JP2018199720A - 抗her2抗体製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Biol Markers、16:250−254;Santin ADら、(2008)Int J Gynaecol Obstet、102(2):128−31)。
各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書においてVHと略記する)と重鎖定常領域とで構成される。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書においてVLと略記する)と軽鎖定常領域とで構成される。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、CLで構成される。VHおよびVL領域は、相補性決定領域(CDR)とよばれる超可変性の領域にさらに細分化でき、CDRは、配列が超可変性であり、かつ/または抗原認識に関与し、かつ/またはより保存されたフレームワーク領域(FRまたはFW)とよばれる領域に散在している、構造が規定されたループを通常形成する。それぞれのVHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配置される3つのCDRおよび4つのFWで構成される:FW1、CDR1、FW2、CDR2、FW3、CDR3およびFW4。FW1、FW2、FW3およびFW4のアミノ酸配列はすべて一緒に、本明細書で言及するように、VHまたはVLの「非CDR領域」または「非拡張CDR領域」を構成する。
応の影響を潜在的に減少させる可変ドメインのみを使用してFc領域を用いることなく構築することができる。
発などの当技術分野において知られる標準的な技術により本発明の抗体に導入することができる。保存的アミノ酸置換は、類似の側鎖を有するアミノ酸残基でアミノ酸残基を置き換えるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖(例えばリシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えばアスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン)、非極性側鎖(例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン)、β−分岐側鎖(例えばスレオニン、バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖(例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸を含む。よって、本発明の抗体のCDR領域内またはフレームワーク領域内の1または複数のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置き換えることができ、変更された抗体(バリアント抗体)は保持された機能について試験することができる。
融解の後、安定である。
質転換体は通常、両方のトランスフェクト遺伝子の共組込みのために産物遺伝子の発現レベルが低い。抗体遺伝子の発現レベルはメトトレキサート(MTX)を用いた増幅により増加させてもよい。この薬剤はdhfr酵素の直接的な阻害剤であり、このような条件下で生存するのに十分なdhfr遺伝子コピー数を増幅する耐性コロニーの単離を可能にする。dhfrおよび抗体遺伝子は本来の形質転換体ではより密接に関係しているため、通常同時に増幅され、それゆえ所望の抗体遺伝子の発現が増加する。CHOまたは骨髄腫細胞とともに用いるための他の選択系は、WO87/04462に記載されるグルタミンシンテターゼ(GS)増幅系である。この系は、GS酵素をコードする遺伝子と所望の抗体遺伝子での細胞のトランスフェクションを含む。細胞は次にグルタミンフリー培地で増殖するものが選択される。選択されたこれらのクローンは次にメチオニンスルホキシミン(MSX)を用いるGS酵素阻害に供される。細胞は生存のためにGS遺伝子を増幅し、同時に目的の抗体をコードする遺伝子を増幅するであろう。
本発明の医薬製剤は、液体製剤、凍結乾燥製剤または再構成製剤であってよい。
酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン)、グリセリン脂肪酸エステル(例えば、モノカプリル酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン)、ポリグリセリン脂肪酸エステル(例えば、モノステアリン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、モノリノール酸デカグリセリル)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン)、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル(例えば、テトラステアリン酸ポリオキシエチレンソルビトール、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール)、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル(例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、ジステアリン酸ポリエチレングリコール)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル)、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル)、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油)、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ)、ポリオキシエチレンラノリン誘導体(例えば、ポリオキシエチレンラノリン)およびポリオキシエチレン脂肪酸アミド(例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド)等の非イオン界面活性剤(HLB6〜18);C10−C18アルキル硫酸塩(例えば、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム)、平均2〜4モルのエチレンオキシドとのポリオキシエチレンC10−C18アルキルエーテル硫酸塩(例えば、ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム)およびC8−C18アルキルスルホコハク酸エステル塩(例えば、
ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム)等の陰イオン界面活性剤;ならびにレシチン、グリセリリン脂質、スフィンゴリン脂質(例えば、スフィンゴミエリン)およびC12−C18脂肪酸のスクロースエステル等の天然界面活性剤が挙げられる。
ト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸およびその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオンならびにC1−C7チオアルカン酸が挙げられる。
モルに対し凍結乾燥保護剤約1000〜約2250モル、さらに好ましくは約1500〜2000モルの範囲であってよい。
K24)が挙げられる。好ましくは、充填剤は約50〜200mM、好ましくは約100〜150mMの濃度で凍結乾燥製剤に存在する。好ましくは、充填剤は0.1〜10%(w/w)、好ましくは0.2〜8%(w/w)、より好ましくは0.5〜5%(w/w)の量で凍結乾燥製剤に存在する。
、好ましくは5〜40mg/ml、より好ましくは10〜30mg/ml、さらに好ましくは15〜25mg/ml、最も好ましくは20mg/mlの濃度で製剤に加えられる。
0mg/ml、好ましくは5mg/ml〜80mg/ml、好ましくは10mg/ml〜60mg/ml、好ましくは15mg/ml〜40mg/ml、より好ましくは 20〜40mg/ml、さらに好ましくは25〜35mg/ml、特には30mg/mlの量で存在する。
よび配列番号11の重鎖および軽鎖を含んでなる。
酢酸ナトリウムを含んでなり、製剤のpHがpH5.7±0.2である。好ましくは、抗HER2抗体またはその断片は、配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖を含んでなる。
/w)グリシン、0.005〜0.02%(w/w)ポリソルベート80、WFIおよび1〜10mM酢酸ナトリウムを含んでなり、製剤のpHがpH5.7±0.2である。好ましくは、抗HER2抗体またはその断片は、配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖を含んでなる。
cell)癌(例えば、扁平上皮(epithelial squamous cell)癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌および肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌(gastric or stomach cancer)、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍(hepatoma)、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓または腎癌(kidney or renal cancer)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、肛門癌、陰茎癌ならびに頭頸部癌が挙げられる。より好ましい例としては、転移性乳癌、早期乳癌および転移性胃癌等のHER2陽性癌が挙げられる。より好ましくは、HER2関連障害はHER2陽性転移性乳癌である。
形態、ならびに瓶のような大容量の容器の形態で提供される。凍結乾燥製剤は、通常、密封および滅菌されたプラスチックまたはガラス製のバイアル中の所定の重量の粉末の形態で提供される。粉末は使用前に再構成される。好ましくは、本発明の医薬製剤は、凍結乾燥製剤である。より好ましくは、本発明の医薬製剤は、再構成製剤である。本発明の医薬製剤は、経口的に、または注射により(例えば、皮下に、静脈内に、腹腔内にまたは筋肉内に)、または吸入により、または局所的に(例えば、眼内に、鼻腔内に、直腸に、創傷に、皮膚に)投与されてもよい。投与経路は、処置の物理化学的特性、疾患に対する特別な配慮または有効性を最適化もしくは副作用を最小限にするための要件により決定することができる。好ましくは、本発明の製剤は、静脈注入、例えば、ボーラスとして、および/または一定期間にわたる持続注入により投与される。
