CN107206048A - 治疗性同二聚体及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗性肽及其用途。具体地说，本发明涉及可用于通过跨粘膜给药治疗或预防哺乳动物受试者的疾病和病况(例如糖尿病)的二硫键连接的同二聚体。

Description

治疗性同二聚体及其用途
发明领域
本发明涉及治疗性肽及其用途。具体地说，本发明涉及二硫键连接的单体的同二聚体或其药学上可接受的衍生物在通过跨粘膜给予同二聚体来治疗或预防哺乳动物受试者的疾病和病况(例如糖尿病和相关疾病和病况)中的用途。
发明背景
生物利用度和稳定性是药物递送中的关键因素，并影响药物的选择和药物递送途径。口服给药例如因患者便利和顺应性所致通常是最优选的途径，但该途径对于治疗性肽特别有挑战性。肽药物通过粘膜尤其口粘膜和肠粘膜的通透性一般不佳。此外，在生理条件下肽的稳定性通常低下。具体地说，肽通常遭到肠道和血浆的肽酶和蛋白酶的降解。治疗性肽的成功口服(经口或口内)递送一般要求专门的肽和/或预定的递送剂型，其中肽本身经化学修饰以改进其生物利用度或稳定性，或其中设计、修改或选择赋形剂以改进肽在生理条件下的生物利用度或稳定性。例如，口服递送治疗性肽的努力涉及使用不同的功能赋形剂例如酶抑制剂(例如蛋白酶或肽酶抑制剂，例如杆菌肽、甲磺酸萘莫司他、甲磺酸卡莫司他、羟乙酸钠、抑酶肽、贝他汀、抑胃酶肽、PMSF、亮抑酶肽等)、吸收促进剂、生物粘附聚合物尤其粘膜粘附聚合物(例如脱乙酰壳多糖)和转运分子。尽管在治疗性肽口服递送中的益处，并且尽管鉴定改进肽的口服生物利用度和稳定性的方法的持续努力，大多数的治疗性肽仍是胃肠外给予，例如通过注射。在几本教课书中突出显示了肽治疗剂的潜在问题(例如"Therapeutic Peptides and Protein Formulation: Processing and DeliverySystems", A. K. Banga, 2005; Delivery Technologies for Biopharmaceuticals:Peptides, Proteins, Nucleic Acids and Vaccines, Jorgensen & Nielsen, 2009;Mucosal Delivery of Biopharmaceuticals: Biology, Challenges and Strategies,das Neves & Sarmento, 2014)。治疗性肽的跨粘膜递送，特别是口服递送，仍然是主要挑战。
糖尿病是其中高血糖状态由于胰岛素作用的急性或慢性降低而持续，导致糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢紊乱的疾病。糖尿病与眼、肾、神经系统、心血管系统、皮肤和其它部位的并发症有关。虽然存在针对糖尿病和相关疾病和病况的某些疗法，但这些疾病和病况仍有问题，并且是发病率和死亡率的主要原因。
用于糖尿病的多种肽疗法已获得当局批准用于人类临床应用(例如利拉鲁肽和Lixisenatide是获准用于治疗2型糖尿病的GLP-1R激动剂)，其它肽药物正在研发中(例如有关综述参见Vlieghe等, Drug Discovery Today, January 2010, Vol. 15, pages 40-56和Kaspar & Reichert, Drug Discovery Today, July 2013, Vol. 18, pages 807-817；另参见共同拥有的专利申请WO 2007/017686)。然而，仍需要对糖尿病和相关疾病和病况的新的疗法。
发明概述
本发明涉及肽药物的治疗应用。具体地说，本发明涉及由共价连接的单体肽组成、每个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成的同二聚体的治疗应用，其中单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接形成同二聚体。本发明涉及该同二聚体或其药学上可接受的衍生物通过跨粘膜给药用于治疗或预防哺乳动物受试者、优选人受试者的疾病或病况的用途。虽不受理论的束缚，但本发明人假设，用于本发明的同二聚体获益于赋予其出人意料地适于跨粘膜给药的功能性质，特别是在跨粘膜给药后获益于在生理条件下未意料到的跨粘膜生物利用度和/或未意料到的稳定性。
第一方面，本发明提供用于通过跨粘膜给药治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况的由共价连接的单体肽组成、其各单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成的同二聚体或其药学上可接受的衍生物，其中单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接。
第二方面，本发明提供用于通过跨粘膜给药治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况的包含以下的药物组合物：(i)由共价连接的单体肽组成、其各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成的同二聚体或其药学上可接受的衍生物，其中单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接；和(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。用于本发明的药学上可接受的赋形剂在治疗或预防目标疾病或病况时不提供药理活性或其它直接作用，但是当同二聚体与赋形剂结合给予哺乳动物受试者时，可起改进同二聚体的药理活性的作用。本发明设想功能和/或无功能赋形剂的使用，如本文其它部分的解释。
第三方面，本发明提供由共价连接的单体肽组成、其各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成的同二聚体或其药学上可接受的衍生物在制备用于通过跨粘膜给药治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况的药物中的用途，其中单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接。
第四方面，本发明提供用于治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况的方法，所述方法包括给予受试者治疗或预防有效量的由共价连接的单体肽组成、其各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成的同二聚体或其药学上可接受的衍生物，其中单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接，且其中所述方法包括将同二聚体跨粘膜给予哺乳动物受试者。
第五方面，本发明提供用于产生药物组合物的方法，所述方法包括将适量的同二聚体或其药学上可接受的衍生物与适量的一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，同二聚体由共价连接的单体肽组成、其各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成，其中单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接。
本发明的其它特征和优势就以下详细描述而言将是显而易见的。然而，应了解虽然表明本发明的具体特征和实施方案，但详细描述和具体的实施方案只是举例给出。从该详细说明来看，本公开内容的精神和范围内的各种变化和改动对本领域技术人员而言将是显而易见的。
发明详述
本发明涉及肽药物的治疗应用。具体地说，本发明涉及由共价连接的单体肽组成的同二聚体的治疗应用。
同二聚体
本发明涉及由共价连接的单体肽组成、其各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ IDNO:1)组成的同二聚体，其中单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接形成同二聚体。
用于本发明的同二聚体最早描述于共同拥有的专利申请WO 2007/017686。虽然同二聚体不是天然存在的分子，但它只含有天然存在的氨基酸和键。例如，同二聚体的所有氨基酸是呈L型的标准氨基酸。此外，单体肽的氨基酸残基只通过肽键连接，且同二聚体不含任何C-端修饰。如本文所用，提及“同二聚体”是提及未修饰的同二聚体，即由共价连接的单体肽组成、其各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成的同二聚体，其中：(i)同二聚体的所有氨基酸是呈L型的标准氨基酸，(ii)单体肽的氨基酸残基只通过肽键连接，(iii)单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接形成同二聚体，和(iv)且同二聚体不含任何C-端修饰。
在本发明的一些实施方案中，将同二聚体给予哺乳动物受试者。
