JP2018500333A - LpxC阻害剤としてのイソオキサゾールヒドロキサム酸化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する:
(式中、
Xは−NH−であり、R1は−CH(OH)−Yであり;
または
Xは−CH2−であり、R1は、−CH(OH)−Yまたは−SO2R2であり、ここで、R2はC1−C3アルキルであり;
R3は、Hまたはハロであり;
Yは、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環、フェニル、およびC1−3アルキルから選択され、各Yは、場合により1から3個のR4で置換されており;
各R4は、ハロ、C1−3アルキル、およびC3−6シクロアルキルから独立に選択され、ここで、C1−3アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、各々、ハロ、CNおよび−OHから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Lは、−C≡C−もしくは−CR5=CR5−であり;
R5は、出現ごとに、H、ハロおよびメチルから独立に選択され;
および
Zは、C1−6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ピリジニル、およびフェニルから選択され、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CN、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されており;
またはLが−CR5=CR5−である場合には、Zは、R5基の1つおよびZとR5基の間の任意の原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CN、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されている3〜7員シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基を形成することができる。これらの化合物の種々の実施形態が本明細書にさらに記載される。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Xは−NH−であり、R1は−CH(OH)−Yであり;
または
Xは−CH2−であり、R1は、−CH(OH)−Yまたは−SO2R2であり、ここで、R2はC1〜C3アルキルであり;
R3は、Hまたはハロであり;
Yは、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環、フェニル、およびC1−3アルキルから選択され、各Yは、1から3個のR4で場合により置換されており;
各R4は、ハロ、C1−3アルキル、およびC3−6シクロアルキルから独立に選択され、C1−3アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、各々ハロ、CNおよび−OHから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Lは、−C≡C−もしくは−CR5=CR5−であり;
R5は、出現ごとに、H、ハロおよびメチルから独立に選択され;
および
Zは、C1−6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ピリジニル、およびフェニルから選択され、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CN、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されており;
またはLが−CR5=CR5−である場合には、Zは、R5基の1つおよびZをR5基に接続する任意の原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CN、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されている3〜7員シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基を形成していてもよい。
または薬学的に許容されるその塩である:
(式中、
Xは−NH−であり、R1は−CH(OH)−Yであり;
または
Xは−CH2−であり、
R1は、−CH(OH)−Yまたは−SO2R2であり、ここで、R2はC1−C3アルキルであり;
R3は、Hまたはハロであり;
Yは、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環、フェニル、およびC1−3アルキルから選択され、各Yは、1から3個のR4で場合により置換されており;
各R4は、ハロ、C1−3アルキルおよびC3−6シクロアルキルから独立に選択され、ここで、該C1−3アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、各々ハロ、CNおよび−OHから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Lは、−C≡C−または−CR5=CR5−であり;
R5は、出現ごとに、H、ハロおよびメチルから独立に選択され;
および
Zは、C1−6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ピリジニル、およびフェニルから選択され、それらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CN、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されている)。
(R)−4−(5−(シクロプロピルエチニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−4−(5−(シクロブチルエチニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−4−(5−(3,3−ジメチルブタ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(5−(プロパ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)ブタンアミド
(R)−4−(5−(ブタ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(5−(3−メチルブタ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(5−(ペンタ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)ブタンアミド
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(5−((1−メチルシクロプロピル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−4−(5−(5−フルオロブタ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−4−(5−(5−フルオロペンタ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−4−(5−(5,5−ジフルオロペンタ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−4−(5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−4−(5−((3−フルオロシクロブチル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−N−ヒドロキシ−4−(5−(5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−N−ヒドロキシ−4−(5−((3−(メトキシメチル)シクロブチル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−N−ヒドロキシ−4−(5−((3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
N−ヒドロキシ−4−(5−((4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
N−ヒドロキシ−4−(5−((4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
N−ヒドロキシ−4−(5−((4−(2−ヒドロキシ−1−メトキシエチル)フェニル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(5−(フェニルエチニル)イソオキサゾール−3−イル)ブタンアミド
N−ヒドロキシ−4−(5−((4−((R)−2−ヒドロキシプロピル)フェニル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−N−ヒドロキシ−4−(5−((4−((S)−2−ヒドロキシ−1−メトキシエチル)フェニル)エチニル)−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−4−(5−((4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−4−(5−((4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(2S,3R)−2−(((5−(シクロプロピルエチニル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)−N,3−ジヒドロキシ−2−メチル−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)プロパンアミド
(2S,3R)−2−(((5−(シクロブチルエチニル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)−N,3−ジヒドロキシ−2−メチル−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)プロパンアミド
(2S,3R)−N,3−ジヒドロキシ−2−メチル−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−2−(((5−(フェニルエチニル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)プロパンアミド
N,3−ジヒドロキシ−3−(5−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(((5−(フェニルエチニル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)プロパンアミド]
(2S,3R)−N,3−ジヒドロキシ−2−(((5−(6−メトキシヘキサ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)−2−メチル−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)プロパンアミド
2−(((5−(シクロプロピルエチニル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)−3−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−N,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
(R,E)−4−(5−(ブタ−1−エン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R,E)−4−(5−(2−シクロプロピルビニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R,E)−4−(5−(ブタ−2−エン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R,Z)−4−(5−(ブタ−2−エン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R,Z)−4−(5−(2−シクロプロピル−1−フルオロビニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
および
(R,E)−4−(5−(2−シクロプロピル−1−フルオロビニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R,Z)−4−(5−(2−シクロプロピル−2−フルオロビニル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(R)−4−(5−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
などである。これらの実施形態の幾つかで、R4は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される。
である、実施形態6の化合物。これらの実施形態の幾つかにおいて、R4は、C1−3アルキルまたはC3−5シクロアルキルであり;例えば、R4はメチルまたはシクロプロピルである。部分構造として引かれたこのおよび他の置換基における破線は、その基が分子の残部にどの位置で結合しているかを示す。
のフェニル基である:
(式中、
R2は、H、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CN、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される。
Zが、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CN、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されている、実施形態1〜7のいずれかの化合物。これらの実施形態の幾つかで、Zはシクロプロピルまたはシクロブチルである。これらの実施形態の他のもので、Zは、ヒドロキシ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で置換されているC1−4アルキルである。
の化合物である、実施形態1の化合物。
の化合物である、実施形態1または実施形態5〜10のいずれかの化合物。
薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬組成物。これらの実施形態の幾つかで、該医薬組成物は、2種以上の薬学的に許容される担体を含む。
抗菌的有効量の第2の治療剤、および
薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む薬学的組合せの組成物。
i.対象における細菌感染を治療する方法であって、対象に、本明細書に記載された式(I)の化合物および免疫調節剤を投与することを含む方法。
ii.免疫調節剤が、共刺激分子の活性化因子、または免疫チェックポイント分子の阻害剤である、実施形態iの方法。
iii.共刺激分子の活性化因子が、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3およびCD83リガンドの1つまたは複数のアゴニストである、実施形態iおよびiiのいずれかの方法。
iv.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4およびTGFRベータから選択される、上の実施形態i〜iiiのいずれかの方法。
v.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、PD−1、PD−L1、LAG−3、TIM−3またはCTLA4の阻害剤またはそれらの任意の組合せから選択される、実施形態i〜iiiのいずれかの方法。
vi.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンドまたは抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである実施形態i〜vのいずれかの方法。
vii.抗体またはそれらの抗原結合フラグメントが、IgG1またはIgG4(例えば、ヒトIgG1またはIgG4)由来である、実施形態i〜viのいずれかの方法。
viii.抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを改造し、例えば変異させて、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能の1つまたは複数を増大させるかまたは減少させる、実施形態i〜viiのいずれかの方法。
ix.抗体分子が、PD−1またはPD−L1に対する第1の結合特異性、およびTIM−3、LAG−3、またはPD−L2に対する第2の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体分子である、実施形態i〜viiiのいずれかの方法。
x.免疫調節剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピジリズマブから選択される抗PD−1抗体である、実施形態i〜ixのいずれかの方法。
xi.免疫調節剤が、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、MSB−0010718C、またはMDX−1105から選択される抗PD−L1抗体である、実施形態i〜xのいずれかの方法。
xii.免疫調節剤が抗LAG−3抗体分子である、実施形態i〜xのいずれかの方法。
xiii.抗LAG−3抗体分子がBMS−986016である、実施形態xiiの方法。
xiv.免疫調節剤が、注射(例えば、皮下にまたは静脈内に)により、約1から30mg/kg、例えば、約5から25mg/kg、約10から20mg/kg、約1から5mg/kg、または約3mg/kgの用量で、例えば、1週間に1回から2、3、または4週間ごとに1回投与される抗PD−1抗体分子である、実施形態i〜xのいずれかの方法。
xv.抗PD−1抗体分子が、1週おきに約10から20mg/kgの用量で投与される、実施形態xivの方法。
xvi.抗PD−1抗体分子、例えばニボルマブが、2週間ごとに約1mg/kgから3mg/kg、例えば、約1mg/kg、2mg/kgまたは3mg/kgの用量で静脈内に投与される、実施形態xvの方法。
