KR20170083064A

KR20170083064A - 치료 동종이량체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20170083064A
Application number: KR1020177014562A
Authority: KR
Inventors: 아르피 로저스
Original assignee: 아르피 로저스
Priority date: 2014-11-18
Filing date: 2015-11-16
Publication date: 2017-07-17
Also published as: GB2532426A; CY1124859T1; NZ731655A; ZA201703580B; SG11201703757PA; MA40969A; MX2017006278A; ES2886001T3; HK1223287A1; JP6693969B2; AU2015348673B2; GB201420445D0; CN107206048B; WO2016079066A1; CN107206048A; BR112017010346A2; EP3220939A1; US20210060118A1; AU2015348673A1; CA2967140A1

Abstract

본 발명은 치료 펩티드 및 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 경점막 투여를 통한, 포유동물 대상 내 질병 및 병태 (예를 들어 당뇨병)의 치료 또는 예방에 유용한 디술피드-연결된 동종이량체에 관한 것이다.

Description

치료 동종이량체 및 그의 용도{THERAPEUTIC HOMODIMER AND USES THEREOF}

본 발명은 치료 펩티드 및 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 동종이량체의 경점막 투여를 통한, 포유동물 대상 내 질병 및 병태 (예를 들어 당뇨병 및 관련된 질병 및 병태)의 치료 또는 예방에서의, 디술피드-연결된 단량체의 동종이량체, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 용도에 관한 것이다.

생체이용률 및 안정성은 약물 전달에서 중요한 인자이고, 약물 전달 경로 및 약물의 선택에 영향을 미친다. 예를 들어 환자 편의성 및 순응성 때문에 경구 투여가 일반적으로 가장 바람직한 경로이지만, 이 경로는 특히 치료 펩티드에 있어 어려움이 있다. 펩티드 약물은 일반적으로 점막, 특히 구강 및 장 점막을 통한 투과성이 좋지 않다. 또한, 펩티드는 일반적으로 생리적 조건 하에서 안정성이 좋지 않아 어려움이 있다. 특히, 펩티드는 보통 장 및 혈장의 펩티다제 및 프로테아제에 의해 분해될 수 있다. 치료 펩티드의 성공적인 경구 (퍼오랄(peroral) 또는 인트라오랄(intraoral)) 전달은 일반적으로 세분화된 펩티드 및/또는 맞춤형(bespoke) 전달 제제가 필요하고, 여기서 펩티드 그 자체가 이것의 생체이용률 또는 안정성을 개선하기 위해 화학적으로 변형되거나, 생리적 조건 하에서 펩티드의 생체이용률 또는 안정성을 개선하기 위해 부형제가 고안되거나, 조정되거나 선택된다. 예를 들어, 치료 펩티드를 경구로 전달하기 위한 노력이 효소 억제제 (예를 들어 프로테아제 또는 펩티다제 억제제, 예를 들어 바시트라신, 나파모스타트 메실레이트, 카모스타트 메실레이트, 글리콜산나트륨, 아프로티닌(Aprotinin), 베스타틴(Bestatin), 펩스타틴(Pepstatin), PMSF, 류펩틴(Leupeptin), 및 기타), 흡수 증진제, 생체접착성 중합체, 특히 점막접착성 중합체 (예를 들어 키토산), 및 수송체 분자와 같은 다양한 기능성 부형제의 사용을 수반하고 있다. 치료 펩티드의 경구 전달에 대한 관심에도 불구하고, 및 펩티드의 경구 생체이용률 및 안정성을 개선하는 방법을 확인하기 위한 계속되는 노력에도 불구하고, 대다수의 치료 펩티드가 여전히 비경구로, 예를 들어 주사에 의해 투여된다. 펩티드 치료제의 잠재적 문제점은 몇몇의 교과서 (예를 들어 문헌 ["Therapeutic Peptides and Protein Formulation: Processing and Delivery Systems", A. K. Banga, 2005]; 문헌 [Delivery Technologies for Biopharmaceuticals: Peptides, Proteins, Nucleic Acids and Vaccines, Jorgensen & Nielsen, 2009]; 문헌 [Mucosal Delivery of Biopharmaceuticals: Biology, Challenges and Strategies, das Neves & Sarmento, 2014])에 강조된다. 치료 펩티드의 경점막 전달, 및 특히 경구 전달은 중요한 도전으로 남아있다.

당뇨병은 인슐린의 작용의 급성 또는 만성 감소 때문에 고혈당 상태가 지속되는 질병이고, 당 대사, 지질 대사, 및 아미노산 대사의 장애를 초래한다. 당뇨병은 눈, 신장, 신경계, 심혈관계, 피부, 및 기타 영역에서의 합병증과 관련이 있다. 비록 특정 치료가 당뇨병 및 관련된 질병 및 병태를 위해 존재하지만, 이들 질병 및 병태는 여전히 문제가 되고 사망률 및 이환율의 심각한 원인이다.

당뇨병을 위한 많은 펩티드 치료가 인간 임상 사용을 위한 규제 승인을 이미 받고 있고 (예를 들어 리라글루타이드(Liraglutide) 및 릭시세나타이드(Lixisenatide)는 제2 형 당뇨병의 치료를 위해 승인된 GLP-1R 아고니스트임), 추가의 펩티드 약물이 개발 중이다 (예를 들어 문헌 [Vlieghe et al., Drug Discovery Today, January 2010, Vol. 15, pages 40-56] 및 문헌 [Kaspar & Reichert, Drug Discovery Today, July 2013, Vol. 18, pages 807-817]에 검토된 바와 같음; 또한 본원과 공동-명의의 특허 출원 WO 2007/017686 참조). 그러나, 당뇨병 및 관련된 질병 및 병태를 위한 신규 치료에 대한 필요성이 남아있다.

본 발명은 펩티드 약물의 치료 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 동종이량체를 형성하기 위해 연결되는 동종이량체의 치료 용도에 관한 것이다. 본 발명은 경점막 투여에 의한 포유동물 대상, 바람직하게는 인간 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 이 동종이량체, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 용도에 관한 것이다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자에 의해, 본 발명에 사용되는 동종이량체가 이것을 놀랍게도 경점막 투여에 적합하게 만드는 기능성 성질로부터 이점이 있다는 것, 및 특히 이것이 경점막 투여 후 생리적 조건 하에서 뜻밖의 경점막 생체이용률 및/또는 뜻밖의 안정성으로부터 이점이 있다는 것이 추정된다.

첫 번째 측면에서, 본 발명은 경점막 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 연결되는 동종이량체, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 제공한다.

두 번째 측면에서, 본 발명은 경점막 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (i) 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 연결되는 동종이량체, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체; 및 (ii) 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 부형제는 표적 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 약리 활성 또는 다른 직접적 효과를 제공하지 않지만, 동종이량체가 부형제와 함께 포유동물 대상에 투여될 때 동종이량체의 약리 활성을 개선하기 위해 작용할 수 있다. 본원 다른 곳에 설명된 바와 같이, 본 발명은 기능성 및/또는 비-기능성 부형제의 용도를 예상한다.

세 번째 측면에서, 본 발명은 경점막 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 연결되는 동종이량체, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 용도를 제공한다.

네 번째 측면에서, 본 발명은 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 연결되는 동종이량체, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 치료 또는 예방 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 포유동물 대상에의 동종이량체의 경점막 투여를 포함하는, 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

다섯 번째 측면에서, 본 발명은 적절한 양의 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 적절한 양의 동종이량체 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 회합시키는 것을 포함하고, 동종이량체가 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 연결되는, 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 발명의 구체적인 특징 및 실시양태를 나타내지만 단지 예시의 방법으로 주어지는 것이 이해되어야 한다. 본 개시의 사상 및 범위 내의 다양한 변화 및 변형이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다.

본 발명은 펩티드 약물의 치료 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되는 동종이량체의 치료 용도에 관한 것이다.

동종이량체

본 발명은 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 동종이량체를 형성하기 위해 연결되는 동종이량체에 관한 것이다.

본 발명에 사용되는 동종이량체는 본원과 공동 명의의 특허 출원 WO 2007/017686에 먼저 기술되었다. 비록 동종이량체가 자연 발생 분자가 아니지만, 이것은 자연 발생 아미노산 및 연결만을 함유한다. 예를 들어, 동종이량체의 모든 아미노산은 L 형의 표준 아미노산이다. 또한, 단량체 펩티드의 아미노산 잔기는 전적으로 펩티드 결합에 의해 연결되고, 동종이량체는 임의의 C-말단 변형을 포함하지 않는다. 본원에 사용되는 "동종이량체"에 대한 언급은 변형되지 않은 동종이량체, 즉 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되는 동종이량체에 대한 언급이며, 여기서: (i) 동종이량체의 모든 아미노산은 L 형의 표준 아미노산이고, (ii) 단량체 펩티드의 아미노산 잔기는 전적으로 펩티드 결합에 의해 연결되고, (iii) 단량체 펩티드는 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 동종이량체를 형성하기 위해 연결되고, (iv) 동종이량체는 임의의 C-말단 변형을 포함하지 않는다.

본 발명의 일부 실시양태에서 동종이량체는 포유동물 대상에 투여된다.

그러나, 본원 다른 곳에 설명된 바와 같이, 본 발명의 다른 실시양태에서 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체가 포유동물 대상에 투여된다. 동종이량체는 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체를 형성하기 위해 화학적으로 변형된다. "화학적으로 변형된"은 (a) 상이한 원자, 결합 또는 화학 기로 동종이량체의 1차 구조 내의 1 개 이상의 원자, 결합 또는 화학 기의 대체, (b) 동종이량체의 1차 구조에 1 개 이상의 추가의 원자, 결합 또는 화학 기의 첨가, 및 (c) 동종이량체의 1차 구조로부터 1 개 이상의 원자, 결합 또는 화학 기의 제거 중 임의의 것을 의미한다. 예를 들어, 동종이량체 내의 제한된 수의 아미노산 및/또는 펩티드 결합이 동종이량체의 유리한 약리 성질을 폐기시키지 않고 대체될 수 있다는 것이 예상된다. 또한 특정 추가 모이어티가 동종이량체의 유리한 약리 성질을 폐기시키지 않고 동종이량체에 부착될 수 있다는 것이 예상된다. 본 발명은 경점막 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 동종이량체 또는 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체의 용도에 관한 것이다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자에 의해, 본 발명에 사용되는 동종이량체가 이것을 놀랍게도 경점막 투여에 적합하게 만드는 기능성 성질로부터 이점이 있다는 것, 및 특히 이것이 경점막 투여 후 생리적 조건 하에서 뜻밖의 경점막 생체이용률 및/또는 뜻밖의 안정성으로부터 이점이 있다는 것이 추정된다.

단량체 펩티드의 제조

동종이량체 (또는 그의 제약상 허용가능한 유도체)의 제조에 사용되는 단량체 펩티드는 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 화학적 합성 및 재조합 발현, 및 또한 단량체 서열의 하나 이상의 카피를 함유하는 폴리펩티드의 효소에 의한 또는 화학적 절단을 포함한다.

화학적 합성

본 발명에 사용되는 단량체 펩티드는 임의의 적합한 화학적 합성 방법을 사용하여 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 펩티드의 합성 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 합성 펩티드를 제조하기 위한 실질적 조언 뿐만 아니라 상세한 설명이 다양한 교과서에서 발견될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Synthetic Peptides: A User's Guide (Advances in Molecular Biology), Grant G. A., Oxford University Press, 2002], 또는 문헌 [Pharmaceutical Formulation: Development of Peptides and Proteins, Frokjaer and Hovgaard, Taylor and Francis, 1999]).

