JP2018500386A - 治療用ホモ二量体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、共有結合された単量体からなるホモ二量体に関し、各単量体は、アミノ酸配列CQQYNSYPLT(配列番号1)からなり、ここで、単量体ペプチドは、単量体のN末端システイン残基の間のジスルフィド結合によってホモ二量体を形成するために結合される。
ホモ二量体の生成で使用される単量体ペプチド(またはその薬学的に許容可能な誘導体)は、任意の適切な方法を使用して生成され得る。そのような方法は、化学合成および組換え発現、並びに単量体配列の1つ以上のコピーを含むポリペプチドの酵素的または化学的切断を含む。
本発明で使用される単量体ペプチドは、任意の適切な化学合成法を使用して、化学合成によって生成され得る。ペプチドの合成生成のための方法は、当該分野において周知である。合成ペプチドを生成するための詳細な説明並びに実施の助言は、様々な教科書(例えば、Synthetic Peptides: A User’s Guide (Advances in Molecular Biology(合成ペプチド:ユーザーズガイド分(子生物学の進歩)), Grant G. A., Oxford University Press, 2002年、またはPharmaceutical Formulation: Development of Peptides and Proteins(医薬処方:ペプチドおよびたんぱく質の開発), FrokjaerおよびHovgaard, TaylorおよびFrancis, 1999年)に見出され得る。
本発明で使用される単量体ペプチドは、通常、核酸からの発現によってではなく、化学合成によって生成されるだろうが、細胞または無細胞組換え発現系を介して単量体ペプチドを生成することもできる。当業者は、ペプチドおよびたんぱく質をコードする核酸の発現に利用可能な多数の発現系を認識している。適切な組換え核酸(例えば、コード配列および制御配列を含む発現ベクター)は、当業者に公知の任意の数の方法論(例えば、Sambrook−Molecular Cloning: A Laboratory Manual(Sambrook−分子クローニング:実験室マニュアル)の最新版に記載されているように)を使用して得られることができる。単量体ペプチドの生成で使用される宿主細胞は、適切な発現ベクターで形質転換、トランスフェクトまたは形質導入され得、宿主細胞は、原核細胞または真核細胞であり得る。単量体ペプチドの生成に有用な細胞(例えば、細菌細胞、酵母細胞、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞)は、例えば、American Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines and Hybridomas(www.atcc.org)、または他の公知または商業的なソースから既知および/または利用可能である。宿主細胞を培養するために使用される培地は、任意の従来の培地であり得る。適切な培地はまた、商業的供給者から利用可能であるか、または公開されたレシピに従って調製され得る。
単量体ペプチドは、それらが精製されたあと、分取HPLCなどの任意の適切な方法によって、精製の所望の程度に精製され得る。例えば、細胞で組換え生成されるペプチドは、遠心分離またはろ過により培地から宿主細胞を分離すること、塩、例えば硫酸アンモニウムによって上清またはろ液のペプチド成分を沈殿させること、種々のクロマトグラフィー手順、例えば、HPLC、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等による精製を含む従来の手順によって培地から回収され得る。
精製された単量体ペプチドは、精製後、任意の適切な方法を使用して分析され得る。例えば、単量体ペプチドは、HPLCまたは質量分析によって分析され得る。
生成され、純度の所望の程度に精製されると、単量体ペプチドは、単量体ペプチドのN末端システイン残基の間のジスルフィド結合を形成することによって、ホモ二量体(またはその薬学的に利用可能な誘導体)を生成するために使用され得る。ジスルフィド結合は、N末端システイン残基のスルフヒドリル(−SH)基の酸化によって、例えば、システイン残基を形成する酸性水溶液中で二量体化してシステイン残基の自然な傾向の利益をとることによって、形成され得る。単量体ペプチドのジスルフィド結合のための適切な方法は、当該分野で公知である(例えば、Methods in Molecular Biology(分子生物学における方法)、第35巻、Peptide Synthesis Protocols(ペプチド合成プロトコル)、第7章: Formation of Disulfide Bonds in Synthetic Peptides and Proteins(合成ペプチドおよびたんぱく質におけるジスルフィド結合の形成), Andreuら、1994年)。
