CN117098778A - Dr5结合多肽的配制品 - Google Patents
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Abstract
本文提供了DR5结合多肽的配制品。还提供了所述DR5结合多肽的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年2月19日提交的美国临时申请号63/151,131的优先权权益,将所述临时申请出于任何目的通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及DR5结合蛋白的配制品以及使用该配制品的方法。此类方法包括但不限于治疗癌症的方法。
背景技术
DR5是TNF受体超家族(TNFRSF)的成员,并且是TNF受体超家族中结合TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)的细胞表面受体。TRAIL通过选择性地从健康细胞群中根除不需要的、受感染的和恶性的细胞,在哺乳动物发育和宿主防御中发挥重要作用。在结合TNF受体家族成员DR4或DR5时,TRAIL通过半胱天冬酶依赖性凋亡诱导细胞死亡。DR5显现是肿瘤细胞上的主要受体,促进观察到的TRAIL途径的肿瘤偏向活性。DR5被天然配体TRAIL激活,TRAIL使三个DR5受体紧密接近,从而激活细胞内半胱天冬酶-8并启动其他诱导死亡的半胱天冬酶(如半胱天冬酶-9和半胱天冬酶-3)的激活。因此,启动这种细胞死亡途径需要DR5受体的聚集来实现高效的细胞死亡。
发明内容
本文提供了一种稳定的液态和冻干的多价DR5结合多肽药物配制品,这些药物配制品能够激动DR5信号传导,该DR5信号传导介导直接的细胞死亡;并且提供了药物配制品用于治疗癌症的用途。
实施方案1.一种包含DR5结合多肽的药物配制品,其中所述配制品包含20-70mg/mL DR5结合多肽、5-20mM组氨酸、7%-10%w/v蔗糖和0.1%-0.8%泊洛沙姆P188,pH为5.3-6.7;并且其中,所述DR5结合多肽包含至少一个VHH结构域,所述至少一个VHH结构域包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ IDNO:3的氨基酸序列的CDR3。
实施方案2.根据实施方案1所述的药物配制品,其中所述配制品包含30-60mg/mLDR5结合多肽。
实施方案3.根据实施方案1所述的药物配制品,其中所述配制品包含50mg/mL DR5结合多肽。
实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含7-15mM组氨酸。
实施方案5.根据实施方案1-3中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含10mM组氨酸。
实施方案6.根据实施方案1-5中任一项所述的药物配制品,其中所述组氨酸是组氨酸盐酸盐。
实施方案7.根据实施方案1-6中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含8%-9%蔗糖。
实施方案8.根据实施方案1-7中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含8%蔗糖或9%蔗糖。
实施方案9.根据实施方案1-8中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含0.2%-0.4%泊洛沙姆P188。
实施方案10.根据实施方案1-9中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含0.2%泊洛沙姆P188。
实施方案11.根据实施方案1-10中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含1-10mM、2-8mM、3-7mM或4-6mM甲硫氨酸。
实施方案12.根据实施方案1-11中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含5mM甲硫氨酸。
实施方案13.根据实施方案1-12中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品的pH为5.4-6.6、5.5-6.5、5.6-6.4、5.7-6.3或5.8-6.2。
实施方案14.根据实施方案1-13中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品的pH为约6。
实施方案15.根据实施方案1-14中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含50mg/mL DR5结合多肽、10mM组氨酸盐酸盐、8%蔗糖和0.2%泊洛沙姆P188,并且其中所述配制品的pH为约6。
实施方案16.根据实施方案15所述的药物配制品,其中所述配制品基本上由50mg/mL DR5结合多肽、10mM组氨酸盐酸盐、8%蔗糖、0.2%泊洛沙姆P188和水组成,并且其中所述配制品的pH为约6。
实施方案17.根据实施方案1-16中任一项所述的药物配制品,其中所述DR5结合多肽包含VHH结构域,所述VHH结构区包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
实施方案18.根据实施方案1-17中任一项所述的药物配制品,其中所述DR5结合多肽包含Fc区。
实施方案19.根据实施方案18所述的药物配制品,其中所述Fc区包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
实施方案20.根据实施方案1-19中任一项所述的药物配制品,其中所述DR5结合多肽具有结构VHH-接头-VHH-接头-Fc。
实施方案21.根据实施方案20所述的药物配制品,其中所述VHH-接头-VHH包含SEQID NO:5的氨基酸序列。
实施方案22.根据实施方案1-21中任一项所述的药物配制品,其中所述DR5结合多肽包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列。
实施方案23.根据实施方案1-21中任一项所述的药物配制品,其中所述DR5结合多肽由SEQ ID NO:7的氨基酸序列组成。
实施方案24.一种包含DR5结合多肽的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽包含至少一个VHH结构域,所述至少一个VHH结构域包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR3;并且其中在将所述冻干配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含20-70mg/mL DR5结合多肽、5-20mM组氨酸、7%-10%蔗糖和0.1%-0.5%泊洛沙姆P188,pH为5.3-6.7。
实施方案25.根据实施方案24所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含30-60mg/mL DR5结合多肽。
实施方案26.根据实施方案24所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含50mg/mL DR5结合多肽。
实施方案27.根据实施方案24-26中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含7-15mM组氨酸。
实施方案28.根据实施方案24-26中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含10mM组氨酸。
实施方案29.根据实施方案24-28中任一项所述的冻干配制品,其中所述组氨酸是组氨酸盐酸盐。
实施方案30.根据实施方案24-29中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述冻干配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含8%-9%蔗糖。
实施方案31.根据实施方案24-30中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含8%蔗糖或9%蔗糖。
实施方案32.根据实施方案24-31中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含0.2%-0.4%泊洛沙姆P188。
实施方案33.根据实施方案24-32中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含0.2%泊洛沙姆P188。
实施方案34.根据实施方案24-33中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含1-10mM、2-8mM、3-7mM或4-6mM甲硫氨酸。
实施方案35.根据实施方案24-33中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含5mM甲硫氨酸。
实施方案36.根据实施方案24-35中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品的pH为5.4-6.6、5.5-6.5、5.6-6.4、5.7-6.3或5.8-6.2。
实施方案37.根据实施方案24-35中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品的pH为约6。
实施方案38.根据实施方案24-37中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含50mg/mL DR5结合多肽、10mM组氨酸盐酸盐、8%蔗糖和0.2%泊洛沙姆P188,pH为约6。
实施方案39.根据实施方案28所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品基本上由50mg/mL DR5结合多肽、10mM组氨酸盐酸盐、8%蔗糖、0.2%泊洛沙姆P188和水组成,并且其中所述配制品的pH为约6。
实施方案40.根据实施方案24-39中任一项所述的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽包含VHH结构域,所述VHH结构域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
实施方案41.根据实施方案24-40中任一项所述的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽包含Fc区。
实施方案42.根据实施方案41所述的冻干配制品,其中所述Fc区包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
实施方案43.根据实施方案24-42中任一项所述的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽具有结构VHH-接头-VHH-接头-Fc。
实施方案44.根据实施方案43所述的冻干配制品,其中所述VHH-接头-VHH包含SEQID NO:5的氨基酸序列。
实施方案45.根据实施方案24-44中任一项所述的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列。
实施方案46.根据实施方案24-44中任一项所述的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽由SEQ ID NO:7的氨基酸序列组成。
实施方案47.一种通过将根据实施方案1-23中任一项所述的药物配制品冻干而形成的冻干配制品。
实施方案48.根据实施方案24-47中任一项所述的冻干配制品,其中在2℃-8℃下储存最多3个月、最多6个月、最多9个月、最多12个月或超过12个月后,所述冻干配制品为类白色、均匀且美观的饼状物,无任何可见杂质。
实施方案49.根据实施方案24-48中任一项所述的冻干配制品,其中在2℃-8℃下储存最多3个月、最多6个月、最多9个月、最多12个月或超过12个月后,在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品几乎不含可见颗粒。
实施方案50.根据实施方案24-49中任一项所述的冻干配制品,其中在2℃-8℃下储存最多3个月、最多6个月、最多9个月、最多12个月或超过12个月后,在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,根据尺寸排阻色谱测量,所述水性配制品中存在的DR5结合多肽的小于3%或小于2%聚集。
实施方案51.根据实施方案50所述的冻干配制品,其中根据尺寸排阻色谱测量,所述水性配制品中存在的DR5结合多肽的小于1%或小于0.5%降解。
实施方案52.一种通过将根据实施方案24-51中任一项所述的冻干配制品重构而形成的药物配制品。
实施方案53.一种治疗癌症的方法,所述方法包括向患有癌症的受试者施用根据实施方案1-23和52中任一项所述的药物配制品。
实施方案54.根据实施方案53所述的方法,其中所述癌症是软骨肉瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、结直肠癌或胰腺腺癌。
具体实施方式
本文提供的实施方案涉及DR5结合多肽的配制品及其在治疗例如癌症的各种方法中的用途。
定义和各种实施方案
本文使用的章节标题只是出于组织的目的,而不应解释为限制所描述的主题。
本文引用的所有参考文献,包括专利申请、专利出版物和Genbank登录号均通过引用并入本文,就好像每个单独的参考文献都被具体地和单独地指示为通过引用以其整体并入。
