JP2018203763A - 5,10−メチレン−(6r)−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、第一の態様において、(6R)−5,10−CH2−THFのヘミ硫酸塩(本発明の化合物または本発明のヘミ硫酸塩とも呼ぶ)に向けられる。1つの実施態様において、(6R)−5,10−CH2−THFのヘミ硫酸塩は、実質的に結晶質形態に、より詳細には、結晶質の無水形態にある。
(i)4.7°、17.9°および23.3°、好ましくは4.7°、16.6°、17.9°、18.4°、18.9°、20.2°、23.3°、23.5°、24.3°および24.7°に算出された格子間隔(2θ±0.2°2θ(CuKα線)で表される)を与えるX線粉末回折(XRPD)パターン;および/または
(ii)1672、1656、1603、1553、1474、1301、637、624および363の波数(±2cm−1で表される)におけるピークを含むFT−ラマンスペクトル、および/または
(iii)表3に従う1つまたは複数の吸収帯を有するIRスペクトル。
78.0gの蒸留水における(6S)−テトラヒドロ葉酸(16mmol,7.93 g)の溶液を、N2下、室温で、丸底フラスコに供給した。32%NaOH溶液を(ゆっくりと)添加することにより、この溶液のpHをpH11に調節した。 溶液が透明になったらすぐに、1.00M HCl溶液を添加して、溶液のpHを25℃で8.3に調節した。得られた透明溶液を約0℃に冷却し、当該温度においてそれは8.8のpHを示した。1M HClの添加により、pHをpH=8.6に調節し、1.44gの36.8%HCHO溶液(110mol%)を一度に添加した。添加の完了後に溶液を0℃(氷浴)で1時間撹拌した。活性炭(0.2g、Norit C Extra)を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、吸引ろ過において冷間ろ過(cold filtered)することにより透明溶液を得、これをさらなる精製なしでステップ(b)に使用した。
(a)300mWの名目上レーザーパワーレベルおよび64スキャンを用いて記録した(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩のFTラマンスペクトルを図1に示す。
(a)種々の溶媒および混合物における室温以外の温度での出発物質としての(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩の懸濁液平衡を表10にまとめる:
(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩(3.0g)を、室温で100mlの85%EtOHに分散させ、5時間撹拌し、その後ろ過し、30℃および8mbarで12時間(一晩)乾燥した。XRPDによる分析により、結晶形タイプ1に特徴的なX線パターンを変わらずに維持したことが示された。
(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩(2.17g)を65℃および8mbarで21時間、乾燥チャンバー内に置いた。XRPDによる分析により、結晶形タイプ1に特徴的なX線パターンを変わらずに維持したことが示された。
(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩の長期安定性を測定するために、本発明の化合物を、空気中において25℃で、そして60%の相対湿度で保管した。残留している(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩の含量を定期的な間隔でHPLCにより測定し、初期値と比較して求めた(%rel.)。結果を表11に示す。
本発明の化合物(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩の長期安定性を、EP0537492B1に従って製造した(6R)−5,10−CH2−THFの硫酸塩の長期安定性と比較するために、(6R)−5,10−CH2−THF硫酸塩の安定性データを、種々の温度および湿度において作成した。
(6R)−5,10−CH2−THF硫酸塩を文献の手順(EP 0 537 492 B1)に従って製造し、−20℃で15か月保管した。その後、生成物の試料を5℃、それぞれ25℃および60%相対湿度、それぞれ40℃および75%相対湿度で保管した。試料に残留している(6R)−5,10−CH2−THF硫酸塩の含量を定期的な間隔でHPLCにより測定した。(6R)−5,10−CH2−THF硫酸塩の含量を、製造の時点での初期値と比較した(%rel.)。結果を表13および14に示す。
i)(6R)−5,10−CH2−THF硫酸塩と比較した、(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩の安定性には顕著な差異がある、および
ii)(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩は、(6R)−5,10−CH2−THF硫酸塩よりも、長い期間にわたって極めて安定であった。
(6R)−5,10−CH2−THF硫酸塩を文献の手順(EP 0 537 492 B1)に従って製造し、−20℃で15か月保管した。その後、生成物の試料を5℃、それぞれ25℃および60%相対湿度、それぞれ40℃および75%相対湿度で保管した。10−ホルミルテトラヒドロ葉酸(主要な分解生成物)を、定期的な間隔でHPCLによって測定し、絶対値(%w/w)として開示した。結果を表15〜16に示す。
(a)静脈内適用に使用される再構成用凍結乾燥物
18.480kgの水に、4℃で、アルゴンを1時間にわたってスパージし、1.386kgのNaOH 2Mおよび968.9gのクエン酸ナトリウム三水和物を添加した。混合物を4℃でアルゴン下において、完全に溶解するまで撹拌した(pH13.0)。その後、473.9gの(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩を、210gのアルゴンを用いて飽和した4℃の洗浄水下で添加した(ゆっくり溶解、pH 6.5)。その後、pHをNaOH 2Mで9.3±0.1(121.8g)に合わせた。4℃の203.6gアルゴン飽和水を添加した(溶液合計21.844kg)。
以下の材料(mg/100ml)および手順を、凍結乾燥組成物を得るために使用した:
材料(mg/100ml):
5.530g (6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩(5.000g (6R)−5,10−CH2−THFと当量)
6.000g クエン酸、無水、粉末、USP
4.000g アスコルビン酸、粒状、USP
pHを調節するためのNaOH/HCl
100mg 注射用水(WFI)、USP 適量まで
(i)手順:フィルターを通した窒素ガスNFをWFIに30分間スパージ。
(ii)100mlプラスチック容器の風袋重量を記録。
(iii)クエン酸、アスコルビン酸および約90gのN2をスパージした水を計量。
(iv)混合して溶解。
(v)1N NaOHまたはHCIでpHを7.0±0.1に調節。
(vi)該溶液を10℃に冷却。
(vii)(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩を添加、混合して溶解。
(viii)pH(7.0±0.2)を記録。
(ix)110gの最終重量(または100ml)までさらに水を添加。重量を記録。
(x)該溶液をできるだけ冷却しながら、0.2ミクロンフィルターを通す。
(xi)該溶液をできるだけ冷却しながら、バイアルへ充填(バイアルあたり、2mlまたは100mgの5,10−CH2−THF)。
(xii)凍結乾燥。
(xiii)ヘッドスペースにおける窒素とともにわずかに減圧下でバイアルを密封。
(xiv)バイアルをクリンプ。
(a)ICH S9ガイダンスに従って実施した動物モデルにおける前臨床研究からの結果は、(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩が、ラット(100mg/kg/日)およびイヌ(50mg/kg/日)へ最も高い用量レベルで投与された際に安全であることを示す。さらに、臨床データは、最大200mg/m2の用量で投与された(6R)−5,10−CH2−THFヘミ硫酸塩が患者にとって安全であることを示す。
1.5,10−メチレン−(6R)−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩。
2.実質的に結晶質形態にある、上記1に記載のヘミ硫酸塩。
3.少なくとも80%、好ましくは90%、好ましくは95%、より好ましくは97%、最も好ましくは99%またはそれ以上の結晶純度を有する、上記1または2に記載のヘミ硫酸塩。
4.少なくとも80%、好ましくは90%、好ましくは95%、より好ましくは97%、最も好ましくは99%またはそれ以上の化学的純度を有する、上記1〜3のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
5.無水形態にある、上記1〜4のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
6.2θ±0.2°2θ(CuKα線、反射)で表される4.7°、17.9°および23.3°の回折角2θに1つまたは複数のX線パターンピーク位置を有する、上記1〜5のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
7.2θ±0.2°2θ(CuKα線、反射)で表される4.7°、16.6°、17.9°、18.4°、18.9°、20.2°、23.3°、23.5°、24.3°および24.7°の回折角2θに1つまたは複数のX線パターンピーク位置を有する、上記1〜6のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
8.1672、1656、1603、1553、1474、1301、637、624および363の波数(±2cm −1 で表される)に1つまたは複数のピークを含むFT−ラマンスペクトルを有する、上記1〜7のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
9.図1に実質的に従うFT−ラマンスペクトルを有するおよび/または図2(a)もしくは2(b)に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、上記1〜8のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
10.以下の4.7°、16.6°、17.9°、18.4°、18.9°、20.2°、23.3°、23.5°、24.3°および24.7°における10個のXRPDピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα線)で表される)のうちの少なくとも2つ、ならびに以下の1672、1656、1603、1553、1474、1301、637、624および363の9個のFT−ラマンピーク(±2cm −1 で表される)のうちの少なくとも2つを有する、上記1〜9のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
11.4.7°、17.9°および23.3°における以下の3個のXRPDピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα線)で表される)のうちの少なくとも2つ、ならびに1672、1656、1603、1553、1474、1301、637、624および363の以下の5個のFT−ラマンピーク(±2cm −1 で表される)のうちの少なくとも2つを有する、上記1〜10のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
12.上記1〜11のいずれか1つに記載の5,10−メチレン−(6R)−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩および任意選択的に薬学的に許容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
13.錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、散剤、凍結乾燥物、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射可能なもしくは注入可能な液剤もしくは懸濁剤、または坐剤、好ましくは凍結乾燥物の形態にある、上記12に記載の医薬組成物。