단량체 펩티드는 당업자에게 알려진 다양한 고체-상 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, t-Boc 또는 FMOC-기초 화학이 고체상 펩티드 합성 방법에 이용될 수 있다 (예를 들어 문헌 ["Solid Phase Peptide Synthesis", eds. Stewart & Young, available from Pierce Chem. Co] 참조). 대안으로, 용액상 합성이 적용될 수 있다 (예를 들어 문헌 ["Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", Lloyd-Williams, P., Albericio, F. and Giralt, E., CRC Press, 1997] 참조).

재조합 또는 무세포 발현

본 발명에 사용되는 단량체 펩티드는 일반적으로 핵산으로부터의 발현에 의해서보다 화학적 합성에 의해 제조될 수 있지만, 또한 세포내 또는 무세포 재조합 발현 시스템을 통해 단량체 펩티드를 제조하는 것이 가능하다. 당업자는 단백질 및 펩티드를 코딩하는 핵산의 발현에 이용가능한 수많은 발현 시스템을 알고 있다. 적절한 재조합 핵산 (예를 들어 코딩 및 조절 서열을 함유하는 발현 벡터)은 당업자에게 알려진 임의의 수의 방법을 사용하여 얻어질 수 있다 (예를 들어 샘브룩(Sambrook)의 최신 개정판 ― 문헌 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual]에 기술된 바와 같음). 단량체 펩티드의 제조에 사용되는 숙주 세포가 적절한 발현 벡터로 형질전환되거나, 형질감염되거나 형질도입될 수 있고, 숙주 세포는 원핵 또는 진핵일 수 있다. 단량체 펩티드의 제조에 유용한 세포 (예를 들어 박테리아 세포, 효모 세포, 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포)는, 예를 들어, 문헌 [American Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines and Hybridomas] (www.atcc.org), 또는 기타 알려진 또는 상업적 출처로부터 알려져 있고/있거나 이용가능하다. 숙주 세포를 배양하기 위해 사용하는 배지는 임의의 통상적 배지일 수 있다. 또한 적합한 배양 배지는 상업적 공급자로부터 이용가능하거나 공개된 레시피에 따라 제조될 수 있다.

정제 및 분석

단량체 펩티드는 그들이 제조된 후, 정제용 HPLC와 같은 임의의 적합한 방법에 의해 원하는 정도의 순도로 정제될 수 있다. 예를 들어, 세포에서 재조합에 의해 제조된 펩티드는 원심분리 또는 여과에 의해 배지로부터 숙주 세포를 분리하는 것, 염, 예를 들어 황산암모늄에 의해 여액 또는 상등액의 펩티드 성분을 침전시키는 것, 다양한 크로마토그래피 절차, 예를 들어 HPLC, 이온 교환 크로마토그래피, 친화 크로마토그래피, 등에 의한 정제를 포함하는 통상적 절차에 의해 배양 배지로부터 회수될 수 있다.

정제된 단량체 펩티드는 정제 후, 임의의 적절한 방법을 사용하여 분석될 수 있다. 예를 들어, 단량체 펩티드는 HPLC 또는 질량 분석기에 의해 분석될 수 있다.

동종이량체의 제조

제조되고, 원하는 정도의 순도로 정제되면, 단량체 펩티드는 단량체 펩티드의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합을 형성함으로써 동종이량체 (또는 그의 제약상 허용가능한 유도체)를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 시스틴 잔기를 형성하기 위해 산성 수용액에서 이량체화하는 시스테인 잔기의 자연적 경향을 이용함으로써 N-말단 시스테인 잔기의 술프히드릴 (-SH) 기의 산화에 의해 디술피드 결합이 형성될 수 있다. 단량체 펩티드의 디술피드 연결에 적합한 방법은 당업계에 알려져 있다 (예를 들어 문헌 [Methods in Molecular Biology, Vol. 35, Peptide Synthesis Protocols, Chapter 7: Formation of Disulfide Bonds in Synthetic Peptides and Proteins, Andreu et al., 1994]).

정제 및 분석

동종이량체 (또는 그의 제약상 허용가능한 유도체)는 임의의 적합한 방법 (예를 들어 정제용 HPLC)에 의해 원하는 정도의 순도로 정제될 수 있고, 정제된 동종이량체 또는 제약상 허용가능한 유도체는 임의의 적합한 방법을 사용하여 분석될 수 있다. 예를 들어, 정제된 동종이량체는 HPLC 또는 질량 분석기에 의해 분석될 수 있다.

우수 제조 관리기준 ( GMP )

단량체 펩티드 및 동종이량체 (또는 제약상 허용가능한 유도체)는 우수 제조 관리기준 (GMP) 규칙에 따라, 즉 미국 식품 의약국 (FDA)의 GMP 규정을 완전히 준수하여 제조될 수 있다.

제약상 허용가능한 유도체

본원 다른 곳에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 일부 실시양태에서 동종이량체는 포유동물 대상에 투여된다. 그러나, 다른 실시양태에서 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체가 포유동물 대상에 투여된다. 이들 실시양태에서, 동종이량체는 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체를 형성하기 위해 화학적으로 변형된다. 용어 "제약상 허용가능한 유도체"는 동종이량체의 임의의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 동종이량체가 사용된다. 일부 실시양태에서, 동종이량체 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체가 사용된다. 일부 실시양태에서, 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체가 사용된다.

일부 실시양태에서, 동종이량체의 제약상 허용가능한 염이 사용된다. 일부 실시양태에서, 동종이량체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 사용된다. 일부 실시양태에서, 동종이량체의 제약상 허용가능한 전구약물이 사용된다. 일부 실시양태에서, 동종이량체 또는 그의 제약상 허용가능한 전구약물이 사용된다. 일부 실시양태에서, 동종이량체 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물이 사용된다.

제약상 허용가능한 염

제약상 허용가능한 염은 산 첨가 염 (펩티드 화합물의 자유 아미노기와 형성됨)을 포함하고 이것은, 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산, 및 기타와 같은 유기산과 형성된다. 또한 자유 카르복실기와 형성된 염은, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 또는 수산화철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인, 및 기타와 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.

제약상 허용가능한 염은 잘-알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 염은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 염이 불용성인 매질 또는 용매에서, 또는 진공에서 또는 동결 건조에 의해 제거되는 물과 같은 용매에서 1 이상 당량의 적절한 산과 자유 염기 형태를 반응시킴으로써 또는 이온 교환 수지 상의 또 다른 음이온으로 기존의 염의 음이온을 교환시킴으로써 형성될 수 있다. 제약상 허용가능한 염의 검토를 위해, 문헌 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)] 참조.

전구약물

전구약물은, 생체 내 투여될 때, 동종이량체로 전환되는, 동종이량체의 유도체 (그들 자체로 약리 활성을 갖지 않거나 거의 갖지 않을 수 있음)이다. 전구약물은, 예를 들어, 동종이량체를 형성하기 위해 생체 내 대사되는 적절한 모이어티로 동종이량체 내 존재하는 관능기를 대체함으로써 제조될 수 있다. 전구약물의 설계는 당업계에 잘-알려져 있다. 전구약물의 흔한 예는 약물의 에스테르 및 아미드이다. 예를 들어, 약물이 카르복실산 기 (-COOH)를 함유하는 경우, 카르복실산 기의 수소 원자는 에스테르를 형성하기 위해 대체될 수 있다 (예를 들어 수소 원자가 C1-6 알킬에 의해 대체될 수 있음). 약물이 알콜기 (-OH)를 함유하는 경우, 알콜기의 수소 원자는 에스테르를 형성하기 위해 대체될 수 있다 (예를 들어 수소 원자가 ―C(O)C1-6 알킬에 의해 대체될 수 있음). 약물이 1 차 또는 2 차 아미노기를 함유하는 경우, 아미노기의 1 개 이상의 수소 원자는 아미드를 형성하기 위해 대체될 수 있다 (예를 들어 1 개 이상의 수소 원자가 C(O)C1-6 알킬에 의해 대체될 수 있음). 따라서, 일부 실시양태에서, 동종이량체의 제약상 허용가능한 전구약물은 동종이량체의 에스테르 또는 아미드 전구약물이다.

아무것도 구체화되지 않은 경우 본 발명에 사용되는 동종이량체의 단량체의 C-말단 아미노산이 모두 자유 카르복실산 형태 (-OH)로 존재하는 것이 이해되어야 한다. 그러나, 일부 실시양태에서 동종이량체 내의 단량체 중 하나 또는 둘 다의 C-말단 아미노산이 독립적으로 아미드화된 유도체 (-NH2)일 수 있다. 단량체 중 하나 또는 둘 다의 C-말단의 아미드화는 동종이량체의 프로테아제 분해를 감소시킬 수 있다.

다른 제약상 허용가능한 유도체

본원 다른 곳에 나타낸 바와 같이, 프로테아제 또는 펩티다제와 같은 효소에 의한 절단에 대한 감수성이 일반적으로 펩티드 약물을 위한, 특히 경구 투여를 위한 중요한 문제이다. 프로테아제 또는 펩티다제에 의한 절단에 대한 펩티드 약물의 감수성이 문제일 때, 비-절단성 대안으로 민감성 펩티드 결합의 대체, 또는 D-아미노산 잔기로 L-아미노산 잔기의 대체, 또는 변형된 N-말단 또는 C-말단 기의 사용이, 때로는 치료용 펩티드를 안정화하기 위해 이용된다. 이들 전략은 당업계에 알려져 있다.

본원 다른 곳에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 일부 실시양태에서 동종이량체가 포유동물 대상에 투여된다. 본 발명에 사용되는 동종이량체가, 프로테아제 또는 펩티다제와 같은 효소에 의한 분해로부터 동종이량체를 보호하기 위한 화학적 변형 없이 포유동물 대상에서 치료적으로 유효한 것이 놀랍게도 발견되었다. 비록 동종이량체가 자연 발생 분자가 아니지만, 이것은 자연 발생 아미노산만을 함유한다 (동종이량체의 모든 아미노산이 L 형의 표준 아미노산임). 또한, 단량체 펩티드의 아미노산 잔기는 전적으로 펩티드 결합에 의해 연결되고, 동종이량체는 임의의 C-말단 변형을 포함하지 않는다.

그러나, 제한된 수의 화학적 변형이 동종이량체의 유리한 약리 성질을 폐기하지 않고 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체를 형성하기 위해 동종이량체의 1 차 구조에 이루어질 수 있다는 것이 예상된다.

예를 들어, 일부 실시양태에서 (i) 동종이량체 내의 제한된 수 (예를 들어 최대 6 개, 최대 5 개, 최대 4 개, 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단지 1 개)의 원자가 상이한 원자로 대체될 수 있다는 것; (ii) 동종이량체 내의 제한된 수 (예를 들어 최대 6 개, 최대 5 개, 최대 4 개, 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단지 1 개)의 화학 기가 상이한 화학 기로 대체될 수 있다는 것; (iii) 동종이량체 내의 제한된 수 (예를 들어 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단지 1 개)의 아미노산이 상이한 아미노산으로 대체될 수 있다는 것; 및/또는 (iv) 동종이량체 내의 제한된 수 (예를 들어 최대 6 개, 최대 5 개, 최대 4 개, 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단지 1 개)의 펩티드 결합이 상이한 결합으로 대체될 수 있다는 것이 예상된다. 보다 구체적인 예로서, 일부 실시양태에서 동종이량체 내의 제한된 수의 아미노산 (예를 들어 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단지 1 개)이 동종이량체의 유리한 약리 성질을 폐기하지 않고 D 형의 아미노산으로 대체될 수 있다는 것이 예상된다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하, 2 개 이하, 또는 단지 1 개의, 아미노산 치환(들)을 갖는 각 단량체를 포함한다.