本领域技术人员通常熟知并且一般地使用常规方法采用本文描述或引用的技术和程序,所述常规方法是例如描述在以下参考文献中的广泛使用的方法:Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual第3版(2001)Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F.M.Ausubel,等人编,(2003));the series METHODS IN ENZYMOLOGY(Academic Press,Inc.):PCR 2:A PRACTICAL APPROACH(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编(1995)),Harlow和Lane,编(1988)ANTIBODIES,A LABORATORY MANUAL,and ANIMAL CELLCULTURE(R.I.Freshney,编(1987));Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,编,1984);Methods in Molecular Biology,Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,编,1998)Academic Press;Animal Cell Culture(R.I.Freshney),编,1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press;Cell and Tissue Culture Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,和D.G.Newell,编,1993-8)J.Wiley and Sons;Handbook ofExperimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell,编);Gene Transfer Vectors forMammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos,编.,1987);PCR:The Polymerase ChainReaction,(Mullis等人,eds.,1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等人,编,1991);Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999);Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997);Antibodies(P.Finch,1997);Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.,编,IRL Press,1988-1989);MonoclonalAntibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean,编,Oxford UniversityPress,2000);Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane(Cold SpringHarbor Laboratory Press,1999);The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra,编,HarwoodAcademic Publishers,1995);以及Cancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita等人,编,J.B.Lippincott Company,1993);以及它们的更新版本。
除非另外定义,否则结合本公开文本使用的科学和技术术语应具有由本领域普通技术人员通常所理解的含义。此外,除非另外通过上下文要求或明确指出,否则单数的术语应包括复数并且复数术语应包括单数。对于各种来源或参考文献之间的任何定义冲突,以本文提供的定义为准。
通常,免疫球蛋白重链中残基的编号是如Kabat等人,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.(1991)中的EU索引的编号。“如Kabat中的EU索引”是指人IgG1 EU抗体的残基编号。
应理解,本文所述的本发明的实施方案包括“由实施方案组成”和/或“基本上由实施方案组成”。除非另有说明,否则如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个指示物。本文使用术语“或”并不意味着替代方案是相互排斥的。
在本申请中,除非本领域技术人员明确说明或理解,否则使用“或”意为“和/或”。在多个从属权利要求的上下文中,“或”的使用回指多于一个前述独立或从属权利要求。
短语“参考样品”、“参考细胞”或“参考组织”表示具有至少一种已知特征的样品,所述样品可用作与具有至少一种未知特征的样品的比较物。在一些实施方案中,参考样品可用作阳性或阴性指示物。与具有未知特征的样品中存在的蛋白质和/或mRNA的水平相比,参考样品可用于确定存在于例如健康组织中的蛋白质和/或mRNA的水平。在一些实施方案中,参考样品来自相同的受试者,但来自受试者的与被测试的部分不同的部分。在一些实施方案中,参考样品来自癌症周围或邻近处的组织区域。在一些实施方案中,参考样品不是来自被测试的受试者,而是来自已知患有或未患有所讨论的障碍(例如,特定癌症或DR5相关障碍)的受试者的样品。在一些实施方案中,参考样品来自同一受试者,但来自受试者发生癌症之前的时间点。在一些实施方案中,参考样品来自于来自相同或不同受试者的良性癌症样品。当阴性参考样品用于比较时,阴性参考样品中所讨论的分子的表达水平或量将指示本领域技术人员在给定本公开文本的情况下认为不存在和/或存在低水平所述分子时的水平。当阳性参考样品用于比较时,阳性参考样品中所讨论的分子的表达水平或量将指示本领域技术人员在给定本公开文本的情况下认为存在一定水平的所述分子时的水平。
如本文所用的在受益于或响应于施用治疗剂的上下文中使用的术语“益处”、“临床益处”、“反应性”和“治疗反应性”可以通过评估各种终点来测量,所述终点例如在一定程度上对疾病进展的抑制,包括减慢和完全停止;疾病发作和/或症状的次数的减少;病灶大小的减小;疾病细胞浸润到邻近的外周器官和/或组织的抑制(即减少、减缓或完全终止);疾病传播的抑制(即减少、减缓或完全终止);在一定程度上对与障碍相关的一种或多种症状的缓解;治疗后无病表现的时间例如无进存活期的延长;增加的总存活期;更高的反应率;和/或降低的在治疗后给定时间点的死亡率。“无反应”或“反应失败”的受试者或癌症是未能满足上述“有反应”资格的受试者或癌症。
术语“核酸分子”、“核酸”和“多核苷酸”可以互换使用,并且是指核苷酸的聚合物。此类核苷酸聚合物可包含天然和/或非天然核苷酸,并且包括但不限于DNA、RNA和PNA。“核酸序列”是指核酸分子或多核苷酸中包含的核苷酸的线性序列。
术语“多肽”和“蛋白质”可互换使用以指代氨基酸残基的聚合物,并且不限于最小长度。氨基酸残基的此类聚合物可以含有天然或非天然氨基酸残基,并且包括但不限于氨基酸残基的肽、寡肽、二聚体、三聚体和多聚体。所述定义涵盖全长蛋白质以及其片段两者。所述术语还包括多肽的表达后修饰,例如糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。此外,出于本公开文本的目的,“多肽”是指包括对天然序列的修饰(如缺失、添加和取代,在本质上通常是保守的)的蛋白质,只要所述蛋白质保持期望的活性即可。这些修饰可能是故意的(如通过定点诱变),或者可能是偶然的(如通过产生蛋白质的宿主的突变或由于PCR扩增引起的错误)。
如本文所用的术语“DR5”、“死亡受体5”和“TNFRSF10B”是指由细胞中对DR5前体的加工产生的任何天然成熟DR5。除非另有说明,否则所述术语包括来自任何脊椎动物来源的DR5,所述脊椎动物来源包括哺乳动物,如灵长类动物(例如,人和食蟹猴或恒河猴)和啮齿动物(例如,小鼠和大鼠)。所述术语还包括天然存在的DR5变体,如剪接变体或等位基因变体。非限制性示例性前体人DR5氨基酸序列例如示于NCBI登录号NP_003833.4中。参见SEQID NO:8。非限制性示例性前体人DR5氨基酸序列例如示于SEQ ID NO:9中。
术语“特异性结合”抗原或表位是本领域熟知的术语,并且确定这种特异性结合的方法也是本领域熟知的。如果相比于分子与替代细胞或物质反应或相缔合的情况,所述分子与特定细胞或物质更频繁更快速地以更长的持续时间和/或以更大的亲和力反应或相缔合,则所述分子被视为展现出“特异性结合”或“优先结合”。如果与单结构域抗体(sdAb)或含有VHH的多肽与其他物质结合的情况相比,所述抗体或多肽以更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间与靶标结合,则所述抗体或多肽与所述靶标“特异性结合”或“优先结合”。例如,特异性或优先与DR5表位结合的sdAb或含有VHH的多肽是这样的sdAb或含有VHH的多肽,其与其他DR5表位或非DR5表位结合相比以更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合此表位。通过阅读此定义还应理解例如,特异性或优先与第一靶标结合的sdAb或含有VHH的多肽可以或可以不特异性或优先与第二靶标结合。这样,“特异性结合”或“优先结合”并不一定需要(尽管可以包括)专一结合。通常,但并非必须,对结合的提及意指优先结合。“特异性”是指结合蛋白选择性结合抗原的能力。
术语“抑制”(“inhibition”或“inhibit”)是指任何表型特征的减少或停止,或该特征的发生率、程度或可能性的减少或停止。“降低”或“抑制”是指与参考相比,活性、功能和/或量的减少、降低或阻滞。在一些实施方案中,“降低”或“抑制”意指导致总体减少10%或更多的能力。在一些实施方案中,“降低”或“抑制”意指导致总体减少50%或更多的能力。在一些实施方案中,“降低”或“抑制”意指引起总体减少75%、85%、90%、95%或更多的能力。在一些实施方案中,在相同的时间段内,相对于对照,上述量在一段时间内被抑制或减少。
如本文所用,术语“表位”是指与抗原结合分子(例如,sdAb或含有VHH的多肽)结合的在靶分子(例如,抗原,如蛋白质、核酸、碳水化合物或脂质)上的位点。表位通常包括诸如氨基酸、多肽或糖侧链等分子的化学活性表面分组,并且具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。表位可以由所述靶分子的连续和/或并置的非连续残基(例如,氨基酸、核苷酸、糖、脂质部分)形成。由连续残基(例如,氨基酸、核苷酸、糖、脂质部分)形成的表位通常在暴露于变性溶剂时保留,而通过三级折叠形成的表位通常在用变性溶剂处理时丢失。表位可以包括但不限于至少3个、至少5个或8-10个残基(例如,氨基酸或核苷酸)。在一些实施方案中,表位长度为少于20个残基(例如,氨基酸或核苷酸)、少于15个残基或少于12个残基。如果两种抗体显示对一种抗原的竞争性结合,则它们可以结合所述抗原内的相同表位。在一些实施方案中,表位可以通过与抗原结合分子上的CDR残基的一定最小距离来鉴定。在一些实施方案中,表位可以通过上述距离来鉴定,并且进一步限于参与抗原结合分子的残基与抗原残基之间的键(例如,氢键)的那些残基。表位也可以通过各种扫描来鉴定,例如丙氨酸或精氨酸扫描可以指示抗原结合分子可以与之相互作用的一个或多个残基。除非明确指出,否则作为表位的一组残基不排除其他残基为特定抗原结合分子的表位的一部分。相反,这样一组的存在表示表位的最小系列(或物种组)。因此,在一些实施方案中,鉴定为表位的一组残基表示与抗原相关的最小表位,而不是抗原上表位的残基的排他列表。
“非线性表位”或“构象表位”包含抗原蛋白内的非连续多肽、氨基酸和/或糖,对所述表位具有特异性的抗原结合分子与之结合。在一些实施方案中,残基中的至少一个将与表位的其他指出的残基不邻接;然而,残基中的一个或多个也可以与其他残基邻接。
“线性表位”包含抗原蛋白内的连续多肽、氨基酸和/或糖,对所述表位具有特异性的抗原结合分子与之结合。应注意,在一些实施方案中,并非线性表位内的每一个残基都需要由抗原结合分子直接结合(或参与键合)。在一些实施方案中,线性表位可以来自用有效地由线性表位的序列组成的肽的免疫接种,或者来自与蛋白质的其余部分相对分离的蛋白质的结构部分(使得抗原结合分子可以至少主要仅与该序列部分相互作用)。
术语“抗体”在最广泛的意义上使用,并且涵盖包含抗体样抗原结合结构域的各种多肽,包括但不限于常规抗体(通常包含至少一条重链和至少一条轻链)、单结构域抗体(sdAb,包含至少一个VHH结构域和Fc区)、含有VHH的多肽(包含至少一个VHH结构域的多肽)、以及前述任一种的片段,只要它们展现出所需抗原结合活性即可。在一些实施方案中,抗体包含二聚化结构域。此类二聚化结构域包括但不限于重链恒定结构域(包含CH1、铰链、CH2和CH3,其中CH1通常与轻链恒定结构域CL配对,而铰链介导二聚化)和Fc区(包含铰链、CH2和CH3,其中铰链介导二聚化)。
术语抗体还包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体、和各种物种(如骆驼科(包括美洲驼)、鲨鱼、小鼠、人、食蟹猴等)的抗体。