然而，如本文其它部分的解释，在本发明的其它实施方案中，将同二聚体的药学上可接受的衍生物给予哺乳动物受试者。同二聚体经化学修饰形成同二聚体的药学上可接受的衍生物。所谓“化学修饰”意指以下任一种：(a)同二聚体一级结构中的原子、键或化学基团的一个或多个被不同的原子、键或化学基团置换，(b)将一个或多个原子、键或化学基团加入同二聚体的一级结构中，和(c)从同二聚体的一级结构除去一个或多个原子、键或化学基团。例如，设想同二聚体中少数氨基酸和/或肽键可被置换而不消除同二聚体的有利药理学性质。还设想某些其它部分可与同二聚体连接而不消除同二聚体的有利药理学性质。本发明涉及同二聚体或同二聚体的药学上可接受的衍生物用于通过跨粘膜给药治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况的用途。虽不受理论的束缚，但本发明人假设，用于本发明的同二聚体获益于赋予其出人意料地适于跨粘膜给药的功能性质，特别是获益于在跨粘膜给药后在生理条件下未意料到的跨粘膜生物利用度和/或未意料到的稳定性。
单体肽的制备
用于生产同二聚体(或其药学上可接受的衍生物)的单体肽可采用任何合适的方法产生。所述方法包括化学合成和重组表达，还有含有单体序列的一个或多个拷贝的多肽的酶促切割或化学切割。
化学合成
可采用任何合适的化学合成方法，通过化学合成产生用于本发明的单体肽。用于肽的合成生产的方法是本领域众所周知的。详细描述以及用于产生合成肽的实施意见可见于各种教课书(例如Synthetic Peptides: A User's Guide (Advances in MolecularBiology), Grant G. A., Oxford University Press, 2002, or PharmaceuticalFormulation: Development of Peptides and Proteins, Frokjaer and Hovgaard,Taylor and Francis, 1999)。
单体肽可采用技术人员已知的各种固相合成技术产生。例如，基于t-Boc或FMOC化学法可用于固相肽合成方法(例如参见“Solid Phase Peptide Synthesis”, eds.Stewart & Young, 可获自Pierce Chem. Co)。或者，可采用溶液相合成(例如参见“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”, Lloyd-Williams, P., Albericio, F. and Giralt, E., CRC Press, 1997)。
重组表达或无细胞表达
用于本发明的单体肽通常可通过化学合成产生，而不是通过从自核酸表达，也可通过细胞或无细胞重组表达系统产生单体肽。技术人员知道可获得用于编码肽和蛋白质的核酸的表达的多个表达系统。可采用本领域技术人员已知的许多方法获得合适的重组核酸(例如含有编码序列和调节序列的表达载体) (例如Sambrook – Molecular Cloning：ALaboratory Manual最新版本的描述)。用于产生单体肽的宿主细胞可用合适的表达载体转化、转染或转导，宿主细胞可以是原核的或真核的。可用于产生单体肽的细胞(例如细菌细胞、酵母细胞、哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞)是已知的和/或可获自例如AmericanType Culture Collection Catalogue of Cell Lines and Hybridomas (www.atcc.org)或其它已知或商用来源。用于培养宿主细胞的培养基可为任何常规培养基。合适的培养基还可获自供应商或可按照公开的配方制备。
纯化和分析
可在单体肽生产后，通过任何合适的方法(例如制备型HPLC)，将其纯化至所需纯度。例如，在细胞中重组产生的肽可通过常规方法从宿主细胞中回收，常规方法包括通过离心或过滤、借助盐(例如硫酸铵)使上清液或滤液的肽组分沉淀、通过各种层析方法(例如HPLC、离子交换层析法、亲和层析法等)纯化。
在纯化后，纯化的单体肽可采用任何合适的方法分析。例如，单体肽可通过HPLC或质谱法分析。
同二聚体的制备
一旦产生并纯化至所需纯度，便可通过在单体肽的N-端半胱氨酸残基之间形成二硫键，将单体肽可用于产生同二聚体(或其药学上可接受的衍生物)。可通过N-端半胱氨酸残基的巯基(-SH)氧化，例如通过利用半胱氨酸残基在酸性水溶液中二聚化形成胱氨酸残基的自然趋势，来形成二硫键。单体肽的二硫键连接的合适方法本领域已知的(例如Methodsin Molecular Biology, Vol. 35, Peptide Synthesis Protocols, Chapter 7:Formation of Disulfide Bonds in Synthetic Peptides and Proteins, Andreu等,1994)。
纯化和分析
同二聚体(或其药学上可接受的衍生物)可通过任何合适的方法(例如制备型HPLC)纯化至所需纯度，并且纯化的同二聚体或制药学上可接受的衍生物可采用任何合适的方法分析。例如，纯化的同二聚体可通过HPLC或质谱法分析。
优质生产规范(GMP)
可按照Good Manufacturing Process (GMP)规则，即严格遵守美国食物与药品管理局(FDA)的GMP条例，来生产单体肽和同二聚体(或制药学上可接受的衍生物)。
制药学上可接受的衍生物
如本文其它部分所述，在本发明的一些实施方案中，将同二聚体给予哺乳动物受试者。然而，在其它实施方案中，将同二聚体的药学上可接受的衍生物给予哺乳动物受试者。在这些实施方案中，同二聚体经化学修饰形成同二聚体的药学上可接受的衍生物。术语“制药学上可接受的衍生物”包括同二聚体的任何制药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，使用同二聚体。在一些实施方案中，使用同二聚体或其药学上可接受的衍生物。在一些实施方案中，使用同二聚体的药学上可接受的衍生物。
在一些实施方案中，使用同二聚体的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，使用同二聚体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，使用同二聚体的药学上可接受的前药。在一些实施方案中，使用同二聚体或其药学上可接受的前药。在一些实施方案中，使用同二聚体或其药学上可接受的盐或前药。
药学上可接受的盐
药学上可接受的盐包括酸加成盐(与肽化合物的游离氨基形成的盐)和与例如盐酸或磷酸等无机酸或乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等这类有机酸形成的盐。与游离羧基形成的盐还可来源于例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁等无机碱和异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等这类有机碱。
药学上可接受的盐可通过众所周知的方法制备。可通过常规方法，例如通过在盐在其中不溶解的溶剂或介质中或在真空或通过冻干除去的溶剂(例如水)中使游离碱形式与一个或多个当量的合适酸反应或通过现有盐的阴离子与离子交换树脂上的另一个阴离子交换，来形成盐。有关药学上可接受的盐的综述参见Stahl和Wermuth, Handbook ofPharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim,Germany, 2002)。
前药
前药是同二聚体的衍生物(其本身可能很少或没有药理活性)，当体内给予时转化成同二聚体。前药可通过例如将存在于同二聚体上的官能团用体内代谢以形成同二聚体的合适部分置换来产生。前药的设计是本领域众所周知的。通用前药的实例是药物的酯和酰胺。例如，在药物含有羧基酸基团(-COOH)时，可置换羧基酸基团的氢原子以形成酯(例如氢原子可被C1-6烷基置换)。在药物含有醇基(-OH)时，可置换醇基的氢原子以形成酯(例如氢原子可被–C(O)C1-6烷基置换)。在药物含有伯氨基或仲氨基时，可置换氨基的一个或多个氢原子以形成酰胺(例如一个或多个氢原子可被C(O)C1-6烷基置换)。因此，在一些实施方案中，同二聚体的药学上可接受的前药为同二聚体的酯或酰胺前药。
当未指定时，要了解用于本发明的同二聚体的单体的两个C-端氨基酸作为游离羧酸形式(-OH)存在。然而，在一些实施方案中，同二聚体中单体的一个或两个的C-端氨基酸可独立地为酰胺化衍生物(-NH2)。单体的一个或两个的C-端的酰胺化可降低同二聚体的蛋白酶降解。
其它药学上可接受的衍生物
如本文其它部分所述，被酶(例如蛋白酶或肽酶)切割的敏感性通常是肽药物、尤其对于口服给药的主要问题。当肽药物对蛋白酶或肽酶的敏感性成问题时，敏感肽键用不可切割的替代物置换，或L-氨基酸残基用D-氨基酸残基置换，或修饰的N-端或C-端基团的使用，有时被用来稳定肽用于治疗应用。这些策略是本领域已知的。
如本文其它部分所述，在本发明的一些实施方案中，将同二聚体给予哺乳动物受试者。出人意外地发现，在没有欲保护同二聚体免遭酶(例如肽酶或蛋白酶)降解的化学修饰的情况下，用于本发明的同二聚体在哺乳动物受试者中是治疗有效的。尽管同二聚体不是天然存在的分子，但它只含有天然存在的氨基酸(同二聚体的所有氨基酸是呈L型的标准氨基酸)。此外，单体肽的氨基酸残基只通过肽键连接，且同二聚体不含任何C-端修饰。
然而，设想可对同二聚体的一级结构进行少量的化学修饰以形成同二聚体的药学上可接受的衍生物而不消除同二聚体的有利药理学性质。
例如，设想在一些实施方案中(i)同二聚体中的少数(例如至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或只1个)原子可被不同的原子置换；(ii)同二聚体的少数(例如至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或只1个)化学基团可被不同的化学基团置换；(iii)同二聚体中的少数(例如至多3个、至多2个或只1个)氨基酸可被不同的氨基酸置换；和/或(iv)同二聚体中的少数(例如至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或只1个)肽键可被不同的键置换。作为一个更具体的实例，设想在一些实施方案中，同二聚体中的少数氨基酸(例如氨基酸的至多3个、至多2个或只1个)可被呈D型的氨基酸置换而不消除同二聚体的有利药理学性质。