또한 일부 실시양태에서 (i) 제한된 수 (예를 들어 최대 6 개, 최대 5 개, 최대 4 개, 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단지 1 개)의 추가의 원자가 동종이량체의 1 차 구조에 첨가될 수 있다는 것; (ii) 제한된 수 (예를 들어 최대 6 개, 최대 5 개, 최대 4 개, 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단지 1 개)의 추가의 화학 기가 동종이량체의 1 차 구조에 첨가될 수 있다는 것; 및/또는 (iii) 제한된 수 (예를 들어 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단지 1 개)의 추가의 아미노산이 동종이량체의 1 차 구조에 첨가될 수 있다는 것이 예상된다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하, 2 개 이하, 또는 단지 1 개의, 추가의 아미노산(들)을 갖는 각 단량체를 포함한다.

또한 일부 실시양태에서 (i) 동종이량체 내의 제한된 수 (예를 들어 최대 6 개, 최대 5 개, 최대 4 개, 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단지 1 개)의 원자가 제거될 수 있다는 것; (ii) 동종이량체 내의 제한된 수 (예를 들어 최대 6 개, 최대 5 개, 최대 4 개, 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단지 1 개)의 화학 기가 제거될 수 있다는 것; 및/또는 (iii) 동종이량체 내의 제한된 수 (예를 들어 최대 3 개, 최대 2 개, 또는 단지 1 개)의 아미노산이 제거될 수 있다는 것이 예상된다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하, 2 개 이하, 또는 단지 1 개의, 아미노산 결실(들)을 갖는 각 단량체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하의 아미노산 치환; 및 (2) 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하의 추가의 아미노산을 갖는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하의 아미노산 치환; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하의 아미노산 결실을 갖는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하의 아미노산 치환; 및 (2) 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하의 추가의 아미노산; 및 (3) 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하의 아미노산 결실을 갖는 각 단량체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 2 개 이하의 아미노산 치환; 및 (2) 동종이량체의 단량체에 대해 2 개 이하의 추가의 아미노산을 갖는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 2 개 이하의 아미노산 치환; 및 (2) 동종이량체의 단량체에 대해 2 개 이하의 아미노산 결실을 갖는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 2 개 이하의 아미노산 치환; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 2 개 이하의 추가의 아미노산; 및 (3) 동종이량체의 단량체에 대해 2 개 이하의 아미노산 결실을 갖는 각 단량체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 1 개 이하의 아미노산 치환; 및 (2) 동종이량체의 단량체에 대해 1 개 이하의 추가의 아미노산을 갖는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 1 개 이하의 아미노산 치환; 및 (2) 동종이량체의 단량체에 대해 1 개 이하의 아미노산 결실을 갖는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 1 개 이하의 아미노산 치환; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 1 개 이하의 추가의 아미노산; 및 (3) 동종이량체의 단량체에 대해 1 개 이하의 아미노산 결실을 갖는 각 단량체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하의 아미노산 치환을 갖고; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 추가의 아미노산을 갖지 않는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하의 아미노산 치환을 갖고; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 아미노산 결실을 갖지 않는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 3 개 이하의 아미노산 치환을 갖고; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 추가의 아미노산; 및 (3) 동종이량체의 단량체에 대해 아미노산 결실을 갖지 않는 각 단량체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 2 개 이하의 아미노산 치환을 갖고; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 추가의 아미노산을 갖지 않는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 2 개 이하의 아미노산 치환을 갖고; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 아미노산 결실을 갖지 않는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 2 개 이하의 아미노산 치환을 갖고; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 추가의 아미노산; 및 (3) 동종이량체의 단량체에 대해 아미노산 결실을 갖지 않는 각 단량체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 1 개 이하의 아미노산 치환을 갖고; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 추가의 아미노산을 갖지 않는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 1 개 이하의 아미노산 치환을 갖고; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 아미노산 결실을 갖지 않는 각 단량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 제약상 허용가능한 유도체는 (1) 동종이량체의 단량체에 대해 1 개 이하의 아미노산 치환을 갖고; (2) 동종이량체의 단량체에 대해 추가의 아미노산; 및 (3) 동종이량체의 단량체에 대해 아미노산 결실을 갖지 않는 각 단량체를 포함한다.

제한된 수의 아미노산 변형 (즉 제한된 수의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실)이 본원에 기술된 동종이량체의 유리한 약리 성질을 폐기하지 않고 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체를 형성하기 위해 동종이량체의 1 차 구조에 이루어질 수 있다는 것이 예상된다.

또한 일부 실시양태에서 동종이량체의 유리한 약리 성질을 폐기하지 않고 동종이량체의 1 차 구조에 추가의 모이어티의 공유결합 부착에 의해 동종이량체가 화학적으로 변형될 수 있다는 것이 예상된다.

지질 (예를 들어 지방산)의 부착은 펩티드 약물의 약리 성질을 개선하기 위해 당업계에 사용되는 화학적 변형이다. 일부 실시양태에서, 동종이량체 내의 단량체 중 어느 것도 지질 모이어티에 부착되지 않는다, 즉 일부 실시양태에서 동종이량체는 지질화되지 않는다. 본원에서 동종이량체는 놀랍게도 이 화학적 변형 없이 효과적인 것으로 보인다. 그러나, 동종이량체의 치료 효능이 동종이량체 내의 단량체 중 하나 또는 둘 다의 지질화를 통해 개선될 것이라고 예상되고, 따라서 일부 실시양태에서 단량체 중 하나 또는 둘 다가 지질화된다.

폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중합체의 부착이 펩티드 약물의 약리 성질을 개선하기 위해 당업계에 사용되는 또 다른 화학적 변형이다. 일부 실시양태에서, 동종이량체 내의 단량체 중 어느 것도 PEG 모이어티에 부착되지 않는다, 즉 일부 실시양태에서 동종이량체는 PEG화되지 않는다. 본원에서 동종이량체는 놀랍게도 이 화학적 변형 없이 효과적인 것으로 보인다. 그러나, 동종이량체의 치료 효능이 동종이량체 내의 단량체 중 하나 또는 둘 다의 PEG화를 통해 개선될 것이라고 예상되고, 따라서 일부 실시양태에서 단량체 중 하나 또는 둘 다가 PEG화된다.

글리코실화가 펩티드 약물의 약리 성질을 개선하기 위해 당업계에 사용되는 또 다른 화학적 변형이다. 일부 실시양태에서, 단량체 중 어느 것도 단당류 또는 다당류에 부착되지 않는다, 즉 일부 실시양태에서 동종이량체는 글리코실화되지 않는다. 본원에서 동종이량체는 놀랍게도 이 화학적 변형 없이 효과적인 것으로 보인다. 그러나, 동종이량체의 치료 효능이 동종이량체 내의 단량체 중 하나 또는 둘 다의 글리코실화를 통해 개선될 것이라고 예상되고, 따라서 일부 실시양태에서 단량체 중 하나 또는 둘 다가 글리코실화된다.

제약 조성물

제조되고, 원하는 정도의 순도를 위해 적절하게 정제되면, 동종이량체는 일반적으로 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 이것을 조합함으로써 제약 조성물로 제제화될 것이다. 그러나, 동종이량체는 일부 실시양태에서 제약상 허용가능한 부형제 없이 단독으로 투여, 즉 임의의 제약상 허용가능한 부형제의 부재 하에 약물 제품으로 포장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 대상에 투여되는 단독 성분이다, 즉 동종이량체가 임의의 다른 성분의 부재 하에 약물 제품으로 포장된다. 본원 다른 곳에 설명된 바와 같이, 부형제가 사용될 때, 본 발명은 기능성 부형제 및/또는 비-기능성 부형제를 포함하는 제약 조성물의 사용을 예상한다.

본 발명은 유효 성분으로서 동종이량체의 사용을 수반한다. 본원에 사용되는 용어 "유효 성분"은 표적 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 약리 활성 또는 다른 직접적 효과를 제공하는 약물 제품의 임의의 성분을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 포유동물 대상에 투여되는 약물 제품의 단독 성분으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 포유동물 대상에 투여되는 약물 제품에서 단독 유효 성분으로서 사용된다. 다른 실시양태에서, 포유동물 대상에 투여되는 약물 제품은 하나 이상의 다른 유효 성분과 함께 동종이량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원 다른 곳에 설명된 바와 같이, 동종이량체를 함유하는 약물 제품은 병용 치료를 위해 하나 이상의 다른 유효 성분을 함유하는 별도의 약물 제품과 포유동물 대상에 공동-투여된다.

본원에 사용되는 용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 회합시켜, 및 하나 이상의 다른 유효 성분과 임의로 회합시켜 유효 성분으로서 동종이량체를 함유하는 제제를 지칭하고, 환자에게 투여되는 최종 투여 형태 (약물 제품)에 제한되지 않는다.

본원에 사용되는 용어 "약물 제품"은 환자에게 투여되는, 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 임의로 회합시켜 및/또는 하나 이상의 다른 유효 성분과 임의로 회합시켜 유효 성분으로서 동종이량체를 함유하는 최종 투여 형태를 지칭한다.

부형제

본원에 사용되는 용어 "부형제"는 유효 성분(들)을 제외한 약물 제품의 임의의 성분을 지칭한다. 따라서 용어 "부형제"는 표적 질병 또는 병태에 약리 활성 또는 다른 직접적 효과를 제공하지 않는 약물 제품의 임의의 성분을 지칭한다.

"제약상 허용가능한" 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이 있고 포유동물 대상에 유해하지 않은 부형제이다 (예를 들어 이것은 비-독성임). 용어 "제약상 허용가능한 부형제"는 인간 사용에 적합한 부형제 뿐만 아니라 수의학적 사용에 적합한 부형제를 포함한다.

인간에 사용하기에 적합한 부형제는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 및 문헌 [Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines]의 가장 최근 개정판에 기술되고, 이것은 모두 표준 참고문헌이다. 부형제의 종류의 예는 충전제, 증량제, 희석제, 습윤제, 용매, 유화제, 보존제, 향미제, 흡수 증진제, 점막접착제와 같은 생체접착제, 효소 억제제, 서방형 매트릭스, 및 착색제, 및 기타를 포함한다.

"기능성" 및 "비-기능성" 부형제

본 발명은 기능성 부형제 및/또는 비-기능성 부형제를 포함하는 제약 조성물의 사용을 예상한다.

본원에 사용되는 용어 "기능성 부형제"는 동종이량체가 부형제와 함께 포유동물 대상에 투여될 때 동종이량체의 약리 활성을 개선하기 위해 작용하는 부형제를 지칭한다. "기능성 부형제"는 추가적으로 약물 제품의 제조, 수송, 저장 및/또는 투여를 개선할 수 있다. 용어 "기능성 부형제"는 동종이량체가 부형제와 함께 포유동물 대상에 투여될 때 동종이량체의 약리 활성을 개선하기 위해 특별히 고안되거나, 조정되거나 선택된 임의의 부형제 뿐만 아니라, 또는 치료 펩티드의 약리 활성을 개선하는 것으로 당업계에 인식되는 임의의 부형제 뿐만 아니라, 본질적으로 동종이량체의 약리 활성을 개선하는 임의의 부형제를 지칭한다.