xvii.抗PD−1抗体分子、例えば、ニボルマブが、静脈内に約2mg/kgの用量で、3週間の間隔で投与される、実施形態xvの方法。
これらの化合物は、Yの選択に依存して、ヒドロキシルで置換された炭素で第2のキラル中心を有することも有しないこともある。第2のキラル中心が存在する場合には、好ましいジアステレオマーは、典型的には、LpxCの阻害剤として少なくとも4倍大きい効能を有するものであり;2つの異性体が、インビトロ活性で4倍も差がないならば、各異性体または二者の混合物は、本発明の方法および組成物として適切に使用することができるか、または関心のある細菌種に対してより低いMICを示す異性体が好ましいといえる。
(1)マクロライドまたはケトライド、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびテリスロマイシンなど;
(2)ペニシリン、例えば、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリンなど;セファロスポリン、例えば、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフィネタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロキシム、セフェピムなど;およびカルバペネム、例えば、カルバペネム、イミペネム、メロペネムおよびPZ−601などを含むβ−ラクタム;
(3)モノバクタム、例えば、アズトレオナムなど;
(4)キノロン、例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシンなど;
(5)パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファタリジンを含む抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド;
(6)アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルメシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリンおよびイセパミシンなど;
(7)テトラサイクリン類、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、テガサイクリンなど;
(8)リファンピシン類、例えば、リファンピシン(リファンピンとも呼ばれる)、リファペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシンおよびリファキシミンなど;
(9)リンコサミド、例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシンなど;
(10)バンコマイシンおよびテイコプラニンなどのグリコペプチド;
(11)ストレプトグラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチンなど;
(12)オキサリジノン、例えば、リネゾリドおよびテジゾリドなど;
(13)ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン;
(14)トリメタプリムおよびバシトラシン;
(15)排出ポンプ阻害剤。
本発明の化合物は、普通に入手できる化合物から、本明細書で提供した実施例およびスキームを考慮して、当業者に知られた手順を使用して調製される。
・a)本発明の化合物、例えば、式Iまたはそれらの任意の細分化された式の化合物である第1の薬剤、およびb)共薬剤、例えば上で定義された第2の薬剤を含む薬学的組合せ。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOEt/EtOAc 酢酸エチル
AcOH 酢酸
aq 水性
Ar アリール
Bn ベンジル
Bu ブチル(nBu=n−ブチル、tBu=tert−ブチル)
CDI カルボニルジイミダゾール
CH3CN アセトニトリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデカ−7−エン
Boc2O ジ−tert−ブチルジカーボネート
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DiBAl−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FC フラッシュクロマトグラフィー
h 時間(単数または複数)
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HMPA ヘキサメチルホスホルアミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
H2O 水
L リットル(単数または複数)
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析法
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MgSO4 硫酸マグネシウム
Me メチル
MeI ヨードメタン
MeOH メタノール
mg ミリグラム
分 分(単数または複数)
mL ミリリットル
MS 質量分析法
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NH2OH ヒドロキシルアミン
Pd/C 活性炭担持パラジウム
Pd(OH)2 水酸化パラジウム
PG 保護基
Ph フェニル
Ph3P トリフェニルホスフィン
Prep 分取
Rf 移動率
RP 逆相
Rt 保持時間
rt 室温
SiO2 シリカゲル
SOCl2 塩化チオニル
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS t−ブチルジメチルシリル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TsCl トルエンスルホニルクロリド
式(II)の化合物を合成する一般的方法を、スキームAに描いて示す。第1のステップは、ニトリルオキシドを、その場でアルドキシムA−2から生成させることであり、これは次いでアルキンA−1と環化付加しイソオキサゾールA−3を生ずる。エステルA−4は、ヒドロキシルアミンおよび塩基の存在下で直接アミド合成によりヒドロキサム酸IIに変換することができる。あるいは、ヒドロキサム酸IIは、このエステルのケン化および該遊離酸のO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(THPONH2)を用いるアミド化に続く酸性条件下におけるTHPの脱保護(ステップ3および4)により合成することができる。
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、LC−MSシステムで走査した。これらは、WATERS Acquity Single Quard検出器であった。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を指す。
1.SQD検出器を備えたWaters Acquity UPLC−Hクラスのシステム。
カラム:ACQUITY UPLC HSS C18(50*2.1)mm、1.8μ。
カラム温度:周囲温度。
移動相:A)水中0.1%FA+5mM酢酸アンモニウム。
B)アセトニトリル中0.1%FA。
勾配:0.40分で5〜5%溶媒B、0.80分で5〜35%溶媒B、1.2分で35〜55%溶媒B、
2.5分で55〜100%溶媒B。
流速:0.55mL/分。
化合物は、Waters Photodiode Array検出器により検出した。
2.ZQ2000検出器を備えたWatersのLCMSシステム。
カラム:X−BRIDGE C18(50*4.6)mm、3.5μ。
カラム温度:周囲温度。
移動相:A)水中0.1%NH3。
B)アセトニトリル中0.1%NH3。
勾配:5.00分で5〜95%溶媒B。
流速:1.0mL/分。
化合物は、Waters Photodiode Array検出器により検出した。
3.ZQ2000MSシステムを備えたWaters ACQUITY UPLCシステム。
カラム:PhenomenexによるKinetex、2.6μm、2.1×50mm
カラム温度:50℃
勾配:1.29分間にわたって2〜88%(または00〜45%、または65〜95%)溶媒B
流速:1.2mL/分。
化合物は、Waters Photodiode Array検出器により検出した。
方法A:
ステップ1.(シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)トリメチルシラン[1.1a]の合成
(ブロモエチニル)シクロプロパン(60g、414mmol)のピペリジン(345ml)中溶液に、0℃でエチニルトリメチルシラン(44.7g、455mmol)およびCuI(7.88g、41.4mmol)を加えた。次いで溶液を室温で2時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、次いでTBMEで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗製物は、ヘプタンを溶出液とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(42g、収率62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.13 - 0.24 (m, 9 H) 0.72 - 0.91 (m, 4 H) 1.25 - 1.36 (m, 1 H)
NCS(10.8g、81mmol、1.2当量)を、エチル5−(ヒドロキシイミノ)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ペンタノエート(17g、67.6mmol)のDMF(34mL)中溶液に加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物(19g、収率98%)を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。LCMS(m/z):286.2[M+H]+。
1.1a(8.4g、51.8mmol)のMeOH(25mL)中溶液に、K2CO3(14.3g、104mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで混合物をCH2Cl2(75mL)で希釈し、濾過した。次いで濾液を氷水浴中に置き、1.1.b(14.79g、51.8mmol)を加えた。次いでTEA(14.43ml、104mmol)を30分かけて上記溶液に加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をTBMEで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から60%により精製して、(±)−1.1c(9.0g、51%)を得た。2種のエナンチオマーをキラルHPLCにより分離した。
LiOH・H2O(0.3g、2.0mmol)を、1.1c(1.2g、3.5mmol)のTHF/MeOH/水(12mL、1/1/1)中溶液に加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残った物質を3.0N HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物(1.1g、定量的収率)を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。LCMS(m/z):312.3[M+H]+。
1.1d(1.1g、3.53mmol)のDMF(6mL)中溶液に、室温でアザ−HOBt(0.866g、6.36mmol)、EDC(1.016g、5.30mmol)およびO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(0.621g、5.30mmol)、TEA(1.477ml、10.60mmol)を加えた。溶液を45℃で3時間次いで室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から70%により精製して、生成物1.2g(収率83%)を得た。LCMS(m/z):411.3[M+H]+。
1.1e(1.2g、2.92mmol)のMeOH(5.0mL)およびDCM(5.0mL)中溶液に、0℃でHCl(0.731mL、ジオキサン中4.0M、2.92mmol)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、アセトン/ヘプタン0から60%により精製して、生成物0.79g(収率81%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.97 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 17.3, 9.1 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.3, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 0.99 (td, J = 6.8, 4.0 Hz, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).LCMS(m/z):327.3[M+H]+。
1.1cの代替合成
ステップ7.エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)ヘキサ−5−エノエート[1.1f]の合成
エチル2−(メチルスルホニル)プロパノエート(50g、277mmol)のDMF(277ml)中溶液に、0℃でNaH(14.43g、60%、361mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物を0℃で冷却し、4−ブロモブタ−1−エン(41.2g、305mmol)を30分かけて加えた。次いで混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物にTBMEを加え、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。相を分離し、水層をTBMEで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から50%により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.62 (s, 3 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 2.12 - 2.42 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 4.92 - 5.14 (m, 2 H) 5.64 - 5.86 (m, 1 H)
ラセミ体物質1.1fを、擬似移動床クロマトグラフィーによりエナンチオマー1.1f−Iおよび1.1f−IIに分離した。
2番目のピークは、所望の異性体エチル(R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ヘキサ−5−エノエート1.1f−IIである。
1.1f−II(6g、25.6mmol)のジオキサン(128mL)および水(43mL)中溶液に、2,6−ルチジン(5.49g、51.2mmol)およびOsO4(3.25g、水中4%、0.512mmol)を加えた。30分後、溶液を氷水浴中に置き、NaIO4(21.91g、102mmol)を加えた。次いで混合物を室温で18時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、1.0N HCl水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。1H NMR (400 MHz, 溶媒): 1.32 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 2.43 - 2.62 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 9.69 - 9.92 (m, 1 H)
ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.0g、28.2mmol)の水(26mL)中溶液に、NaHCO3(2.4g)を加えた。室温で10分間撹拌した後、1.1g(6.0g、25mmol)のEtOH(26mL)中溶液を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った物質をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物6.4gを得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。LCMS(m/z):252.1[M+H]+。
実施例1.1ステップ2−3の手順により、1.1hから化合物1.1cを合成した。1.1hはエナンチオマー的に純粋であるため、ステップ3においてキラル分離は必要ない。
ステップ1.(ヨードエチニル)シクロブタン[1.2a]の合成
n−BuLi(53.6mL、ヘキサン中2.5M、86mmol)を、−78℃で6−クロロヘキサ−1−イン(5.21mL、42.9mmol)のTHF(107mL)中溶液に加え、得られた溶液を室温で24時間撹拌した。次いでヨウ素(10.88g、42.9mmol)を加え、溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をTBMEと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン100%により精製して、生成物3.4g(収率38%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.79 - 1.96 (m, 2 H) 2.08 - 2.31 (m, 4 H) 3.16 (m, 1 H)