在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含相对于同二聚体的单体各自不超过3个、不超过2个或只1个氨基酸取代的单体。
还设想在一些实施方案中，(i)可将少数的(例如至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或只1个)的其它原子加至同二聚体的一级结构中；(ii)可将少数(例如至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或只1个)的其它化学基团加至同二聚体的一级结构中；和/或(iii)可将少数(例如至多3个，至多2个或只1个)的其它氨基酸加至同二聚体的一级结构中。
在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含相对于同二聚体的单体各自具有不超过3个、不超过2个或只1个其它氨基酸的单体。
还设想在一些实施方案中，(i)可除去同二聚体中的少数(例如至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或只1个)原子；(ii)可除去同二聚体中的少数(例如至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或只1个)化学基团；和/或(iii)可除去同二聚体中的少数(例如至多3个、至多2个或只1个)氨基酸。
在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含相对于同二聚体的单体各自具有不超过3个、不超过2个或只1个氨基酸缺失的单体。
在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过3个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体不超过3个另外的氨基酸。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过3个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体不超过3个氨基酸缺失。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过3个氨基酸取代；(2)相对于同二聚体的单体不超过3个另外的氨基酸；和(3)相对于同二聚体的单体不超过3个氨基酸缺失。
在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过2个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体不超过2个其它的氨基酸。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过2个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体不超过2个氨基酸缺失。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过2个氨基酸取代；(2)相对于同二聚体的单体不超过2个其它的氨基酸；和(3)相对于同二聚体的单体不超过2个氨基酸缺失。
在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过1个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体不超过1个其它的氨基酸。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过1个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体不超过1个氨基酸缺失。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过1个氨基酸取代；(2)相对于同二聚体的单体不超过1个其它的氨基酸；和(3)相对于同二聚体的单体不超过1个氨基酸缺失。
在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过3个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体没有其它的氨基酸。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过3个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体没有氨基酸缺失。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过3个氨基酸取代；(2)相对于同二聚体的单体没有其它的氨基酸；和(3)相对于同二聚体的单体没有氨基酸缺失。
在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过2个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体没有其它的氨基酸。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过2个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体没有氨基酸缺失。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过2个氨基酸取代；(2)相对于同二聚体的单体没有其它的氨基酸；和(3)相对于同二聚体的单体没有氨基酸缺失。
在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过1个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体没有其它的氨基酸。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过1个氨基酸取代；和(2)相对于同二聚体的单体没有氨基酸缺失。在一些实施方案中，用于本发明的药学上可接受的衍生物包含各自具有以下的单体：(1)相对于同二聚体的单体不超过1个氨基酸取代；(2)相对于同二聚体的单体没有其它的氨基酸；和(3)相对于同二聚体的单体没有氨基酸缺失。
设想可对同二聚体的一级结构进行少数氨基酸修饰(即少数氨基酸取代、添加和/或缺失)以形成同二聚体的药学上可接受的衍生物而不消除本文所述的同二聚体的有利药理学性质。
还设想在一些实施方案中，可通过将其它部分与同二聚体的一级结构连接对同二聚体进行化学修饰而不消除同二聚体的有利药理学性质。
脂质(例如脂肪酸)的连接是用于本领域的改进肽药物的药理学性质的化学修饰。在一些实施方案中，同二聚体中的单体无一与脂质部分连接，即在一些实施方案中，同二聚体未脂质化。本文显示同二聚体在没有该化学修饰时出人意料地有效。然而，设想可通过同二聚体中的单体的一个或两个的脂质化改进同二聚体的治疗效能，因此在一些实施方案中，单体的一个或两个被脂质化。
聚乙二醇(PEG)聚合物的连接是用于本领域改进肽药物的药理学性质的另一种化学修饰。在一些实施方案中，同二聚体中的单体无一与PEG部分连接，即在一些实施方案中，同二聚体不是聚乙二醇化的。本文显示同二聚体在没有该化学修饰时出人意料地有效。然而，设想可通过同二聚体中的单体的一个或两个的聚乙二醇化改进同二聚体的治疗效能，因此在一些实施方案中，单体的一个或两个是聚乙二醇化的。
糖基化是用于本领域以改进肽药物的药理学性质的另一种化学修饰。在一些实施方案中，单体无一与单糖或多糖连接，即在一些实施方案中，同二聚体未糖基化。本文显示同二聚体在没有该化学修饰时出人意料地有效。然而，设想可通过同二聚体中的单体的一个或两个的糖基化改进同二聚体的治疗效能，因此在一些实施方案中，单体的一个或两个被糖基化。
药物组合物
一旦产生并纯化，当所需纯度适当时，通常可通过将药物组合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合来配制同二聚体。然而，在一些实施方案中，可单独给予同二聚体而没有药学上可接受的赋形剂，即在没有任何药学上可接受的赋形剂时作为药物制品包装。在一些实施方案中，同二聚体是给予受试者的唯一成分，即同二聚体在没有任何其它成分时作为药物制品包装。在使用赋形剂时，本发明设想包含功能赋形剂和/或无功能赋形剂的药物组合物的用途，如本文其它部分的解释。
本发明包括同二聚体作为活性成分的用途。本文所用术语“活性成分”是指在目标疾病或病况的治疗或预防中提供药理活性或其它直接作用的任何组分。在一些实施方案中，使用同二聚体作为给予哺乳动物受试者的药物制品的唯一成分。在一些实施方案中，使用同二聚体作为给予哺乳动物受试者的药物制品中的唯一活性成分。在其它实施方案中，给予哺乳动物受试者的药物制品包含与一种或多种其它活性成分联用的同二聚体。在一些实施方案中，含有同二聚体的药物制品与含有一种或多种其它活性成分的单独的药物制品一起给予哺乳动物受试者用于组合疗法，如本文其它部分的解释。