(i)抗HER2抗体またはその断片、凍結乾燥保護剤および酢酸緩衝液の凍結乾燥製剤を有する容器;および
(ii)凍結乾燥製剤を希釈剤で再構成し、再構成製剤における抗体濃度を約10〜40mg/mlとするための説明書
を含んでなる製品を含んでもよい。
gの初回負荷量とこれに続く週に1回または3週に1回、それぞれ2mg/kgまたは6mg/kgの量である。
この実施例の目的は、抗体の凍結乾燥製剤の基礎として使用できる液体製剤における抗HER2抗体の安定性に影響を及ぼす主要な製剤化条件を決定することであった。
抗HER2抗体をウェーブバイオリアクターにおいて生産し、MabSelect Sure(GEヘルスケア;www.gelifesciences.com)を用いてタンパク質Aで捕捉した。カラムHiLoad 16/60 Sephadex 200pg、120ml(GEヘルスケア)をランニングバッファー(10mMクエン酸塩、pH5.5)とともに用いる調製用サイズ排斥クロマトグラフィーによって生産物を洗練した。賦形剤の添加前にUFDFにより生産物を50mg/mlに濃縮した。カラムBakerbond Wide−Pore CBX 5μm 4.6x250mm、300A(JTベイカー 7114−00;www.jtbaker.nl)でCEX−HPLCを行い、続けてカラムBioSep S3000 300mmx4.6mm、300A、分離範囲:5〜500kDa(フェノメネッ
クス 00H−2146−E0;www.phenomenex.com)を用いてSEC−HPLCを行った。
目的:試験された条件は:pH、緩衝液濃度、等張化剤濃度、界面活性剤濃度、アミノ酸およびポリオールである。
Cell 150、Thermo(R−022)または同等物)にて37±1℃でインキュベートした。50mg/ml濃縮抗HER2抗体サンプルのための緩衝液交換はPD−10カラム(GEヘルスケア)で行った。製剤化条件は次の通りであった:pH5.00〜8.00、緩衝液濃度10〜50mM、アミノ酸濃度0〜20g/L、アミノ酸の種類(グルタミン、プロリン、ロイシン、アスパラギン酸)、スクロース0〜10g/L、(NH4)2SO4濃度0〜15g/LおよびTween80(商標)濃度0〜0.01%
。試験する緩衝液は次の通りであった:酢酸塩、pH範囲3.7〜5.7;ヒスチジン、pH範囲5.0〜7.0;クエン酸塩、pH範囲5.4〜7.4およびリン酸塩、pH範囲6.2〜8.2。抗HER2抗体の最終容量は21mg/mlの目的濃度に到達するように調整した。
目的:スクリーニング1で決定された最適なpHにおける生産物の安定化能について種々の賦形剤を試験した。
ロース、PEG8000、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、グルタミン、エタノールおよびTween80(商標)であった。
目的:このスクリーニングの目的は、スクリーニング2に由来する最良のパラメーターを微調整することにより抗HER2抗体の脱アミド化を低減することであった。
目的:この工程の目的は、凍結乾燥製剤の基礎として使用できる最終液体製剤を定義する
ことであった。第一工程は、最良のパラメーターをこれらの最適な範囲に絞ることから構成されていた。第二工程は、抗HER2抗体液体製剤として単一最終組成物を選択するための統計ソフトウェアを用いた実験を設計することであった。
pH範囲で検出された。アミノ酸についてはまた、抗HER2抗体に有用な可溶化特性を有するものを試験した。試験した界面活性剤については、低濃度では抗HER2抗体の安定性に悪影響を及ぼさず、よって、機械的ストレスに対する保護剤として最終組成物に含めることとした。最終組成物は表6に示す。
実施例1で決定された 抗HER2抗体の液体製剤を、同一抗体の最適な凍結乾燥製剤
を開発するための出発点として使用した。製剤におけるこの抗HER2抗体の安定性のための最も重要なパラメーターはpHであることが実施例1のスクリーニングで明確に示された。酢酸ナトリウムの形態の酢酸緩衝液の使用がクエン酸緩衝液と比較して最適な結果をもたらすことが認められ、よって、酢酸緩衝液を最終液体製剤に含めた。凍結乾燥のための抗HER2抗体の製剤をさらに安定化させるためには凍結乾燥保護剤が必要とされた。本明細書で詳述するように、多種の凍結乾燥保護剤が利用可能であり、この実験の目的のためには、以下の凍結乾燥保護剤を初めに選択した:スクロース、マンニトール、グルコース、ソルビトールおよびラクトース。しかしながら、グルコース、ラクトースおよびソルビトールは還元糖であることが広く知られており、よって、これらの凍結乾燥保護剤をさらなる実験研究に選択しなかった。第一の実行に関し、抗HER2抗体凍結乾燥製剤のための凍結乾燥保護剤としてマンニトールを選択した。