"비-기능성 부형제"는 본원에 정의된 기능성 부형제가 아닌 임의의 부형제이다. 따라서, 본원에 사용되는 "비-기능성 부형제"는 동종이량체가 부형제와 함께 포유동물 대상에 투여될 때 동종이량체의 약리 활성을 개선하기 위해 작용하지 않는 임의의 부형제이지만, "비-기능성 부형제"는 동종이량체의 제조, 수송, 저장 및/또는 투여를 개선할 수 있다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 동종이량체는 임의의 "기능성" 부형제의 부재 하에 제약 조성물로 제제화되거나 투여된다. 이들 실시양태에서, 동종이량체는 하나 이상의 "비-기능성" 부형제를 함유하는 조성물로 임의로 제제화거나 투여된다. 동종이량체는 유효 성분(들)에 추가로 "비-기능성" 부형제만을 포함하는 제약 조성물로 제제화되거나 투여될 수 있다. 이들 실시양태에서, 그들이 동종이량체의 약리 활성을 개선하기에 충분한 양으로 존재하지 않는다면, 적은 양의 기능성 부형제가 포유동물 대상에 투여되는 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 동종이량체는 동종이량체의 약리 활성을 개선하기에 충분한 양으로 하나 이상의 "기능성" 부형제의 존재 하에 제제화되거나 투여된다.

다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 조성물은 하나 이상의 기능성 부형제 및 하나 이상의 비-기능성 부형제를 함유한다.

본 발명자에 의해 동종이량체가 부형제와 함께 포유동물 대상에 투여될 때 동종이량체의 경점막 생체이용률을 개선하는 임의의 기능성 부형제 없이 제제화되는 경우 동종이량체가 포유동물 (특히, 인간) 대상에 경점막 투여시 치료적으로 유효하다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 따라서, 본 발명의 일부 실시양태에서, 동종이량체가 부형제와 함께 포유동물 대상에 투여될 때 동종이량체의 경점막 생체이용률을 개선하는 임의의 기능성 부형제의 부재 하에 동종이량체가 제제화되거나 투여된다. 이들 실시양태에서, 동종이량체는 동종이량체의 경구 생체이용률을 개선하는 임의의 부형제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체는 동종이량체의 퍼오랄 생체이용률을 개선하는 임의의 부형제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체는 동종이량체의 인트라오랄 생체이용률을 개선하는 임의의 부형제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체는 동종이량체의 비측 생체이용률을 개선하는 임의의 부형제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체는 동종이량체의 폐 생체이용률을 개선하는 임의의 부형제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체는 동종이량체의 질(vaginal) 생체이용률을 개선하는 임의의 부형제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체는 동종이량체의 직장 생체이용률을 개선하는 임의의 부형제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 이들 실시양태에서, 조성물에 부재하는 부형제는 마찬가지로 동종이량체가 부형제와 함께 포유동물 대상에 투여될 때 동종이량체의 경점막 생체이용률을 개선하기 위해 특별히 고안되거나, 조정되거나 선택된 임의의 부형제 뿐만 아니라, 또는 동종이량체의 경점막 생체이용률을 개선하는 것으로 당업계에 인식되는 임의의 부형제 뿐만 아니라, 본질적으로 동종이량체의 경점막 생체이용률을 개선하는 임의의 부형제이다. 유사하게, 그들이 동종이량체의 경점막 생체이용률을 개선하기에 충분한 양으로 존재하지 않는다면, 적은 양의 이러한 기능성 부형제가 포유동물 대상에 투여되는 조성물에 존재할 수 있다.

펩티드 약물의 경점막 생체이용률을 개선하기 위해 당업계에 흔히 사용되는 기능성 부형제의 종류는 흡수 증진제 (또한 투과 증진제 또는 침투 증진제; 예를 들어 담즙 염 및 산, 지방산, 계면활성제, 아실카르니틴, 인지질, 시클로덱스트린, 양이온성 또는 음이온성 중합체, 티올화된 중합체, 합성 펩티드, 및 기타로 알려짐), 점막접착제와 같은 생체접착제 (예를 들어 키토산 및 트리메틸키토산 및 티올화된 키토산과 같은 이것의 유도체, 펙틴, 알기네이트 및 알긴산나트륨과 같은 이것의 유도체, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 (MC) 및 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 (CMC-Na)와 같은 셀룰로스 유도체, 히알루론산, 폴리카르보필, 카르보폴/카르보머, 잔탄 검, 구아 검, 히드록시프로필 구아 검과 같은 검 및 카라게닌, 및 다양한 공중합체 (예를 들어 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트) 및 기타), 미립자 운반체 (예를 들어 중합체 또는 지질 마이크로입자, 중합체 또는 지질 나노입자, 지질 미세에멀젼, 리포좀, 및 기타) 및 공유결합으로 또는 비-공유결합으로 연결된 수송체 분자 (예를 들어 L-페네트린과 같은 세포-침투 펩티드 및 기타)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 이들 기재된 기능성 부형제 중 하나 이상의 종류는 제약 조성물에서의 사용에서 특별히 제외된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 동종이량체는 임의의 흡수 증진제, 및 특히 임의의 점막 흡수 증진제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 또한 동종이량체는 임의의 생체접착제의 부재 하에, 예를 들어 임의의 점막접착제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 또한 동종이량체는 임의의 공유결합으로 또는 비-공유결합으로 연결된 수송체 분자의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 또한 동종이량체는 임의의 흡수 증진제, 생체접착제, 및 공유결합으로 또는 비-공유결합으로 연결된 수송체 분자의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 흡수 증진제 (또한 투과 증진제 또는 침투 증진제; 예를 들어 담즙 염 및 산, 지방산, 계면활성제, 아실카르니틴, 인지질, 시클로덱스트린, 양이온성 또는 음이온성 중합체, 티올화된 중합체, 합성 펩티드, 및 기타로 알려짐), 점막접착제와 같은 생체접착제 (예를 들어 키토산 및 트리메틸키토산 및 티올화된 키토산과 같은 이것의 유도체, 펙틴, 알기네이트 및 알기산나트륨과 같은 이것의 유도체, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 (MC) 및 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 (CMC-Na)와 같은 셀룰로스 유도체, 히알루론산, 폴리카르보필, 카르보폴/카르보머, 잔탄 검, 구아 검, 히드록시프로필 구아 검과 같은 검 및 카라게닌, 및 다양한 공중합체 (예를 들어 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트) 및 기타), 미립자 운반체 (예를 들어 중합체 또는 지질 마이크로입자, 중합체 또는 지질 나노입자, 지질 미세에멀젼, 리포좀, 및 기타) 및 공유결합으로 또는 비-공유결합으로 연결된 수송체 분자 (예를 들어 L-페네트린과 같은 세포-침투 펩티드 및 기타)로부터 선택된 임의의 부형제의 부재 하에 제제화되거나 투여된다.

그러나, 동종이량체의 치료 효능은 동종이량체가 부형제와 함께 포유동물 대상에 투여될 때 동종이량체의 경점막 생체이용률을 개선하는 기능성 부형제의 사용에 의해 개선될 수 있다고 예상된다. 따라서, 다른 실시양태에서, 동종이량체가 부형제와 함께 포유동물 대상에 투여될 때 동종이량체의 경점막 생체이용률을 개선하는 하나 이상의 기능성 부형제의 존재 하에 동종이량체가 제제화되거나 투여된다. 이들 실시양태에서, 동종이량체는 동종이량체의 경구 생체이용률을 개선하는 하나 이상의 부형제의 존재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체는 동종이량체의 퍼오랄 생체이용률을 개선하는 하나 이상의 부형제의 존재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체는 동종이량체의 인트라오랄 생체이용률을 개선하는 하나 이상의 부형제의 존재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 펩티드 약물의 경점막 (예를 들어 경구, 퍼오랄 또는 인트라오랄) 생체이용률을 개선하기 위해 흔히 사용되는 기능성 부형제의 종류는 상기 기재된 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 동종이량체가 부형제와 함께 투여될 때 동종이량체의 생체안정성을 개선하는 임의의 기능성 부형제의 부재 하에 (예를 들어 효소에 의한, 예를 들어 펩티다제 또는 프로테아제에 의한 분해로부터 동종이량체를 보호하는 임의의 기능성 부형제의 부재 하에) 동종이량체가 제제화되거나 투여된다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 효소 억제제, 예를 들어 펩티다제 또는 프로테아제 억제제의 부재 하에 (예를 들어 바시트라신, 나파모스타트 메실레이트, 카모스타트 메실레이트 및/또는 글리콜산나트륨, 아프로티닌, 베스타틴, 펩스타틴, PMSF, 류펩틴, 및 기타의 부재 하에) 제제화되거나 투여된다.

그러나, 동종이량체의 치료 효능은 동종이량체가 부형제와 함께 투여될 때 동종이량체의 생체안정성을 개선하는 기능성 부형제의 사용에 의해 개선될 수 있다고 예상된다 (예를 들어 효소에 의한, 예를 들어 펩티다제 또는 프로테아제에 의한 분해로부터 동종이량체를 보호하는 임의의 기능성 부형제의 존재 하에). 따라서, 다른 실시양태에서, 동종이량체는 하나 이상의 효소 억제제, 예를 들어 펩티다제 또는 프로테아제 억제제를 함유하는 조성물로 제제화되거나 투여될 수 있다 (예를 들어 바시트라신, 나파모스타트 메실레이트, 카모스타트 메실레이트 및/또는 글리콜산나트륨, 아프로티닌, 베스타틴, 펩스타틴, PMSF, 류펩틴, 및 기타의 존재 하에).

동종이량체는 아쥬반트(adjuvant) 성질을 갖는 임의의 기능성 부형제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 예를 들어, 동종이량체는 임의의 광물 염 (예를 들어 알루미늄 염), 오일 에멀젼, 사포닌, 비로좀 또는 바이러스-유사 입자, 박테리아 및 미생물 유도체 (예를 들어 박테리아 톡소이드), 중합체 마이크로입자, 리포좀, 무라밀 펩티드, 또는 이미다조퀴놀론 화합물의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다.

그러나, 동종이량체의 치료 효능은 아쥬반트의 사용에 의해 개선될 수 있다고 예상된다. 따라서, 다른 실시양태에서, 동종이량체는 하나 이상의 아쥬반트, 예를 들어 상기 기재된 하나 이상의 종류의 아쥬반트를 함유하는 조성물로 제제화되거나 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 동종이량체는 동종이량체의 생체안정성을 개선하는 임의의 기능성 부형제의 부재 하에, 및 동종이량체의 경점막 (경구, 인트라오랄 또는 퍼오랄) 생체이용률을 개선하는 임의의 부형제의 부재 하에 (및 임의로 추가로 아쥬반트 성질을 갖는 임의의 기능성 부형제의 부재 하에) 제제화되거나 투여된다.

다른 실시양태에서, 동종이량체는 동종이량체의 생체안정성을 개선하는 기능성 부형제의 존재 하에, 및 동종이량체의 경점막 (경구, 인트라오랄 또는 퍼오랄) 생체이용률을 개선하는 부형제의 존재 하에 (및 임의로 추가로 아쥬반트 성질을 갖는 하나 이상의 기능성 부형제의 존재 하에) 제제화되거나 투여될 수 있다.

본 발명에 사용되는 제약 조성물은 적절한 양의 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 적절한 양의 동종이량체를 회합시킴으로써, 예를 들어 혼합시킴으로써 생성된다. 따라서, 본 발명은 적절한 양의 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 적절한 양의 동종이량체를 회합시키는 것을 포함하고 (예를 들어 혼합시킴으로써), 동종이량체는 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 연결되는, 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다. 이들 실시양태에서, 방법은 관련된 제약 조성물을 적절하게 제조하기 위해 임의의 종류의 부형제 또는 상기 기술된 특정 부형제와 동종이량체를 회합시키는 것을 임의로 포함하거나 포함하지 않는다.