ホモ二量体(またはその薬学的に許容可能な誘導体)は、任意の適切な方法(例えば、分取HPL)によって、精製の所望の程度に精製され得、精製されたホモ二量体またはその薬学的に許容可能な誘導体は、任意な適切な方法を使用して分析され得る。例えば、精製されたホモ二量体は、HPLCまたは質量分析によって分析され得る。
単量体ペプチドおよびホモ二量体(または薬学的に許容可能な誘導体)は、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準(CMP)規則に従って、すなわち、米国食品医薬品局(FDA)のGMP規則に完全に準拠して、生成され得る。
本明細書中の他の箇所に記載されるように、本発明のいくつかの態様において、ホモ二量体は、哺乳動物態様に投与される。しかしながら、他の態様において、ホモ二量体の薬学的に許容可能な誘導体は、哺乳動物対象に投与される。これらの態様において、ホモ二量体は、化学的に修飾されてホモ二量体の薬学的に許容可能な誘導体を形成する。用語「薬学的に許容可能な誘導体」は、ホモ二量体の任意の薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む。
いくつかの態様において、ホモ二量体の薬学的に許容可能な塩が使用される。いくつかの態様において、ホモ二量体またはその薬学的に許容可能な塩が使用される。いくつかの態様において、ホモ二量体の薬学的に許容可能なプロドラッグが使用される。いくつかの態様において、ホモ二量体またはその薬学的に許容可能なプロドラッグが使用される。いくつかの態様において、ホモ二量体またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグが使用される。
薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩(ペプチド化合物の遊離アミノ基と形成される)を含み、例えば、塩酸またはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸などで形成される。遊離カルボキシル基で形成される塩はまた、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化(第二)鉄などの無機塩、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基に由来し得る。
プロドラッグは、ホモ二量体の誘導体であり(それら自体の薬理学的活性をほとんどまたは全く有さない場合もある)、これは、インビボで投与される場合、ホモ二量体に変換される。プロドラッグは、例えば、インビボで代謝されてホモ二量体を形成する適切な部分でホモ二量体に存在する官能性を置換することによって、生成されることができる。プロドラッグの設計は、当該分野で周知である。一般的なプロドラッグの例は、薬物のエステルおよびアミドである。例えば、薬物がカルボン酸基(−COOH)を含む場合、カルボン酸基の水素原子は、エステルを形成するために置換され得る(例えば、水素原子は、C1−6アルキルによって置換され得る)。薬物がアルコール基(−OH)を含む場合、アルコール基の水素原子は、エステルを形成するために置換され得る(例えば、水素原子は、−C(O)C1−6アルキルによって置換され得る)。薬物が第1級または第2級アミノ基を含む場合、アミノ基の1つ以上の水素原子は、アミドを形成するために置換され得る(例えば、1つ以上の水素原子は、C(O)C1−6アルキルによって置換され得る)。したがって、いくつかの態様において、ホモ二量体の薬学的に許容可能なプロドラッグは、ホモ二量体のエステルまたはアミドプロドラッグである。
本明細書中の他の箇所に記載されるように、プロテアーゼまたはペプチダーゼなどの酵素による切断に対する感受性は、通常は、ペプチド薬物、特に経口投与のための主な問題である。プロテアーゼまたはペプチダーゼによる切断に対するペプチド薬物の感受性が問題である場合、非切断的代替物との感受性ペプチド結合との置換、またはD−アミノ酸残基とのL−アミノ酸残基の置換、または修飾されたN末端またはC末端基の使用は、治療的使用のためのペプチドを安定させるために時々使用される。これらの戦略は、当該分野で公知である。