フラスコにピペリジン(11mL)を入れ、脱気した。0℃で、1a(2.8g、13.59mmol)を、続いてCuI(0.259g、1.359mmol)およびエチニルトリメチルシラン(1.468g、14.95mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間および室温で1時間撹拌した。混合物をTBMEで希釈し、飽和NH4Cl水溶液、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン100%により精製して、生成物1.7g(収率71%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.12 - 0.28 (m, 9 H), 1.92 (m, 2 H), 2.09 - 2.33 (m, 4 H), 3.06 (m, 1 H)
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した20−Lの4ッ口丸底フラスコ中に、ベンジル2−メタンスルホニルプロパノエート(960g、3.96mol、1.00当量)、CH3CN(14.4L)およびCs2CO3(2585g、7.93mol、2.00当量)を入れた。これに続いて0℃で30分間撹拌しながら3−ブロモプロパ−1−エン(667g、5.51mol、1.40当量)を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。固体をEtOAcで洗浄し、有機層を合わせた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いてシリカゲルカラム上に塗布して、生成物860g(77%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.61 (s, 3H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 4H), 5.13-5.28 (m, 4H), 5.54-5.68 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 5H).LCMS(m/z):283[M+H]+。
カラム:CHIRALPAK AY−PREP
溶媒:ヘプタン/EtOH50/50
流速:1.0mL/分
エンジン:Agilent 1200 DAD Magellan
最初のピークは所望のエナンチオマー1.2c、tR6.9分である。
2番目のピークは望ましくないエナンチオマー:tR9.6分である。
1.2c(10g、35.4mmol)のTHF(38mL)中溶液に、0℃でBH3・THF錯体(39.0mL、THF中1.0M溶液、39.0mmol)を加え、溶液を室温で30分間撹拌した。次いで溶液を氷水浴中に置き、内温を10℃未満に維持しながらH2O2(10.85mL、水中30%、177mmol)を10分かけて加えた。その後、NaOH水溶液(35.4mL、1.0N、35.4mmol)の溶液を5分かけて加えた。0℃で30分間撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈した。相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から100%により精製して、生成物7.2g(収率67%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.13 - 1.70 (m, 4 H), 1.80-2.31 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.62 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 7.29 - 7.44 (m, 5 H).LCMS(m/z):301.3[M+H]+。
塩化オキサリル(2.62mL、30.0mmol)のDCM(82mL)中溶液に、−78℃でDMSO(4.25mL、59.9mmol)を加えた。10分後、1.2d(7.5g、24.97mmol)のDCM(5mL)中溶液を加え、得られた溶液を−78℃で20分間撹拌した。次いでTEA(13.92mL、100mmol)を加え、混合物を−78℃で10分間撹拌した後、0℃にゆっくり加温した。次いで反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチした。相を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から60%により精製して、生成物5.3g(収率71%)を得た。LCMS(m/z):299.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.62 (s, 3 H) 2.23 - 2.39 (m, 1 H) 2.43 - 2.55 (m, 2 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 2.99 (s, 3 H) 5.15 - 5.34 (m, 2 H), 7.30 - 7.50 (m, 6 H) 9.71 (s, 1 H)
NaHCO3(1.6g、19.5mmol)を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.36g、19.5mmol)の水(30.0mL)中溶液に加えた。室温で10分間撹拌した後、1.2d(5.3g、17.7mmol)のEtOH(30mL)中溶液を加え、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った物質をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。LCMS(m/z):314.5[M+H]+。
実施例1.1ステップ2〜6のプロセスにより、1.2bおよび1.2fから化合物1.2を合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.98 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.43-2.57 (m, 2 H), 2.30-2.35 (m, 2 H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.51 (s, 3H).LCMS(m/z):341.3[M+H]+。
実施例1.2のプロセスに従い、化合物1.3を合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.31 (s, 9 H), 1.51 (s, 3 H), 1.84 - 2.10 (m, 1 H), 2.36 - 2.58 (m, 2 H), 2.67 - 2.80 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 6.76 (s, 1 H), 9.12 - 9.31 (m, 1 H), 10.89 - 11.04 (m, 1 H).LCMS(m/z):343.3[M+H]+。
実施例1.1方法Bのプロセスに従い、化合物1.4を合成した。中間体トリメチル(ペンタ−1,3−ジイン−1−イル)シランをTetrahedron Lett.1980, 21, 3111に記載されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.49 (s, 3 H); 1.93 - 2.03 (m, 1 H); 2.15 (s, 3 H); 2.39 - 2.45; (m, 1 H); 2.51 - 2.55 (m, 1 H); 2.64 - 2.78 (m, 1 H); 3.03 (s, 3 H; 6.45 - 7.09 (m, 1 H); 8.96 - 9.65 (m, 1 H); 10.75 - 11.32 (m, 1 H).LCMS(m/z):300.1[M+H]+。
実施例1.1方法Bのプロセスに従い、化合物1.5を合成した。中間体ヘキサ−1,3−ジイン−1−イルトリメチルシランをTetrahedron Lett.1980, 21, 3111に記載されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.20-1.24 (t, 3 H) 1.60 (s, 3 H) 2.07-2.10 (m, 2 H) 2.44-2.52 (m, 1 H) 2.60-2.701.90 - 2.11 (m, 2 H) 2.78 - 2.83 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 6.42 (s, 3 H).LCMS(m/z):315.2[M+H]+。
実施例1.1方法Bのプロセスに従い、化合物1.6を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 - 1.25 (m, 6 H) 1.40 - 1.55 (m, 3 H) 1.88 - 2.09 (m, 1 H) 2.37 - 2.58 (m, 4 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 2.82 -2.96 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 6.73 (s, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H).LCMS(m/z):329.3[M+H]+。
実施例1.1方法Bのプロセスに従い、化合物1.7を合成した。中間体ヘプタ−1,3−ジイン−1−イルトリメチルシランをTetrahedron 2004, 60, 11421に記載されている通りに合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.00 (t, J=7.39 Hz, 4 H) 1.46 - 1.55 (m, 4 H) 1.55 - 1.65 (m, 3 H) 2.03 (s, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 -2.68 (m, 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 1 H) 3.07 (s, 2 H) 6.69 - 6.84 (m, 1 H).LCMS(m/z):329.2[M+H]+。
ステップ1:トリメチル((1−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シラン[1.8a]の合成
(シクロプロピルブタ−1,3−ジイン−1−イル)トリメチルシラン(600mg、3.70mmol)のEt2O(5mL)中溶液に、0℃でBuLi(1.479mL、3.70mmol)を滴下添加し、反応混合物を周囲温度で6時間撹拌した。次いで硫酸ジメチル(0.883mL、9.24mmol)を−10℃で滴下添加し、得られた溶液を10℃で次いで20℃で各30分間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、次いで混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水相をジエチルエーテル(20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(10mL)およびH2O(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン100%により精製して、生成物を得た。(470mg、収率72.1%)
トリメチル((1−メチルシクロプロピル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)シラン(200mg、1.134mmol)に、THF(1mL)、MeOH(0.5mL)、次いで続いてNaOH(0.681mL、3.40mmol)を加えた。得られた混合物を2時間撹拌した。混合物をDCM(3mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾過した溶液を次のステップで直ちに使用した。
実施例1.1方法Bのプロセスに従い、化合物1.8を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.70 - 1.09 (m, 5 H) 1.21 - 1.57 (m, 7 H) 1.88 - 2.11 (m, 1 H) 2.34 - 2.56 (m, 3 H) 2.59 - 2.80 (m, 1 H) 2.93 - 3.10 (m, 3 H) 6.59 - 6.84 (m, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H).LCMS(m/z):341.2[M+H]+。
実施例1.2のプロセスに従い、化合物1.9を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.95 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.60 (dt, J = 46.8, 5.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.15 - 1.93 (m, 1H), 1.51 (s, 3H).LCMS(m/z):333.1[M+H]+。
ステップ1.(2R)−4−(5−(5−ヒドロキシペンタ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブタンアミド[1.10a]の合成
実施例1.1のプロセスにより、ペンタ−4−イン−1−オールから化合物1.10aを合成した。
LCMS(m/z):345.2[M+H−THP]+。
1.10a(80mg、0.19mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、0℃でDAST(0.05mL、0.37mmol)を加えた。反応が完結した(1.5時間)後、混合物をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、40%から100%)により精製して、生成物1.10b(11.5mg、収率14%)を得た。LCMS(m/z):347.2[M−THP+H]+。
実施例1.1ステップ6のプロセスに従い、1.10bから化合物1.10を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.95 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.54 (dt, J = 47.3, 5.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.51 (s, 3H).LCMS(m/z):347.2[M+H]+。
ステップ1:(R)−ベンジル4−(5−(5−ヒドロキシペンタ−1−イン−1−イル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート[1.11a]の合成
実施例1.1のプロセスにより、ペンタ−4−イン−1−オールから化合物1.11aを合成した。LCMS(m/z):420.1[M+H]+。
1.11a(100mg、0.238mmol)のDCM(0.9mL)中溶液に、0℃でDIPEA(0.200mL、1.14mmol)を、続いてPy・SO3(114mg、0.715mmol)のDMSO(0.3mL)中溶液を加えた。溶液を0℃で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン40から90%)により精製して、生成物(73mg、収率73.4%)を得た。LCMS(m/z):418.3[M+H]+。
1.11b(73mg、0.175mmol)のDCM(0.6mL)中溶液に、周囲温度でDAST(0.069mL、0.525mmol)を加え、得られた溶液を1時間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、10〜70%)により精製して、生成物(67mg、収率87%)を得た。LCMS(m/z):440.3[M+H]+。
実施例1.1ステップ4〜6のプロセスにより、1.11cから化合物1.11を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 6.54 (s, 1 H) 5.86 - 6.22 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 2.58 - 2.77 (m, 4 H) 2.09 - 2.29 (m, 3 H) 1.65 (s, 3 H).LCMS(m/z):365.2[M+H]+。
ステップ1.(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)メタノール[1.12a]の合成
LiAiH4のTHF中溶液(77ml、THF中1.0M、1.1当量)を、0℃でメチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブタン−1−カルボキシレート(17g、69.6mmol)のTHF(139ml)中溶液に滴下添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水浴中で冷却し、飽和Na2SO4水溶液(10ml)を加えることによりクエンチした。室温で30分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。
塩化オキサリル(5.8ml、66.5mmol、1.2当量)のDCM(165mL)中溶液に、−78℃でDMSO(9.4ml、133mmol、2.4当量)を加えた。10分間撹拌した後、(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)メタノール(12g、55.5mmol)のDCM(20ml)中溶液を加え、得られた溶液を−78℃で20分間撹拌した。TEA(23mL、166mmol、3.0当量)を加え、混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで0℃にゆっくり加温した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチした。相を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から20%により精製して、生成物5.2g(収率44%)を得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) -0.2 (s, 6 H), 0.8 (s, 9 H), 1.94 - 2.27 (m, 2 H), 2.48 - 2.65 (m, 2 H), 2.93 - 3.15 (m, 1 H), 4.17 -4.50 (m, 1 H), 9.8 (s, 1 H).