14.さらに少なくとも1種の追加的な治療剤を含む、上記12または13に記載の医薬組成物。
15.経口、非経口または直腸投与のための医薬組成物である、上記12〜14のいずれか1つに記載の医薬組成物。
16.治療、好ましくは癌化学療法に使用するための、上記1〜11のいずれか1つに記載の5,10−メチレン−(6R)−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩または上記12〜15のいずれか1つに記載の医薬組成物。
17.癌の治療のための方法であって、上記1〜11のいずれか1つに記載の5,10−メチレン−(6R)−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩または上記12〜15のいずれか1つに記載の医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
以下の例は、本発明の説明としての役割を果たすが、その範囲の限定を意図するものではない。
Claims (17)
- 5,10−メチレン−(6R)−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩。
- 実質的に結晶質形態にある、請求項1に記載のヘミ硫酸塩。
- 少なくとも80%、好ましくは90%、好ましくは95%、より好ましくは97%、最も好ましくは99%またはそれ以上の結晶純度を有する、請求項1または2に記載のヘミ硫酸塩。
- 少なくとも80%、好ましくは90%、好ましくは95%、より好ましくは97%、最も好ましくは99%またはそれ以上の化学的純度を有する、請求項1〜3のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
- 無水形態にある、請求項1〜4のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
- 2θ±0.2°2θ(CuKα線、反射)で表される4.7°、17.9°および23.3°の回折角2θに1つまたは複数のX線パターンピーク位置を有する、請求項1〜5のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
- 2θ±0.2°2θ(CuKα線、反射)で表される4.7°、16.6°、17.9°、18.4°、18.9°、20.2°、23.3°、23.5°、24.3°および24.7°の回折角2θに1つまたは複数のX線パターンピーク位置を有する、請求項1〜6のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
- 1672、1656、1603、1553、1474、1301、637、624および363の波数(±2cm−1で表される)に1つまたは複数のピークを含むFT−ラマンスペクトルを有する、請求項1〜7のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
- 図1に実質的に従うFT−ラマンスペクトルを有するおよび/または図2(a)もしくは2(b)に実質的に従うX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項1〜8のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
- 以下の4.7°、16.6°、17.9°、18.4°、18.9°、20.2°、23.3°、23.5°、24.3°および24.7°における10個のXRPDピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα線)で表される)のうちの少なくとも2つ、ならびに以下の1672、1656、1603、1553、1474、1301、637、624および363の9個のFT−ラマンピーク(±2cm−1で表される)のうちの少なくとも2つを有する、請求項1〜9のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
- 4.7°、17.9°および23.3°における以下の3個のXRPDピーク(2θ±0.2°2θ(CuKα線)で表される)のうちの少なくとも2つ、ならびに1672、1656、1603、1553、1474、1301、637、624および363の以下の5個のFT−ラマンピーク(±2cm−1で表される)のうちの少なくとも2つを有する、請求項1〜10のいずれか1つに記載のヘミ硫酸塩。
- 請求項1〜11のいずれか1つに記載の5,10−メチレン−(6R)−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩および任意選択的に薬学的に許容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、散剤、凍結乾燥物、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射可能なもしくは注入可能な液剤もしくは懸濁剤、または坐剤、好ましくは凍結乾燥物の形態にある、請求項12に記載の医薬組成物。
- さらに少なくとも1種の追加的な治療剤を含む、請求項12または13に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口または直腸投与のための医薬組成物である、請求項12〜14のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 治療、好ましくは癌化学療法に使用するための、請求項1〜11のいずれか1つに記載の5,10−メチレン−(6R)−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩または請求項12〜15のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 癌の治療のための方法であって、請求項1〜11のいずれか1つに記載の5,10−メチレン−(6R)−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩または請求項12〜15のいずれか1つに記載の医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
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