純度の所望の程度のために適切に生成および精製されると、ホモ二量体は、通常、それを1つ以上の薬学的に許容可能な添加剤と結合することによって、医薬組成物中に処方されるだろう。しかしながら、ホモ二量体は、いくつかの態様において、薬学的に許容可能な添加剤なしで単独で投与され得、すなわち、任意の薬学的に許容可能な添加剤の非存在下で製剤として包装され得る。いくつかの態様において、ホモ二量体は、対象に投与される唯一の成分であり、すなわち、ホモ二量体は、任意の他の成分の非存在以下で、製剤として包装され得る。添加剤が使用される場合、本発明は、本明細書中の別の箇所で説明されるように、機能的添加剤および/または非機能的添加剤を含む医薬組成物の使用を予想する。
本明細書中で使用さる場合、用語「添加剤」は、活性成分(複数可)以外の製剤の任意の成分を指す。したがって、用語「添加剤」は、標的とされる疾患または状態に対して薬理学的活性または他の直接的な効果を提供しない製剤の任意の成分を指す。
本発明は、機能的添加剤および/または非機能的添加剤を含む医薬組成物の使用を予想する。
他の態様において、本発明で使用される組成物は、1つ以上の機能的添加剤および1つ以上の非機能的添加剤を含む。
本発明で使用される製剤は、無菌であり得るが、無菌製剤の使用は、投与の経路に依存して必ずしも必須ではなく、非無菌製剤の使用は、製造、輸送、貯蔵および投与の間の低減された負荷により、有益であり得る。厳格な無菌検査は、常に必要ではなく、当業者は、厳格な無菌検査が適切であるか、または必要とされる状況を認識するだろう。当業者はまた、適切な滅菌方法を知っているだろう。いくつかの態様において、本発明で使用される製剤は、非無菌である。他の態様において、本発明で使用される製剤は、無菌である。本明細書中で「無菌」は、日常的な分析方法を使用して決定されるように、生存微生物の非存在を意味する。「非無菌」は、無菌でない任意の製剤を意味する。
製剤の生成後、ホモ二量体は、哺乳動物対象に投与される。本発明は、ホモ二量体の経粘膜投与に関し、好ましい態様において、経口または胃腸粘膜による吸収によるホモ二量体の投与に関する。
用量
本発明は、哺乳動物対象にホモ二量体の治療有効量または予防有効量の投与を必要とする。本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、標的とされる疾患または状態を治療するのに十分なホモ二量体の量を指す。本明細書中で使用される用語「予防有効量」は、標的とされる疾患または状態を予防するのに十分なホモ二量体の量を指す。用語「哺乳動物対象」は、その通常の意味をとり、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ヒトおよびサルおよびチンパンジーなどの非ヒト霊長類を含む。本明細書に記載されるホモ二量体の獣医学的臨床使用およびヒト臨床使用の両方が予想される。好ましい態様において、哺乳動物対象は、ヒト対象である。用語「ヒト対象」は、ホモ二量体の投与から利益を得うる治療を必要とする任意のヒトを指す。鳥類における疾患または状態の治療または予防におけるホモ二量体の使用も、予想される。
「剤形」は、薬物が生成され、錠剤、カプセルまたは注射剤のように製剤として生成され、投薬される物理的形態である。様々な剤形が、本発明で使用のために予想される。
いくつかの態様において、ホモ二量体は、経口(peroral)投与のための腸溶コーティングされたカプセルで処方される(例えば、本明細書中の実施例で記載されるように)。
上記のような甘味剤、および香味剤が添加されて口当たりの良い経口剤を提供し得る。組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
経口投与に適した処方は、即時放出方式でまたは速度持続方式でホモ二量体を送達するように設計され得、ここで、放出プロファイルは、遅延、パルス、制御、持続、または遅延および持続されるか、またはあるいはホモ二量体の治療効果を最適化すそのような方法で修飾されることができる。
ホモ二量体による哺乳動物対象の治療は、単回用量または複数回用量スケジュールからなり得、各個々の用量は、単一の剤形または複数の剤形からなり得る。本発明で使用される剤形は、単位用量または複数用量の容器で提供され得る。
本発明は、ホモ二量体を哺乳動物対象に投与することによって哺乳動物対象における疾患または状態を治療または予防することを含む。本明細書中で使用される場合、用語「治療する」および「予防する」は、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得るために哺乳動物対象に影響を及ぼすことを指す。用語「治療する」は、診断されたか否かにかかわらず、確立された疾患または状態の効果を改善することを指す。用語「予防する」は、疾患、または疾患にかかりやすいかもしれないがまだ疾患を発症していない対象における状態を遅延または阻止することを指す。用語「投与する」および「投与」は、任意の適切な方法を介して、ホモ二量体を哺乳動物対象に提供することを意味すると理解されるべきである。
いくつかの態様において、ホモ二量体は、経口投与を介してヒトにおいて糖尿病(1型および2型糖尿病を含む)の治療または予防で使用される。