3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブタン−1−カルボアルデヒド(5.2g、24.2mmol、1.0当量)およびジメチル(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホネート(10.10g、48.5mmol、2.0当量)のMeOH(81ml)中溶液に、0℃でK2CO3(10.06g、72.8mmol、3.0当量)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から10%により精製して、生成物4.0g(収率78%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.04 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 2.1 (s, 1 H), 2.18 - 2.51 (m, 4 H) 2.80 - 3.04 (m, 1 H) 4.30 - 4.73 (m, 1 H)
実施例1.1方法Bのプロセスに従い、1.12cから化合物1.12dを合成した。LCMS(m/z):347.4[M+H]+。
TBAF溶液(THF中1.0M、4.4ml、4.4mmol、1.5当量)を、室温でベンジル(R)−4−(5−((3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(1.6g、2.93mmol、1.0当量)のTHF(5.8ml)中溶液に加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次いで混合物をシリカゲルに直接装填し、アセトン/ヘプタン0から60%でフラッシュして、生成物0.86g(収率68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.69 (s, 3 H), 2.24 - 2.42 (m, 3 H), 2.51 - 2.66 (m, 4 H), 2.72 - 2.85, (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.18 -3.35 (m, 1 H), 4.46 - 4.74 (m, 1 H), 5.23 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 5 H).LCMS(m/z):432.6[M+H]+。
ベンジル(R)−4−(5−((3−ヒドロキシシクロブチル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(230mg、0.533mmol、1.0当量)のDCM(2.0ml)中溶液に、0℃でDIPEA(0.465ml、2.67mmol、5.0当量)およびピリジン硫黄トリオキシド(255mg、1.6mmol、3.0当量)のDMSO(0.6ml)中溶液を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応物を、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、アセトン/ヘプタン0から50%により精製して、生成物200mg(収率87%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70 (s, 3 H), 2.26 - 2.40 (m, 1 H), 2.55 - 2.68 (m, 2 H), 2.78 - 2.87 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.29 -3.68 (m, 5 H), 5.24 (d, J=0.78 Hz, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 7.38 (s, 5 H).LCMS(m/z):430.3[M+H]+。
ベンジル(R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(5−((3−オキソシクロブチル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)ブタノエート(170mg、0.396mmol)のDCM(1.3ml)中溶液に、室温でDAST(0.157ml、1.187mmol、3.0当量)を加え、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、アセトン/ヘプタン0から60%により精製して、生成物140mg(収率78%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70 (s, 3 H); 2.23 - 2.41 (m, 1 H); 2.54 - 2.68 (m, 2 H); 2.74 - 2.88 (m, 3 H); 2.96 (s, 3 H); 2.99 -3.06 (m, 2 H); 3.11 - 3.27 (m, 1 H); 5.12 - 5.43 (m, 2 H); 6.19 (s, 1 H); 7.37 (m, 5 H).LCMS(m/z):452.0[M+H]+。
実施例1.1ステップ4〜6のプロセスに従い、化合物1.12を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.49 (s, 3 H); 1.94 - 2.04 (m, 1 H); 2.4-2.51 (m, 1 H); 2.63 - 2.84 (m, 4 H); 3.03 (s, 3 H); 3.05 - 3.14 (m, 2 H); 3.34 -3.47 (m, 1 H); 5.53 - 5.95 (m, 1 H); 6.63 - 6.94 (m, 1 H); 8.98 - 9.56 (m, 1 H).LCMS(m/z):377.5[M+H]+。
ステップ1:(R)−ベンジル4−(5−((3−フルオロシクロブチル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート[1.13a]
1.12e(55mg、0.13mmol)のDCM(1.2mL)中溶液に、0℃でDeoxoFluor、トルエン中50%(0.11mL、0.26mmol)を加えた。周囲温度に加温しながら反応物を終夜撹拌した。さらにDeoxoFluor、トルエン中50%(0.11mL、0.26mmol)を加え、反応物を24時間撹拌した。反応物をエタノール(0.149mL、2.55mmol)で、続いてpH7リン酸塩水性緩衝液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により精製して、生成物16mg(収率29.0%)を得た。LCMS(m/z):434.3[M+H]+。
実施例1.1ステップ4〜6のプロセスに従い、化合物1.13を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD):LCMS(m/z):359.3[M+H]+。
ステップ1:6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−2−オン[1.14a]の合成
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)ダイマー(0.919g、1.50mmol)のベンゼン(150mL)中撹拌溶液に、ピロリジン(0.496mL、6.00mmol)を加え、次いで混合物を周囲温度で30分間撹拌した。TMS−アセチレン(4.24mL、30.0mmol)およびメチルビニルケトン(7.38mL、90.0mmol)を加えた。60℃で22時間撹拌した後、混合物を室温で冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/ペンタン、0〜50%)により精製して、生成物1.47g(収率29.1%)を得た。LCMS(m/z):286.2[M+H+H2O]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.62 - 2.73 (m, 2 H) 2.42 - 2.53 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 0.13 (s, 9 H).
メチルマグネシウムブロミド(1:3THF/トルエン中1.4M、9.36mL、13.1mmol)を、0℃で1.14a(1.47g、8.73mmol)のTHF(40mL)中溶液に滴下添加し、得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物1.61g(収率100%)を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。LCMS(m/z):185.2[M+H]+。
1.14b(1.61g、8.73mmol)のメタノール(50mL)中溶液を、炭酸カリウム(3.62g、26.2mmol)で処理した。反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン/EtOAc0〜60%上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.64g、収率53%)を得た。LCMS(m/z):113.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (td, J=7.75, 2.69 Hz, 1 H) 1.97 (t, J=2.67 Hz, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.24 (s, 6 H).