以下の化学物質を製剤スクリーニングに使用した:酢酸ナトリウム三水和物(メルク)、酢酸(シグマ)、塩酸37%(シグマ)および水酸化ナトリウム50%(シグマ)。以下の賦形剤を製剤スクリーニングに使用した:Tween80(商標)(VWR)、スクロース(シグマ)、マンニトール(メルク)およびグリシン(メルク)。スクロース(600g/l)、グリシン(130g/l)、マンニトール(150g/l)およびTween80(商標)(10%)のストック溶液を5.75mM酢酸ナトリウム(pH5.7)に調製した。HCl 37%およびNaOHはpH調整に使用した。その後、所望の濃度を達成するために、製剤におけるストック溶液の希釈により賦形剤を抗HER2抗体製剤に加えた。緩衝液の明細は、pHが5.7±0.1であり、電導度が0.42〜0.66mS/cmであった。ISO3696タイプII水を最初から最後まで使用した。この高度に精製された水は浸透膜およびオゾン殺菌システムを用いて社内で調製した(クリス
トアクア、スイス)。すべての化学物質および賦形剤は非経口投与に適切なものであった。緩衝液は使用前に0.22μmフィルターを通して濾過した。
目的:抗体の安定性に対する凍結乾燥保護剤マンニトールの効果の 判定
目的:ケーク外観と安定性との間の最適条件を決定するために、マンニトールおよびスクロースの種々の混合物を5回の凍結融解サイクルにわたり試験した。
保護剤であるマンニトールおよびスクロースの組み合わせは、抗HER2抗体の凍結乾燥製剤に良好な安定性を与えた;しかしながら、凍結乾燥製剤はケークの外観が劣っていた。これらの結果よりも改善された製剤安定性について試験するために、より高い濃度のスクロースについて試験することにした。さらに、ケーク外観を改善するために、充填剤であるグリシンを製剤に添加することについて試験することに決めた。
目的:スクリーニング2に由来する4%マンニトールおよび6%スクロースを含んでなる好ましい製剤の水分およびケーク外観を決定すること、また、より高濃度の両方の凍結乾燥保護剤について試験し、ケーク外観を改善できるか否かを立証すること。加えて、製剤の安定性に対するマンニトールおよびグリシンの混合物の効果を試験した。
も高かった。スクロースのみ含有する製剤3〜6は、10および12%のより高いスクロース濃度では低減されるが(データの掲載省略)、縮んだりひび割れたりするケーク外観であった。
目的:このスクリーニングの目的は賦形剤としてマンニトール、グリシンおよびTween80(商標)を含有する抗HER2抗体の製剤の安定性を決定することであった。製剤をまず凍結融解の5サイクルに供し、最も安定な製剤をさらなる凍結乾燥のために選択した。
目的:スクリーニング4において凍結融解サイクルに供したマンニトール/グリシン製剤で初期の良好な安定性結果が観察されたことから、凍結乾燥サイクルにおいて選択したマンニトール/グリシン製剤と並行して、スクロース/グリシンの混合物製剤と高濃度スクロース製剤を試験することに決めた。
目的:7つの凍結乾燥された抗HER2抗体製剤の40℃で1か月間の安定性の判定。
目的:凍結乾燥サイクルを最適化し、二次乾燥において観察されるひび割れや縮みを低減することによりケーク外観を改善すること。
目的:選択した2つの抗HER2抗体凍結乾燥製剤の40℃で1か月間の安定性を判定すること。この試験は、上記セクション2.7に記載される凍結乾燥サイクルにおける変化が繰り返される以外は、スクリーニング6についてセクション2.6に記載される1か月安定性試験と同一である。
目的:この安定性試験の目的は、5±3℃での意図される保存、25±2℃での加速試験および40±2℃でのストレス試験について、30g/Lの目的濃度の凍結乾燥された抗HER2抗体製剤の安定性を決定することであった。凍結乾燥された抗HER2抗体製剤の安定性は、5±3℃で36か月間、25±2℃で12か月間および40±2℃で3か月間フォローする。
x300mm)およびSDS−PAGEが生産物の破壊の高感度インジケーターである。サンプルが分解されやすい場合は、これらのアッセイを用いる薬剤生産物のプロフィールは経時的に変化するであろう。A280アッセイは、生産物の破壊または容器壁への接着の指標となり得るタンパク質レベルの変化の検出に使用することができる。ELISA細胞ベースのアッセイおよびELISA結合アッセイは、生産物の能力の決定に使用することができる。サンプルの能力の時間による変化は生産物の変質の指標となる。pH安定性を決定するために製剤のpHを経時的に確認し、溶液の物理的外観も監視する。ケーク溶解後のサブビジブル粒子の存在または不存在もまた確認する。生産物の水分の任意の変動を監視する。これは凍結乾燥された生産物の分解への感受性を増加させることができ、カール・フィッシャー滴定により確認する。最後に、再構成時間を測定し、凍結乾燥された生産物ケークの完全溶解時間を決定するのに使用する。温度5℃、25℃および40℃について、各時点で、これらのパラメーターを以下の表19に示される基準に従って評価する。
以下の表20に要約し、各評価パラメーターの明細を満たしているか否かを示す。
Claims (32)
- 抗HER2抗体またはその断片、1または複数の薬学的に許容可能な賦形剤および酢酸緩衝液を含んでなる、医薬製剤。