本文所用术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合和任选与一种或多种其它活性成分混合的含有作为活性成分的同二聚体、且不限于成品剂型(药物制品)以给予患者的剂型。
本文所用术语“药物制品”是指任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合和/或任选与一种或多种其它活性成分混合、含有同二聚体作为活性成分以给予患者的成品剂型。
赋形剂
本文所用术语“赋形剂”是指活性成分以外的药物制品的任何组分。因此，术语“赋形剂”因此是指不对目标疾病或病况提供药理活性或其它直接作用的药物制品的任何组分。
“药学上可接受的”赋形剂是与组合物的其它组分相容且对哺乳动物受试者无害(例如它是无毒的)的其它组分。术语“药学上可接受的赋形剂”包括适于兽医应用的赋形剂以及适于人类应用的赋形剂。
用于人的合适的赋形剂描述于以下最新版本：Remington: The Science andPractice of Pharmacy和Aulton’s Pharmaceutics: The Design and Manufacture ofMedicines，其两者为标准参考教材。赋形剂的类型的实例包括填充剂、增充剂、稀释剂、湿润剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、生物粘附剂例如粘膜粘着剂、酶抑制剂、缓释基质和着色剂等。
“功能”和“无功能”赋形剂
本发明设想包含功能赋形剂和/或无功能赋形剂的药物组合物的用途。
本文所用术语“功能赋形剂”是指当将同二聚体连同赋形剂给予哺乳动物受试者时起改进同二聚体的药理活性的作用的赋形剂。“功能赋形剂”另外还可改进药物制品的生产、运输、存储和/或给药。术语“功能赋形剂”不仅仅是指经专门设计、改变或选择以改进同二聚体的药理活性的任何赋形剂，也不仅仅指本领域公认为改进的治疗性肽的药理活性的任何赋形剂，而且还指当将同二聚体连同赋形剂给予哺乳动物受试者时内在改进同二聚体的药理活性的任何赋形剂。
“无功能赋形剂”是非本文定义的功能赋形剂的任何赋形剂。因此，本文所用“无功能赋形剂”是当将同二聚体连同赋形剂给予哺乳动物受试者时不起改进同二聚体的药理活性的任何赋形剂，但是“无功能赋形剂”可改进同二聚体的生产、运输、存储和/或给药。
在本发明的一些实施方案中，将同二聚体在任何“功能”赋形剂不存在时在药物组合物中配制或给予。在这些实施方案中，同二聚体任选在含有一种或多种“无功能”赋形剂的组合物中配制或给予。同二聚体在除活性成分以外只包含“无功能”赋形剂的药物组合物中配制或给予。在这些实施方案中，少量的功能赋形剂可存在于给予哺乳动物受试者的组合物中，条件是它们不以量足以改进同二聚体的药理活性的量存在。
在本发明的其它实施方案中，同二聚体在一种或多种“功能”赋形剂存在时以足以改进同二聚体的药理活性的量配制或给予。
在其它实施方案中，用于本发明的组合物含有一种或多种功能赋形剂和一种或多种无功能赋形剂。
本发明人出乎意料地发现，当在改进同二聚体的跨粘膜生物利用度的任何功能赋形剂不存在时，当将同二聚体连同赋形剂给予哺乳动物受试者时，同二聚体在跨粘膜给予哺乳动物(特别是人)受试者中是治疗有效的。因此，在本发明的一些实施方案中，当将同二聚体连同赋形剂给予哺乳动物受试者时，同二聚体在改进同二聚体的跨粘膜生物利用度的任何功能赋形剂不存在时配制或给予。在这些实施方案中，同二聚体可在改进同二聚体的口服生物利用度的任何赋形剂不存在时配制或给予。同二聚体可在改进同二聚体的经口生物利用度的任何赋形剂不存在时配制或给予。同二聚体可在改进同二聚体的口内生物利用度的任何赋形剂不存在时配制或给予。同二聚体可在改进同二聚体的鼻内生物利用度的任何赋形剂不存在时配制或给予。同二聚体可在改进同二聚体的肺部生物利用度的任何赋形剂不存在时配制或给予。同二聚体可在改进同二聚体的阴道生物利用度的任何赋形剂不存在时配制或给予。同二聚体可在改进同二聚体的直肠生物利用度的任何赋形剂不存在时配制或给予。在这些实施方案中，组合物中不存在的赋形剂也不仅仅是经专门设计、改变或选择以改进同二聚体的跨粘膜生物利用度的任何赋形剂，也不仅仅是本领域公认的改进同二聚体的跨粘膜生物利用度的任何赋形剂，而且还是当将同二聚体连同赋形剂给予哺乳动物受试者时内在改进同二聚体的跨粘膜生物利用度的任何赋形剂。同样，少量的这类功能赋形剂可存在于给予哺乳动物受试者的组合物中，条件是不以改进同二聚体的跨粘膜生物利用度的量存在。
通常用于本领域以改进肽药物的跨粘膜生物利用度的功能赋形剂的类型包括但不限于吸收促进剂(亦称为渗入促进剂或渗透促进剂，例如胆盐和胆汁酸、脂肪酸、表面活性剂、酰基肉碱、磷脂、环糊精、阳离子或阴离子聚合物、硫醇化聚合物、合成肽等)；生物粘附剂例如粘膜粘着剂(例如脱乙酰壳多糖及其衍生物，例如三甲基脱乙酰壳多糖和硫醇化脱乙酰壳多糖、果胶、藻酸盐及其衍生物，例如藻酸钠、纤维素衍生物例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、甲基纤维素(MC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、透明质酸、聚卡波非、carbopol/卡波姆、树胶例如黄原胶、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶和角叉菜胶和不同的共聚物(例如聚甲基丙烯酸羟乙酯等)、颗粒载体(例如聚合物或脂质微粒、聚合物或脂质纳米粒、脂质微乳、脂质体等)和共价或非共价连接的转运分子(例如细胞渗入肽例如L-penetrin等)。
在本发明的一些实施方案中，这些列举的功能赋形剂类型的一种或多种明确不包括在药物组合物的使用中。例如，在一些实施方案中，同二聚体可在任何吸收促进剂，特别是任何粘膜吸收促进剂不存在时配制或给予。同二聚体还可在任何生物粘附剂时，例如在没有任何粘膜粘着剂不存在时配制或给予。同二聚体还可以在任何共价或非共价连接的转运分子不存在时配制或给予。同二聚体还可以在任何吸收促进剂、生物粘附剂和共价或非共价连接的转运分子不存在时配制或给予。在一些实施方案中，同二聚体在选自以下的任何赋形剂不存在时配制或给予：吸收促进剂(亦称为渗入促进剂或渗透促进剂；例如胆盐和胆汁酸、脂肪酸、表面活性剂、酰基肉碱、磷脂、环糊精、阳离子或阴离子聚合物、硫醇化聚合物、合成肽等)、生物粘附剂例如粘膜粘着剂(例如脱乙酰壳多糖及其衍生物例如三甲基脱乙酰壳多糖和硫醇化脱乙酰壳多糖、果胶、藻酸盐及其衍生物例如藻酸钠、纤维素衍生物例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、甲基纤维素(MC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、透明质酸、聚卡波非、卡波姆/卡波姆、树胶例如黄原胶、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶和角叉菜胶和各种共聚物(例如聚甲基丙烯酸羟乙酯等)、颗粒载体(例如聚合物或脂质微粒、聚合物或脂质纳米粒、脂质微乳、脂质体等)和共价或非共价连接的转运分子(例如细胞渗入肽例如L-penetrin等)。
然而，设想当将同二聚体连同赋形剂给予哺乳动物受试者时，同二聚体的治疗效能可通过使用改进同二聚体的跨粘膜生物利用度的功能赋形剂而得以改进。因此，在其它实施方案中，同二聚体在当将同二聚体连同赋形剂给予哺乳动物受试者时改进同二聚体的跨粘膜生物利用度的一种或多种功能赋形剂存在下配制或给予。在这些实施方案中，同二聚体可在改进同二聚体的口服生物利用度的一种或多种赋形剂存在下配制或给予。同二聚体可在改进同二聚体的经口生物利用度的一种或多种赋形剂存在下配制或给予。同二聚体可在改进同二聚体的口内生物利用度的一种或多种赋形剂存在下配制或给予。常用于改进肽药物的跨粘膜(例如口腔、经口或口内)生物利用度的功能赋形剂的类型包括上文描述的那些。
在一些实施方案中，同二聚体在当将同二聚体连同赋形剂给予时改进同二聚体的生物稳定性的任何功能赋形剂不存在时(例如在保护同二聚体免于例如被肽酶或蛋白酶酶促降解的任何功能赋形剂不存在时)配制或给予。在一些实施方案中，同二聚体在例如肽酶或蛋白酶抑制剂等酶抑制剂不存在时(例如在杆菌肽、甲磺酸萘莫司他、甲磺酸卡莫司他和/或羟乙酸钠、抑酶肽、贝他汀、抑胃酶肽、PMSF、亮抑酶肽等不存在时)配制或给予。
然而，设想同二聚体的治疗效能可通过使用当将同二聚体连同赋形剂给予时改进同二聚体的生物稳定性的功能赋形剂(例如在保护同二聚体免于例如被肽酶或蛋白酶酶促降解的任何功能赋形剂存在时)而得以改进。因此，在其它实施方案中，同二聚体可在含有一种或多种酶抑制剂例如肽酶或蛋白酶抑制剂的组合物中(例如在杆菌肽、甲磺酸萘莫司他、甲磺酸卡莫司他和/或羟乙酸钠、抑酶肽、贝他汀、抑胃酶肽、PMSF、亮抑酶肽等存在下)配制或给予。
同二聚体可在具有辅助性质的任何功能赋形剂不存在时配制或给予。例如，同二聚体可在任何矿物盐(例如铝盐)、油乳液、皂苷、病毒颗粒或病毒样颗粒、细菌和微生物衍生物(例如细菌类毒素)、聚合物微粒、脂质体、胞壁酰肽或咪唑并喹诺酮化合物不存在时配制或给予。
然而，设想同二聚体的治疗效能可通过使用辅助剂得到改进。因此，在其它实施方案中，同二聚体可在含有一种或多种辅助剂，例如一种或多种上述辅助剂类型的组合物中配制或给予。
在一些实施方案中，同二聚体在改进同二聚体的生物稳定性的任何功能赋形剂不存在时，且在改进同二聚体的跨粘膜(口腔、口内或经口)生物利用度的任何赋形剂不存在时(任选还在具有辅助性质的任何功能赋形剂不存在时)配制或给予。
在其它实施方案中，同二聚体可在改进同二聚体的生物稳定性的功能赋形剂存在时，且在改进同二聚体的跨粘膜(口腔、口内或经口)生物利用度的赋形剂存在时(任选还在具有辅助性质的一种或多种功能赋形剂存在时)配制或给予。