1.14c(0.502g、4.48mmol)のピペリジン(3.8mL)中溶液に、0℃で(ブロモエチニル)トリメチルシラン(0.872g、4.92mmol)およびCuI(0.085g、0.448mmol)を加えた。溶液を周囲温度で2.5時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン0から50%)により精製して、生成物395mg(収率42.4%)を得た。LCMS(m/z):209.2[M+H]+。
実施例1.1方法Bのプロセスに従い、1.14dから化合物1.14を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 6.45 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.73 - 2.88 (m, 1 H) 2.52 - 2.72 (m, 4 H) 2.09 - 2.23 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 1.62 (s, 3 H) 1.23 (s, 6 H).LCMS(m/z):373.3[M+H]+。
ステップ1:メチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート[1.15a]の合成
塩化オキサリル(5.25mL、60.0mmol)のDCM(200ml)中溶液に、−78℃でDMSO(7.10mL、100mmol)を加えた。30分後、メチル3−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート(6.51g、50mmol)の塩化メチレン(50mL)中溶液を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでTEA(27.9mL、200mmol)を加えた。混合物を2時間かけて室温に加温した。次いで反応混合物に水を加え、層を分離した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物(定量的収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.14 - 3.32 (m, 3 H) 3.32 - 3.46 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H)
(メトキシメチル)トリフェニル−ホスフィンブロミド(16.02g、46.8mmol)およびTHF(100mL)の混合物を氷/水浴中に置き、カリウムtert−ブトキシド(5.25g、46.8mmol)を加えた。次いで混合物を0℃で15分間および室温で90分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、メチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート(3g、23.41mmol)をTHF(5mL)中の溶液として加えた。得られた混合物を室温で3時間、次いで70℃でさらに3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、0から80%)により精製して、生成物1.2g(収率32.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.76 - 2.91 (m, 2 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 3.07 - 3.24 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 3 H) 3.63 - 3.74 (m, 4 H) 5.80(五重線, J=2.29 Hz, 1 H)
メチル3−(メトキシメチレン)シクロブタンカルボキシレート(750mg、4.80mmol)のDCM(30mL)中溶液に、TFA(0.740mL、9.60mmol)および水(2.2mL)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。相を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン5から50%)により精製して、生成物640mg(収率94%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.28 - 2.66 (m, 4 H) 2.95 - 3.38 (m, 2 H) 3.57 - 3.81 (m, 3 H) 9.49 - 10.11 (m, 1 H)
メチル3−ホルミルシクロブタンカルボキシレート(640mg、4.50mmol)のMeOH(14mL)中溶液に、0℃でジメチル(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホネート(1.107mL、7.20mmol)および炭酸カリウム(1244mg、9.00mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間次いで室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により精製して、生成物350mg(収率56.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.07 - 2.26 (m, 1 H) 2.30 - 2.67 (m, 4 H) 2.82 - 3.06 (m, 1 H) 3.06 - 3.35 (m, 1 H) 3.63 - 3.71 (m, 3 H)
メチル3−エチニルシクロブタンカルボキシレート(377mg、2.73mmol)のTHF(20mL)中溶液に、0℃でLiAlH4(2.73mL、2.73mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで反応物を、水(0.45mL)およびNaOH溶液(0.115mL、水中5.0M、0.573mmol)を加えることによりクエンチした。5分間撹拌した後、混合物をNa2SO4で処理し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物(290mg、収率96%)を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。
(3−エチニルシクロブチル)メタノール(200mg、1.816mmol)およびMeI(0.227mL、3.63mmol)のTHF(4mL)中溶液を、0℃でNaH(116mg、2.91mmol)のTHF(5mL)中懸濁液に滴下添加した。室温で3時間撹拌した後、反応物を、水(0.1mL)を加えることによりクエンチした。次いで混合物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.01 - 2.30 (m, 2 H) 2.33 - 2.54 (m, 2 H) 2.82 - 3.11 (m, 1 H) 3.24 - 3.44 (m, 5 H)
1−エチニル−3−(メトキシメチル)シクロブタン(226mg、1.8mmol)のTHF(0.3mL)中溶液に、0℃でCuI(34.7mg、0.18mmol)、ピペリジン(2mL)および(ヨードエチニル)トリメチルシラン(0.307mL、2.0mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間次いで室温で3時間撹拌した。次いで混合物に飽和NH4Cl水溶液およびTBMEを加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、0から10%)により精製して、生成物215mg(収率53.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.18 (s, 9H)1.91 (d, J=9.39 Hz, 2 H) 2.01 - 2.30 (m, 2 H) 2.30 - 2.54 (m, 2 H) 3.31 (br. s., 5 H)
((3−(メトキシメチル)シクロブチル)ブタ−1,3−ジイン−1−イル)トリメチルシラン(215mg、0.976mmol)のTHF/MeOH(4.5mL、2/1)中溶液に、NaOH(水中5.0M、0.585mL、2.93mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物145mg(収率100%)を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
1−(ブタ−1,3−ジイン−1−イル)−3−(メトキシメチル)シクロブタン(142mg、0.957mmol)および(R,E)−ベンジル5−(ヒドロキシイミノ)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ペンタノエート(200mg、0.638mmol)のDCM(5mL)中溶液に、NaClO2(水中0.5M、2.57mL、1.276mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、10から80%)により精製して、生成物81mg(収率27.6%)を得た。LC−MS(m/z):460.3[M+H]+。
(R)−ベンジル4−(5−((3−(メトキシメチル)シクロブチル)エチニル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(80mg、0.174mmol)のTHF/MeOH(2.0mL、1/1)中溶液に、NH2OH(水中50%、0.460mL)およびNaOH(27.9mg、0.696mmol)を加えた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌し、次いでDMSO(3.0mL)で希釈した。混合物を氷水浴中に置き、5.0N HCl水溶液で中和した。次いで溶媒を除去し、残った物質を逆相HPLC上で精製して、生成物を2種の分離した異性体、1.15−1(5.0mg、収率7.10%)および1.15−2(2mg、収率2.84%)として得た。
1.15−1:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53 - 1.64 (m, 3 H) 1.98 - 2.05 (m, 1 H) 2.09 - 2.24 (m, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 3 H) 2.49 - 2.66 (m, 5 H) 2.69 -2.85 (m, 3 H) 2.95 - 3.03 (m, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.34 (d, J=5.92 Hz, 2 H) 6.35 - 6.49 (m, 1 H).LCMS(m/z):385.2[M+H]+。
1.15−2:1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.59 (d, J=6.50 Hz, 3 H) 2.08 - 2.36 (m, 4 H) 2.60 - 2.85 (m, 6 H) 2.92 - 3.02 (m, 4 H) 3.27 - 3.35 (m, 3 H), 3.40 (d, J=6.70 Hz, 2 H) 6.28 - 6.51 (m, 1 H).LCMS(m/z):385.2[M+H]+。
ステップ1.2−(3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)プロパン−2−オール[1.16a]の合成
メチル3−(ヒドロキシメチル)シクロブタン−1−カルボキシレート(1.5g、10.4mmol)のTHF(50mL)中溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(27.7mL、1.5M溶液、41.6mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水浴中に置き、飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcを加えることによりクエンチした。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン、20%から100%により精製して、生成物1.16g(収率77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H, 異性体1種), 3.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H, 異性体1種), 2.45 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
塩化オキサリル(0.84mL、9.6mmol)のDCM(30mL)中溶液に、−78℃でDMSO(1.36mL、19.1mmol)を加えた。10分間撹拌した後、1.16a(1.15g、7.97mmol)のDCM(10mL)中溶液を加え、得られた溶液を−78℃で20分間撹拌した。次いでEt3N(4.45mL、31.9mmol)を加え、混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで0℃にゆっくり加温した。次いで混合物に飽和NH4Cl水溶液を加えた。相を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から50%により精製して、生成物525mg(収率46%)をシス/トランス異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 9.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H, 異性体1種), 9.66 (s, 1H, 異性体1種), 3.04 - 2.87 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 1.98 (m, 4H), 1.12 (d, J = 7.5 Hz, 6H).
1.16b(168mg、1.18mmol)のMeOH(8mL)中溶液に、0℃でOhira Bestmann試薬(340mg、1.77mmol)および炭酸カリウム(327mg、2.36mmol)を順次加えた。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物に水およびEt2Oを加えた。相を分離し、水層をEt2Oで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン0から20%により精製して、生成物138mg(収率85%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.93 - 2.85 (m, 0.5 H), 2.83 - 2.73 (m, 0.5 H), 2.67 - 2.53 (m, 0.5 H), 2.33 - 2.20 (m, 2.5 H), 2.16 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 2.13 (d, J = 2.3 Hz, 0.5 H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
実施例1.1方法Bのプロセスにより、1.16cから化合物1.16を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.11 -3.00 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 2.24 - 1.95 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 0.96 (s, 6H).LCMS(m/z):399.2[M+H]+。
ステップ1.ブタ−1,3−ジイン−1−イルトリメチルシラン[2.1a]の合成
氷浴で冷却した1,4−ビス(トリメチルシリル)ブタ−1,3−ジイン(12.5g、64.3mmol)のジエチルエーテル(400mL)中溶液に、不活性雰囲気下メチルリチウム−臭化リチウム錯体(エーテル中1.5M、100mL、150mmol)をカヌーレを用いて加えた。溶液を周囲温度で3.5時間撹拌した。溶液を氷水浴中で冷却し、メタノール(6.06mL、150mmol)を滴下添加することによりクエンチした。混合物を飽和NH4Cl水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、部分的に濃縮して、生成物2.1a(エーテル中約23重量%溶液26g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.10 (s, 1 H), 0.20 (s, 9 H).