如本文所用的术语“抗原结合结构域”是指抗体的足以结合抗原的部分。在一些实施方案中,常规抗体的抗原结合结构域包含三个重链CDR和三个轻链CDR。因此,在一些实施方案中,抗原结合结构域包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区含有CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3和维持与抗原的结合所需的FR1和/或FR4的任何部分,所述轻链可变区含有CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3和维持与抗原的结合所需的FR1和/或FR4的任何部分。在一些实施方案中,sdAb或含有VHH的多肽的抗原结合结构域包含VHH结构域的三个CDR。因此,在一些实施方案中,sdAb或含有VHH的多肽的抗原结合结构域包含VHH结构域,所述VHH结构域含有CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3和维持与抗原的结合所需的FR1和/或FR4的任何部分。
如本文所用的术语“VHH”或“VHH结构域”或“VHH抗原结合结构域”是指单结构域抗体(如骆驼科抗体或鲨鱼抗体)的抗原结合部分。在一些实施方案中,VHH包含三个CDR和四个框架区,指定为FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。在一些实施方案中,VHH可以在N端或C端被截短以使其仅包含部分FR1和/或FR4,或缺少那些框架区中的一个或两个,只要VHH基本上保持抗原结合和特异性即可。
术语“单结构域抗体”和“sdAb”在本文中可互换地用于指代包含至少一个单体结构域(如VHH结构域)而不包含轻链和Fc区的抗体。在一些实施方案中,sdAb是两种多肽的二聚体,其中每种多肽包含至少一个VHH结构域和Fc区。如本文所用,术语“单结构域抗体”和“sdAb”涵盖包含多个VHH结构域的多肽,如具有结构VHH1-VHH2-Fc或VHH1-VHH2-VHH3-Fc的多肽,其中VHH1、VHH2和VHH3可以相同或不同。
术语“含有VHH的多肽”是指包含至少一个VHH结构域的多肽。在一些实施方案中,VHH多肽包含两个、三个或四个或更多个VHH结构域,其中每个VHH结构域可以是相同或不同的。在一些实施方案中,含有VHH的多肽包含Fc区。在一些此类实施方案中,含有VHH的多肽可以称为sdAb。此外,在一些此类实施方案中,VHH多肽可以形成二聚体。含有VHH的多肽(其也是sdAb)的非限制性结构包括VHH1-Fc、VHH1-VHH2-Fc和VHH1-VHH2-VHH3-Fc,其中VHH1、VHH2和VHH3可以相同或不同。在此类结构的一些实施方案中,一个VHH可以通过接头连接至另一个VHH,或者一个VHH可以通过接头连接至Fc。在一些此类实施方案中,接头包含1-20个氨基酸,优选1-20个主要由甘氨酸和任选的丝氨酸构成的氨基酸。在一些实施方案中,当含有VHH的多肽包含Fc时,它形成二聚体。因此,如果结构VHH1-VHH2-Fc形成二聚体,则认为它是四价的(即,二聚体具有四个VHH结构域)。类似地,如果结构VHH1-VHH2-VHH3-Fc形成二聚体,则认为它是六价的(即,二聚体具有六个VHH结构域)。
术语“单克隆抗体”是指基本上同质的抗体群体中的一种抗体(包括含有sdAb或VHH的多肽),即除了少量存在的可能天然存在的突变之外,构成所述群体的单个抗体是相同的。单克隆抗体针对单一抗原位点具有高度特异性。此外,与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反,每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此,单克隆抗体样品可以与抗原上的相同表位结合。修饰语“单克隆的”指示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得,并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如,单克隆抗体可以通过Kohler和Milstein,1975,Nature 256:495首次描述的杂交瘤方法制备,或者可以通过如美国专利号4,816,567中所述的重组DNA方法制备。例如,还可以从使用McCafferty等人,1990,Nature 348:552-554中描述的技术产生的噬菌体文库中分离单克隆抗体。
术语“CDR”表示通过本领域技术人员的至少一种鉴定方式定义的互补决定区。在一些实施方案中,CDR可以根据Chothia编号方案、Kabat编号方案、Kabat和Chothia的组合、AbM定义和/或接触定义中的任一个来定义。VHH包含三个CDR,指定为CDR1、CDR2和CDR3。
如本文所用,术语“重链恒定区”是指包含至少三个重链恒定结构域CH1、铰链、CH2和CH3的区域。当然,除非另有说明,否则结构域内的非功能改变性缺失和改变都涵盖在术语“重链恒定区”的范围内。非限制性示例性重链恒定区包括γ、δ和α。非限制性示例性重链恒定区还包括ε和μ。每个重恒定区对应于一种抗体同种型。例如,含有γ恒定区的抗体为IgG抗体,含有δ恒定区的抗体为IgD抗体,以及含有α恒定区的抗体为IgA抗体。此外,包含μ恒定区的抗体为IgM抗体,以及包含ε恒定区的抗体为IgE抗体。某些同种型可以进一步细分为子类。例如,IgG抗体包括但不限于IgG1(包含γ1恒定区)、IgG2(包含γ2恒定区)、IgG3(包含γ3恒定区)和IgG4(包含γ4恒定区)抗体;IgA抗体包括但不限于IgA1(包含α1恒定区)和IgA2(包含α2恒定区)抗体;以及IgM抗体包括但不限于IgM1和IgM2。
如本文所用,“Fc区”是指包含CH2和CH3的重链恒定区的一部分。在一些实施方案中,Fc区包含铰链、CH2和CH3。在各种实施方案中,当Fc区包含铰链时,铰链介导两个含Fc多肽之间的二聚化。Fc区可以是本文讨论的任何抗体重链恒定区同种型的。在一些实施方案中,Fc区是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的。
如本文所用,“受体人框架”是包含源自人免疫球蛋白框架或人共有框架的重链可变结构域(VH)框架的氨基酸序列的框架,如本文所讨论的。源自人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可以包含其相同的氨基酸序列,或者它可以含有氨基酸序列变化。在一些实施方案中,跨单个抗原结合结构域(如VHH)中的所有人框架,氨基酸变化的数量为少于10、或少于9、或少于8、或少于7、或少于6、或少于5、或少于4、或少于3。
“亲和力”是指分子(例如,抗体,如sdAb或含有VHH的多肽)的单个结合位点与其结合配偶体(例如,抗原)之间的非共价相互作用总和的强度。分子X对其配偶体Y的亲和力或表观亲和力通常可以分别由解离常数(KD)或KD-表观表示。可以通过本领域已知的常用方法(例如ELISA KD、KinExA、流式细胞术和/或表面等离子体共振装置)(包括本文所述的那些)测量亲和力。此类方法包括但不限于涉及或流式细胞术的方法。
如本文所用,术语“KD”是指抗原结合分子/抗原相互作用的平衡解离常数。当本文使用术语“KD”时,它包括KD和KD-表观。
在一些实施方案中,抗原结合分子的KD是使用表达抗原的细胞系通过流式细胞术并将在每个抗体浓度下测量的平均荧光拟合到非线性单位点结合方程(Prism Softwaregraphpad)来测量。在一些此类实施方案中,KD是KD-表观。
术语“生物活性”是指分子的任何一种或多种生物学特性(无论是在体内发现的天然存在的,还是通过重组方式提供或实现的)。生物学特性包括但不限于结合配体,诱导或增加细胞增殖,以及诱导或增加细胞因子的表达。
“激动剂”或“激活性”抗体是增加和/或激活靶抗原的生物活性的抗体。在一些实施方案中,激动剂抗体与抗原结合,并且将所述抗原的生物活性提高至少约20%、40%、60%、80%、85%或更多。
“拮抗剂”、“阻断性”或“中和”抗体是抑制、降低和/或失活靶抗原的生物活性的抗体。在一些实施方案中,中和抗体与抗原结合,并且将所述抗原的生物活性降低至少约20%、40%、60%、80%、85%、90%、95%、99%或更多。
“亲和力成熟的”sdAb或含有VHH的多肽是指与不具有此类改变的亲本sdAb或含有VHH的多肽相比,在一个或多个CDR中具有一个或多个改变的sdAb或含有VHH的多肽,此类改变导致sdAb或含有VHH的多肽对抗原的亲和力提高。
如本文所用,“人源化VHH”是指其中一个或多个框架区已基本上被人框架区替代的VHH。在一些情况下,人免疫球蛋白的某些框架区(FR)残基被相应的非人残基替代。此外,人源化VHH可以包含这样的残基,其在原始VHH和人框架序列中均未发现,但是被包括在内以进一步改善和优化sdAb、含有VHH的多肽性能。在一些实施方案中,人源化sdAb或含有VHH的多肽包含人Fc区。应当理解,人源化序列可以通过其一级序列来鉴定,并且不一定表示产生抗体的过程。
“效应子阳性Fc区”具有天然序列Fc区的“效应子功能”。示例性“效应子功能”包括Fc受体结合;Clq结合和补体依赖性细胞毒性(CDC);Fc受体结合;抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC);吞噬作用;下调细胞表面受体(例如B细胞受体);和B细胞激活等。此类效应子功能通常需要将Fc区与结合结构域(例如,抗体可变结构域)组合,并且可以使用各种测定进行评估。
“天然序列Fc区”包含与在自然界中发现的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人Fc区包括天然序列人IgG1 Fc区(非A同种异型和A同种异型);天然序列人IgG2Fc区;天然序列人IgG3 Fc区;和天然序列人IgG4 Fc区以及其天然存在的变体。
“变体Fc区”包含由于至少一个氨基酸修饰而不同于天然序列Fc区氨基酸序列的氨基酸序列。在一些实施方案中,“变体Fc区”包含的氨基酸序列由于至少一个氨基酸修饰而不同于天然序列Fc区氨基酸序列,但仍保留天然序列Fc区的至少一种效应子功能。在一些实施方案中,与天然序列Fc区或与亲本多肽的Fc区相比,变体Fc区具有在天然序列Fc区或在亲本多肽的Fc区中的至少一个氨基酸取代,例如约一至约十个氨基酸取代,并且优选约一至约五个氨基酸取代。在一些实施方案中,本文的变体Fc区将与天然序列Fc区和/或与亲本多肽的Fc区具有至少约80%的序列同一性,与其至少约90%的序列同一性,与其至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%或至少约99%的序列同一性。
“Fc受体”或“FcR”描述了与抗体Fc区结合的受体。在一些实施方案中,FcγR是天然人FcR。在一些实施方案中,FcR是结合IgG抗体的受体(γ受体),并包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体,包括这些受体的等位基因变体和选择性剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“激活性受体”)和FcγRIIB(“抑制性受体”),它们具有相似的氨基酸序列,主要区别在于其细胞质结构域。激活性受体FcγRIIA在其细胞质结构域中包含免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)。抑制性受体FcγRIIB在其细胞质结构域中包含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)。(参见例如,Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。例如,在以下文献中对FcR进行了综述:Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol9:457-92(1991);Capel等人,Immunomethods 4:25-34(1994);以及de Haas等人,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)。本文中的术语“FcR”涵盖其他FcR,包括将来要鉴定的那些。例如,术语“Fc受体”或“FcR”还包括新生儿受体FcRn,所述FcRn负责将母体IgG转移到胎儿(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976)和Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))和调节免疫球蛋白的稳态。测量与FcRn结合的方法是已知的(参见例如Ghetie和Ward,Immunol.Today 18(12):592-598(1997);Ghetie等人,Nature Biotechnology,15(7):637-640(1997);Hinton等人,J.Biol.Chem.279(8):6213-6216(2004);WO 2004/92219(Hinton等人))。
如本文所用,术语“基本上相似”或“基本上相同”表示两个或更多个数值之间足够高的相似度,使得本领域技术人员认为这两个或更多个值之间的差异在由所述值测量的生物学特征的背景下具有很小或者没有生物学和/或统计学显著性。在一些实施方案中,两个或更多个基本上相似的值的差异不超过约5%、10%、15%、20%、25%或50%中的任一个。
多肽“变体”意指在比对序列和引入空位(如果需要)以实现最大序列同一性百分比并且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分之后,与天然序列多肽具有至少约80%的氨基酸序列同一性的生物活性多肽。此类变体包括例如其中在多肽的N端或C端添加、或缺失一个或多个氨基酸残基的多肽。在一些实施方案中,变体将具有至少约80%的氨基酸序列同一性。在一些实施方案中,变体将具有至少约90%的氨基酸序列同一性。在一些实施方案中,变体将与天然序列多肽具有至少约95%的氨基酸序列同一性。