用于本发明的药物组合物通过将适量的同二聚体与适量的一种或多种药学上可接受的赋形剂混在一起，例如通过混合来产生。因此，本发明提供用于产生药物组合物的方法，所述方法包括将适量的同二聚体与适量的一种或多种药学上可接受的赋形剂混在一起(例如通过混合)，同二聚体由共价连接的单体肽组成、其各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成，其中单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接。在这些实施方案中，所述方法包括或不包括将同二聚体与上述赋形剂类型的任一种或具体赋形剂混在一起，适当地产生相关的药物组合物。
如本文其它部分所述，在一些实施方案中，同二聚体可在药学上可接受的赋形剂不存在时单独给予，即在任何赋形剂不存在下作为药物制品包装。因此，本发明提供用于生产药物制品的方法，所述方法包括在任何药学上可接受的赋形剂不存在时将适量的同二聚体作为药物制品包装。在一些实施方案中，同二聚体是给予受试者的唯一成分，即同二聚体在任何其它成分不存在时作为药物制品包装。因此，本发明还提供用于生产药物制品的方法，所述方法包括在任何其它成分不存在时将适量的同二聚体作为药物制品包装。
无菌性
用于本发明的药物制品可以是无菌的，但无菌药物制品的使用根据给药途径不总是必需的，且因为生产、运输、储存和给药期间的负担减轻，非无菌药物制品的使用可能是有利的。严格的无菌性检查不总是必须的，技术人员应知道其中严格无菌性检查是合适的或必须的情况。技术人员还应知道合适的灭菌方法。在一些实施方案中，用于本发明的药物制品是非无菌的。在其它实施方案中，用于本发明的药物制品是无菌的。所谓“无菌的”在本文意指不存在活的微生物，通过常规分析方法测定。所谓“非无菌的”意指不是无菌的任何药物制品。
给药途径
在生产药物制品后，将同二聚体给予哺乳动物受试者。本发明涉及同二聚体的跨粘膜给药，且在优选的实施方案中涉及通过口腔或胃肠粘膜吸收的同二聚体的给药。I
本文所用术语“跨粘膜给药”是指跨过一个或多个粘膜表面给药，包括同二聚体通过口(例如含服和舌下)、胃肠、鼻、肺、阴道和直肠粘膜的吸收。
对于通过口腔粘膜或胃肠粘膜的吸收，优选口服给予同二聚体。在一些实施方案中，肽的给予是通过经口给药。在备选的实施方案中，肽的给予是口内给药。含服和舌下递送是用于口内给药的两个优选的途径。
本文所用术语“口服给药” (或“经口给予的”)是指给予口或通过口给予，包括“经口”给药和“口内”给药。本文所用术语“经口”是指其中同二聚体被吞下并通过口进入胃肠道以主要通过胃肠(GI)道的粘膜吸收的给药。本文所用术语“口内”是指同二聚体通过口粘膜从口腔本身吸收(例如通过口腔、舌、舌下和唇下途径)。本文所用术语“含服”是指从口的内部，通过内衬颊的粘膜(即通过口腔粘膜)引向颊的给药。本文所用术语“舌下”是指在舌之下，通过内衬舌下口底的粘膜(即通过舌下粘膜)的给药。
在其它实施方案中，可将同二聚体给予鼻、肺、阴道或直肠粘膜，即本发明还设想本文所述同二聚体和组合物的鼻、肺、阴道或直肠给药。在一些实施方案中，同二聚体可用于通过经鼻给药(即通过鼻粘膜给药)治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况。在一些实施方案中，同二聚体可用于通过经肺给药(即通过肺粘膜给药)治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况。在一些实施方案中，同二聚体可用于通过阴道给药(即通过阴道粘膜给药)治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况。在一些实施方案中，同二聚体可用于通过直肠给药(即通过直肠粘膜给药)治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况。由于例如不同粘膜的结构和性质上的相似性(例如不同粘膜的上皮细胞层上的相似性)，因此对于同二聚体的口服递送，本文提供的出人意料的结果被认为与同二聚体通过鼻、肺、阴道和直肠粘膜给药有关。实际上，在一些方面，认为肽治疗剂的口服递送可能比通过鼻、肺、阴道或直肠粘膜的递送更难(例如，因不同粘膜的表面积和屏障性质的差异所致；例如参见DeliveryTechnologies for Biopharmaceuticals: Peptides, Proteins, Nucleic Acids andVaccines, Jorgensen & Nielsen, 2009的表3.4)。
剂量、剂型和剂量方案
剂量
本发明需要将治疗有效量或预防有效量的同二聚体给予哺乳动物受试者。本文所用术语“治疗有效量”是指同二聚体的量足以治疗目标疾病或病况。本文所用术语“预防有效量”是指同二聚体的量足以预防目标疾病或病况。术语“哺乳动物受试者”取其正常含义，包括小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、兔、狗、猫、绵羊、山羊、马、猪、人和非人灵长类动物例如猴和黑猩猩。设想本文所述同二聚体和组合物的兽医临床应用和人类临床应用。在优选的实施方案中，哺乳动物受试者是人受试者。术语“人受试者”是指可获益于同二聚体给药、需要治疗的任何人。还设想同二聚体在治疗或预防鸟类的疾病或病况的用途。
人类受试者的确切有效量可取决于疾病状态的严重程度、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、给药的时间和频率、药物组合、反应敏感性和对疗法的耐受力/响应。确定用于人的有用剂量的方法是本领域已知的，优选的量可由临床医生通过常规实验确定。最初可在细胞培养测定中或在小动物模型中估计治疗有效剂量。
一般而言，人类受试者的有效剂量可为0.0001 mg/kg-50 mg/kg，例如0.001 mg/kg-10 mg/kg、0.005 mg/kg-5 mg/kg或0.0075 mg/kg-2.5 mg/kg，例如为0.001 mg/kg或0.005 mg/kg-2 mg/kg、至1.5 mg/kg、至1.0 mg/kg、至0.5 mg/kg或至0.25 mg/kg。在一些实施方案中，同二聚体可以0.001 mg/kg-2 mg/kg的剂量、以0.005 mg/kg-2 mg/kg的剂量或以0.005 mg/kg-1 mg/kg的剂量给予。包含剂量约0.03 mg/kg的同二聚体的组合物显示在人类患者中提供有用的治疗作用(参见本文的实施例)而没有重大的不良副作用。本发明人设想，同二聚体的较小剂量、等效剂量或较大剂量可用于本发明中。因此，优选的剂量可包含至少0.001 mg/kg、至少0.002 mg/kg、至少0.003 mg/kg、至少0.004 mg/kg、至少0.005mg/kg、至少0.006 mg/kg、至少0.007 mg/kg、至少0.008 mg/kg、至少0.009 mg/kg、至少0.01 mg/kg、至少0.015 mg/kg、至少0.02 mg/kg、至少0.03 mg/kg、至少0.04 mg/kg或至少0.05 mg/kg的同二聚体。优选的剂量还可包含小于1 mg/kg、小于0.9 mg/kg、小于0.08 mg/kg、小于0.07 mg/kg、小于0.06 mg/kg或小于0.05 mg/kg的同二聚体。
人类受试者的有效剂量可为0.007 mg-3500 mg，例如0.07 mg-700 mg-0.35 mg-350 mg，或0.525 mg-175 mg，例如为0.1 mg或0.35 mg-140 mg、105 mg、70 mg、35 mg、17.5mg、15 mg、12.5 mg、10 mg、7.5 mg或5 mg。在一些实施方案中，以0.1 mg-10 mg/剂、以0.35mg-10 mg/剂或以0.35 mg-5 mg/剂使用同二聚体。包含剂量约2 mg的同二聚体的组合物显示在人类患者中提供有用的治疗作用(参见本文的实施例)，而没有重大的不良副作用。
剂型
“剂型”是其中药物作为药物制品生产和分配的外形，例如片剂、胶囊剂或注射剂。假设不同的剂型用于本发明。
含有同二聚体的药物制品优选为适于口服使用的剂型，例如作为片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。任何合适的可食用物质可用于本发明的药物制品。预期口服使用的药物制品可按照本发明已知的用于制备药物制品的任何方法制备，所述制品可含有一种或多种作用剂例如甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，例如以提供保存稳定的和适口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的药学上可接受的赋形剂混合的同二聚体。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钾；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不包衣或可通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此提供在较长时间内的持续作用。例如，可使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可包衣形成用于控释的渗透治疗片剂。
口服使用的剂型还可作为硬明胶胶囊剂提供，其中同二聚体与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊剂提供，其中同二聚体与水或油介质(例如花生油、液状石蜡或橄榄油)混合。
在一些实施方案中，将同二聚体配制在用于按口服给药的肠溶胶囊剂中(例如如本文实施例所述)。