1.1b(4.3g、15mmol)のMeOH(4mL)およびDCM(12mL)中溶液に、粗製の2.1aのエーテル溶液(12mL、17mmol)を加えた。次いでトリエチルアミン(4.2ml、30mmol)を30分かけて滴下添加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製物を周囲温度で終夜静置して、TMS基を開裂させた。次いで残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン/EtOAc20〜70%により精製して、生成物2.1b(1.8g、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.39 (s, 1 H) 4.28 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 3.61 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.81 - 2.94 (m, 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 1 H) 2.60 (ddd, J=13.52, 11.30, 5.26 Hz, 1 H) 2.33 (ddd, J=13.52, 11.40, 5.16 Hz, 1 H) 1.69 (s, 3 H) 1.33 (t, J=7.14 Hz, 3 H).LCMS(m/z):300.0[M+H]+。
臭素(0.114mL、2.21mmol)を、氷浴中で冷却した3.0M水酸化ナトリウム水溶液(1.67mL、5.01mmol)に滴下添加した。予め冷却した2.1b(600mg、2.00mmol)のTHF(0.8mL)中溶液を5分かけて滴下添加した。2相混合物を0℃で30分間激しく撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン10〜50%により精製して、生成物575mg(収率76%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.33 (s, 1 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 2.79 - 2.94 (m, 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 2.59 (ddd, J=13.53, 11.24, 5.26 Hz, 1 H) 2.33 (ddd, J=13.55, 11.37, 5.16 Hz, 1 H) 1.69 (s, 3 H) 1.33 (t, J=7.12 Hz, 3 H).LCMS(m/z):377.9/379.9[M+H]+。
脱気した2.1c(120mg、0.317mmol)および(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(72.3mg、0.476mmol)のDMF(1.5mL)および2.0M炭酸ナトリウム水溶液(0.555mL、1.11mmol)中混合物に、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(25.9mg、0.032mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中110℃で15分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、MeOH/DCM0〜8%により精製して、2.1d(40mg、収率31%)を得た。LCMS(m/z):406.1[M+H]+。
粉体化した水酸化ナトリウム(19.7mg、0.493mmol)を、2.1d(40mg、0.099mmol)およびヒドロキシルアミン(0.151mL、2.47mmol)の1:1THF:MeOH(1mL)中混合物に加えた。反応物を周囲温度で15分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、2.1(9mg、収率20%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 6.64 - 6.67 (m, 1 H), 4.63 - 4.67 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.61 - 2.76 (m, 2 H), 2.14 - 2.28 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H).LCMS(m/z):393.3[M+H]+。
実施例2.1のプロセスに従い、化合物2.2を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 6.63 - 6.65 (m, 1 H) 3.75 - 3.83 (m, 2 H) 3.05 - 3.09 (s, 3 H) 2.78 - 2.93 (m, 3 H) 2.59 - 2.76 (m, 2 H) 2.13 - 2.27 (m, 1 H) 1.62 - 1.68 (s, 3 H).LCMS(m/z):407.3[M+H]+。
実施例2.1のプロセスに従い、化合物2.3を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD):7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 6.65 - 6.68 (m, 1 H) 4.27 - 4.36 (m, 1 H) 3.52 - 3.71 (m, 2 H) 3.04 - 3.10 (s, 3 H) 2.79 - 2.93 (m, 1 H) 2.60 - 2.76 (m, 2 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.61 - 1.68 (s, 3 H).LCMS(m/z):437.3[M+H]+。
実施例2.1のプロセスに従い、化合物2.4を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 3 H) 6.64 - 6.68 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 2.79 - 2.91 (m, 1 H) 2.60 - 2.76 (m, 2 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 1.64 (s, 3 H).LCMS(m/z):363.1[M+H]+。
実施例2.1のプロセスに従い、化合物2.5を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 6.62 - 6.64 (m, 1 H) 3.92 - 4.03 (m, 1 H) 3.05 - 3.10 (s, 3 H) 2.59 - 2.91 (m, 5 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.60 - 1.68 (s, 3 H) 1.12 - 1.22 (m, 3 H).LCMS(m/z):421.0[M+H]+。
ステップ1.ベンジル(R)−4−(5−エチニルイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート[2.6a]の合成
実施例1.1ステップ2〜3のプロセスに従い、1.2fおよび2.1aから化合物2.6aを合成した。LCMS(m/z):362.0[M+H]+。
実施例2.1ステップ3〜4および実施例1.1ステップ4〜6のプロセスに従い、2.6aから化合物2.6を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.15 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 6.59 (d, J=8.17 Hz, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 4.04 (s, 1 H) 3.44 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 1 H) 2.58 - 2.67 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 1.90 - 2.03 (m, 1 H) 1.70 - 1.82 (m, 1 H) 1.17 - 1.31 (m, 1 H) 0.71 (s, 3 H).LCMS(m/z):437.0[M+H]+。
実施例2.6のプロセスに従い、化合物2.7を調製した。1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 4.73 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 3.57 - 3.68 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 2.84 (m, 1 H) 2.58 - 2.75 (m, 2 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 1.64 (s, 3 H).LCMS(m/z):423.2[M+H]+。
実施例2.6のプロセスに従い、化合物2.8を調製した。1H NMR 400 MHz, CD3OD): 7.55 - 7.64 (m, 2 H) 7.49 (d, J=8.17 Hz, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 4.75 (dd, J=6.68, 5.06 Hz, 1 H) 3.58 - 3.73 (m, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 2.82 - 2.95 (m, 1 H) 2.61 - 2.79 (m, 2 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 1.67 (s, 3 H).LCMS(m/z):423.2[M+H]+。
ステップ1.エチル5−(トリブチルスタンニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート[3.1a]の合成
トリブチル(エチニル)スタンナン(4g、12.7mmol、1.0当量)およびエチル(E)−2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(1.92g、12.7mmol、1.0当量)をジエチルエーテル(40mL)に溶解した。TEA(6.41g、63.5mmol、5.0当量)を滴下添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜15%EtOAc)により精製して、生成物(2.5g、収率45.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (ddd, J = 26.0, 16.7, 9.4 Hz, 8H), 1.26 - 1.14 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
(ヨードエチニル)シクロプロパン(8g、0.041mmol、1.2当量)および3.1(15g、34.0mmol、1.0当量)を1,4−ジオキサン(80mL)に溶解した。反応混合物を10分間脱気した。PdCl2(PPh3)2(0.48g、0.6mmol、0.02当量)を加え、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜25%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物(4.02g、収率50%)を得た。LCMS(m/z):206.1[M+H]+。
エチル5−(シクロプロピルエチニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(4g、19.0mmol、1.0当量)をTHF(40mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.52g、39.0mmol、2.0当量)を少しずつ加えた。次いでメタノール(4mL)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物(1.72g、収率65%)を得た。LCMS(m/z):163.8[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.88 (m, 2 H) 0.97 - 1.02 (m, 2 H) 1.69 (m, 1 H) 5.52 (t, J=5.95 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H).
(5−(シクロプロピルエチニル)イソオキサゾール−3−イル)メタノール(1.72g、10.0mmol、1.0当量)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。デス−マーチンペルヨージナン(6.71g、15.0mmol、1.5当量)を少しずつ加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液:チオ硫酸ナトリウム溶液(1:1)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜12%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物(1.2g、収率68%)を得た。LCMS(m/z):162.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.92 (m, 2 H) 1.01 - 1.05 (m, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
ジイソプロピルアミン(16.97mL、119mmol)のTHF(60mL)中溶液に、ブチルリチウム(74.4mL、119mmol)をゆっくり加えた。反応物を−78℃で1時間撹拌し、この時点で(S)−メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(11g、54.1mmol)のTHF(40mL)中溶液を加えた。反応物をさらに2時間撹拌し、この時点でTHF(10mL)中の5−メチルイソオキサゾール−3−カルボアルデヒド(7.82g、70.4mmol)を加えた。反応物を−78℃でさらに2時間撹拌し、次いで−40℃に加温した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで室温に加温した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、0〜30%)により精製して、(±)−3.1e(5.3g、収率31%)および(±)−3.1.e’(5.4g、17.18mmol、収率31.7%)を得た。低極性のフラクションは所望のジアステレオマー(±)−3.1eである。
(±)−3.1e:1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.03-6.14 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.78-5.89 (m, 1H), 5.31 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.40 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).LCMS(m/z):315.3[M+H]+。
Chiral ADカラム;流速100ml/分;CO2/EtOH=90/10;293bar。