본원 다른 곳에 나타낸 바와 같이, 일부 실시양태에서 동종이량체는 제약상 허용가능한 부형제 없이 단독으로 투여, 즉 임의의 부형제의 부재 하에 약물 제품으로서 포장될 수 있다. 따라서, 본 발명은 임의의 제약상 허용가능한 부형제의 부재 하에 약물 제품으로서 적절한 양의 동종이량체를 포장하는 것을 포함하는, 약물 제품의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 대상에 투여되는 단독 성분이다, 즉 동종이량체는 임의의 다른 성분의 부재 하에 약물 제품으로서 포장된다. 따라서, 또한 본 발명은 임의의 다른 성분의 부재 하에 약물 제품으로서 적절한 양의 동종이량체를 포장하는 것을 포함하는, 약물 제품의 제조 방법을 제공한다.

멸균성

본 발명에 사용되는 약물 제품은 멸균일 수 있지만, 멸균 약물 제품의 사용이 투여 경로에 따라 항상 필수적이지는 않을 수 있고, 비-멸균 약물 제품의 사용이 제조, 수송, 저장 및 투여 중 부담이 감소되기 때문에 유리할 수 있다. 엄격한 멸균 검사가 항상 요구되지는 않고, 당업자는 엄격한 멸균 검사가 적절하거나 요구되는 상황을 알고 있을 것이다. 또한 당업자는 적절한 멸균화 방법을 알고 있을 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 약물 제품은 비-멸균이다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 약물 제품은 멸균이다. 본원에서 "멸균"은 일상적 분석 방법을 사용하여 측정되는, 생존가능한 미생물의 부재를 의미한다. "비-멸균"은 멸균되지 않은 임의의 약물 제품을 의미한다.

투여 경로

약물 제품의 제조 후 동종이량체는 포유동물 대상에 투여된다. 본 발명은 동종이량체의 경점막 투여, 및 바람직한 실시양태에서 구강 또는 위장 점막을 통한 흡수에 의한 동종이량체의 투여에 관한 것이다.

본원에 사용되는 용어 "경점막 투여"는 하나 이상의 점막 표면을 가로지르는 투여에 관한 것이고, 구강 (예를 들어 협측 및 설하), 위장, 비측, 폐, 질 및 직장 점막을 통한 동종이량체의 흡수를 포함한다.

바람직하게는, 동종이량체는 구강 점막 또는 위장 점막을 통한 흡수를 위해 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펩티드의 투여는 퍼오랄 투여에 의한다. 대안의 실시양태에서, 펩티드의 투여는 인트라오랄 투여에 의한다. 협측 및 설하 전달은 모두 인트라오랄 투여를 위한 바람직한 경로이다.

본원에 사용되는 용어 "경구 투여" (또는 "경구로 투여됨")는 입으로의 또는 이에 의한 투여를 지칭하고, "퍼오랄" 투여 및 "인트라오랄" 투여를 모두 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "퍼오랄"은 동종이량체가 위장 (GI) 관의 점막을 통해 주로 흡수되도록 삼켜지고 위장관으로 입을 통해 통과하는 투여를 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "인트라오랄"은 구강 점막을 통한 (예를 들어 협측, 설, 설하 및 입술 밑 경로를 통한) 입 그 자체로부터의 동종이량체의 흡수를 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "협측"은 뺨을 감싸는 점막을 통한 (즉 협측 점막을 통한) 입 내부로부터 뺨으로 향하는 투여를 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "설하"는 혀 아래 입의 바닥을 감싸는 점막을 통한 (즉 설하 점막을 통한) 혀 밑 투여를 지칭한다.

다른 실시양태에서, 동종이량체는 비측, 폐, 질 또는 직장 점막으로 투여될 수 있다, 즉 또한 본 발명은 본원에 기술된 조성물 및 동종이량체의 비측, 폐, 질 또는 직장 투여를 예상한다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 비측 투여, 즉 비측 점막을 통한 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 폐 투여, 즉 폐 점막을 통한 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 질 투여, 즉 질 점막을 통한 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 직장 투여, 즉 직장 점막을 통한 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 동종이량체의 경구 전달에 대해 본원에서 제시하는 놀라운 결과는, 예를 들어 상이한 점막의 성질 및 구조에서의 유사성 (예를 들어 상이한 점막의 상피 세포층에서의 유사성) 때문에 비측, 폐, 질 및 직장 점막을 통한 동종이량체의 투여에 관련이 있다고 믿어진다. 실제로, 일부 측면에서 펩티드 치료제의 경구 전달은 비측, 폐, 질 또는 직장 점막을 통한 전달보다 어려울 것으로 간주된다 (예를 들어, 상이한 점막의 장벽 성질 및 표면적에서의 차이점 때문임; 예를 들어 문헌 [Delivery Technologies for Biopharmaceuticals: Peptides, Proteins, Nucleic Acids and Vaccines, Jorgensen & Nielsen, 2009]의 표 3.4 참조).

투여량, 투여 형태 및 투여 요법

투여량

본 발명은 포유동물 대상에의 동종이량체의 치료 유효량 또는 예방 유효량의 투여를 요구한다. 본원에 사용되는 용어 "치료 유효량"은 표적 질병 또는 병태를 치료하기에 충분한 동종이량체의 양을 지칭한다. 본원에 사용되는 용어 "예방 유효량"은 표적 질병 또는 병태를 예방하기에 충분한 동종이량체의 양을 지칭한다. 용어 "포유동물 대상"은 이것의 일반적 의미를 갖고 마우스, 래트, 기니피그, 햄스터, 토끼, 개, 고양이, 양, 염소, 말, 돼지, 인간 및 원숭이 및 침팬지와 같은 비-인간 영장류를 포함한다. 본원에 기술된 조성물 및 동종이량체의 수의학적 임상 사용 및 인간 임상 사용이 모두 예상된다. 바람직한 실시양태에서, 포유동물 대상은 인간 대상이다. 용어 "인간 대상"은 동종이량체의 투여로부터 이점이 있을 수 있는 치료가 필요한 임의의 인간을 지칭한다. 또한 조류 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에서의 동종이량체의 용도가 예상된다.

인간 대상을 위한 정확한 유효량은 질병 상태의 중증도, 대상의 일반적 건강, 대상의 연령, 중량, 및 성별, 식단, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 치료에 대한 내성/반응에 따라 달라질 수 있다. 인간에 사용하기에 유용한 투여량을 결정하는 방법은 당업계에 알려져 있고 바람직한 양은 일상적인 실험을 통해 임상의에 의해 결정될 수 있다. 치료 유효 투여량은 세포 배양 분석법 또는 작은 동물 모델 중 어느 것에서 초기에 추정될 수 있다.

일반적으로, 인간 대상을 위한 유효 투여량은 0.0001 mg/kg 내지 50 mg/kg, 예를 들어 0.001 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.005 mg/kg 내지 5 mg/kg, 또는 0.0075 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 예를 들어 0.001 mg/kg 또는 0.005 mg/kg 내지 2 mg/kg, 내지 1.5 mg/kg, 내지 1.0 mg/kg, 내지 0.5 mg/kg, 또는 내지 0.25 mg/kg일 것이다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 0.001 mg/kg 내지 2 mg/kg의 투여량으로, 0.005 mg/kg 내지 2 mg/kg의 투여량으로, 또는 0.005 mg/kg 내지 1 mg/kg의 투여량으로 투여될 수 있다. 약 0.03 mg/kg의 투여량에서의 동종이량체를 포함하는 조성물은 심각한 원치않는 부작용 없이 인간 환자에서 유용한 치료 효과를 제공하는 것으로 보여졌다 (본원의 실시예 참조). 본 발명자에 의해 더 적은 투여량, 당량 투여량, 또는 더 많은 투여량의 동종이량체가 본 발명에서 사용될 수 있다고 예상된다. 따라서, 바람직한 투여량은 적어도 0.001 mg/kg, 적어도 0.002 mg/kg, 적어도 0.003 mg/kg, 적어도 0.004 mg/kg, 적어도 0.005 mg/kg, 적어도 0.006 mg/kg, 적어도 0.007 mg/kg, 적어도 0.008 mg/kg, 적어도 0.009 mg/kg, 적어도 0.01 mg/kg, 적어도 0.015 mg/kg, 적어도 0.02 mg/kg, 적어도 0.03 mg/kg, 적어도 0.04 mg/kg, 또는 적어도 0.05 mg/kg의 동종이량체를 포함할 수 있다. 또한 바람직한 투여량은 1 mg/kg 미만, 0.9 mg/kg 미만, 0.08 mg/kg 미만, 0.07 mg/kg 미만, 0.06 mg/kg 미만, 또는 0.05 mg/kg 미만의 동종이량체를 포함할 수 있다.

인간 대상을 위한 유효 투여량은 0.007 mg 내지 3500 mg, 예를 들어 0.07 mg 내지 700 mg, 0.35 mg 내지 350 mg, 또는 0.525 mg 내지 175 mg, 예를 들어 0.1 mg 또는 0.35 mg 내지 140 mg, 105 mg, 70 mg, 35 mg, 17.5 mg, 15 mg, 12.5 mg, 10 mg, 7.5 mg 또는 5 mg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 투여단위 당 0.1 mg 내지 10 mg, 투여단위 당 0.35 mg 내지 10 mg, 또는 투여단위 당 0.35 mg 내지 5 mg으로 사용된다. 약 2 mg의 투여량에서의 동종이량체를 포함하는 조성물은 심각한 원치않는 부작용 없이 인간 환자에서 유용한 치료 효과를 제공하는 것으로 보여졌다 (본원의 실시예 참조).

투여 형태

"투여 형태"는 약물이 약물 제품으로서, 예를 들어 정제, 캡슐제, 또는 주사제로서 제조되고 투약되는 물리적 형태이다. 다양한 투여 형태가 본 발명에서 사용하기 위해 예상된다.

동종이량체를 함유하는 약물 제품이 바람직하게는, 예를 들어 정제, 트로케제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭시르제로서 경구용으로 적합한 투여 형태이다. 임의의 적절한 식용 물질은 본 발명의 약물 제품에 사용될 수 있다. 경구용으로 의도된 약물 제품은 약물 제품의 제조를 위해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 제품은, 예를 들어 저장-안정성 및 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 제약상 허용가능한 부형제와의 부가혼합물로 동종이량체를 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 젖당, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 그들은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있고 이것에 의해 보다 긴 시간 동안 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다. 또한 그들은 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해 코팅될 수 있다.

또한 경구용 제제는 동종이량체가 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서, 또는 동종이량체가 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 동종이량체는 퍼오랄 투여를 위해 장용성 코팅된 캡슐제로 제제화된다 (예를 들어 본원의 실시예에 기술된 바와 같음).

수성 현탁액제는 수성 현탁액제의 제조에 적합한 부형제와의 부가혼합물로 동종이량체를 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리딘, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 또는 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 또한 수성 현탁액제는 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 과당 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.

유성 현탁액제는 식물성유, 예를 들어 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유에서, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에서 동종이량체를 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다.

상기 기재된 것과 같은 감미제, 및 향미제는 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 조성물은 아스코르브산과 같은 항-산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액제의 제조에 적합한 분산성 산제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 부가혼합물로 동종이량체를 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 또한 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 동종이량체는 인트라오랄 투여를 위한 산제로서 제제화된다 (예를 들어 본원의 실시예에 기술된 바와 같음). 인트라오랄용으로 적합한 산제 제제는 혀 아래에서 비울 수 있는 사셰제(sachet)를 포함한다.

경구 투여에 적합한 제제는 속방형 방식으로 또는 속도-유지 방식으로 동종이량체를 전달하기 위해 고안될 수 있고, 여기서 방출 프로파일은 지연되거나, 펄스화되거나, 제어되거나, 유지되거나, 지연되고 유지되거나 그렇지 않다면 동종이량체의 치료 효능을 최적화하는 방식으로 변형될 수 있다.