水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的同二聚体。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙稀吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基十六醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可通过将同二聚体悬浮于例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油等植物油或在例如液状石蜡等矿物油中来制备油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、石蜡或鲸蜡醇。
可加入甜味剂(例如本文列出的甜味剂)和矫味剂以提供适口的口服制剂。组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适于制备水性混悬剂的可分散粉末和粒料通过加入水提供与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的同二聚体。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂用上文已提及的那些说明。还可存在其它的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
在一些实施方案中，同二聚体配制成散剂用于口内给药(例如如本文实施例所述)。适于口内使用的散剂包括可在舌下清空的小药囊剂。
可设计适于口服给药的剂型以立即释放方式或以速率持续方式递送同二聚体，其中释放特征可为延缓、脉冲、控制、持续或延缓和持续的或以使同二聚体的治疗效能优化的方式另加以改进。
适于同二聚体速率以持续方式递送的剂型是本领域已知的，包括可与同二聚体一起配制以控制其释放的慢释聚合物。速率持续聚合物的实例包括可通过扩散或扩散与聚合物蚀解的组合用于释放同二聚体的可降解和不可降解聚合物。速率持续聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
适于立即释放的剂型包括快速溶解药物递送系统，例如薄膜、速溶片(FDT)和可放入口中(例如舌下)的其它已知剂型。因此，在一些实施方案中，同二聚体使用快速溶解口内药物递送系统配制用于口内给药。
同二聚体可配制成微粒剂或纳米粒剂的形式，例如生物可降解聚合物颗粒剂，其中同二聚体吸附在颗粒表面或包埋在颗粒的聚合物基质中。这些微粒剂和纳米粒剂的性质和其中同二聚体与颗粒缔合的方式可采用技术人员已知方法调节以适应组合物的同二聚体释放性质。
用于本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液状石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；酯或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯，例如山梨醇酐单油酸酯和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳剂还可含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖等甜味剂配制。所述剂型还可含有缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。
在一些实施方案中，同二聚体用作为赋形剂的填充剂，例如糖填充剂(例如甘露糖醇、麦芽糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖、山梨糖醇、纤维素等)配制或给予。在一些实施方案中，同二聚体用作为唯一赋形剂填充剂，例如糖填充剂(例如甘露糖醇、麦芽糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、葡聚糖、山梨糖醇、纤维素等)配制或给予。在一些实施方案中，同二聚体用作为赋形剂的甘露糖醇或作为唯一赋形剂的甘露糖醇配制或给予。
剂量方案
哺乳动物受试者用同二聚体治疗可包括单剂量或多剂量方案，每个个别剂量可包括单剂型或多剂型。用于本发明的剂型可以单位剂量或多剂量容器提供。
可以任何合适的给药频率给予同二聚体。例如，可每一天一次或超过每一天一次(例如一天2或3次)给予同二聚体。可每周一次或超过每周一次(例如每周2或3次)给予同二聚体。每月一次或超过每月一次(例如每月2或3次)给予同二聚体。
最初可以负荷剂量或频率，接着以维持剂量给予同二聚体，其中负荷剂量或频率与维持剂量或频率不同。
技术人员可通过常规临床研究确立合适的剂量方案。应了解，用于任何具体的人类受试者的特定剂量方案可以变化，并将取决于尤其包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、具体病况的严重程度和进行治疗的宿主等在内的各种因素。
同二聚体的治疗和预防应用
本发明包括通过将同二聚体给予哺乳动物受试者治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况。本文所用术语“治疗”和“预防”是指影响哺乳动物受试者以获得所需的药理学和/或生理学作用。术语“治疗”是指改善已确立的疾病或病况的作用，不论是否确诊。术语“预防”是指延迟或抑制易感染疾病但尚未发生该疾病的受试者的疾病或病况的发生。术语“给予”和“给药”应理解为意指通过任何合适的方法向哺乳动物受试者提供同二聚体。
适于用同二聚体治疗或预防的疾病包括WO 2007/017686中描述和列举的疾病。同二聚体可用于特征在于高胰岛素血症、胰高血糖素血症、葡萄糖耐量异常(例如与口服葡萄糖耐量试验；OGTT的异常反应有关)和/或胰岛素抵抗的疾病或病况的治疗或预防，或用于由高胰岛素血症、胰高血糖素血症、葡萄糖耐量异常和/或胰岛素抵抗引起或加重的任何疾病或病况的治疗或预防。同二聚体可用于高胰岛素血症和/或胰高血糖素血症的治疗或预防。同二聚体可用于糖尿病的治疗或预防。同二聚体可用于1型糖尿病的治疗或预防。同二聚体可用于2型糖尿病的治疗或预防。同二聚体可用于例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或糖尿病性肾病等糖尿病相关并发症的治疗或预防。这些疾病和病况通过举例列出，且不是穷尽性的。适于用同二聚体治疗或预防的其它疾病包括描述于WO 2007/017686中的那些。
在一些实施方案中，通过跨粘膜给药将同二聚体用于人的糖尿病(包括1型和2型糖尿病)的治疗或预防中。
在一些实施方案中，通过口服给药将同二聚体用于人的糖尿病(包括1型和2型糖尿病)的治疗或预防中。
在一些实施方案中，通过经口给药将同二聚体用于人的糖尿病(包括1型和2型糖尿病)的治疗或预防中。
在一些实施方案中，通过口内给药(例如含服或舌下递送)将同二聚体用于人的糖尿病(包括1型和2型糖尿病)的治疗或预防中。
单一疗法和组合疗法
如本文其它部分所述，同二聚体可用作给予哺乳动物受试者的药物制品的唯一活性成分。同二聚体因此可作为给予哺乳动物受试者的药物组合物的唯一活性成分配制或给予。换句话说，可将同二聚体配制在除同二聚体以外不含任何其它活性成分的药物制品中。
同二聚体可在不存在任何其它肽活性成分时配制或给予，例如在不含任何其它肽活性成分的药物组合物中配制或给予。例如，同二聚体可在包含SEQ ID NO:2(NIYPSDSYTNYNQKFKD)或SEQ ID NO:3 (CNIYPSDSYTNYNQKFKD)所列氨基酸序列或其任何多聚体或由其组成的任何肽不存在时配制或给予。同二聚体可在包含SEQ ID NO:4(LRGLLPDY)或SEQ ID NO:5 (CLRGLLPDY)所列氨基酸序列或其任何多聚体或由其组成的任何肽不存在时配制或给予。同二聚体可在包含SEQ ID NO:2-5的任一个所列氨基酸序列或其任何多聚体或由其组成的任何肽不存在时配制或给予。可在不共同给予含有包含SEQ IDNO:2-5的任一个所列氨基酸序列或其任何多聚体或由其组成的任何肽的单独的药物制品的情况下，将同二聚体给予哺乳动物受试者。
然而，在其它实施方案中，同二聚体可与一种或多种其它活性成分组合配制或给予。当同二聚体与另一种活性成分组合给予时，同二聚体和另一种活性成分适当时优选同时以治疗或预防有效量给予。同二聚体可与另一种活性成分同时或在之前或之后但时间上足够接近地给予，以提供综合治疗效果。同二聚体可通过相同或不同的给药途径单独或在与其它活性成分相同的药物制品中一起给予。
因此，含有同二聚体的药物制品还可包含一种或多种其它活性成分，或含有同二聚体的药物制品可与含有一种或多种其它活性成分的一种或多种单独的药物制品一起给予。在一些实施方案中，同二聚体与一种或多种其它活性成分组合配制或给予，但不在含有包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3所列氨基酸序列或其任何多聚体或由其组成的任何肽的药物制品中配制或给予。在一些实施方案中，同二聚体与一种或多种其它活性成分组合配制或给予，但不与包含SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5所列氨基酸序列或其任何多聚体或由其组成的任何肽组合配制或给予。在一些实施方案中，同二聚体与一种或多种其它活性成分组合配制或给予，但不与包含SEQ ID NO:2-5的任一个所列氨基酸序列或其任何多聚体或由其组成的任何肽组合配制或给予。