いくつかの態様において、ホモ二量体は、経口(peroral)投与を介してヒトにおいて糖尿病(1型および2型糖尿病を含む)の治療または予防で使用される。
いくつかの態様において、ホモ二量体は、頬または舌下送達など、口腔内投与を介してヒトにおいて糖尿病(1型および2型糖尿病を含む)の治療または予防で使用される。
本明細書中の他の箇所に記載されるように、ホモ二量体は、哺乳動物対象に投与される製剤の唯一の活性成分として使用され得る。したがって、ホモ二量体は、哺乳動物対象に投与される医薬組成物の唯一の活性成分として処方されるか、または投与され得る。言い換えれば、ホモ二量体は、ホモ二量体に加えて、任意の他の活性成分を含まない製剤で処方され得る。
用語「含む(comprising)」は「含む(including)」並びに「からなる(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、もっぱらXからなってもよく、または何か追加のもの、例えばX+Y、を含んでもよい。
本出願において、アミノ酸残基をコードする標準的な1文字が使用される。LまたはD型が特定されていない場合、問題になっているアミノ酸は、天然のL型を有することが理解されるべきである。
本発明の様々な態様が、本明細書中に記載される。各態様のために特定される特徴は、さらなる態様を提供するために、他の特定された特徴と組み合わせられうることが認識されるだろう。
ヒト頬組織モデルは、多くのジスルフィド結合ホモ二量体の透過性のインビトロ試験に使用された。
ヒト口腔粘膜組織モデルは、市販試薬供給業者の標準プロトコルに従って調製された((EpiOral(登録商標)、MatTek Corporation;詳細については、http://www.mattek.com/epioral/applications/drug-deliveryを参照されたい;また、例えば、Thakurら, Drug Development and Industrial Pharmacy(医薬品開発と産業薬局), 2007年, 33(5), 513−52頁を参照されたい)。つまり、組織モデルは、ヒト粘膜細胞が播種された細胞外マトリックス調製物で被覆された微孔性膜基材を有する内部ウェル(インサート)を含む24ウェルプレートの組織培養ウェル中で調製された。内部ウェルを、微生物膜を透過してインサートで細胞を播種する試薬供給者が推奨する無血清培地中に浸した。試薬供給者の推奨に従って、内部ウェルを組織培養ウェルに挿入し、培地を内部ウェルに浸透させた後、細胞を、数日間、培地に沈めた。次に、発育中の組織を含むインサートを、層化および分化を誘導する空気/液体界面に上昇させた。得られたヒト頬細胞培養物を層状にし、25〜30細胞層を含む3次元組織、頂端表面まで延びる有核細胞および天然頬組織のものと類似する組織学で非角化した。
頬細胞培養インサートを、無菌条件下で、(5%CO2を含む密閉袋中4℃を維持された)元の組織培養24ウェルプレートから37℃に予熱された1.0mlの試薬供給者推奨の無血清培地を含む新鮮な24ウェルプレートのウェルに移した。次にプレートを投与前の予備平衡手順として、37℃、5%CO2雰囲気下で1時間、加湿インキュベーター中でインキュベートした。
これらのさらなる実験の結果は、表1で観察されたホモ二量体Cについての驚くべき結果を確認した。予備実験と一致して、これらのさらなる実験において、ホモ二量体Cは、三重培養において、ヒト頬組織細胞による効果的な取り込みを示した。
ホモ二量体Cをヒト臨床試験で試験して経粘膜伝達の治療効果を決定した。口腔内(舌下)伝達および経口(peroral)伝達の両方を試験した。患者の2つの更なるグループは、ホモ二量体Cの注射可能な調製物を投与して、注射送達の効果に対する経粘膜伝達の効果の比較を可能にした。驚くべきことに、有意な治療効果が、試験された粘膜投与経路(口腔内および経口(peroral))の両方について観察された。さらに、試験された粘膜投与経路の両方は、注射伝達と比較して優れた治療効果を示した。
マンニトール混合物中のペプチドの調製:処方は、ホモ二量体Cおよび充填材としてマンニトールのみを含有した。マンニトール(w/w)組成物に対する2%ペプチドは、バッフルを備えた水平回転する管状ブレンダー中で120rpmで1時間混合して、内容物を回転の周りのすべりから防止した。ブレンドの均一性は、ブレンドの様々な部分からサンプルを除去することによって試験され、適切なHPLC手順によってペプチド含量を試験した。カプセルを、較正された充填機を使用して充填し、閉じた。
マンニトールとのホモ二量体Cの混合物を、上記のように調製し、コーティングされていないカプセルを充填するために使用した。舌下送達のために、コーティングされていないカプセルの先端を切断し、カプセルの内容物を舌の下に挟んだ。粉末は、数秒で吸収された。
