載の化合物。
  7. が、
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  8. は、
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  9. は、ナフチル、テトラリニル、フェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[7]アンヌレニル、1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾイミダゾリル−2−オン、インドリル、インダゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、およびピラゾリルからなる群から選択される環であり;環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. は、
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される環であり;環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  11. は、ナフチル環であり、環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  12. は、ナフチル環であり、環は、C1〜6アルキル、炭素環、アリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項11に記載の化合物。
  13. は、フェニル環であり、環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  14. は、フェニル環であり、環は、C1〜6アルキル、炭素環、アリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項13に記載の化合物。
  15. は、キノリルまたはイソキノリル環であり、環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  16. は、キノリルまたはイソキノリル環であり、環は、C1〜6アルキル、炭素環、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項15に記載の化合物。
  17. は、
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  18. は、ピペリジン環窒素上でR基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環であり、かつ
    は、
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される環であり、この環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
  19. は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環であり;
    は、
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される環であり;環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
  20. は、
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    からなる群から選択され、
    は、
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される環であり;環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
  21. は、
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    からなる群から選択され、
    は、
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される環であり;環は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項1に記載の化合物。
  22. は、ピペリジン環窒素上でR基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環であり;
    は、
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される、
    請求項1に記載の化合物。
  23. は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環であり;
    は、
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される、
    請求項1に記載の化合物。
  24. は、
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    からなる群から選択され;
    は、
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  25. は、
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    からなる群から選択され;
    は、
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  26. Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    Figure 2018501288
    ならびにその塩
    からなる群から選択される、化合物。
  27. 請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
  28. 癌の処置を必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、有効量の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩;または式(I):
    Figure 2018501288
    (式中、
    は、
    c)ピペリジン環窒素上でR基で置換され、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的にさらに置換された炭素連結ピペリジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペリジン環;または
    d)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で置換された炭素連結ピペラジン環であって;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、3〜8員ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される、炭素連結ピペラジン環;
    であり、
    各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
    各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し;
    は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8炭素環は、ハロ、−CN、C1〜3アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびC3〜8炭素環(該C3〜8炭素環は、ハロおよびC1〜3アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
    は5〜10員ヘテロアリールまたは6〜12員アリールであり、5〜10員ヘテロアリール、および6〜12員アリールは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−NO、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、−NO−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−S(O)−R、およびC1〜6アルキル(該C1〜6アルキルは、ハロから独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;
    各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリール、およびC2〜6アルキニルは、ハロ、−N(R、−CN、−C(O)−N(R、−S(O)−N(R、−S(O)−N(R、−O−R、−S−R、−O−C(O)−R、−C(O)−R、−C(O)−OR、−S(O)−R、−S(O)−R、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−S(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、および−N(R)−S(O)−Rからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、ピロリジノ環、ピペリジノ環、またはピペラジノ環を形成し;
    各々のRは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルからなる群から独立して選択され、各々のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、およびC2〜6アルキニルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか;または、2つのRが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、およびC1〜3アルキル(該C1〜3アルキルは、オキソおよびハロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する)の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  29. 前記癌が癌幹細胞/前駆細胞を含む、請求項28に記載の方法。
  30. 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化の誘導を必要とする哺乳動物において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導する方法であって、有効量の請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  31. 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性の低下を必要とする哺乳動物において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させる方法であって、有効量の請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  32. 癌幹細胞/前駆細胞の枯渇を必要とする哺乳動物において癌幹細胞/前駆細胞を枯渇させる方法であって、有効量の請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  33. 癌発生の減少を必要とする哺乳動物において癌発生を減少させる方法であって、有効量の請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  34. 前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項28〜33のいずれか1項に記載の方法。
  35. 医学療法における使用のための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  36. 癌の治療的処置または予防的処置のための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  37. 前記癌が癌幹細胞/前駆細胞を含む、請求項36に記載の化合物。
  38. 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導するための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  39. 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させるための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  40. 癌幹細胞/前駆細胞を枯渇させるための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  41. 癌発生を減少させるための、請求項1〜26および28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  42. 前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項36〜41のいずれか1項に記載の化合物。
  43. 哺乳動物における癌を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  44. 前記癌が癌幹細胞/前駆細胞を含む、請求項43に記載の使用。
  45. 哺乳動物における癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導するための医薬を調製するための、請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  46. 哺乳動物における癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させるための医薬を調製するための、請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  47. 哺乳動物における癌幹細胞/前駆細胞を枯渇させるための医薬を調製するための、請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  48. 哺乳動物における癌発生を減少させるための医薬を調製するための、請求項1〜26および請求項28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  49. 前記癌が、肺癌、白血病、またはリンパ腫である、請求項43〜48のいずれか1項に記載の使用。
  50. 癌の処置を必要とする個体において癌を処置する方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
  51. 前記癌が癌幹細胞/前駆細胞を含む、請求項50に記載の方法。
  52. 前記KDM2インヒビターが、前記個体において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導し、癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させ、そして/または癌幹細胞/前駆細胞集団を枯渇させるのに有効である、請求項50または51に記載の方法。
  53. 前記KDM2インヒビターが、前記個体における癌幹細胞/前駆細胞(複数可)のNotchシグナル伝達を低下させるのに有効である、請求項50〜52のいずれか1項に記載の方法。
  54. 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化の誘導を必要とする個体において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の分化を誘導する方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
  55. 癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性の低下を必要とする個体において癌幹細胞/前駆細胞(複数可)の活性を低下させる方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
  56. 癌幹細胞/前駆細胞集団の枯渇を必要とする個体において癌幹細胞/前駆細胞集団を枯渇させる方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
  57. 癌発生の減少を必要とする個体において癌発生を減少させる方法であって、有効量のKDM2インヒビターを前記個体に投与することを含む、方法。
  58. 前記癌が、肺癌、白血病(例えば、AML、ALL、MLL)、またはリンパ腫である、請求項50〜57のいずれか1項に記載の方法。
  59. 前記インヒビターがKDM2Bインヒビターである、請求項50〜58のいずれか1項に記載の方法。
  60. 前記KDM2インヒビターが、KDM2に特異的に結合し、KDM2デメチラーゼ活性を阻害する、請求項50〜59のいずれか1項に記載の方法。
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