如本文所用,关于肽、多肽或抗体序列的“氨基酸序列同一性百分比(%)”和“同源性”定义为在比对序列和引入空位(如果需要)以实现最大序列同一性百分比并且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分之后,候选序列中与特定肽或多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域熟知的多种方式来实现,例如,使用公众可获得的计算机软件,如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数,包括在所比较序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。
氨基酸取代可以包括但不限于将多肽中的一种氨基酸用另一种氨基酸替代。示例性取代在表1中示出。可以将氨基酸取代引入目的抗体中,并且筛选产物的所需活性,例如保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC。
表1
可根据常见的侧链特性将氨基酸分组:
(1)疏水性:正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性亲水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)碱性:His、Lys、Arg;
(5)影响链取向的残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
非保守取代将需要将这些类别之一的成员交换为另一类别。
术语“载体”用于描述可以被工程化为含有一种或多种克隆的多核苷酸的可以在宿主细胞中繁殖的多核苷酸。载体可包括一种或多种以下元件:复制起点、调节目的多肽表达的一种或多种调节序列(如启动子和/或增强子)、和/或一种或多种选择性标记基因(如抗生素抗性基因和可用于比色测定的基因,例如β-半乳糖苷酶)。术语“表达载体”是指用于在宿主细胞中表达目的多肽的载体。
“宿主细胞”是指可以是或已经是载体或分离的多核苷酸的受体的细胞。宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。示例性真核细胞包括哺乳动物细胞,如灵长类动物或非灵长类动物细胞;真菌细胞,如酵母;植物细胞;以及昆虫细胞。非限制性示例性哺乳动物细胞包括但不限于NSO细胞、细胞(Crucell)以及293和CHO细胞及其衍生物(如293-6E、CHO-DG44、CHO-K1、CHO-S和CHO-DS细胞)。宿主细胞包括单个宿主细胞的后代,并且由于天然的、偶然的或故意的突变,所述后代可能不一定与原始亲本细胞完全相同(在形态学或基因组DNA互补序列方面)。宿主细胞包括用本文提供的一种或多种多核苷酸在体内转染的细胞。
如本文所用,术语“分离的”是指已经与通常在自然界中发现或产生的至少一些组分分离的分子。例如,当多肽与产生它的细胞的至少一些组分分离时,称其为“分离的”。当多肽在表达后由细胞分泌时,将含有所述多肽的上清液与产生它的细胞物理分离,认为是“分离”所述多肽。类似地,当多核苷酸不是通常在自然界中发现的较大的多核苷酸(例如,在DNA多核苷酸的情况下的基因组DNA或线粒体DNA)的一部分时,或例如在RNA多核苷酸的情况下与产生它的细胞的至少一些组分分离时,多核苷酸称为“分离的”。因此,在宿主细胞内的载体中包含的DNA多核苷酸可称为“分离的”。
术语“个体”和“受试者”在本文中可互换使用以指代动物,例如哺乳动物。在一些实施方案中,提供了治疗哺乳动物的方法,所述哺乳动物包括但不限于人、啮齿动物、猿猴、猫科动物、犬科动物、马科动物、牛科动物、猪、绵羊、山羊、哺乳动物实验室动物、哺乳动物家畜、哺乳动物运动动物和哺乳动物宠物。在一些例子中,“个体”或“受试者”是指需要治疗疾病或障碍的个体或受试者。在一些实施方案中,接受治疗的受试者可以是指明如下事实的患者:受试者已被鉴定为患有与治疗相关的障碍,或有患上所述障碍的足够风险。
如本文所用,“疾病”或“障碍”是指需要和/或期望治疗的病症。
除非另有说明,否则术语“肿瘤细胞”、“癌细胞”、“癌症”、“肿瘤”和/或“瘤”在本文中可互换使用,并且是指展现出会干扰身体器官和系统的正常功能发挥的不受控制的生长和/或异常增加的细胞存活和/或细胞凋亡的抑制的一种细胞(或多种细胞)。此定义包括良性和恶性癌症、息肉、增生以及休眠的肿瘤或微转移。
术语“癌症”和“肿瘤”涵盖实体癌和血液/淋巴癌,并且还涵盖恶性、恶变前和良性生长,如发育不良。示例性癌症包括但不限于:基底细胞癌;胆道癌;膀胱癌;骨癌;脑和中枢神经系统癌症;乳腺癌;腹膜癌;宫颈癌;绒毛膜癌;软骨肉瘤,尤因肉瘤,结肠直肠癌(结直肠癌);结缔组织癌;消化系统癌症;子宫内膜癌;食道癌;眼癌;头颈癌;胃癌(包括胃肠癌);胶质母细胞瘤;肝癌;肝肿瘤;上皮内瘤;肾脏癌或肾癌;喉癌;白血病;肝脏癌症;肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、和肺鳞癌);黑色素瘤;骨髓瘤;神经母细胞瘤;口腔癌(唇、舌、口、和咽);卵巢癌;胰腺癌,如胰腺腺癌;前列腺癌;视网膜母细胞瘤;横纹肌肉瘤;直肠癌;呼吸系统癌症;间皮瘤;唾液腺癌;肉瘤;皮肤癌;鳞状细胞癌;胃癌;睾丸癌;甲状腺癌;子宫或子宫内膜癌;泌尿系统癌症;外阴癌;淋巴瘤,包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、以及B细胞淋巴瘤(包括低分级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL);小淋巴细胞(SL)NHL;中分级/滤泡性NHL;中分级弥漫性NHL;高分级免疫母细胞NHL;高分级淋巴母细胞NHL;高分级小非裂解细胞NHL;大肿块NHL;套细胞淋巴瘤;艾滋病相关淋巴瘤;以及华氏巨球蛋白血症;慢性淋巴细胞白血病(CLL);急性成淋巴细胞性白血病(ALL);毛细胞白血病;慢性成髓细胞性白血病;以及其他癌和肉瘤;以及移植后淋巴增殖性疾病(PTLD),以及与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生,水肿(如与脑肿瘤相关的),以及梅格斯综合征。
在一些实施方案中,“增加”或“减少”分别是指统计学上显著的增加或减少。技术人员将清楚,“调节”还可以涉及与相同条件但不存在测试药剂的情况相比,实现靶标或抗原对其配体、结合配偶体、用于缔合为同多聚体或异多聚体形式的配偶体、或底物中的一种或多种的亲和力、亲合力、特异性和/或选择性的改变(可以是增加或减少);实现靶标或抗原对存在靶标或抗原的介质或环境中的一种或多种条件(如pH、离子强度、存在辅因子等)的敏感性的改变(可以是增加或减少);和/或细胞增殖或细胞因子产生。这可以以任何合适的方式和/或使用本身已知的或本文描述的任何合适的测定来确定,这取决于所涉及的靶标。
如本文所用,“治疗”是用于获得有益的或期望的临床结果的途径。如本文所用,“治疗”涵盖针对包括人在内的哺乳动物中的疾病的治疗剂的任何施用或应用。出于本公开文本的目的,有益或期望的临床结果包括但不限于以下中的任何一个或多个:减轻一种或多种症状,降低疾病程度,预防或延迟疾病的传播(例如转移,例如转移到肺或淋巴结),预防或延迟疾病的复发,延迟或减缓疾病的进展,改善疾病状态,抑制疾病或疾病进展,抑制或减缓疾病或疾病进展,停滞疾病发展和缓解(无论是部分还是全部)。“治疗”还涵盖降低增殖性疾病的病理后果。本文提供的方法考虑了这些治疗方面中的任何一个或多个。与上述一致,术语治疗不需要百分之百地去除所述障碍的所有方面。
“改善”是指与不施用治疗剂相比,一种或多种症状的减轻或改进。“改善”还包括缩短或减少症状的持续时间。
术语“抗癌剂”在本文中以其最广泛的意义使用,是指用于治疗一种或多种癌症的药剂。此类药剂的示例性类别包括但不限于化学治疗剂、抗癌生物制剂(如细胞因子、受体细胞外结构域-Fc融合物、和抗体)、放射疗法、CAR-T疗法、治疗性寡核苷酸(如反义寡核苷酸和siRNA)和溶瘤病毒。
术语“生物样品”意指来自活物或曾经的活物的物质的量。此类物质包括但不限于血液(例如全血)、血浆、血清、尿液、羊水、滑液、内皮细胞、白细胞、单核细胞、其他细胞、器官、组织、骨髓、淋巴结和脾脏。
术语“对照”或“参考”是指已知不含有分析物(“阴性对照”)或含有分析物(“阳性对照”)的组合物。阳性对照可包含已知浓度的分析物。
如本文所用,“延迟疾病的发展”意指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定、抑制和/或延期疾病(例如癌症)的发展。此延迟可以具有不同的时间长度,这取决于病史和/或所治疗的个体。对于本领域技术人员清楚的是,足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防,因为个体不会患上疾病。例如,可能延迟晚期癌症,如转移的发展。
如本文所用,“预防”包括提供关于受试者的疾病的发生或复发的预防,所述受试者可能易患所述疾病但尚未被诊断患有所述疾病。除非另有说明,否则术语“降低”、“抑制”或“预防”并不表示或要求在所有时间内完全预防,而只是在所测量的时间段内如此。
物质/分子、激动剂或拮抗剂的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重,以及物质/分子、激动剂或拮抗剂在个体中引发所需应答的能力等因素而变化。治疗有效量也是治疗有益效果超过物质/分子、激动剂或拮抗剂的任何毒性或有害作用的量。治疗有效量可以按一次或多次施用来递送。“治疗有效量”是指在必要的剂量和持续必要的时间段的情况下有效实现所需治疗和/或预防结果的量。
术语“药物配制品”和“药物组合物”可互换使用,并且是指呈使得一种或多种活性成分的生物活性有效的形式、并且不含对所述配制品所施用的受试者具有不可接受的毒性的其他组分的制剂。此类配制品可以是无菌的。
“药学上可接受的载体”是指用于与治疗剂一起使用的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料、配制助剂或本领域常规的载体,所述载体和治疗剂共同构成用于向受试者施用的“药物组合物”。药学上可接受的载体在使用的剂量和浓度下对接受者无毒,并且与配制品的其他成分相容。药学上可接受的载体适用于所用配制品。
与一种或多种其他治疗剂“组合”施用包括同时(并行)和以任何顺序依序施用。
术语“并行”在本文中用于指两种或更多种治疗剂的施用,其中至少部分施用在时间上重叠或者其中一种治疗剂的施用相对于另一种治疗剂的施用在很短的时间段内发生,或者其中两种药剂的治疗作用重叠持续至少一段时间。
术语“依序”在本文中用于指两种或更多种治疗剂的施用在时间上不重叠,或者其中药剂的治疗作用不重叠。
如本文所用,术语“与……结合”是指除了一种治疗模式之外还施用另一种治疗模式。因此,“与……结合”是指在向个体施用一种治疗模式之前、期间或之后施用另一种治疗模式。
术语“包装插页”用于指代通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书,所述说明书含有关于使用此类治疗产品的适应证、用法、剂量、施用、组合疗法、禁忌症和/或警告的信息。
“制品”是包含至少一种试剂(例如用于治疗疾病或障碍(例如癌症)的药物)或用于特异性地检测本文所述的生物标记物的探针的任何制造物(例如包装或容器)或试剂盒。在一些实施方案中,所述制造物或试剂盒作为用于实施本文所述的方法的单元进行促销、分发或销售。
术语“标记”和“可检测标记”意指例如与抗体或抗原附接的部分,以使特异性结合对的成员之间的反应(例如,结合)可检测。所述特异性结合对的经标记的成员称为“被可检测地标记”。因此,术语“经标记的结合蛋白”是指掺入了用于鉴定所述结合蛋白的标记的蛋白质。在一些实施方案中,所述标记是可产生能通过视觉或仪器手段检测的信号的可检测标记,例如,掺入经放射性标记的氨基酸或将生物素基部分附接到多肽,所述生物素基部分可以通过加标记的抗生物素蛋白检测(例如,链霉抗生物素蛋白含有荧光标记物或酶活性,可通过光学方法或比色法检测)。用于多肽的标记的例子包括但不限于以下:放射性同位素或放射性核素(例如,3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho或153Sm);色原、荧光标记(例如,FITC、罗丹明、镧系荧光粉)、酶标记(例如,辣根过氧化物酶、萤光素酶、碱性磷酸酶);化学发光标记;生物素基团;由第二报道分子识别的预定多肽表位(例如,亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签);和诸如钆螯合物等磁性剂。通常用于免疫测定的标记的代表性例子包括产生光的部分,例如吖啶鎓化合物;和产生荧光的部分,例如荧光素。在这方面,所述部分本身可能没有被可检测地标记,但在与又另一部分反应时可能变得可检测。
示例性DR5结合多肽
本文提供了DR5结合多肽的配制品。在各种实施方案中,DR5结合多肽包含至少一个VHH结构域,该至少一个VHH结构域包含含有SEQ ID NO:1的序列的CDR1、含有SEQ ID NO:2的序列的CDR2和含有SEQ ID NO:3的序列的CDR3。在一些实施方案中,至少一个VHH结构域是人源化的。在一些实施方案中,DR5结合多肽包含至少一个VHH结构域,该至少一个VHH结构域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
在一些实施方案中,DR5结合多肽包含至少一个结合DR5的VHH结构域和一个Fc区。在一些实施方案中,本文提供的DR5结合多肽包含两个结合DR5的VHH结构域和一个Fc区。在一些实施方案中,Fc区在生理条件下介导DR5结合多肽的二聚化,使得形成使DR5结合位点数量加倍的二聚体。例如,包含两个结合DR5的VHH结构域和一个Fc区的DR5结合多肽作为单体是二价的,但在生理条件下,Fc区可介导二聚化,使得DR5结合多肽在此类条件下是四价二聚体。