- 医薬製剤が、液体製剤、凍結乾燥製剤または再構成製剤である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 抗HER2抗体またはその断片が、医薬製剤内に10〜40mg/mlの量で存在する、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 製剤のpHが5.0〜6.0である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 製剤のpHが5.7±0.2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 酢酸緩衝液が、医薬製剤内に1〜10mMの量で存在する酢酸ナトリウム緩衝液である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 薬学的に許容可能な賦形剤が、1または複数の界面活性剤、凍結乾燥保護剤、充填剤、無機もしくは有機塩、安定化剤、希釈剤、可溶化剤、還元剤、抗酸化剤、キレート剤および/または保存剤を含んでなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択される、請求項7に記載の医薬製剤。
- 界面活性剤が、医薬製剤内に0.001%〜0.1%(w/w)の量で存在するポリソルベート80である、請求項8に記載の医薬製剤。
- 凍結乾燥保護剤が、非還元糖および/または糖アルコールを含んでなる、請求項7に記載の医薬製剤。
- 凍結乾燥保護剤が、医薬製剤内に5%〜15%(w/w)の量で存在するスクロースである、請求項10に記載の医薬製剤。
- 凍結乾燥保護剤が、医薬製剤内にそれぞれ5%〜15%(w/w)および0.5%〜5%(w/w)の量で存在するスクロースおよびマンニトールである、請求項10に記載の医薬製剤。
- 凍結乾燥保護剤が、抗体1モルに対してスクロース1500〜2000モルの、抗体に対する凍結乾燥保護剤のモル比で医薬製剤内に存在するスクロースである、請求項10に記載の医薬製剤。
- 凍結乾燥保護剤が、抗体1モルに対してスクロース約1750モルの、抗体に対する凍結乾燥保護剤のモル比で医薬製剤内に存在するスクロースである、請求項10に記載の医薬製剤。
- 充填剤が、医薬製剤内に0.5%〜1.5%(w/w)の量で存在するグリシンである、請求項7に記載の医薬製剤。
- 製剤が、抗HER2抗体またはその断片、凍結乾燥保護剤、充填剤、界面活性剤および
酢酸緩衝液を含んでなり、かつ、製剤のpHが5.7±0.2である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 製剤が凍結乾燥される、請求項16に記載の医薬製剤。
- 抗HER2抗体またはその断片、スクロース、グリシン、ポリソルベート80および酢酸ナトリウムを含んでなり、かつ、製剤のpHが5.7±0.2である、請求項16に記載の医薬製剤。
- 30mg/mlの抗HER2抗体またはその断片、12%(w/w)スクロース、1%(w/w)グリシンおよび0.014%(w/w)ポリソルベート80ならびに5.75mM酢酸ナトリウム緩衝液を含んでなり、かつ、製剤のpHが5.7±0.2である、請求項17または18に記載の医薬製剤。
- 40℃で少なくとも2か月間安定である、請求項19に記載の医薬製剤。
- 25℃で少なくとも12か月間安定である、請求項19に記載の医薬製剤。
- 製剤が、希釈剤を含んでなり、かつ、再構成製剤である、請求項17に記載の医薬製剤。
- 再構成製剤が、10〜30mg/mlの抗HER2抗体またはその断片、スクロース、グリシン、ポリソルベート80、希釈剤および酢酸ナトリウムを含んでなり、かつ、製剤のpHが5.7±0.2である、請求項22に記載の医薬製剤。
- 21mg/mlの抗HER2抗体またはその断片、8.4%(w/w)スクロース、0.7%(w/w)グリシン、0.01%(w/w)ポリソルベート80、WFIおよび4mM酢酸ナトリウム緩衝液を含んでなり、かつ、製剤のpHが5.7±0.2である、請求項23に記載の医薬製剤。
- 抗HER2抗体またはその断片が、ヒト化抗HER2モノクローナル抗体またはその断片である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗HER2抗体またはその断片が、配列番号10の重鎖と配列番号11の軽鎖とを有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- HER2関連障害の処置に用いるための、請求項1〜26のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- HER2関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜26のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の医薬製剤の治療上有効量を対象に投与することを含んでなる、HER2関連障害を処置する方法。
- HER2関連障害が、転移性乳癌、早期乳癌および転移性胃癌等のHER2陽性癌から選択される、請求項27もしくは28の使用または請求項29の方法。
- HER2関連障害が、HER2陽性転移性乳癌である、請求項27もしくは28の使用または請求項29の方法。
- (i)請求項17〜21のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤を有する容器;および
(ii)凍結乾燥製剤を希釈剤で再構成し、再構成製剤における抗体濃度を約10〜40mg/mlとするための説明書
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