3.1e(2.1g、6.68mmol)およびMeOH中HCl(66.8ml、66.8mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、3.1fをHCl塩として得た(1.5g、5.74mmol、収率86%)。1H NMR (DMSO-d6) 8.72 (br. s., 3H), 7.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.00 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.62-3.80 (m, 3H), 2.39-2.43 (m, 3H), 1.34-1.57 (m, 3H).LCMS(m/z):216.3[M+H]+。
トリエチルアミン(0.280ml、2.007mmol)を、3.1d(420mg、2.007mmol)および3.1f(528mg、2.107mmol)のDCE中溶液に加えた。10分後、次いでAcOH(0.230ml、4.01mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、5.66mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。反応物を、水および飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン、0から100%により精製して、生成物436mg(収率60%)を得た。LCMS(m/z):360.4[M+H]+。
ヒドロキシルアミン溶液(水中50%、5662mg、86mmol)および水酸化ナトリウム(110mg、2.75mmol)を、3.1g(880mg、1.7mmol)のMeOH中溶液に加え、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(10〜50%MeCN−水、3.75mM酢酸アンモニウム緩衝液)により精製して、生成物177mg(収率27%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.82 - 1.05 (m, 4 H), 1.33 (s, 3 H), 1.47-1.51 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H) 3.68 - 4.03 (m, 2 H), 5.10 (s, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 6.24 (s, 1 H).LCMS(m/z):361.3[M+H]+。
実施例3.1のプロセスにより、化合物3.2を合成した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.41 (s, 3H), 1.86 - 2.08 (m, 2 H), 2.16 - 2.43 (m, 5 H), 2.46 (s, 3 H), 3.28-3.32 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 5.06 - 5.31 (m, 1 H), 6.03 - 6.19 (m, 2 H) 6.28 (s, 1 H).LCMS(m/z):375.2[M+H]+。
実施例3.1のプロセスにより、化合物3.3を合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.14 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.70-3.80 (m, 2 H), 4.76-4.77 (m, 1 H), 5.91 - 6.02 (m, 1 H) 6.14 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.39 - 7.57 (m, 3 H), 7.63 - 7.76 (m, 2 H), 8.68 - 8.88 (m, 1 H).LCMS(m/z):397.3[M+H]+。
実施例3.1のプロセスにより、化合物3.4を合成した。1H NMR (メタノール-d4) d: 7.58-7.65 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 1.36 (s, 3H).LCMS(m/z):413.2[M+H]+。
実施例3.1のプロセスにより、化合物3.5を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.62 (s, 4H), 1.14 (s, 3H).LCMS(m/z):407.6[M+H]+。
実施例3.1のプロセスにより、化合物3.6を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.66 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 8.4, 4.9 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.2, 8.3, 5.1 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 4H), 0.90 - 0.82 (m, 4H).LCMS(m/z):387.3[M+H]+。
ステップ1:(2R)−ベンジル4−(5−(2−ヒドロキシブチル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート[4.1a]の合成
ヘキサ−5−イン−3−オール(125mg、1.276mmol)および(R,E)−ベンジル5−(ヒドロキシイミノ)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ペンタノエート(200mg、0.638mmol)のDCM(5mL)中溶液に、NaClO2(2.66g、1.276mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。次いで反応混合物をDCMで希釈し、相を分離した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン5から80%により精製して、生成物91mg(収率34.8%)を得た。LCMS(m/z):410.3[M+H]+。
(2R)−ベンジル4−(5−(2−ヒドロキシブチル)イソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(92mg、0.225mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.021mL、0.270mmol)およびTEA(0.063mL、0.449mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した後、水を加えることによりクエンチした。相を分離し、有機層をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物108mg(収率99%)を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。LCMS(m/z):488.3[M+H]+。
(2R)−ベンジル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(5−(2−((メチルスルホニル)オキシ)ブチル)イソオキサゾール−3−イル)ブタノエート(108mg、0.221mmol)のMeOH(1mL)およびTHF(1mL)中溶液に、室温でNH2OH(0.585mL、水中50%、8.86mmol)およびNaOH(89mg、2.215mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、次いで混合物をDMSO(1.5mL)で希釈し、揮発性溶媒を真空下で除去した。混合物を3N HClで中和し、次いで濾過した。粗製物を逆相分取HPLCにより精製して、生成物10mg(収率13.98%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.41 - 1.54 (m, 3 H) 1.97 (td, J=12.36, 4.87 Hz, 1 H) 2.13 - 2.28 (m, 2 H) 2.32 - 2.45(m, 2 H) 2.58 - 2.74 (m, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 3 H) 6.33 - 6.43 (m, 2 H) 6.45 - 6.63 (m, 1 H) 10.94 (s, 1 H).LCMS(m/z):317.2[M+H]+。
ステップ1:(E)−(4−シクロプロピルブタ−3−エン−1−イン−1−イル)トリメチルシラン、(Z)−(4−シクロプロピルブタ−3−エン−1−イン−1−イル)トリメチルシラン[4.2a]の合成
トリフェニル[3−(トリメチルシリル)プロパ−2−イン−1−イル]ホスホニウムブロミド(1.4g、3.09mmol)のTHF(15mL)中懸濁液に、−78℃でn−BuLi(1.360mL、ヘプタン中2.5M、3.40mmol)を加え、得られた反応混合物を−78℃で45分間撹拌した。シクロプロパンカルボアルデヒド(0.231mL、3.09mmol)のTHF(4.0mL)中溶液をゆっくり加え、次いで混合物を−78℃で30分間および室温で2時間撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラムに通して濾過し、ヘプタンで濯いだ。濾液を真空下で濃縮して、生成物158mg(収率31.1%)をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
実施例1.15ステップ8〜10のプロセスに従い、化合物4.2を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.45 - 0.66 (m, 2 H) 0.77 - 0.94 (m, 2 H) 1.46 - 1.53 (m, 3 H) 1.54 - 1.70 (m, 1 H) 1.84 - 2.10 (m, 2 H) 2.26 -2.44 (m, 2 H) 2.57 - 2.74 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 5.91 - 6.07 (m, 1 H) 6.26 - 6.36 (m, 1 H) 6.39 - 6.55 (m, 1 H).LCMS(m/z):329.0[M+H]+。
実施例4.1のプロセスに従い、市販されている3−メチルペンタ−1−イン−3−オールを出発物として、化合物4.3−1および4.3−2を合成した。2種の異性体を逆相HPLCにより分離した。
4.3−1:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 - 1.54 (m, 3 H) 1.78 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.85 - 1.93 (m, 3 H) 1.98 (td, J=12.43, 4.82 Hz, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 2.50 - 2.57 (m, 1 H) 2.59 - 2.75 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 6.26 - 6.38 (m, 1 H) 6.44 (s, 1 H).LCMS(m/z):317.3[M+H]+。
4.3−2:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.43 - 1.54 (m, 4 H) 1.99 (td, J=12.35, 4.89 Hz, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 3 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.77 (m, 1 H) 2.99 - 3.11 (m, 3 H) 5.32 (s, 1 H) 5.71 (s, 1 H) 6.61 (s, 1 H).LCMS(m/z):317.3[M+H]+。
ステップ1:(E)−(2−ブロモ−2−フルオロビニル)シクロプロパン[4.5a]の合成
シクロプロパンカルボアルデヒド(0.897mL、12mmol)、トリブロモフルオロメタン(1.648mL、16.80mmol)およびPPh3(6.29g、24.00mmol)のTHF(7mL)中混合物を、20mlのマイクロ波バイアル(20mL)中で密封し、75℃で6時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ペンタンで希釈した。混合物を濾過し、揮発性溶媒を真空下で注意深く除去して、生成物を薄黄色のTHF溶液として得た。生成物はトランス/シス異性体の混合物である。
4.5a(0.5g、3.03mmol)、CuI(0.029g、0.152mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.053g、0.076mmol)の混合物に、エチニルトリメチルシラン(0.476g、4.85mmol)およびEt3N(2.71mL、21.21mmol)を加えた。得られた混合物を密封し、25℃で16時間撹拌した。次いで揮発性溶媒を真空で除去し、残留物にDCMを加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の生成物をさらには精製せずに次のステップで使用した。
実施例1.15ステップ8〜10のプロセスに従い、化合物4.5を合成した。粗製の生成物を逆相分取HPLCにより精製して、純粋な異性体4.5−1および4.5−2を得た。
4.5−1:1H NMR (400 MHz, CD3CN): 0.49 - 0.60 (m, 4 H) 0.89 - 1.03 (m, 4 H) 1.61 (t, J=3.99 Hz, 7 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.10 - 2.27 (m, 4 H) 2.51 - 2.70 (m, 8 H) 2.72 - 2.90 (m, 3 H) 2.93 - 3.04 (m, 5 H) 5.12 - 5.34 (m, 2 H) 6.36 - 6.63 (m, 2 H).LCMS(m/z):347.2[M+H]+
4.5−2:1H NMR (400 MHz, CD3CN): 0.53 - 0.70 (m, 3 H) 0.88 - 1.04 (m, 3 H) 1.52 - 1.66 (m, 4 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 2.05 - 2.29 (m, 2 H) 2.47 - 2.67 (m, 4 H) 2.71 - 2.86 (m, 2 H) 2.91 - 3.06 (m, 4 H) 5.20 - 5.41 (m, 1 H) 6.31 - 6.45 (m, 1 H) 9.58 (br. s., 1 H).LCMS(m/z):347.2[M+H]+
ステップ1.(Z)−(2−ブロモ−1−フルオロビニル)シクロプロパン[4.7a]の合成
NBS(2.3g、12.98mmol)およびフッ化銀(3.71g、29.5mmol)のアセトニトリル/水(18/1、19mL)中混合物に、エチニルシクロプロパン(780mg、11.80mmol)を加えた。得られた混合物を密封し、80℃で18時間撹拌した。混合物を室温で冷却し、濾過した。濾液にEtOAcを加え、溶液を再度濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物1.0g(収率51.4%)を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.72 - 0.84 (m, 4 H) 1.60 (d, J=18.29 Hz, 1 H) 5.16 - 5.43 (m, 1 H).