在一些实施方案中,DR5结合多肽包含结构VHH-接头-VHH-接头-Fc。在一些实施方案中,DR5结合多肽的VHH-接头-VHH部分包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中,Fc包含铰链。在一些此类实施方案中,Fc包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中,DR5结合多肽包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列,其包括两个VHH结构域和一个Fc区。
在一些实施方案中,结合DR5的VHH结构域可以是人源化的。人源化抗体(如sdAb或含有VHH的多肽)可用作治疗分子,因为人源化抗体降低或消除人对非人抗体的免疫反应,所述人对非人抗体的免疫反应可能导致对抗体治疗剂的免疫反应以及降低的治疗剂的有效性。通常,人源化抗体包含一个或多个可变结构域,其中CDR(或其部分)源自非人抗体,并且FR(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实施方案中,人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如,CDR残基所来源的抗体)的相应残基取代,例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法综述于例如Almagro和Fransson(2008)Front.Biosci.13:1619-1633中,并且进一步描述于例如以下文献中:Riechmann等人,(1988)Nature332:323-329;Queen等人,(1989)Proc.Natl Acad.Sci.USA 86:10029-10033;美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409;Kashmiri等人,(2005)Methods 36:25-34;Padlan,(1991)Mol.Immunol.28:489-498(描述了“表面重修”);Dall'Acqua等人,(2005)Methods 36:43-60(描述了“FR改组”);以及Osbourn等人,(2005)Methods 36:61-68和Klimka等人,(2000)Br.J.Cancer,83:252-260(描述了用于FR改组的“导向选择”方法)。
可以用于人源化的人框架区包括但不限于:使用“最佳拟合”法选择的框架区(参见例如,Sims等人(1993)J.Immunol.151:2296);衍生自具有特定亚组的重链可变区的人抗体的共有序列的框架区(参见例如,Carter等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285;和Presta等人(1993)J.Immunol,151:2623);人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见例如,Almagro和Fransson(2008)Front.Biosci.13:1619-1633);和衍生自筛选FR文库的框架区(参见例如,Baca等人,(1997)J.Biol.Chem.272:10678-10684和Rosok等人,(1996)J.Biol.Chem.271:22611-22618)。通常,将VHH的FR区替代为人FR区以制备人源化VHH。在一些实施方案中,替代人FR的某些FR残基以改善人源化VHH的一种或多种特性。具有此类替代残基的VHH结构域在本文中仍称为“人源化”的。
在各种实施方案中,在DR5结合多肽中所包括的Fc区是人Fc区,或者源自人Fc区。
在一些实施方案中,在DR5结合多肽中所包括的Fc区源自人Fc区,并且在下铰链中包含对应于IgG1 E233、L234和L235的三个氨基酸的缺失,在本文中称为“Fc xELL”。FcxELL多肽不与FcγR接合,并因此称为“效应子沉默”或“效应子无效”,然而在一些实施方案中,xELL Fc区结合FcRn并因此具有与FcRn介导的再循环相关的延长半衰期和胞吞转运。在一些实施方案中,Fc区是人IgG1 xELL Fc区。
多肽表达和生产
提供了包含编码DR5结合多肽的多核苷酸的核酸分子。在一些实施方案中,所述核酸分子还可以编码指导所述DR5结合多肽分泌的前导序列,所述前导序列通常被切割,使得其不存在于所分泌的多肽中。前导序列可以是天然重链(或VHH)前导序列,或者可以是另一种异源前导序列。
可以使用本领域常规的重组DNA技术构建核酸分子。在一些实施方案中,核酸分子是适合在选择的宿主细胞中表达的表达载体。
提供了包含编码本文所述的DR5结合多肽的核酸的载体。此类载体包括但不限于DNA载体、噬菌体载体、病毒载体、逆转录病毒载体等。在一些实施方案中,选择优化用于在所需细胞类型如CHO、或CHO衍生细胞、或NSO细胞中表达多肽的载体。示例性的此类载体描述于例如Running Deer等人,Biotechnol.Prog.20:880-889(2004)中。
在一些实施方案中,DR5结合多肽可以在原核细胞(如细菌细胞)中表达;或者在真核细胞(如真菌细胞(如酵母)、植物细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞)中表达。这种表达可以例如根据本领域已知的程序进行。可用于表达多肽的示例性真核细胞包括但不限于COS细胞,包括COS 7细胞;293细胞,包括293-6E细胞;CHO细胞,包括CHO-S、DG44.Lec13 CHO细胞和FUT8 CHO细胞;细胞(Crucell);以及NSO细胞。在一些实施方案中,DR5结合多肽可以在酵母中表达。参见例如美国公开号US2006/0270045A1。在一些实施方案中,基于其对所述多肽进行所需翻译后修饰的能力来选择特定的真核宿主细胞。例如,在一些实施方案中,CHO细胞产生的多肽的唾液酸化水平高于293细胞中产生的相同多肽的唾液酸化水平。
可通过任何方法将一种或多种核酸(如载体)引入所需宿主细胞,所述方法包括但不限于磷酸钙转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染等。非限制性示例性方法描述于例如Sambrook等人,Molecular Cloning,ALaboratoryManual,第3版Cold Spring Harbor Laboratory Press(2001)。根据任何合适的方法,可以在所需宿主细胞中瞬时地或稳定地转染核酸。
还提供了包含本文所述的任何核酸或载体的宿主细胞。在一些实施方案中,提供了表达本文所述的DR5结合多肽的宿主细胞。在宿主细胞中表达的DR5结合多肽可以通过任何合适的方法进行纯化。此类方法包括但不限于使用亲和基质或疏水相互作用色谱。合适的亲和配体包括ROR1 ECD和结合Fc区的药剂。例如,蛋白A、蛋白G、蛋白A/G或抗体亲和柱可以用于结合Fc区并且纯化包含Fc区的DR5结合多肽。疏水相互作用色谱,例如丁基或苯基柱,也可适用于纯化一些多肽,如抗体。离子交换色谱(例如阴离子交换色谱和/或阳离子交换色谱)也可适用于纯化一些多肽,如抗体。混合模式色谱(例如反相/阴离子交换、反相/阳离子交换、亲水相互作用/阴离子交换、亲水相互作用/阳离子交换等)也可适用于纯化某些多肽,如抗体。许多纯化多肽的方法是本领域已知的。
在一些实施方案中,在无细胞系统中产生DR5结合多肽。非限制性示例性无细胞系统描述于例如以下文献中:Sitaraman等人,Methods Mol.Biol.498:229-44(2009);Spirin,Trends Biotechnol.22:538-45(2004);Endo等人,Biotechnol.Adv.21:695-713(2003)。
在一些实施方案中,提供了通过上述方法制备的DR5结合多肽。在一些实施方案中,在宿主细胞中制备DR5结合多肽。在一些实施方案中,在无细胞系统中制备DR5结合多肽。在一些实施方案中,DR5结合多肽是纯化的。在一些实施方案中,提供了包含DR5结合多肽的细胞培养基。
在一些实施方案中,提供了包含通过上述方法制备的抗体的组合物。在一些实施方案中,组合物包含在宿主细胞中制备的DR5结合多肽。在一些实施方案中,组合物包含在无细胞系统中制备的DR5结合多肽。在一些实施方案中,组合物包含经纯化的DR5结合多肽。
DR5结合多肽的药物配制品
在一些实施方案中,DR5结合多肽的药物配制品是水性液体配制品。在其他实施方案中,配制品是冻干的。在任一情况下,配制品包含DR5结合多肽。在一些实施方案中,DR5结合多肽包含至少一个VHH结构域,该至少一个VHH结构域包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中,至少一个VHH结构域是人源化的。在一些实施方案中,DR5结合多肽包含至少一个VHH结构域,该至少一个VHH结构域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。在一些实施方案中,DR5结合多肽包含结构VHH-接头-VHH-接头-Fc。在一些实施方案中,DR5结合多肽的VHH-接头-VHH部分包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中,Fc包含铰链。在一些此类实施方案中,Fc包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中,DR5结合多肽包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列,其包括两个VHH结构域和一个Fc区。
在一些实施方案中,在本文的水性配制品或如本文所述的冻干配制品的重构液中DR5结合多肽的浓度为例如20-70mg/mL,如30-60mg/mL、20-60mg/mL、20-50mg/mL、20-40mg/mL、30-70mg/mL、30-50mg/mL、30-40mg/mL、50-70mg/mL或50-60mg/mL。在一些实施方案中,配制品包含20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL或70mg/mL DR5结合多肽。在一些实施方案中,配制品包含50mg/mL DR5结合多肽。
在一些实施方案中,配制品的pH在5.3与6.7之间,如5.4-6.6、5.5-6.5、5.6-6.4、5.6-6.5、5.7-6.5、5.8-6.5、5.9-6.5、6-6.5、5.5-6.4、5.5-6.3、5.5-6.2、5.5-6.1、5.5-6、5.8-6.2、5.8-6、5.9-6、5.9-6.1、6-6.1或6-6.2。在一些实施方案中,配制品的pH为约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4或约6.5。在一些实施方案中,配制品的pH为约6。在一些实施方案中,配制品的pH在5.5至6.5之间。
在一些实施方案中,配制品包含组氨酸,并且其浓度可以是例如5-20mM组氨酸,如5-15mM、7-15mM、5-12mM、7-12mM。在一些实施方案中,配制品包含5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM或20mM组氨酸。在一些实施方案中,配制品包含10mM组氨酸。在一些实施方案中,组氨酸是组氨酸盐酸盐。
在一些实施方案中,配制品包含蔗糖,并且其浓度可以是例如7%-10%w/v,如7%-9%、8%-10%、8%-9%、7%、8%、9%或10%w/v。在一些实施方案中,配制品包含8%蔗糖。在一些实施方案中,配制品包含9%蔗糖。
在一些实施方案中,配制品包含泊洛沙姆188(P188),并且其浓度可以是例如0.1%-0.8%,如0.1%-0.5%,如0.2%-0.4%、0.2%-0.5%、0.3%-0.5%、0.3%-0.4%、0.1%-0.2%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、或0.8%。在一些实施方案中,配制品包含0.2%泊洛沙姆P188。
非限制性示例性配制品包括50mg/mL DR5结合多肽、10mM组氨酸盐酸盐、8%蔗糖和0.2%泊洛沙姆P188,并且其中配制品的pH为约6。在一些实施方案中,DR5结合多肽包含至少一个VHH结构域,该至少一个VHH结构域包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR3。在一些实施方案中,至少一个VHH结构域是人源化的。在一些实施方案中,DR5结合多肽包含至少一个VHH结构域,该至少一个VHH结构域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。在一些实施方案中,DR5结合多肽包含结构VHH-接头-VHH-接头-Fc。在一些实施方案中,DR5结合多肽的VHH-接头-VHH部分包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中,Fc包含铰链。在一些此类实施方案中,Fc包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中,DR5结合多肽包含SEQ IDNO:7的氨基酸序列,其包括两个VHH结构域和一个Fc区。
在一些实施方案中,DR5结合多肽的药物配制品以冻干形式提供。冻干含有蛋白质的药物产品的方法是本领域熟知的。在一些实施方案中,本文提供的冻干配制品在2℃-8℃下储存时在至少或最多3个月、至少或最多6个月、至少或最多9个月、至少或最多12个月或超过12个月内是稳定的。在一些此类实施方案中,冻干配制品在储存期间保持其饼状物特性。在一些实施方案中,冻干配制品是类白色、均匀且美观的饼状物,不含任何可见杂质。
在一些实施方案中,冻干配制品在储存后重构时,重构的水性配制品几乎不含可见颗粒。在一些实施方案中,水性配制品中存在的DR5结合多肽的小于3%或小于2%聚集,和/或水性配制品中存在的DR5结合多肽的小于1%或小于0.5%降解。可以例如使用尺寸排阻色谱测量聚集和/或降解的DR5结合多肽的存在。