속도-유지 방식으로 동종이량체의 전달에 적합한 제제는 당업계에 알려져 있고 그들의 방출을 제어하기 위해 동종이량체와 제제화될 수 있는 서방형 중합체를 포함한다. 속도-유지 중합체의 예는 확산 또는 중합체 침식 및 확산의 조합에 의해 동종이량체를 방출하는데 사용될 수 있는 분해성 및 비-분해성 중합체를 포함한다. 속도-유지 중합체의 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨을 포함한다.

속방형에 적합한 제제는 입 안에, 예를 들어 혀 아래에 넣어질 수 있는 얇은 필름, 신속 용해성 정제 (FDT), 및 기타 알려진 투여 형태와 같은 신속-용해성 약물 전달 시스템을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 동종이량체는 신속-용해성 인트라오랄 약물 전달 시스템을 사용하여 인트라오랄 투여를 위해 제제화된다.

동종이량체는 마이크로입자 또는 나노입자, 예를 들어 생분해성 중합체 입자의 형태로 제제화될 수 있고, 여기서 동종이량체는 입자의 표면 위에 흡착되거나 입자의 중합체 매트릭스 내에 봉입된다. 이들 마이크로입자 및 나노입자의 성질 및 동종이량체가 입자와 회합하는 방법은 조성물의 동종이량체 방출 성질을 맞추기 위해 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 조정될 수 있다.

또한 본 발명에 사용되는 제약 조성물은 수중유(oil-in-water) 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드와 상기 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한 에멀젼은 감미제 및 향미체를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 과당과 제제화될 수 있다. 또한 이러한 제제는 점활제(demulcent), 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.

일부 실시양태에서, 동종이량체는 부형제로서 증량제, 예를 들어 탄수화물 증량제 (예를 들어 만니톨, 맥아당, 과당, 젖당, 트레할로스, 덱스트란, 소르비톨, 셀룰로스, 및 기타)와 제제화되거나 투여된다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 단독 부형제로서 증량제, 예를 들어 탄수화물 증량제 (예를 들어 만니톨, 맥아당, 과당, 젖당, 트레할로스, 덱스트란, 소르비톨, 셀룰로스, 및 기타)와 제제화되거나 투여된다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 부형제로서 만니톨과 또는 단독 부형제로서 만니톨과 제제화되거나 투여된다.

투여 요법

동종이량체로의 포유동물 대상의 치료는 단일 투여량 또는 다중 투여량 스케쥴로 구성될 수 있고, 각 개별 투여량은 단독 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 구성될 수 있다. 본 발명에 사용되는 투여 형태는 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기로 제공될 수 있다.

동종이량체는 임의의 적절한 빈도의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 동종이량체는 1 일 1 회, 또는 1 일 1 회 초과 (예를 들어 1 일 2 또는 3 회) 투여될 수 있다. 동종이량체는 1 주 1 회, 또는 1 주 1 회 초과 (예를 들어 1 주 2 또는 3 회) 투여될 수 있다. 동종이량체는 1 달 1 회, 또는 1 달 1 회 초과 (예를 들어 1 달 2 또는 3 회) 투여될 수 있다.

동종이량체는 초기에 로딩 투여량 또는 빈도로 및 그 다음 이어서 유지 투여량으로 투여될 수 있고, 여기서 로딩 투여량 또는 빈도는 유지 투여량 또는 빈도와 상이하다.

당업자는 일상적인 임상 연구를 통해 적합한 투여 요법을 확인할 수 있다. 임의의 구체적인 인간 대상을 위한 특정 투여 요법은 다양할 수 있고 무엇보다도 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식단, 투여 모드 및 시간, 구체적인 병태의 중증도, 및 숙주가 받는 치료를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 것이 이해될 것이다.

동종이량체의 치료 및 예방 용도

본 발명은 포유동물 대상에 동종이량체를 투여함으로써 포유동물 대상 내 질병 또는 병태를 치료하는 것 또는 예방하는 것을 수반한다. 본원에 사용되는 용어 "치료하는 것" 및 "예방하는 것"은 원하는 약리 및/또는 생리 효과를 얻기 위해 포유동물 대상에 영향을 미치는 것을 지칭한다. 용어 "치료하는 것"은 진단 여부와 관계없이, 확립된 질병 또는 병태의 효과를 완화하는 것을 지칭한다. 용어 "예방하는 것"은 질병에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병이 발생하지 않은 대상 내 질병 또는 병태의 발생을 지연시키거나 정지시키는 것을 지칭한다. 용어 "투여하는 것" 및 "투여"는 임의의 적절한 방법을 통해 포유동물 대상에 동종이량체를 제공하는 것을 의미한다고 이해되어야 한다.

동종이량체로의 치료 또는 예방에 적합한 질병은 WO 2007/017686에 기술되고 예시된 것을 포함한다. 동종이량체는 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 포도당 불내성 (예를 들어 경구 포도당 내성 테스트; OGTT에서의 비정상 반응에 관련됨) 및/또는 인슐린 저항성을 특징으로 하는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에, 또는 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 포도당 불내성 및/또는 인슐린 저항성에 의해 유발되거나 악화되는 임의의 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 동종이량체는 고인슐린혈증 및/또는 고글루카곤혈증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 동종이량체는 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 동종이량체는 제1 형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 동종이량체는 제2 형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 동종이량체는 당뇨병에 관련된 합병증, 예를 들어 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 또는 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이들 질병 및 병태는 예로서 열거되고 배타적이지 않다. 동종이량체로의 치료 또는 예방에 적합한 다른 질병은 WO 2007/017686에 기술된 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 동종이량체는 경점막 투여를 통한 인간 내 당뇨병 (제1 형 및 제2 형 당뇨병을 포함함)의 치료 또는 예방에 사용된다.

일부 실시양태에서, 동종이량체는 경구 투여를 통한 인간 내 당뇨병 (제1 형 및 제2 형 당뇨병을 포함함)의 치료 또는 예방에 사용된다.

일부 실시양태에서, 동종이량체는 퍼오랄 투여를 통한 인간 내 당뇨병 (제1 형 및 제2 형 당뇨병을 포함함)의 치료 또는 예방에 사용된다.

일부 실시양태에서, 동종이량체는 인트라오랄 투여, 예를 들어 협측 또는 설하 전달을 통한 인간 내 당뇨병 (제1 형 및 제2 형 당뇨병을 포함함)의 치료 또는 예방에 사용된다.

단일치료 및 병용 치료

본원 다른 곳에 나타낸 바와 같이, 동종이량체는 포유동물 대상에 투여되는 약물 제품의 단독 유효 성분으로서 사용될 수 있다. 따라서 동종이량체는 포유동물 대상에 투여되는 제약 조성물의 단독 유효 성분으로서 제제화되거나 투여될 수 있다. 다시 말해서, 동종이량체는 동종이량체에 추가로 임의의 다른 유효 성분을 함유하지 않는 약물 제품으로 제제화될 수 있다.

동종이량체는 임의의 다른 펩티드 유효 성분의 부재 하에 제제화되거나 투여, 예를 들어 임의의 다른 펩티드 유효 성분을 함유하지 않는 제약 조성물로 제제화되거나 투여될 수 있다. 예를 들어, 동종이량체는 서열 식별 번호:2 (NIYPSDSYTNYNQKFKD) 또는 서열 식별 번호:3 (CNIYPSDSYTNYNQKFKD)에 기재된 아미노산 서열로 구성되거나 포함하는 임의의 펩티드, 또는 임의의 그의 다합체의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체는 서열 식별 번호:4 (LRGLLPDY) 또는 서열 식별 번호:5 (CLRGLLPDY)에 기재된 아미노산 서열로 구성되거나 포함하는 임의의 펩티드, 또는 임의의 그의 다합체의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체는 서열 식별 번호:2-5 중 임의의 것에 기재된 아미노산 서열로 구성되거나 포함하는 임의의 펩티드, 또는 임의의 그의 다합체의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체는 서열 식별 번호:2-5 중 임의의 것에 기재된 아미노산 서열로 구성되거나 포함하는 임의의 펩티드, 또는 임의의 그의 다합체를 포함하는 별도의 약물 제품의 공동-투여 없이 포유동물 대상에 투여될 수 있다.

그러나, 다른 실시양태에서, 동종이량체는 하나 이상의 다른 유효 성분과 조합하여 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체가 또 다른 유효 성분과 조합하여 투여될 때, 동종이량체 및 다른 유효 성분은 모두 바람직하게는 적절하게 치료 또는 예방 유효량으로 투여된다. 동종이량체는 다른 유효 성분과 동시에, 또는 그 전에 또는 후에, 그러나 조합된 치료 효과를 제공하도록 제 시간에 함께 충분히 근접하여 투여될 수 있다. 동종이량체는 별도로, 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해, 또는 다른 유효 성분(들)과 동일한 약물 제품으로 함께 투여될 수 있다.

따라서, 동종이량체를 함유하는 약물 제품은 하나 이상의 다른 유효 성분을 더 포함할 수 있거나, 동종이량체를 함유하는 약물 제품은 하나 이상의 다른 유효 성분을 함유하는 하나 이상의 추가의 별도의 약물 제품과 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 하나 이상의 다른 유효 성분과 조합하여 제제화되거나 투여되지만, 서열 식별 번호:2 또는 서열 식별 번호:3에 기재된 아미노산 서열로 구성되거나 포함하는 임의의 펩티드, 또는 임의의 그의 다합체를 함유하는 약물 제품으로 제제화되거나 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 하나 이상의 다른 유효 성분과 조합하여 제제화되거나 투여되지만, 서열 식별 번호:4 또는 서열 식별 번호:5에 기재된 아미노산 서열로 구성되거나 포함하는 임의의 펩티드, 또는 임의의 그의 다합체와 조합하여 제제화되거나 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 동종이량체는 하나 이상의 다른 유효 성분과 조합하여 제제화되거나 투여되지만, 서열 식별 번호:2-5 중 임의의 것에 기재된 아미노산 서열로 구성되거나 포함하는 임의의 펩티드, 또는 임의의 그의 다합체와 조합하여 제제화되거나 투여되지 않는다.

동종이량체는 하나 이상의 다른 항-당뇨병제와 조합하여 제제화되거나 투여될 수 있다. 동종이량체와 조합하여 사용하기에 적합할 수 있는 항-당뇨병제의 예는 바이구아나이드 (예를 들어, 메트포르민 또는 펜포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스 또는 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 증감제를 포함함), 메글리티나이드 (예를 들어, 레파글리나이드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피라이드, 글리부라이드, 글리클라자이드, 클로르프로파마이드 및 글리피자이드), 바이구아나이드/글리부라이드 복합제 (예를 들어, 글루코반스(Glucovance)®), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 아고니스트, PPAR-감마 아고니스트, PPAR 알파/감마 이중 아고니스트, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, DPP-IV 억제제, SGLT2 억제제 및 GLP-1 수용체 조절인자를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 동종이량체는 바이구아나이드 (예를 들어, 메트포르민 또는 펜포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스 또는 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 증감제를 포함함), 메글리티나이드 (예를 들어, 레파글리나이드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피라이드, 글리부라이드, 글리클라자이드, 클로르프로파마이드 및 글리피자이드), 바이구아나이드/글리부라이드 복합제 (예를 들어, 글루코반스®), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 아고니스트, PPAR-감마 아고니스트, PPAR 알파/감마 이중 아고니스트, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, DPP-IV 억제제, SGLT2 억제제 및 GLP-1 수용체 조절인자로부터 선택된 제2 유효 성분과 조합하여 제제화되거나 투여된다.