同二聚体可与一种或多种其它抗糖尿病药组合配制或给予。可适用于与同二聚体组合的抗糖尿病药的实例包括双胍(例如二甲双胍或苯乙双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖或米格列醇)、胰岛素(包括胰岛素促分泌素或胰岛素敏化剂)、美格列奈(例如瑞格列奈)、磺酰脲(例如格列美脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲组合(例如Glucovance®)、噻唑烷二酮(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR α/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(aP2)、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂和GLP-1受体调节剂。因此，在一些实施方案中，同二聚体与选自以下的第二活性成分组合配制或给予：双胍(例如二甲双胍或苯乙双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖或米格列醇)、胰岛素(包括胰岛素促分泌素或胰岛素敏化剂)、美格列奈(例如瑞格列奈)、磺酰脲(例如格列美脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲组合(例如Glucovance®)、噻唑烷二酮(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR α/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(aP2)、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂和GLP-1受体调节剂。
可能用于与同二聚体组合以治疗或预防本文所述疾病和病况的其它活性成分应为技术人员所知，且用于组合疗法的合适作用剂的选择可按常规制药原理进行。当其它活性成分与同二聚体组合使用时，它们可以例如医师案头参考(Physician Desk Reference,PDR)所述的量或由本领域普通技术人员另行确定的量使用。
通则
术语“包含”包括“含有”以及“构成”，例如“包含” X的组合物可只由X组成或可包括其它，例如X + Y。
在本申请中，使用氨基酸残基的标准一字母代码。其中未指定L或D型时，要理解为所讨论的氨基酸具有天然的L型。
本文描述了本发明的不同实施方案。应认识到，对每个实施方案指定的特征可与其它指定特征组合以提供其它的实施方案。
为了避免疑虑，上文所述本发明实施方案的特征通常可同等地适用于本发明的不同方面。例如，应了解，在没有为什么这种解释不适当的技术原因的条件下，本文公开的“同二聚体”的组合物、用途和方法(在上文描述药物组合物、给药途径、剂量、剂型和剂量方案、同二聚体的治疗和预防应用和单一疗法和组合疗法的部分)也与同二聚体的“药学上可接受的衍生物”有关，因为同二聚体的药学上可接受的衍生物还可用于本发明的组合物、用途和方法。作为又一个实例，在没有为什么这种解释不适当的技术原因的条件下，只与“组合物”关联的上述任何特征也适用于本发明的用途和方法。作为一个具体实例，如果注明“同二聚体可在任何功能赋形剂不存在时配制或给予”，则等同于本文公开的方法可包括“在任何功能赋形剂不存在时配制或给予同二聚体”的陈述，并且等同于“同二聚体的药学上可接受的衍生物可在任何功能赋形剂不存在时配制或给予”的陈述。
现通过实施例，其中特别提及具体的肽来更详细地描述本发明的不同方面和实施方案。应认识到可进行细节的改动而不偏离本发明的范围。
实施例
用于本发明的二硫键连接的同二聚体的出人意料的有利性质最早由使用来源于人口腔粘膜的器官型组织模型体外进行的组织渗透试验提出，随后得到人类糖尿病患者的初步临床试验的证实。
实施例1：人口腔组织通透性筛选
人口腔组织模型用于多种二硫键连接的同二聚体的通透性体外测试。
人口腔组织模型的制备
人口粘膜组织模型按照商用试剂供应商的标准方案制备(EpiOralTM，MatTekCorporation；有关详情参见http://www.mattek.com/epioral/applications/drug-delivery；另参见例如Thakur等, Drug Development and Industrial Pharmacy, 2007,33(5), pages 513-52))。简单地说，组织模型在24孔板的组织培养孔中制备，所述板含有具有用胞外基质制备物(人粘膜细胞接种在其上)包被的微孔膜基质的内部孔(插件(insert))。将内部孔浸没在试剂供应商推荐的无血清培养基中，所述培养基通过微孔膜为插件中的细胞提供营养。按照试剂供应商的建议，在将内部孔插入组织培养孔且培养基渗透到内部孔后，使细胞在培养基中浸没几天。然后将含有发育组织的插件升高到空气/液体界面，这诱导分层和分化。所得人口腔细胞培养物被分层，三维组织包含25-30个延伸直到顶表面的未被有核细胞角化且具有类似于天然口腔组织的组织学的细胞层。
细胞渗透实验
将口腔组织培养插件在无菌条件下从原来的组织培养24孔板(在含有5% CO2的密封袋中保持在4℃下)转移到含有1.0 ml预热至37℃的试剂供应商推荐的无血清培养基的新的24孔板的孔中。然后将板在37℃、5% CO2气氛下的潮湿培养箱中孵育1小时作为给药前的预平衡程序。
在从培养箱中取出预平衡板后，小心除去在组织表面上的任何培养基，并用100µL在试剂供应商推荐的无血清培养基(含原液同二聚体的培养基)中适当稀释的同二聚体溶液更换。然后将板在37℃下在5% CO2气氛中再孵育30分钟。从培养箱中取出板，从插件之内的细胞之上取出上清液样品，并通过HPLC分析。对上清液中各个受测肽的主峰面积与含原液同二聚体的培养基的相关预孵育样品中的受测肽的相应峰面积进行比较。
表1概括了3种二硫键连接的肽同二聚体(同二聚体A-C)的初步通透性分析：
表1. 3种肽溶液的口腔组织通透性筛选
同二聚体A是由序列CNIYPSDSYTNYNQKFKD (SEQ ID NO:3)组成的单体肽的二硫键连接的同二聚体。同二聚体B是由序列CLRGLLPDY (SEQ ID NO:5)组成的单体肽的二硫键连接的同二聚体。同二聚体C是由序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成的单体肽的二硫键连接的同二聚体。
这些实验的结果表明同二聚体A仅仅显示跨越人口腔组织表面的可透性(吸收)差，而同二聚体B在实验条件下不显示跨越人口腔组织表面的任何可透性。覆盖后同二聚体B峰面积的少量表观增加被认为是来源于同二聚体B的降解产物的指示物。相比之下，结果表明同二聚体C有效地跨过人口腔组织表面传送。
用同二聚体C进行了相同类型的其它实验，表2提供了结果。
这些其它实验的结果证实表1中观察到同二聚体C的出人意料的结果。与初步实验一致，在这些其它实验中，同二聚体C显示在一式三份培养物中被人口腔组织细胞有效吸收。
表2. 一式三份培养物中同二聚体C的口腔组织通透性
表1和表2的结果表明通过含服给药或其它跨粘膜递送途径，有可能成功地将同二聚体C给予人类患者。
实施例2：人类患者中的治疗效能测试
在人临床试验中测试了同二聚体C以测定跨粘膜递送的治疗效能。对口内(舌下)递送和经口递送两者进行了测试。将同二聚体C的注射制剂给予两个其它患者组以允许对跨粘膜递送的作用与注射递送的作用进行比较。出人意料地，在所测的两种粘膜给药途径(口内和经口)中观察到明显的治疗效能。此外，与注射递送相比，所测的两种粘膜给药途径显示优异的治疗效能。
肠溶胶囊剂(用于通过上段小肠递送)的制备
在甘露糖醇混合物中肽的制备：剂型只包括同二聚体C和作为填充剂的甘露糖醇。2%肽与甘露糖醇(w/w)组分在有折流板(baffle)的卧式旋转管混合器中以120rpm混合1小时以防止内容物从旋转中流出。通过从混合的不同部分取出样品，并通过合适的HPLC方法测试肽含量，以测试混合的均匀性。胶囊剂使用标准化灌装机灌装并密封。
肠溶包衣的制备：使用OPADRY 20M29149，其来自Colorcon的基于聚乙烯醇的配方。通过使用磁力搅拌器将20gm粉末慢慢加入容器中的100gm水中，将专利肠溶包衣粉在加热至35℃的无菌水中混合。在继续搅拌1小时的同时，将粉末在30分钟时间内加入水中。
充填胶囊的肠溶包衣：将充填胶囊插入夹持胶囊的小直径端的压盘夹具中。将胶囊浸入包衣溶液中到从小直径端到其60%的长度。将胶囊在23-28℃下在60cm/秒的气流中干燥1小时。通过叶轮风速计测量气流。然后将胶囊通过包衣端插入第二套较大直径压盘中，浸入包衣溶液中以确保在胶囊连接处重叠。如前所述将包衣的胶囊剂干燥1小时。然后将胶囊剂包装并保存。包衣胶囊剂可承受至多pH 5或6，且在中性或碱性pH下快速崩解。
未包衣胶囊剂(用于舌下递送)的制备
如前所述制备同二聚体C与甘露糖醇的混合物，并用来充填未包衣胶囊。对于舌下递送，剪切未包衣胶囊的末端，将胶囊剂的内容物倒入舌之下。粉剂在几秒内吸收。
临床试验的结果
招募用口服抗糖尿病药物(例如磺酰脲型药物)或胰岛素治疗的糖尿病患者，并随机分成4个患者组：2个注射肽组(第1和2组)和2个口服肽剂量组，通过舌下给药(第3组)或通过肠溶胶囊剂(第4组)用于递送同二聚体C。4个治疗组概括于表3。
各组给予5剂同二聚体C。对于所有4个组，以2 mg的剂量(这相当于对于假定70kg受试者约0.03 mg/kg)一周一次给予同二聚体C (在研究的第0、7、14、21和28天)。同二聚体注射一般为肌内注射到受试者的上臂。在研究期间不取消患者的现有治疗。在第一剂前和在研究的第35天测定HbA1c水平。
表3. 临床试验组和人口特征
下表4的结果表明同二聚体C在人类糖尿病受试者中是治疗有效的，因为在第35天第1-4组每个的平均HbA1c水平相对于各组的平均基线HbA1c水平显著降低。