如本文公开的DR5结合多肽的药物配制品可以以剂量单位形式呈现,或者可以以适合提供多于一个单位剂量的形式储存。药物配制品应与其预期的施用途径相容。冻干配制品通常在施用或使用前被重构成溶液,而水性配制品可以为“即用型”,这意味着可以直接施用它们而无需例如首先稀释,或者可以将它们在使用前稀释于盐水或另一溶液中。
药物配制品优选是无菌的。可以通过任何合适的方法完成灭菌,例如通过无菌过滤膜过滤。在将组合物冻干的情况下,可以在冻干和重构之前或之后进行过滤灭菌。在各种实施方案中,提供了可以重构以形成本文提供的液体药物配制品的冻干配制品。使用DR5结 合多肽配制品治疗疾病的示例性方法
在一些实施方案中,提供了治疗个体的疾病的方法,所述方法包括施用包含DR5结合多肽的药物配制品。在一些实施方案中,提供了治疗个体的癌症的方法。
在一些实施方案中,所述方法包括向个体施用有效量的包含本文提供的DR5结合多肽的药物配制品。此类治疗方法可用于人或动物。在一些实施方案中,提供了治疗人的方法。可以用本文提供的DR5结合多肽治疗的非限制性示例性癌症包括基底细胞癌;胆道癌;膀胱癌;骨癌;脑和中枢神经系统癌症;乳腺癌;腹膜癌;宫颈癌;绒毛膜癌;软骨肉瘤;尤因肉瘤;结肠直肠癌(结直肠癌);结缔组织癌;消化系统癌症;子宫内膜癌;食道癌;眼癌;头颈癌;胃癌;胃肠癌;胶质母细胞瘤;肝癌;肝肿瘤;上皮内瘤;肾脏癌或肾癌;喉癌;肝脏癌症;肺癌;小细胞肺癌;非小细胞肺癌;肺腺癌;肺鳞癌;黑色素瘤;骨髓瘤;神经母细胞瘤;口腔癌;卵巢癌;胰腺癌,如胰腺腺癌;前列腺癌;视网膜母细胞瘤;横纹肌肉瘤;直肠癌;呼吸系统癌症;间皮瘤;唾液腺癌;肉瘤;皮肤癌;鳞状细胞癌;胃癌;睾丸癌;甲状腺癌;子宫或子宫内膜癌;泌尿系统癌症;和外阴癌;淋巴瘤;霍奇金淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤;B细胞淋巴瘤;低分级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL);小淋巴细胞(SL)NHL;中分级/滤泡性NHL;中分级弥漫性NHL;高分级免疫母细胞NHL;高分级淋巴母细胞NHL;高分级小非裂解细胞NHL;大肿块NHL;套细胞淋巴瘤;艾滋病相关淋巴瘤;华氏巨球蛋白血症;慢性淋巴细胞白血病(CLL);急性成淋巴细胞性白血病(ALL);毛细胞白血病;和慢性成髓细胞性白血病。
可以根据需要向受试者施用药物配制品。施用频率的确定可以由本领域技术人员(如主治医生)基于对以下因素的考量来进行:所治疗的病症、所治疗受试者的年龄、所治疗病症的严重程度、所治疗受试者的一般健康状态等。在一些实施方案中,将有效剂量的DR5结合多肽向受试者施用一次或多次。在一些实施方案中,每天、每半周、每周、每两周、每月一次等向受试者施用有效剂量的DR5结合多肽。将有效剂量的DR5结合多肽向受试者施用至少一次。在一些实施方案中,可多次施用有效剂量的DR5结合多肽,包括在至少一个月、至少六个月或至少一年的历程内多次施用。
在一些实施方案中,将药物配制品以有效治疗(包括预防)癌症的量施用。治疗有效量通常取决于所治疗受试者的体重、其身体或健康状况、要治疗的病症的广泛性或所治疗受试者的年龄。通常,可以按每剂量约0.05mg/kg体重至约100mg/kg体重范围内的量施用抗体。在一些实施方案中,可以按每剂量约10μg/kg体重至约100mg/kg体重范围内的量施用抗体。在一些实施方案中,可以按每剂量约50μg/kg体重至约5mg/kg体重范围内的量施用抗体。在一些实施方案中,可以按每剂量约100μg/kg体重至约10mg/kg体重范围内的量施用抗体。在一些实施方案中,可以按每剂量约100μg/kg体重至约20mg/kg体重范围内的量施用抗体。在一些实施方案中,可以按每剂量约0.5mg/kg体重至约20mg/kg体重范围内的量施用抗体。在一些实施方案中,可以按每剂量约0.5mg/kg体重至约10mg/kg体重范围内的量施用抗体。在一些实施方案中,可以按每剂量约0.05mg/kg体重至约20mg/kg体重范围内的量施用抗体。在一些实施方案中,可以按每剂量约0.05mg/kg体重至约10mg/kg体重范围内的量施用抗体。在一些实施方案中,可以按约5mg/kg体重或更低(例如少于4、少于3、少于2或少于1mg/kg)的抗体的范围内的量施用抗体。
在一些实施方案中,可以通过各种途径在体内施用DR5结合多肽,所述途径包括但不限于肌肉内、静脉内、动脉内、肠胃外、腹膜内或皮下。可以根据预期的应用选择适当的配制品和施用途径。
组合疗法
可以将DR5结合多肽单独施用或与其他治疗模式如其他抗癌剂组合施用。可以将它们在其他治疗模式之前、基本上同时或之后(即,并行或依序)提供。在一些实施方案中,本文所述的治疗方法还可以包括施用:放射疗法、化学疗法、疫苗接种、靶向肿瘤疗法、CAR-T疗法、溶瘤病毒疗法、癌症免疫疗法、细胞因子疗法、手术切除术、染色质修饰、消融、冷冻疗法、针对肿瘤靶标的反义药剂、针对肿瘤靶标的siRNA剂、针对肿瘤靶标的微小RNA剂或抗癌/抗肿瘤剂、或生物制剂(如抗体、细胞因子或受体细胞外结构域-Fc融合物)。
在一些实施方案中,将本文提供的DR5结合多肽与第二治疗剂(例如PD-1或PD-L1疗法)并行给予。PD-1/PD-L1疗法的例子包括纳武单抗(BMS);匹地利珠单抗(pidilizumab)(CureTech,CT-011);派姆单抗(Merck);度伐鲁单抗(Medimmune/AstraZeneca);度伐鲁单抗(Genentech/Roche);阿维鲁单抗(avelumab)(Pfizer);AMP-224(Amplimmune);BMS-936559;AMP-514(Amplimmune);MDX-1105(Merck);TSR-042(Tesaro/AnaptysBio,ANB-011);STI-A1010(Sorrento Therapeutics);STI-A1110(Sorrento Therapeutics);和针对程序性死亡蛋白-1(PD-1)或程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)的其他药剂。
在一些实施方案中,将本文提供的DR5结合多肽与免疫刺激剂(例如,肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员或B7家族成员的激动剂)并行给药。免疫刺激性TNFRSF成员的非限制性例子包括OX40、GITR、41BB、CD27和HVEM。B7家族成员的非限制性例子包括CD28和ICOS。因此,在某些实施方案中,将本文提供的CD8结合多肽与OX40、GITR、41BB、CD27、HVEM、CD28和/或ICOS的激动剂(如激动剂抗体)并行给予。
在一些实施方案中,将本文提供的DR5结合多肽与CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)疗法、溶瘤病毒疗法、细胞因子疗法和/或靶向其他检查点分子如VISTA、gpNMB、B7H3、B7H4、HHLA2、CTLA4、TIGIT等的药剂并行给予。
试剂盒
还提供了包括本文提供的任何配制品和合适包装的制品和试剂盒。在一些实施方案中,本发明包括试剂盒,所述试剂盒具有(i)包含DR5结合多肽的配制品和(ii)使用试剂盒向个体施用配制品的说明书。
用于本文所述组合物的合适包装是本领域中已知的,并且包括例如小瓶(例如密封的小瓶)、器皿、安瓿、瓶子、罐子、软包装(例如密封的Mylar或塑料袋)等。可以进一步将这些制品灭菌和/或密封。还提供了包含本文所述的组合物的单位剂型。这些单位剂型可以以单个或多个单位剂量储存在合适的包装中,并且也可以进一步灭菌和密封。本发明的试剂盒中提供的说明书通常是标签或包装说明书(例如,试剂盒中包括的纸页)上的书面说明书,但机器可读的说明书(例如,磁性或光学存储盘上携带的说明书)也是可接受的。与抗体的使用有关的说明书通常包括关于用于预期治疗或工业用途的剂量、给药时间表、和施用途径的信息。试剂盒还可包括选择合适的个体或治疗的描述。
所述容器可以是单位剂量、散装包装(例如,多剂量包装)或亚单位剂量。例如,还可以提供包含足够剂量的本文公开的分子的试剂盒以在延长的时间段内为个体提供有效治疗,所述延长的时间段为如约一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一者。试剂盒还可以包括多个单位剂量的分子和使用说明书,并且其包装量足以在药房(例如,医院药房和复合药房)中储存和使用。在一些实施方案中,试剂盒包括干燥(例如,冻干的)组合物,所述干燥组合物可以重构、再悬浮或再水合以形成总体上稳定的抗体水溶液。
实施例
以下所讨论的实施例仅旨在举例说明本发明,并且因此不应视为以任何方式限制本发明。实施例并不旨在表示以下实验是进行的全部或仅有的实验。已经努力确保关于所使用的数字(例如,量、温度等)的准确性,但是应考虑到一些实验误差和偏差。除非另有指示,否则份数是重量份,分子量是重均分子量,温度是按摄氏度计,并且压力是大气压或接近大气压。
实施例1:冻干INBRX-109配制品的初步开发
INBRX-109的第1阶段配制品含有20mg/mL INBRX-109、20mM乙酸钠、263mM蔗糖和0.20%泊洛沙姆188,pH为5.0。当以液态储存时,发现配制品在5℃下储存6个月后形成可见的蛋白质性颗粒。因此,临床产品被冷冻以防止颗粒形成。因此,为下一个临床阶段开发了一种冻干配制品。
目标是开发这样一种冻干配制品,这种冻干配制品在重构后和在5℃下储存2年期间,通过尺寸排阻(SEC)色谱得出几乎不含可见颗粒,并且高分子量(HMW)物质的增加极少。
虽然第1阶段的配制品含有20mM乙酸,但组氨酸与冷冻干燥方法更相容,并且因此初步开发和测试了含有组氨酸的冻干配制品。初始冻干配制品包含20mM组氨酸缓冲液(pH6.0)。20mg/ml INBRX-109的配制品含有0.2%泊洛沙姆P188,以及40mg/ml INBRX-109的配制品含有0.4%泊洛沙姆P188。在不同的%(w/v)浓度下测试了三种不同的冻干保护剂:蔗糖、海藻糖或蔗糖和甘露醇。将2ml配制品装入玻璃小瓶中。使用TSK gel G3000SWxl柱(30cm x 7.8mm,5μm)和Agilent HPLC进行SEC分析,以测定在一次冻融循环和冻干后以及在将冻干配制品在40℃或50℃下储存1个月后可溶性聚集体的变化。流动相为50mM磷酸钠缓冲液、300mM NaCl,pH 6.8。流速是1.0mL/min。将样品稀释至1mg/mL;如果有任何可见颗粒则用0.22μm PES膜进行无菌过滤;以10μL的体积注射到HPLC柱;并在280nm下检测。结果示于表1中。
如表1所示,在该配制品中,蔗糖作为冻干保护剂优于海藻糖(比较1A-3A与4A-6A;1B-3B与4B-6B),并且蔗糖浓度越高,稳定性越好(比较4A与6A;4B与6B)。
实施例2:冻干INBRX-109配制品的进一步开发
用50mg/mL INBRX-109、10mM组氨酸(pH 6)和0.2%泊洛沙姆P188测试了一系列另外的配制品。该系列中的所有配制品还包括5mM甲硫氨酸以及海藻糖或蔗糖,如表2所示。
表2
编号 | 蛋白质 | 缓冲液 | 甲硫氨酸 | 海藻糖 | 蔗糖 | 脯氨酸 | 泊洛沙姆 |
1 | 50mg/mL | 10mM组氨酸,pH6.0 | 5mM | 260mM | - | - | 0.2% |
2 | 50mg/mL | 10mM组氨酸,pH6.0 | 5mM | 230mM | - | - | 0.2% |
3 | 50mg/mL | 10mM组氨酸,pH6.0 | 5mM | 200mM | - | - | 0.2% |
4 | 50mg/mL | 10mM组氨酸,pH6.0 | 5mM | 170mM | - | - | 0.2% |
5 | 50mg/mL | 10mM组氨酸,pH6.0 | 5mM | 260mM | - | - | 0.8% |
6 | 50mg/mL | 10mM组氨酸,pH6.0 | 5mM | 230mM | - | - | 0.8% |
7 | 50mg/mL | 10nM氨酸,pH6.0 | 5mM | - | 260mM | - | 0.2% |
8 | 50mg/mL | 10mM组氨酸,pH6.0 | 5mM | - | 230mM | - | 0.2% |
9 | 50mg/mL | 10mM组氨酸,pH6.0 | 5mM | - | 200mM | - | 0.2% |
10 | 50mg/mL | 10mM组氨酸,pH6.0 | 5mM | 200mM | - | 60mM | 0.2% |
冻干前,对表2中的每种配制品进行可见颗粒出现的测定,并通过SEC进行。冻干后,在时间0时和在40℃下储存1周后,测定配制品的饼状物外观和重构时间,并测定重构配制品的可见颗粒出现,并通过SEC和HIAC进行。使用YB-2灯箱在黑白背景下对配制品进行检查以进行外观测试。本研究中使用的冻干循环示于表3中。
表3
外观测试结果示于表4中。So=轻微乳白色;FVP=无可见颗粒。
表4
在冻干前和冻干后以及在冻干状态下储存1个月后,所有配制品的外观都呈轻微乳白色,并且无可见颗粒。
如表5所示,在T0时对冻干配制品进行的SEC分析表明,所有配制品在冻干后的增加极少。含蔗糖配制品在40℃下储存1周后,HMW没有变化,然而,在1周时间点分析海藻糖配制品(F1至F5)期间,SEC柱性能的损失可导致这些样品的HMW明显增加。含有浓度在0.2%至0.8%范围内的泊洛沙姆的配制品在储存后显示出类似的HMW变化(F2与F6)。
表5
为了对相对饼状物外观进行半定量,开发了“视觉外观”评分,其中“0”分代表外观极差(塌陷、开裂、回熔等)的饼状物,以及“10”分代表外观无损的美观的固体饼状物(无开裂、回熔、塌陷等的固体饼状物)。表6示出了在时间0时的饼状物外观和视觉外观得分:
表6