経口抗糖尿病薬(例えば、スルホニルン尿素系薬物)またはインスリンで治療された糖尿病患者を募集し、4つの患者グループにランダム化した:2つの注射可能なペプチドグループ(グループ1および2)および舌下投与(グループ3)または腸溶性コーティングカプセル(グループ4)のいずれかによるホモ二量体Cの送達のための2つの経口ペプチド投与グループ。4つの治療グループを表3に要約する。
表4の結果はまた、ホモ二量体Cは、口腔内(舌下)または経口(peroral)経路を介して投与される場合、治療的に有効であることを示す。なぜなら、35日目で、平均HbA1cレベルは、各グループについて平均ベースラインHbA1cレベルに対して有意に低下したからである。
表4の結果はさらに、ホモ二量体Cは、非経口的に(注射によって)投与される場合よりも口腔内(舌下)または経口(peroral)経路を介して投与される場合のほうが有意により効果的であることを示す。
本明細書中で引用される全ての刊行物は、参照により完全に組み込まれる。
Claims (44)
- 共有結合された単量体ペプチドからなるホモ二量体であって、各単量体は、アミノ酸配列CQQYNSYPLT(配列番号1)からなり、ここで、経粘膜投与による哺乳動物対象における疾患または状態の治療または予防における使用のために、該単量体ペプチドは、単量体のN末端システイン残基の間のジスルフィド結合またはホモ二量体の薬学的に許容可能な誘導体によって結合される、前記ホモ二量体。
- 経口投与による哺乳動物対象における疾患または状態の治療または予防における使用のための、請求項1に記載のホモ二量体。
- 経口投与は、経口(peroral)投与である、請求項2に記載のホモ二量体。
- 経口投与は、口腔内投与である、請求項2に記載のホモ二量体。
- 口腔内投与は、舌下投与である、請求項4に記載のホモ二量体。
- 口腔内投与は、口腔投与である、請求項4に記載のホモ二量体。
- 対象は、ヒト対象である、いずれかの前記請求項に記載のホモ二量体。
- ホモ二量体は、唯一の活性成分としてホモ二量体を含む製剤で投与される、いずれかの前記請求項に記載のホモ二量体。
- ホモ二量体は、1つ以上の他の活性成分と組み合わせて投与される、請求項1〜7のいずれかに記載のホモ二量体。
- ホモ二量体は、ホモ二量体および1つ以上の他の活性成分を含む製剤で投与されるか、またはホモ二量体を含む製剤が、1つ以上の他の活性成分を含む1つ以上の別々の製剤を哺乳動物対象に同時投与される、請求項9に記載のホモ二量体。
- ホモ二量体は、1つ以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて投与される、いずれかの前記請求項に記載のホモ二量体。
- ホモ二量体は、1つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物で投与される、いずれかの前記請求項に記載のホモ二量体。
- ホモ二量体は、1つ以上の非機能的添加剤を含む医薬組成物で投与されるか、またはホモ二量体は、非機能的添加剤のみを含む医薬組成物で投与される、請求項12に記載のホモ二量体。
- ホモ二量体は、別々の機能的添加剤の同時投与なしで、哺乳動物対象に投与される、請求項12または請求項13に記載のホモ二量体。
- ホモ二量体は、1つ以上の機能的添加剤を含む医薬組成物で投与されるか、またはホモ二量体は、別々の機能的添加剤を哺乳動物対象に同時投与される、請求項12に記載のホモ二量体。
- ホモ二量体ペプチドは、1用量当たり0.1〜10mgで哺乳動物対象に投与される、請求項1〜15のいずれかに記載のホモ二量体。
- ホモ二量体ペプチドは、0.001〜2mg/kgの用量で哺乳動物対象に投与される、請求項1〜15のいずれかに記載のホモ二量体。
- 高インスリン血症、高グルカゴン血症、耐糖能異常および/またはインスリン抵抗性を特徴とする疾患または状態の治療または予防における使用のための、いずれかの前記請求項に記載のホモ二量体。
- 糖尿病の治療または予防における使用のための、請求項18に記載のホモ二量体。
- (i)共有結合された単量体ペプチドからなるホモ二量体であって、各単量体は、アミノ酸配列CQQYNSYPLT(配列番号1)からなり、ここで、単量体ペプチドは、単量体のN末端システイン残基の間のジスルフィド結合、またはホモ二量体の薬学的に許容可能な誘導体によって結合され、および(ii)経粘膜投与によって哺乳動物対象における疾患または状態の治療または予防における使用のための、1つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む、医薬組成物。