본원에 기술된 질병 및 병태의 치료 또는 예방을 위해 동종이량체와 조합하여 잠재적으로 사용되는 다른 유효 성분은 당업자에게 알려져 있을 것이고, 병용 치료에 사용하기에 적절한 작용제의 선택은 통상적인 제약 원리에 따라 이루어질 수 있다. 다른 유효 성분이 동종이량체와 조합하여 이용될 때 그들은 예를 들어 문헌 [Physician Desk Reference (PDR)]에 나타나 있는 또는 그렇지 않다면 당업자에 의해 결정되는 양으로 사용될 수 있다.

일반

용어 "포함하는(comprising)"은 "구성되는" 뿐만 아니라 "포괄하는(including)"을 포함한다, 예를 들어 X를 "포함하는" 조성물은 전적으로 X로 구성될 수 있거나 추가의 어떤 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.

본 출원에서 아미노산 잔기의 표준 원-레터 코드(one-letter code)가 사용된다. L 또는 D 형이 구체화되지 않는 경우 문제의 아미노산이 천연 L 형을 갖는 것이 이해되어야 한다.

본 발명의 다양한 실시양태는 본원에 기술된다. 각 실시양태를 위해 구체화된 특징이 다른 구체화된 특징과 조합되어 또 다른 실시양태를 제공할 수 있다는 것이 인식될 것이다.

의심을 없애기 위해, 상기 기술된 본 발명의 실시양태의 특징은 일반적으로 본 발명의 상이한 측면에 동일하게 적용될 것이다. 예를 들어, 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체는 또한 본 발명의 조성물, 용도 및 방법에 사용될 수 있기 때문에, 이러한 해석이 부적절한 기술적 이유가 없다면, "동종이량체"를 위해 본원에 개시된 조성물, 용도 및 방법 (제약 조성물, 투여 경로, 투여량, 투여 형태 및 투여 요법, 동종이량체의 치료 및 예방 용도, 단일치료 및 병용 치료를 기술하는 상기 섹션에서의)은 또한 동종이량체의 "제약상 허용가능한 유도체"에 관련된 것으로 이해되어야 한다. 또 다른 예로서, 이러한 해석이 부적절한 기술적 이유가 없다면, "조성물"에만 관련하여 상기 기술된 임의의 특징은 또한 본 발명의 용도 및 방법에 적용된다. 특정 예로서, "동종이량체는 임의의 기능성 부형제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다"고 언급된 경우, 이것은 본원에 개시된 방법이 "임의의 기능성 부형제의 부재 하에 동종이량체를 제제화하거나 투여하는 것"을 포함할 수 있다는 언급 및 "동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체가 임의의 기능성 부형제의 부재 하에 제제화되거나 투여될 수 있다"는 언급과 동일하다.

이제 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태가 특히 특정 펩티드에 관하여 예로서 보다 상세하게 기술될 것이다. 상세한 변형이 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 이루어질 것이라고 이해될 것이다.

실시예

본 발명에 사용되는 디술피드-연결된 동종이량체의 놀라운 유리한 성질은 먼저 인간 협측 점막으로부터 유도된 장기형 조직 모델을 사용하여 시험관 내 수행된 조직 투과 테스트에 의해 제시되었고 이어서 인간 당뇨 환자에의 예비 임상 시험에 의해 확증되었다.

실시예 1: 인간 협측 조직 투과성 스크리닝

인간 협측 조직 모델은 많은 디술피드-연결된 동종이량체의 투과성에 대한 시험관 내 시험을 위해 사용되었다.

인간 협측 조직 모델의 제조

인간 구강 점막 조직 모델은 상업적 시약 공급자의 표준 프로토콜에 따라 제조되었다 (에피오랄(EpiOral)^TM, 매트텍 코퍼레이션 (MatTek Corporation); 세부사항을 위해서 http://www.mattek.com/epioral/applications/drug-delivery 참조; 또한 예를 들어 문헌 [Thakur et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 2007, 33(5), pages 513-52] 참조). 간략하게, 조직 모델은 세포외 기질 제제로 코팅된 미세다공성 막 기저가 있는 내부 웰 (인서트)을 함유하는 24-웰 플레이트의 조직 배양 웰에서 제조되었고, 그 위에 인간 점막 세포가 접종되었다. 내부 웰은 인서트 내 세포를 공급하기 위해 미세다공성 막을 통해 투과하는, 시약 공급자가 추천하는 무혈청 배양 배지에 잠수되었다. 시약 공급자의 추천에 따라 조직 배양 웰로의 내부 웰의 삽입 및 내부 웰로의 배양 배지의 투과 후, 세포는 며칠 동안 배양 배지에 잠수되었다. 발달하는 조직을 함유하는 인서트는 그 다음 층화 및 분화를 유도하는 공기/액체 계면으로 상승되었다. 생성된 인간 협측 세포 배양물은 층화되었고, 25-30 개의 세포층을 포함하는 3 차원 조직은 비-각질화되었고 유핵 세포가 선단 표면까지 연장되었고 조직학은 본래의 협측 조직의 그것과 유사하였다.

세포 투과 실험

협측 조직 배양 인서트는 원래 조직 배양 24-웰 플레이트 (5 % CO₂를 함유하는 밀봉된 백에서 4 ℃로 유지됨)로부터 37 ℃로 예열된 1.0 ml의 시약 공급자가 추천하는 무혈청 배지를 함유하는 신선한 24-웰 플레이트의 웰로 멸균 조건 하에서 이동되었다. 플레이트는 그 다음 투여 전에 사전-평형화 절차로서 1 시간 동안 5 % CO₂ 대기에서 37 ℃에서 가습된 인큐베이터에서 인큐베이션되었다.

인큐베이터로부터 사전-평형화된 플레이트의 제거 후, 조직의 표면에서 임의의 배양 배지가 신중하게 제거되었고 시약 공급자가 추천하는 무혈청 배양 배지 (스톡 동종이량체-함유 배지) 중의 100 μL의 적절하게 희석된 동종이량체 용액으로 대체되었다. 그 다음 5 % CO₂ 대기에서 37 ℃에서 추가의 30 분 동안 플레이트는 인큐베이션되었다. 플레이트는 인큐베이터로부터 제거되었고 상등액 샘플은 인서트 안쪽, 세포 위로부터 취해졌고, HPLC에 의해 분석되었다. 상등액 내의 각 테스트된 펩티드에 대한 주요 피크 면적은 스톡 동종이량체-함유 배지의 관련된 사전-인큐베이션 샘플 내의 테스트된 펩티드에 대한 상응하는 피크 면적과 비교되었다.

표 1은 3 종의 디술피드-연결된 펩티드 동종이량체 (동종이량체 A-C)의 예비 투과성 분석을 요약한다:

표 1. 3 종의 펩티드 용액의 협측 조직 투과성 스크리닝

동종이량체 A는 서열 CNIYPSDSYTNYNQKFKD (서열 식별 번호:3)로 구성된 단량체 펩티드의 디술피드-연결된 동종이량체이다. 동종이량체 B는 서열 CLRGLLPDY (서열 식별 번호:5)로 구성된 단량체 펩티드의 디술피드-연결된 동종이량체이다. 동종이량체 C는 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성된 단량체 펩티드의 디술피드-연결된 동종이량체이다.

이들 실험의 결과는 동종이량체 A가 인간 협측 조직 표면을 가로지르는 좋지 않은 투과율 (흡수성)만을 보이는 반면, 동종이량체 B는 실험 조건 하에서 인간 협측 조직 표면을 가로지르는 어떠한 투과율을 나타내지 않았다고 제시한다. 오버레이 후 동종이량체 B에 대한 피크 면적에서의 명백한 작은 증가는 동종이량체 B로부터 유도된 분해 생성물의 지표라고 믿어진다. 대조적으로, 결과는 동종이량체 C가 인간 협측 조직 표면을 가로질러 효율적으로 투과되었다고 제시한다.

동일한 유형의 추가의 실험이 동종이량체 C에 수행되었고, 그것에 대한 결과가 표 2에 제공된다.

이들 추가의 실험의 결과는 표 1에서 관찰된 동종이량체 C에 대한 놀라운 결과를 입증하였다. 예비 실험과 일관되게, 이들 추가의 실험에서 동종이량체 C는 3 회 반복 배양에서 인간 협측 조직 세포에 의한 효율적인 유입을 보였다.

표 2. 3 회 반복 배양에서 동종이량체 C의 협측 조직 투과성

표 1 및 표 2에서의 결과는 협측 투여, 또는 다른 경점막 전달 경로를 통해 인간 환자에게 동종이량체 C를 성공적으로 투여하는 것이 가능할 수 있다고 제시한다.

실시예 2: 인간 환자에서의 치료 효능 시험

동종이량체 C는 경점막 전달의 치료 효능을 측정하기 위해 인간 임상 시험에서 테스트되었다. 인트라오랄 (설하) 전달 및 퍼오랄 전달이 모두 테스트되었다. 또 다른 2 개의 그룹의 환자는 주사 전달의 효과와 경점막 전달의 효과를 비교할 수 있도록 동종이량체 C의 주사제 제제로 투여되었다. 놀랍게도, 상당한 치료 효능이 테스트된 점막 투여 경로 모두 (인트라오랄 및 퍼오랄)에 대해 관찰되었다. 또한, 테스트된 점막 투여 경로 모두가 주사 전달과 비교하여 우수한 치료 효능을 보였다.

장용성 코팅된 캡슐제의 제조 (상부 장을 통한 전달을 위함)

만니톨 혼합물에서의 펩티드의 제조: 제제는 동종이량체 C 및 증량제로서 만니톨만을 포함하였다. 2 % 펩티드 대 만니톨 (w/w) 조성물은 내용물이 회전 중 미끄러지는 것을 방지하기 위해 배플을 갖는 수평 회전 튜브형 블렌더에서 120 rpm으로 1 시간 동안 혼합되었다. 블렌드의 균일성이 블렌드의 다양한 부분으로부터 샘플을 제거하고 적절한 HPLC 절차에 의한 펩티드 함량에 대한 시험에 의해 테스트되었다. 캡슐제는 보정된 충전 기계를 이용하여 충전되었고 폐쇄되었다.

장용성 코팅의 제조: 컬러콘(Colorcon)으로부터의 제제를 기초로 하는 폴리비닐 알콜인 오파드라이(OPADRY) 20M29149가 사용되었다. 독점적인 장용성 코팅 산제는 자성 교반기를 사용하는 용기에서 100 gm 물에 20 gm 산제를 천천히 첨가함으로써 35 ℃로 가열된 멸균수에 혼합되었다. 산제는 1 시간 동안 계속 교반하면서 30 분에 걸쳐 물에 천천히 첨가되었다.

충전된 캡슐제의 장용성 코팅: 충전된 캡슐제는 캡슐제의 작은 직경 말단을 붙드는 플래튼 홀더(platen holder)로 삽입되었다. 캡슐제는 작은 직경 말단으로부터 그들의 길이의 60 %까지 코팅 용액에 침지되었다. 그들은 1 시간 동안 23 내지 28 ℃에서 1 초 당 60 cm의 공기스트림으로 건조되었다. 공기스트림은 임펠러(impeller) 풍력계에 의해 측정되었다. 캡슐제는 그 다음 더 큰 직경 플래튼의 두 번째 세트로 코팅된 말단에 의해 삽입되었고 캡슐제 연결부에 코팅이 겹칠 수 있도록 코팅 용액에 침지되었다. 코팅된 캡슐제는 상기 기술된 바와 같이 1 시간 동안 건조되었다. 캡슐제는 그 다음 포장되었고 저장되었다. 코팅된 캡슐제는 pH 5 또는 6까지 견뎌내고 중성 또는 염기성 pH에서 빠르게 붕해될 수 있었다.