然后测定每种配制品在用水重构至50mg/ml INBRX-109并在25℃下储存最多30小时后的外观。结果示于表7中。PO=观察到的颗粒;FVP=无可见颗粒;(+)=观察到较多颗粒;(-)=观察到较少颗粒。
表7
发现含有海藻糖的配制品(F1至F4)更有可能形成颗粒,在仅储存4小时时(F1)和所有含有海藻糖的配制品储存24小时时显示出可见颗粒的存在。还发现泊洛沙姆的浓度不改变形成颗粒的时间,因为F5和F6(0.8%泊洛沙姆)在4小时后都显示出可见颗粒,与F1(0.2%泊洛沙姆)相同。含有蔗糖的配制品在颗粒形成时间上优于海藻糖。配制品F7(260mM蔗糖)在24小时时形成颗粒,而F1(260mM海藻糖)在4小时时形成,而F9(200mM蔗糖)在30小时时无颗粒,相比之下,F3(200mM海藻糖)仅到18小时时间点无颗粒。
实施例3:冻干前的配制品稳定性
在冻干之前,在作为液体原料药的短期储存期间,评估配制品的物理稳定性(通过SEC测定的聚集,和可见颗粒的出现)。在pH为6.0的20mM组氨酸盐酸盐缓冲液中,以25或50mg/ml蛋白质制备了一套新的配制品,泊洛沙姆或聚山梨醇酯80作为非离子表面活性剂。还制备并测试了一种在20mM乙酸钠pH 5.0缓冲液中具有8%蔗糖和泊洛沙姆的对照配制品。将配制品在25℃下储存最多3天,并观察颗粒形成。配制品示于表8中,并且结果示于表9中。FVP=无可见颗粒。
表8
表9
如表9所示,这些配制品在25℃下储存时最多3天内无颗粒,表明具有蔗糖以及泊洛沙姆或聚山梨醇酯80的组氨酸配制品与含有乙酸盐的对照配制品一样稳定。20和50mg/ml配制品在这些条件下均是稳定的。
在25℃下存放1天和3天后,还通过SEC测定了高分子量(HMW)聚集体的变化。如表10所示,在25℃在液态下储存最多3天时,在含有乙酸钠pH 5.0缓冲液与含有组氨酸盐酸盐pH 6.0缓冲液的配制品之间在HMW聚集体的形成方面是相似的。正如预期的那样,与20mg/ml配制品相比,50mg/ml配制品具有更高的聚集率(粗体;F11、F13和F15)。LMW=低分子量物质。
表10
实施例4:不同浓度的蔗糖和INBRX-109
开发了另外的配制品以优化蔗糖的浓度并评价25mg/ml蛋白质浓度。这些配制品还包括甲硫氨酸,甲硫氨酸可以作为稳定剂。配制品示于表11中。
表11
DS浓度 | 缓冲液 | 赋形剂 | 甲硫氨酸 | 表面活性剂 | pH | |
F16 | 50mg/ml | 10mM His | 8%蔗糖 | 5mM | 0.2%泊洛沙姆188 | 6.0 |
F17 | 50mg/ml | 10mM His | 9%蔗糖 | 5mM | 0.2%泊洛沙姆188 | 6.0 |
F18 | 25mg/ml | 10mM His | 9%蔗糖 | 5mM | 0.2%泊洛沙姆188 | 6.0 |
在冻干前、冻干后时间0时(重构后测定)、将冻干配制品在40℃下储存4周后(重构后测定)、将液体配制品冻融三次后以及将液体配制品在25℃下储存2周或4周后,对三种配制品进行外观测定。结果示于表12中。SO=轻微乳白色;FVP=无可见颗粒。
表12
如表12所示,在冻干前和冻干后、在冻干状态下在40℃下储存4周后、在冻融三次后以及以液体形式在25℃下储存2周和4周后,按照标准检查程序观察,所有三种配制品都没有可见颗粒。当使用更仔细的检查程序(USP<790>)观察时,具有9%蔗糖的配制品(F17和F18)在冻干后,在时间0时显示约10个非常小的颗粒。在25℃下,以液体形式,在4周的最长应力条件后,仔细观察,所有3种配制品都显示有这些小颗粒。
所有冻干配制品的视觉外观均可接受,呈白色至类白色固体饼状物,没有物理塌陷、收缩或开裂的迹象。
在40℃下以冻干配制品储存4周、在25℃下以液体配制品储存4周以及在三个冻融循环后,还对配制品的冻干水分含量、重构时间和保留效力进行了测试。如表13所示,所有三种配制品都在可接受的范围内。
表13
还通过SEC测定配制品中HMW聚集体的形成。在冻干前、在冻干后和在40℃下以冻干配制品储存4周后,如通过HMW聚集体形成所测量的,发现所有三种配制品都稳定。结果示于表14中。
表14
如表15所示,在液体状态下,50mg/ml配制品在25℃下4周后,通过SEC测得HMW聚集略有增加,在三次冻融循环或在25℃下储存4周后没有变化。
表15
然后,在冻干前、在冻干后在时间0时以及在40℃下储存冻干配制品4周后,使用高精度流体颗粒计数(HIAC)测定配制品中亚可见颗粒的存在和数量/毫升。使用HIAC仪器对颗粒测量和计数,报告值为每个样品三次测量的平均值。结果示于表16中。
表16
所有三种配制品在冻干后以及以冻干状态在40℃下储存4周后显示出非常低的亚可见颗粒/毫升(对于≥10μm的颗粒,亚可见颗粒的可接受限值为<6000个颗粒/容器(1000个颗粒/mL),以及对于≥25μm的大小,可接受限值为<600个颗粒/容器(100个颗粒/mL)。
表17示出在各种条件下液体配制品中亚可见颗粒的数量。
表17
在测试的条件下,液体配制品中的亚可见颗粒也在可接受的限值内,这表明配制品显示出良好的物理稳定性。
通过非还原CE-SDS(使用SDS变性剂的毛细管电泳)测量配制品中蛋白质的大小分布(聚集体(HMW)、非还原单体(主峰)、片段(LMW))。如表18所示,发现在冻干后以及在将冻干配制品在40℃下储存4周后,大小分布基本不变,表明蛋白质在这些配制品中不会物理降解。
表18
蛋白质在液体状态的三种配制品中也是稳定的,在所测定的条件下几乎没有物理降解,如表19所示。
表19
配制品中蛋白质的电荷概况(酸性物质%、碱性物质%、单体%)由毛细管等电聚焦(cIEF)测定。酸性物质具有比主峰低的pI(等电点),并且可包括天冬酰胺(Asn)和/或谷氨酸(Gln)脱氨基水平增加的分子。碱性物质具有相对于主峰更高的pI,并且可包括具有C末端赖氨酸和/或在天冬氨酸(Asp)残基处琥珀酰亚胺形成增加的分子。如表20所示,在冻干后和在将冻干配制品在40℃下储存4周后,电荷概况基本不变。这些结果表明,配制品在这些条件下防止蛋白质发生化学修饰。
表20
如表21所示,在所测试的条件下,配制品在液态下在蛋白质的电荷概况方面也没有显示出显著变化。因此,配制品可以防止在液态下蛋白质发生化学修饰,表明配制品具有足够的稳定性,从而允许在药物产品冻干之前进行生产步骤。
表21
基于测试结果,选择50mg/ml INBRX-109、10mM组氨酸盐酸盐、8%蔗糖和0.2%泊洛沙姆188(pH 6.0)的最终配制品。基于初始外观结果选择8%蔗糖而不是9%蔗糖,其中与9%蔗糖(F7)相比,8%蔗糖配制品(F8)在重构后更长时间内无颗粒。
制备一批INBRX-109的最终配制品,并在各种条件下测试其各种特征,如表22所示。
表22
VP=可见颗粒
最终配制品的产品质量属性表明,这种配制品在重构后和在冻干药物产品储存后都能防止可见颗粒的形成,并保持INBRX-109的物理和化学稳定性以及效力。
实施例5:INBRX-109药物产品在配制品中的稳定性
评估了一批以中试规模生产的INBRX-109冻干药物产品在多个温度下储存后的稳定性。用无菌水重构冻干产品以形成含有50mg/ml INBRX-109、10mM组氨酸盐酸盐、8%蔗糖和0.2%泊洛沙姆188(pH 6.0)的水性配制品。
重构产品的分析测试结果示于表23和表24中。在2℃-8℃的预期储存条件下储存9个月后,以及在25℃和40℃(用于加速产品降解的温度)下储存一段时间后,冻干药物产品中的INBRX-109的物理、化学(通过SEC、CE-SDS得出的大小分布,通过iCIEF得出的电荷变异体概况)和生物特性(效力)保持不变。在这些储存条件下,冻干药物产品保持几乎不含可见颗粒。表23和表24中,“SVP”指亚可见颗粒,“SEC”指尺寸排阻色谱,“cIEF”指毛细管等电聚焦,“CE-SDS-NR”指毛细管电泳-十二烷基硫酸钠-非还原型,“CE-SDS-R”指毛细管电泳-十二烷基硫酸钠-还原型,“#/C”指颗粒数/容器,“HMW”指高分子量物质,“Main”指主峰,“LMW”指低分子量物质,“mOsm”指毫渗模,“PFVP”指几乎不含可见颗粒,以及“RH”指相对湿度。
表24
重构前冻干产品的分析测试结果示于表25中。该数据表明,冻干药物产品在不同时间内和不同温度下都保持了稳定性,因为在药物产品的物理外观、重构时间和水分含量方面检测到的变化极小。“RH”指相对湿度,“NT”指未测试,“Recon.Time”是将稀释剂(注射用无菌水)添加到产品小瓶中与冻干固体完全溶解之间的时间,以秒计,通过目测确定。
表25
在不脱离本公开文本的精神或本质特征的情况下,本发明可以以其他特定形式实施。因此,前述实施方案在所有方面都被认为是说明性的,而不是对本公开文本的限制。本公开文本的范围因此由所附权利要求而不是由前述描述指示,并且因此在权利要求的等效含义和范围内的所有变化都旨在包含在本文中。
某些序列的列表
序列表
<110> 印希比股份有限公司
<120> DR5结合多肽的配制品
<130> 01202-0049-00PCT
<150> US 63/151,131
<151> 2021-02-19
<160> 9
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> INBRX-109 CDR1
<400> 1
Ser Gly Leu Thr Phe Pro Asn Tyr Gly Met
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> INBRX-109 CDR2
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Ala Ile Tyr Trp Ser Gly Gly Thr Val Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> INBRX-109 CDR3
<400> 3
Ala Val Thr Ile Arg Gly Ala Ala Thr Gln Thr Trp Lys Tyr Asp Tyr
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Trp
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<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> INBRX-109 VHH
<400> 4
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Pro Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Ile Tyr Trp Ser Gly Gly Thr Val Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Thr Ile Arg Gly Ala Ala Thr Gln Thr Trp Lys Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly
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<210> 5
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> INBRX-109 VHH-接头-VHH
<400> 5
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Pro Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Ile Tyr Trp Ser Gly Gly Thr Val Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Thr Ile Arg Gly Ala Ala Thr Gln Thr Trp Lys Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
130 135 140
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Pro Asn
145 150 155 160
Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe
165 170 175
Val Ser Ala Ile Tyr Trp Ser Gly Gly Thr Val Tyr Tyr Ala Glu Ser
180 185 190
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
195 200 205
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Val Thr Ile Arg Gly Ala Ala Thr Gln Thr Trp Lys Tyr Asp
225 230 235 240
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly
245 250
<210> 6
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Fc (具有铰链)
<400> 6
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser
1 5 10 15
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
20 25 30
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
35 40 45
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