表4的结果还表明同二聚体C当通过口内(舌下)或经口途径给药时是治疗有效的，因为在第35天平均HbA1c水平相对于各组平均基线HbA1c水平显著降低。
表4的结果还表明同二聚体C当通过口内(舌下)或经口途径给药时比通过胃肠外(通过注射)给药显著更有效。
表4. 临床试验结果
HbA1c (糖化血红蛋白)水平是用于监测糖尿病治疗功效的优选度量，因为它们提供长期血清葡萄糖调节的指标。HbA1c水平与之前4周-3个月的平均血糖浓度成比例。这些结果因此具有直接的临床关联性，并表明同二聚体C是通过跨粘膜递送，特别是通过经口或口内递送治疗或预防糖尿病和相关病况的有前景的候选疗法。因为口服递送肽治疗剂通常遇到的困难和根据同二聚体C不被化学修饰且不与任何功能赋形剂结合给予的事实，所以这些结果尤其出人意料。此外，因为同二聚体C的口服递送胜过同二聚体的胃肠外递送，所以这些结果特别出人意料。
如本文其它部分所述，由于例如不同粘膜的结构和性质上的相似性(例如不同粘膜的上皮细胞层上的相似性)，因此本文提供的用于同二聚体的口服递送的出人意料的结果被认为与同二聚体通过鼻、肺、阴道和直肠粘膜给药有关。实际上，在一些方面，肽治疗剂的口服递送被认为可能比通过鼻、肺、阴道或直肠粘膜的递送更难(例如由于不同粘膜的表面积和屏障性质的差异所致；例如参见Delivery Technologies forBiopharmaceuticals: Peptides, Proteins, Nucleic Acids and Vaccines, Jorgensen& Nielsen, 2009的表3.4)。
应认识到，可对本文所述和列举的本发明的特征进行多种改变和/或修改而不偏离本发明的精神或范围。因此，本文所述和列举的本发明在所有方面都被视为是说明性的而不是限制性的。
本文引用的所有出版物都通过引用全部并入。

Claims (44)

1.由共价连接的单体肽组成的同二聚体，或同二聚体的药学上可接受的衍生物，各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成，其中所述单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接，用于通过跨粘膜给药治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况。
2.权利要求1的同二聚体，用于通过口服给药治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况。
3.权利要求2的同二聚体，其中所述口服给药是经口给药。
4.权利要求2的同二聚体，其中所述口服给药是口内给药。
5.权利要求4的同二聚体，其中所述口内给药是舌下给药。
6.权利要求4的同二聚体，其中所述口内给药是含服给药。
7.前述权利要求中任一项的同二聚体，其中所述受试者是人类受试者。
8.前述权利要求中任一项的同二聚体，其中所述同二聚体以包含同二聚体作为唯一活性成分的药物制品给予。
9.权利要求1-7中任一项的同二聚体，其中所述同二聚体与一种或多种其它活性成分组合给予。
10.权利要求9的同二聚体，其中所述同二聚体以包含同二聚体和一种或多种其它活性成分的药物制品给予，或其中将包含同二聚体的药物制品与包含一种或多种其它活性成分的一种或多种单独的药物制品一起共同给予哺乳动物受试者。
11.前述权利要求中任一项的同二聚体，其中所述同二聚体与一种或多种其它抗糖尿病药组合给予。
12.前述权利要求中任一项的同二聚体，其中所述同二聚体以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物给予。
13.权利要求12的同二聚体，其中所述同二聚体以含有一种或多种无功能赋形剂的药物组合物给予，或其中所述同二聚体以只含无功能赋形剂的药物组合物给予。
14.权利要求12或权利要求13的同二聚体，其中将所述同二聚体给予哺乳动物受试者而不共同给予单独的功能赋形剂。
15.权利要求12的同二聚体，其中所述同二聚体以含有一种或多种功能赋形剂的药物组合物给予，或其中将所述同二聚体与单独的功能赋形剂一起共同给予哺乳动物受试者。
16.权利要求1-15中任一项的同二聚体，其中将所述同二聚体肽以0.1-10 mg/剂给予哺乳动物受试者。
17.权利要求1-15中任一项的同二聚体，其中将所述同二聚体肽以0.001-2 mg/kg的剂量给予哺乳动物受试者。
18.前述权利要求中任一项的同二聚体，用于治疗或预防特征在于高胰岛素血症、胰高血糖素血症、葡萄糖耐量异常和/或胰岛素抵抗的疾病或病况。
19.权利要求18的同二聚体，用于治疗或预防糖尿病。
20.一种药物组合物，包含：(i)由共价连接的单体肽组成的同二聚体或同二聚体的药学上可接受的衍生物，各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成，其中所述单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接；和(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂，用于通过跨粘膜给药治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况。
21.由共价连接的单体肽组成的同二聚体或同二聚体的药学上可接受的衍生物在制备用于通过跨粘膜给药治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况的药物中的用途，各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成，其中所述单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接。
22.一种用于治疗或预防哺乳动物受试者的疾病或病况的方法，所述方法包括给予受试者治疗或预防有效量的由共价连接的单体肽组成的同二聚体或同二聚体的药学上可接受的衍生物，各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成，其中所述单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接，且其中所述方法包括将同二聚体跨粘膜给予哺乳动物受试者。
23.权利要求20的组合物、权利要求21的用途或权利要求22的方法，其中通过跨粘膜给药的哺乳动物受试者的疾病或病况的治疗或预防是通过口服给药的哺乳动物受试者的疾病或病况的治疗或预防。
24.权利要求23的组合物、用途或方法，其中所述口服给药是经口给药。
25.权利要求23的组合物、用途或方法，其中所述口服给药是口内给药。
26.权利要求25的组合物、用途或方法，其中所述口内给药是舌下给药。
27.权利要求25的组合物、用途或方法，其中所述口内给药是含服给药。
28.权利要求20-27中任一项的组合物、用途或方法，其中所述哺乳动物受试者是人类受试者。
29.权利要求20-28中任一项的组合物、用途或方法，其中所述同二聚体以包含同二聚体作为唯一活性成分的药物制品给予。
30.权利要求20-28中任一项的组合物、用途或方法，其中所述同二聚体与一种或多种其它活性成分组合给予。
31.权利要求30的组合物、用途或方法，其中所述同二聚体以包含同二聚体和一种或多种其它活性成分的药物制品给予，或其中将包含同二聚体的药物制品与包含一种或多种其它活性成分的一种或多种单独的药物制品一起共同给予哺乳动物受试者。
32.权利要求20-31中任一项的组合物、用途或方法，其中所述同二聚体与一种或多种其它抗糖尿病药组合给予。
33.权利要求20-32中任一项的组合物、用途或方法，其中所述同二聚体以含有一种或多种无功能赋形剂的药物组合物给予。
34.权利要求33的组合物、用途或方法，其中所述同二聚体以只含无功能赋形剂的药物组合物给予。
35.权利要求20-34中任一项的组合物、用途或方法，其中将所述同二聚体给予哺乳动物受试者而不共同给予单独的功能赋形剂。
36.权利要求20-35中任一项的组合物、用途或方法，其中所述同二聚体以含有一种或多种功能赋形剂的药物组合物给予，或其中将所述同二聚体与单独的功能赋形剂一起共同给予哺乳动物受试者。
37.权利要求20-36中任一项的组合物、用途或方法，其中所述同二聚体肽以0.1-10mg/剂给予哺乳动物受试者。
38.权利要求20-36中任一项的组合物、用途或方法，其中将所述同二聚体肽以0.001-2mg/kg的剂量给予哺乳动物受试者。
39.权利要求20-36中任一项的组合物、用途或方法，用于治疗或预防特征在于高胰岛素血症、胰高血糖素血症、葡萄糖耐量异常和/或胰岛素抵抗的疾病或病况。
40.权利要求39的组合物、用途或方法，用于治疗或预防糖尿病。
41.一种用于产生药物组合物的方法，所述方法包括将适量的同二聚体或其药学上可接受的衍生物与适量的一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，其中所述同二聚体由共价连接的单体肽组成，各个单体由氨基酸序列CQQYNSYPLT (SEQ ID NO:1)组成，且其中所述单体肽通过单体的N-端半胱氨酸残基间的二硫键连接。
42.权利要求41的方法，其中所述方法包括将同二聚体与一种或多种无功能赋形剂混合。
43.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述方法不包括将同二聚体与一种或多种功能赋形剂混合。
44.权利要求41或权利要求42的方法，其中所述方法包括将同二聚体与一种或多种功能赋形剂混合。
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