코팅되지 않은 캡슐제의 제조 ( 설하 전달을 위함)

만니톨과의 동종이량체 C의 혼합물이 상기 기술된 바와 같이 제조되었고, 코팅되지 않은 캡슐제를 충전하기 위해 사용되었다. 설하 전달을 위해, 코팅되지 않은 캡슐제의 끝이 절단되었고 캡슐제의 내용물이 혀 아래에 팁으로 넣어졌다. 산제는 수 초 내 흡수되었다.

임상 시험의 결과

경구 항-당뇨병 약물 (예를 들어 술포닐우레아 유형 약물) 또는 인슐린으로 치료된 당뇨병 환자가 동원되었고 4 개의 환자 그룹으로: 2 개의 주사제 펩티드 그룹 (그룹 1 및 2) 및 설하 투여에 의한 (그룹 3) 또는 장용성 코팅된 캡슐제를 통한 (그룹 4) 동종이량체 C의 전달을 위해 2 개의 경구 펩티드 투여 그룹으로 랜덤화되었다. 4 개의 치료 그룹은 표 3에 요약되었다.

각 그룹에는 5 회 투여량의 동종이량체 C가 투여되었다. 동종이량체 C는 모든 4 개의 그룹에 대해 2 mg의 투여량 (개념적 70 kg 대상에 대해 약 0.03 mg/kg과 동일함)으로 1 주 1 회 (연구의 0, 7, 14, 21 및 28일에) 투여되었다. 동종이량체는 근육내, 일반적으로 대상의 상부 팔에 주사되었다. 환자의 현재 치료는 연구 중에 철회되지 않았다. HbA1c 레벨이 첫 번째 투여에 앞서 및 연구의 35 일에 측정되었다.

표 3. 임상 시험 그룹 및 집단 특징

하기 표 4의 결과는 35 일에 각 그룹 1-4에 대한 평균 HbA1c 레벨이 각 그룹에 대한 평균 기준선 HbA1c 레벨에 대해 상당히 감소되었기 때문에, 동종이량체 C가 인간 당뇨병 대상에 치료적으로 유효하다는 것을 나타낸다.

또한 표 4의 결과는 35 일에 평균 HbA1c 레벨이 각 그룹에 대한 평균 기준선 HbA1c 레벨에 대해 상당히 감소되었기 때문에, 동종이량체 C가 인트라오랄 (설하) 또는 퍼오랄 경로를 통해 투여될 때 치료적으로 유효하다는 것을 나타낸다.

또한 표 4의 결과는 동종이량체 C가 비경구로 (주사에 의해) 투여될 때보다 인트라오랄 (설하) 또는 퍼오랄 경로를 통해 투여될 때 상당히 더 효과적이라는 것을 나타낸다.

표 4. 임상 시험 결과

HbA1c (당화 헤모글로빈) 레벨은 그들이 장-기간 혈청 포도당 조절의 징후를 제공하기 때문에 당뇨병 치료의 효능을 모니터링하기 위한 바람직한 척도이다. HbA1c 레벨이 과거 4 주 내지 3 달 동안의 평균 혈중 포도당 농도에 비례한다. 따라서 이들 결과는 직접적인 임상 관련성이 있고 동종이량체 C가 경점막 전달에 의한, 및 특히 퍼오랄 또는 인트라오랄 전달을 통한 당뇨병 및 관련된 병태의 치료 또는 예방을 위한 유망한 후보 치료제라는 것을 나타낸다. 이들 결과는 일반적으로 펩티드 치료제의 경구 전달에 대해 발생하는 어려움 때문에, 및 동종이량체 C가 화학적으로 변형되지 않고 임의의 기능성 부형제와 함께 투여되지 않았다는 사실 때문에 특히 놀랍다. 또한, 이들 결과는 동종이량체 C의 경구 전달이 동종이량체의 비경구 전달을 능가했기 때문에 특히 놀랍다.

본원 다른 곳에 나타낸 바와 같이, 동종이량체의 경구 전달에 대해 본원에서 제시하는 놀라운 결과는 예를 들어 상이한 점막의 성질 및 구조에서의 유사성 (예를 들어 상이한 점막의 상피 세포층에서의 유사성) 때문에 비측, 폐, 질 및 직장 점막을 통한 동종이량체의 투여에 관련이 있다고 믿어진다. 실제로, 일부 측면에서 펩티드 치료제의 경구 전달은 비측, 폐, 질 또는 직장 점막을 통한 전달보다 어려울 것으로 간주된다 (예를 들어, 상이한 점막의 장벽 성질 및 표면적에서의 차이점 때문임; 예를 들어 문헌 [Delivery Technologies for Biopharmaceuticals: Peptides, Proteins, Nucleic Acids and Vaccines, Jorgensen & Nielsen, 2009]의 표 3.4 참조).

본원에 기술되고 예시되는 본 발명의 특징에 대한 수많은 변동 및/또는 변형이 본 발명의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있다고 이해될 것이다. 따라서, 본원에 기술되고 예시되는 본 발명의 특징은 모든 측면에서 예시적이고 제한적이지는 않는 것으로 간주되어야 한다.

본원에 기재된 모든 간행물은 전체가 참고문헌으로 도입된다.

SEQUENCE LISTING <110> ROGERS, Arpi <120> Therapeutic homodimer and uses thereof <130> P064864WO <141> 2015-11-16 <160> 5 <170> SeqWin2010, version 1.0 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 1 Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 2 Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 3 Cys Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 1 5 10 15 Lys Asp <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 4 Leu Arg Gly Leu Leu Pro Asp Tyr 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 5 Cys Leu Arg Gly Leu Leu Pro Asp Tyr 1 5

Claims

경점막 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한,
공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 연결되는
동종이량체, 또는 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체.
제1항에 있어서, 경구 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 동종이량체.
제2항에 있어서, 경구 투여가 퍼오랄(peroral) 투여인 동종이량체.
제2항에 있어서, 경구 투여가 인트라오랄(intraoral) 투여인 동종이량체.
제4항에 있어서, 인트라오랄 투여가 설하 투여인 동종이량체.
제4항에 있어서, 인트라오랄 투여가 협측 투여인 동종이량체.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 인간 대상인 동종이량체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단독 유효 성분으로서 동종이량체를 포함하는 약물 제품으로 투여되는 동종이량체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다른 유효 성분과 조합하여 투여되는 동종이량체.
제9항에 있어서, 동종이량체가 동종이량체 및 하나 이상의 다른 유효 성분을 포함하는 약물 제품으로 투여되거나, 동종이량체를 포함하는 약물 제품이 하나 이상의 다른 유효 성분을 포함하는 하나 이상의 별도의 약물 제품과 포유동물 대상에 공동-투여되는 동종이량체.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다른 항-당뇨병제와 조합하여 투여되는 동종이량체.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유하는 제약 조성물로 투여되는 동종이량체.
제12항에 있어서, 하나 이상의 비-기능성 부형제를 함유하는 제약 조성물로 투여되거나, 비-기능성 부형제만을 함유하는 제약 조성물로 투여되는 동종이량체.
제12항 또는 제13항에 있어서, 별도의 기능성 부형제의 공동-투여 없이 포유동물 대상에 투여되는 동종이량체.
제12항에 있어서, 하나 이상의 기능성 부형제를 함유하는 제약 조성물로 투여되거나, 별도의 기능성 부형제와 포유동물 대상에 공동-투여되는 동종이량체.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이량체 펩티드가 투여단위 당 0.1 내지 10 mg으로 포유동물 대상에 투여되는 동종이량체.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이량체 펩티드가 0.001 내지 2 mg/kg의 투여량으로 포유동물 대상에 투여되는 동종이량체.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 포도당 불내성 및/또는 인슐린 저항성을 특징으로 하는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 동종이량체.
제18항에 있어서, 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 동종이량체.
경점막 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한,
(i) 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 연결되는 동종이량체, 또는 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체; 및 (ii) 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
경점막 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의,
공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 연결되는
동종이량체, 또는 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체의 용도.
공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 연결되는 동종이량체, 또는 동종이량체의 제약상 허용가능한 유도체의 치료 또는 예방 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하고,
여기서 포유동물 대상에의 동종이량체의 경점막 투여를 포함하는,
포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
경점막 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방이 경구 투여에 의한 포유동물 대상 내 질병 또는 병태의 치료 또는 예방인, 제20항의 조성물, 제21항의 용도 또는 제22항의 방법.
제23항에 있어서, 경구 투여가 퍼오랄 투여인 조성물, 용도 또는 방법.
제23항에 있어서, 경구 투여가 인트라오랄 투여인 조성물, 용도 또는 방법.
제25항에 있어서, 인트라오랄 투여가 설하 투여인 조성물, 용도 또는 방법.
제25항에 있어서, 인트라오랄 투여가 협측 투여인 조성물, 용도 또는 방법.
제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 대상이 인간 대상인 조성물, 용도 또는 방법.
제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이량체가 단독 유효 성분으로서 동종이량체를 포함하는 약물 제품으로 투여되는 조성물, 용도 또는 방법.
제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이량체가 하나 이상의 다른 유효 성분과 조합하여 투여되는 조성물, 용도 또는 방법.
제30항에 있어서, 동종이량체가 동종이량체 및 하나 이상의 다른 유효 성분을 포함하는 약물 제품으로 투여되거나, 동종이량체를 포함하는 약물 제품이 하나 이상의 다른 유효 성분을 포함하는 하나 이상의 별도의 약물 제품과 포유동물 대상에 공동-투여되는 조성물, 용도 또는 방법.
제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이량체가 하나 이상의 다른 항-당뇨병제와 조합하여 투여되는 조성물, 용도 또는 방법.
제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이량체가 하나 이상의 비-기능성 부형제를 함유하는 제약 조성물로 투여되는 조성물, 용도 또는 방법.
제33항에 있어서, 동종이량체가 비-기능성 부형제만을 함유하는 제약 조성물로 투여되는 조성물, 용도 또는 방법.
제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이량체가 별도의 기능성 부형제의 공동-투여 없이 포유동물 대상에 투여되는 조성물, 용도 또는 방법.
제20항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이량체가 하나 이상의 기능성 부형제를 함유하는 제약 조성물로 투여되거나, 동종이량체가 별도의 기능성 부형제와 포유동물 대상에 공동-투여되는 조성물, 용도 또는 방법.
제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이량체 펩티드가 투여단위 당 0.1 내지 10 mg으로 포유동물 대상에 투여되는 조성물, 용도 또는 방법.
제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 동종이량체 펩티드가 0.001 내지 2 mg/kg의 투여량으로 포유동물 대상에 투여되는 조성물, 용도 또는 방법.
제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 포도당 불내성 및/또는 인슐린 저항성을 특징으로 하는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물, 용도 또는 방법.
제39항에 있어서, 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물, 용도 또는 방법.
적절한 양의 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 적절한 양의 동종이량체 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 회합시키는 것을 포함하고,
여기서 동종이량체가 공유결합으로 연결된 단량체 펩티드로 구성되고, 각 단량체가 아미노산 서열 CQQYNSYPLT (서열 식별 번호:1)로 구성되고, 여기서 단량체 펩티드가 단량체의 N-말단 시스테인 잔기 간의 디술피드 결합에 의해 연결되는,
제약 조성물의 제조 방법.
제41항에 있어서, 하나 이상의 비-기능성 부형제와 동종이량체를 회합시키는 것을 포함하는 방법.
제41항 또는 제42항에 있어서, 하나 이상의 기능성 부형제와 동종이량체를 회합시키는 것을 포함하지 않는 방법.
제41항 또는 제42항에 있어서, 하나 이상의 기능성 부형제와 동종이량체를 회합시키는 것을 포함하는 방법.