Ph3P(0.079g、0.303mmol)、CuI(0.058g、0.303mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.106g、0.152mmol)の混合物に、アセトニトリル(8mL)、(Z)−(2−ブロモ−1−フルオロビニル)シクロプロパン(0.5g、3.03mmol)およびエチニルトリメチルシラン(0.476g、4.85mmol)を、続いてEt3N(1.356mL、10.61mmol)を加えた。得られた混合物を密封し、70℃で10時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、揮発性溶媒を真空で除去した。粗製物を溶出液としてDCMを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.552g(収率100%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.15 - 0.32 (m, 9 H) 0.75 - 0.92 (m, 4 H) 1.58 (s, 1 H) 4.72 - 5.04 (m, 1 H)
実施例1.15ステップ8〜10のプロセスに従い、化合物4.7を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.75 - 0.97 (m, 4 H) 1.49 (s, 3 H) 1.77 - 2.07 (m, 2 H) 2.33 - 2.57 (m, 2 H) 2.59 - 2.76 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 5.99 - 6.25 (m, 1 H) 6.42 (d, J=1.66 Hz, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H).LCMS(m/z):347.2[M+H]+。
実施例1.1方法Bのプロセスに従い、1−エチニルシクロヘキサ−1−エンから化合物4.8を合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 7H), 2.33 - 2.14 (m, 4H), 2.00 (td, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 4H), 1.52 (s, 3H).LCMS(m/z):343.3[M+H]+。
緑膿菌(P. aeruginosa)LpxC阻害アッセイ
緑膿菌(P. aeruginosa)LpxCタンパク質は、Hylandらの一般的方法(Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway)に従って産生される。LC−MS/MSのLpxC生成物の定量方法は、Applied Biosystems MDS Sciex 4000 QTRAP質量分光計と連結したAgilent 1200毛細管HPLCシステムを使用して開発した。機器は両方共Applied Biosystems MDS Sciex Analystソフトウェアを使用して制御する。LpxC反応生成物(UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシアシル)−グルコサミン)を、緑膿菌(P. aeruginosa)LpxCを触媒とするLpxC基質の加水分解により産生させて、Phenomenex Luna C18(2)4.6×50mmカラムで逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。LpxC生成物の較正曲線を作製してLC−MS/MS方法の感度および動作範囲を推定した。簡単に説明すると、化合物を1nMの緑膿菌(P. aeruginosa)LpxCと共に室温で30分間予備的にインキュベートした。反応は、2μM UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−GlcNAcの添加により開始される。反応は、384ウェルのプレート中で、50mMリン酸ナトリウム(pH7.5、0.005%Trition X−100)の合計体積50μLを含有する各ウェル中において、室温で20分間実施する。1.8%HOAc(5μLの20%HOAcを各ウェルに加える)で反応をクエンチした後、反応混合物をLC−MS/MS方法を使用して分析し、ピーク面積を、LpxC生成物較正曲線を使用して生成物濃度に変換する。全活性(0%阻害の対照)を阻害剤無添加の反応から得て、100%阻害対照は、反応が開始する前に反応をクエンチさせた試料を使用するバックグラウンドである。IC50を決定するために、Microsoft Excelで、ピーク面積を阻害率(パーセント)に変換する。XLfitを使用して、阻害率(パーセント)の値を、化合物濃度の対数に対してプロットする。XLfitでデータを、非線形退縮アルゴリズムを使用して、4−パラメータのロジスティック曲線の方程式に合わせ、IC50およびhill勾配値を得る。
単離した細菌を−70℃で凍結したストックから、2回続けて35℃で終夜周囲空気中において、5%血液寒天(Remel、カンサス州Lenexa.)上で継代接種により培養した。品質管理株、緑膿菌(P. aeruginosa)ATCC 27853、A.バウマニ(A. baumannii)ATCC 19606および大腸菌(E. coli)ATCC 25922は、American Type Culture Collection(ATCC;メリーランド州、Rockville、)からのものであり、PAO1は、Dr.K.Pooleから受け取った。
最小阻害濃度(MIC)は、Clinical and Laboratories Institute(CLSI)の指針(CLSI M100−S25、Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;Twenty−fifth Informational Supplement)に従って、ブロス微量希釈法により決定した。簡単に説明すると、終夜培養した新鮮な細菌を、滅菌食塩水に再懸濁させて、マクファーランド比濁法の0.5濁度標準に調整し、次にカチオンにより調整されたミューラー−ヒントン培養液II(MHB;Remel BBL )で2000倍に希釈して約5×105コロニー形成単位(CFU)/mLの最終接種原を得た。化合物の逐次2倍希釈を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製し、100倍で最高最終アッセイ濃度とした。生じた化合物の希釈シリーズを滅菌水で1:10に希釈した。10%DMSO中の10μlの薬物希釈シリーズを、マイクロタイターウェルに移して、90μlの細菌懸濁液をウェルに接種した。既知の抗生物質の活性を増強する化合物の能力を試験するために、アッセイを以下のように改変した;知られた抗生物質を細菌接種材料に、表Aに示した最終アッセイ濃度の1.1倍で添加した。全ての接種されたマイクロ希釈トレーを、周囲空気中35℃で20時間インキュベートした。インキュベーションの後、アッセイプレートをマイクロタイタープレートリーダーで読み、600nmおよび視覚を用いて検査して、MIC終点ウェルをOD値について確認した。可視的増殖を防止した化合物の最低濃度をMICとして記録した。アッセイの性能は、CLSIの指針に従い、研究室品質管理株に対してシプロフロキサシンを試験することによりモニターした。
Claims (25)
- 式(I)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩:
(式中、
Xは−NH−であり、R1は−CH(OH)−Yであり;
または
Xは−CH2−であり、R1は−CH(OH)−Yもしくは−SO2R2であり、ここでR2はC1〜C3アルキルであり;
R3は、Hまたはハロであり;
Yは、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環、フェニル、およびC1−3アルキルから選択され、各Yは、1から3個のR4で場合により置換されており;
各R4は、ハロ、C1−3アルキル、およびC3−6シクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記C1−3アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、各々ハロ、CNおよび−OHから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Lは、−C≡C−もしくは−CR5=CR5−であり;
R5は、出現ごとに、H、ハロおよびメチルから独立に選択され;
および
Zは、C1−6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ピリジニル、およびフェニルから選択され、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CN、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されており;
またはLが−CR5=CR5−である場合には、Zは、R5基の1つおよびZを前記R5基に接続する任意の原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CN、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されている3〜7員シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基を形成していてもよい)。 - R1が−CH(OH)−Yである、請求項1に記載の化合物。
- R1が−SO2R2である、請求項1に記載の化合物。
- Xが−CH2−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−NH−である、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、1個または2個のR4で場合により置換されているイソオキサゾールであり、請求項2、4または5に記載の化合物。
- Yが、
である、請求項6に記載の化合物。 - Zが、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CN、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で置換されているフェニルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、C1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、
Zは、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CN、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、CN、およびC1−3アルコキシから選択される1から3個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - Lが−C≡C−である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(II):
のものである請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、式(III):
のものである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物および
薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、
抗菌的有効量の第2の治療剤、および
薬学的に許容される担体
を含む薬学的組合せの組成物。 - 前記第2の治療剤が、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンG、チカルシリン、イミペラネム、メロペネム、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アズトレオナム、セフェピム、セホタキシム、セファトリアキソン、セフタジジム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、リファンピシン、バンコマイシンおよびポリミキシンからなる群から選択される、請求項14に記載の薬学的組合せの組成物。
- グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法であって、グラム陰性菌を、請求項1から12に記載の化合物と接触させることを含む方法。
- グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、抗菌的有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 前記グラム陰性菌感染が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)および他のシュードモナス属(Pseudomonas)の種、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)および他のバークホルデリア属(Burkholderia)の種、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、アシネトバクター属(Acinetobacter)の種、アクロモバクター属(Achromobacter)の種、アエロモナス属(Aeromonas)の種、エンテロバクター属(Enterobacter)の種、大腸菌(Eschericia coli)、ヘモフィルス属(Haemophilus)の種、クレブシエラ属(Klebsiella)の種、モラクセラ属(Moraxella)の種、バクテロイデス属(Bacteroides)の種、フランシセラ属(Francisella)の種、赤痢菌(Shigella)、プロテウス属(Proteus)の種、ポルフィロモナス属(Porphyromonas)の種、プレボテーラ属(Prevotella)の種、マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolyiticus)、パスツレラ属(Pastuerella)の種、プロビデンシア属(Providencia)の種、ビブリオ属(Vibrio)の種、サルモネラ属(Salmonella)の種、ボルデテラ属(Bordetella)の種、ボレリア属(Borrelia)の種、ヘリコバクター属(Helicobacter)の種、レジオネラ属(Legionella)の種、シトロバクター属(Citrobacter)の種、セデセア属(Cedecea)の種、セラチア属(Serratia)の種、カンピロバクター属(Campylobacter)の種、エルシニア属(Yersinia)の種、フソバクテリウム属(Fusobacterium)の種、およびナイセリア属(Neisseria)の種からなる群から選択される少なくとも1種の細菌を含む感染である、請求項17に記載の方法。
- 前記細菌が、シュードモナス目(Pseudomonadales)から選択される腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ならびにシュードモナス属(Pseudomonas)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、ステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)、バークホルデリア属(Burkholderia)、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属、シトロバクター属(Citrobacter)、サルモネラ属(Salmonella)、赤痢菌(Shigella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、エルシニア属(Yersina)およびエドワードシエラ属(Edwardsiella)の種および大腸菌(Escherichia coli)からなる群から選択される腸内細菌科(Enterobacteriaceae)の種である、請求項18に記載の方法。
- 医薬として使用するための、請求項1から12に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- グラム陰性菌感染の治療に使用するための、請求項1から12に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記細菌感染が、シュードモナス属(Pseudomanas)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、ステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)、バークホルデリア属(Burkholderia)、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、サルモネラ(Salmonella)、赤痢菌(Shigella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、エルシニア属(Yersina)およびエドワードシエラ属(Edwardsiella)の種および大腸菌(Escherichia coli)からなる群から選択されるシュードモナス目(Pseudomonadales)および腸内細菌科(Enterobacteriaceae)の種から選択される、グラム陰性菌感染の治療に使用するための、請求項1から12に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記細菌感染が、シュードモナス属(Pseudomanas)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、ステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)、バークホルデリア属(Burkholderia)、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、サルモネラ(Salmonella)、赤痢菌(Shigella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、エルシニア属(Yersina)およびエドワードシエラ属(Edwardsiella)の種および大腸菌(Escherichia coli)からなる群から選択されるシュードモナス目(Pseudomonadales)および腸内細菌科(Enterobacteriaceae)の種から選択される、対象におけるグラム陰性菌感染を治療するための医薬を調製するための、請求項1から12に記載の化合物の使用。
- 前記細菌感染が、シュードモナス属(Pseudomanas)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、ステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)、バークホルデリア属(Burkholderia)、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、サルモネラ(Salmonella)、赤痢菌(Shigella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、エルシニア属(Yersina)およびエドワードシエラ属(Edwardsiella)の種および大腸菌(Escherichia coli)からなる群から選択されるシュードモナス目(Pseudomonadales)および腸内細菌科(Enterobacteriaceae)の種による、請求項23に記載の使用。
- 式(I)の化合物が免疫調節剤との組合せで使用される、請求項17に記載の方法。
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