- 共有結合された単量体ペプチドからなるホモ二量体の使用であって、各単量体は、アミノ酸配列CQQYNSYPLT(配列番号1)からなり、ここで、単量体ペプチドは、経粘膜投与によって哺乳動物対象における疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造において、単量体のN末端システイン残基の間のジスルフィオド結合、またはホモ二量体の薬学的に許容可能な誘導体によって結合される、上記使用。
- 哺乳動物対象における疾患または状態の治療または予防のための方法であって、共有結合された単量体ペプチドからなるホモ二量体の治療的または予防的有効量を対象に投与することを含み、各単量体は、アミノ酸配列CQQYNSYPLT(配列番号1)からなり、ここで、単量体ペプチドは、単量体のN末端システイン残基の間のジスルフィド結合、またはホモ二量体の薬学的に許容可能な誘導体によって結合され、該方法は、哺乳動物対象にホモ二量体の経粘膜投与を含む、上記方法。
- 経粘膜投与による哺乳動物対象における疾患または状態の治療または予防は、経口投与による哺乳動物対象における疾患または状態の治療または予防である、請求項20に記載の組成物、請求項21に記載の使用または請求項22に記載の方法。
- 経口投与は、経口(peroral)投与である、請求項23に記載の組成物、使用または方法。
- 経口投与は、口腔内投与である、請求項23に記載の組成物、使用または方法。
- 口腔内投与は、舌下投与である、請求項25に記載の組成物、使用または方法。
- 口腔内投与は、口腔投与である、請求項25に記載の組成物、使用または方法。
- 哺乳動物対象が、ヒト対象である、請求項20〜27のいずれかに記載の組成物、使用または方法。
- ホモ二量体は、唯一の活性成分としてホモ二量体を含む製剤で投与される、請求項20〜28のいずれかに記載の組成物、使用または方法。
- ホモ二量体は、1つ以上の他の活性成分と組み合わせて投与される、請求項20〜28のいずれかに記載の組成物、使用または方法。
- ホモ二量体は、ホモ二量体および1つ以上の他の活性成分を含む製剤で投与されるか、またはホモ二量体を含む製剤は、1つ以上の他の活性成分を含む1つ以上の別々の製剤を哺乳動物対象に同時投与される、請求項30に記載の組成物、使用または方法。
- ホモ二量体は、1つ以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて投与される、請求項20〜31のいずれかに記載の組成物、使用または方法。
- ホモ二量体は、1つ以上の非機能的添加剤を含む薬学的に許容可能な組成物で投与される、請求項20〜32のいずれかに記載の組成物、使用または方法。
- ホモ二量体は、非機能的添加剤のみを含む医薬組成物で投与される、請求項33に記載の組成物、使用または方法。
- ホモ二量体は、別々の機能的添加剤の同時投与なしで、哺乳動物対象に投与される、請求項20〜34のいずれかに記載の組成物、使用または方法。
- ホモ二量体は、1つ以上の機能的添加剤を含む医薬組成物で投与されるか、またはホモ二量体は、別々の機能的添加剤を哺乳動物対象に同時投与される、請求項20〜35のいずれかに記載の組成物、使用または方法。
- ホモ二量体ペプチドは、1用量当たり0.1〜10mgで哺乳動物対象に投与される、請求項20〜36のいずれかに記載の組成物、使用または方法。
- ホモ二量体ペプチドは、0.001〜2mg/kgの用量で哺乳動物対象に投与される、請求項20〜36のいずれかに記載の組成物、使用または方法。
- 高インスリン血症、高グルカゴン血症、耐糖能異常および/またはインスリン抵抗性を特徴とする疾患または状態の治療または予防における使用のための、請求項20〜36のいずれかに記載の組成物、使用または方法。
- 糖尿病の治療または予防における使用のための、請求項39に記載の組成物、使用または方法。
- 医薬組成物を生成する方法であって、適切な量のホモ二量体またはその薬学的に許容可能な誘導体を1つ以上の薬学的に許容可能な添加剤の適切な量と会合させることを含み、ここで、該ホモ二量体は、共有結合された単量体ペプチドからなり、各モノマーは、アミノ酸配列CQQYNSYPLT(配列番号1)からなり、単量体ペプチドは、単量体のN末端システイン残基の間のジスルフィド結合によって結合される、上記方法。
- 前記方法は、ホモ二量体を1つ以上の非機能的添加剤と会合させることを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記方法は、ホモ二量体を1つ以上の機能的添加剤で会合させることを含まない、請求項41または請求項42に記載の方法。
- 前記方法は、ホモ二量体を1つ以上の機能的添加剤と会合させることを含む、請求項41または請求項42に記載の方法。
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