50 55 60
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
65 70 75 80
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
85 90 95
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
100 105 110
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
115 120 125
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
145 150 155 160
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
165 170 175
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
180 185 190
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
195 200 205
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 7
<211> 480
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> INBRX-109
<400> 7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Pro Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Ile Tyr Trp Ser Gly Gly Thr Val Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Thr Ile Arg Gly Ala Ala Thr Gln Thr Trp Lys Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
130 135 140
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Pro Asn
145 150 155 160
Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe
165 170 175
Val Ser Ala Ile Tyr Trp Ser Gly Gly Thr Val Tyr Tyr Ala Glu Ser
180 185 190
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
195 200 205
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Val Thr Ile Arg Gly Ala Ala Thr Gln Thr Trp Lys Tyr Asp
225 230 235 240
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser
260 265 270
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
275 280 285
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
290 295 300
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
305 310 315 320
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
325 330 335
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
340 345 350
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
355 360 365
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
370 375 380
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
385 390 395 400
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
405 410 415
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
420 425 430
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
435 440 445
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
450 455 460
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470 475 480
<210> 8
<211> 440
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 8
Met Glu Gln Arg Gly Gln Asn Ala Pro Ala Ala Ser Gly Ala Arg Lys
1 5 10 15
Arg His Gly Pro Gly Pro Arg Glu Ala Arg Gly Ala Arg Pro Gly Pro
20 25 30
Arg Val Pro Lys Thr Leu Val Leu Val Val Ala Ala Val Leu Leu Leu
35 40 45
Val Ser Ala Glu Ser Ala Leu Ile Thr Gln Gln Asp Leu Ala Pro Gln
50 55 60
Gln Arg Ala Ala Pro Gln Gln Lys Arg Ser Ser Pro Ser Glu Gly Leu
65 70 75 80
Cys Pro Pro Gly His His Ile Ser Glu Asp Gly Arg Asp Cys Ile Ser
85 90 95
Cys Lys Tyr Gly Gln Asp Tyr Ser Thr His Trp Asn Asp Leu Leu Phe
100 105 110
Cys Leu Arg Cys Thr Arg Cys Asp Ser Gly Glu Val Glu Leu Ser Pro
115 120 125
Cys Thr Thr Thr Arg Asn Thr Val Cys Gln Cys Glu Glu Gly Thr Phe
130 135 140
Arg Glu Glu Asp Ser Pro Glu Met Cys Arg Lys Cys Arg Thr Gly Cys
145 150 155 160
Pro Arg Gly Met Val Lys Val Gly Asp Cys Thr Pro Trp Ser Asp Ile
165 170 175
Glu Cys Val His Lys Glu Ser Gly Thr Lys His Ser Gly Glu Val Pro
180 185 190
Ala Val Glu Glu Thr Val Thr Ser Ser Pro Gly Thr Pro Ala Ser Pro
195 200 205
Cys Ser Leu Ser Gly Ile Ile Ile Gly Val Thr Val Ala Ala Val Val
210 215 220
Leu Ile Val Ala Val Phe Val Cys Lys Ser Leu Leu Trp Lys Lys Val
225 230 235 240
Leu Pro Tyr Leu Lys Gly Ile Cys Ser Gly Gly Gly Gly Asp Pro Glu
245 250 255
Arg Val Asp Arg Ser Ser Gln Arg Pro Gly Ala Glu Asp Asn Val Leu
260 265 270
Asn Glu Ile Val Ser Ile Leu Gln Pro Thr Gln Val Pro Glu Gln Glu
275 280 285
Met Glu Val Gln Glu Pro Ala Glu Pro Thr Gly Val Asn Met Leu Ser
290 295 300
Pro Gly Glu Ser Glu His Leu Leu Glu Pro Ala Glu Ala Glu Arg Ser
305 310 315 320
Gln Arg Arg Arg Leu Leu Val Pro Ala Asn Glu Gly Asp Pro Thr Glu
325 330 335
Thr Leu Arg Gln Cys Phe Asp Asp Phe Ala Asp Leu Val Pro Phe Asp
340 345 350
Ser Trp Glu Pro Leu Met Arg Lys Leu Gly Leu Met Asp Asn Glu Ile
355 360 365
Lys Val Ala Lys Ala Glu Ala Ala Gly His Arg Asp Thr Leu Tyr Thr
370 375 380
Met Leu Ile Lys Trp Val Asn Lys Thr Gly Arg Asp Ala Ser Val His
385 390 395 400
Thr Leu Leu Asp Ala Leu Glu Thr Leu Gly Glu Arg Leu Ala Lys Gln
405 410 415
Lys Ile Glu Asp His Leu Leu Ser Ser Gly Lys Phe Met Tyr Leu Glu
420 425 430
Gly Asn Ala Asp Ser Ala Met Ser
435 440
<210> 9
<211> 385
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 9
Ile Thr Gln Gln Asp Leu Ala Pro Gln Gln Arg Ala Ala Pro Gln Gln
1 5 10 15
Lys Arg Ser Ser Pro Ser Glu Gly Leu Cys Pro Pro Gly His His Ile
20 25 30
Ser Glu Asp Gly Arg Asp Cys Ile Ser Cys Lys Tyr Gly Gln Asp Tyr
35 40 45
Ser Thr His Trp Asn Asp Leu Leu Phe Cys Leu Arg Cys Thr Arg Cys
50 55 60
Asp Ser Gly Glu Val Glu Leu Ser Pro Cys Thr Thr Thr Arg Asn Thr
65 70 75 80
Val Cys Gln Cys Glu Glu Gly Thr Phe Arg Glu Glu Asp Ser Pro Glu
85 90 95
Met Cys Arg Lys Cys Arg Thr Gly Cys Pro Arg Gly Met Val Lys Val
100 105 110
Gly Asp Cys Thr Pro Trp Ser Asp Ile Glu Cys Val His Lys Glu Ser
115 120 125
Gly Thr Lys His Ser Gly Glu Val Pro Ala Val Glu Glu Thr Val Thr
130 135 140
Ser Ser Pro Gly Thr Pro Ala Ser Pro Cys Ser Leu Ser Gly Ile Ile
145 150 155 160
Ile Gly Val Thr Val Ala Ala Val Val Leu Ile Val Ala Val Phe Val
165 170 175
Cys Lys Ser Leu Leu Trp Lys Lys Val Leu Pro Tyr Leu Lys Gly Ile
180 185 190
Cys Ser Gly Gly Gly Gly Asp Pro Glu Arg Val Asp Arg Ser Ser Gln
195 200 205
Arg Pro Gly Ala Glu Asp Asn Val Leu Asn Glu Ile Val Ser Ile Leu
210 215 220
Gln Pro Thr Gln Val Pro Glu Gln Glu Met Glu Val Gln Glu Pro Ala
225 230 235 240
Glu Pro Thr Gly Val Asn Met Leu Ser Pro Gly Glu Ser Glu His Leu
245 250 255
Leu Glu Pro Ala Glu Ala Glu Arg Ser Gln Arg Arg Arg Leu Leu Val
260 265 270
Pro Ala Asn Glu Gly Asp Pro Thr Glu Thr Leu Arg Gln Cys Phe Asp
275 280 285
Asp Phe Ala Asp Leu Val Pro Phe Asp Ser Trp Glu Pro Leu Met Arg
290 295 300
Lys Leu Gly Leu Met Asp Asn Glu Ile Lys Val Ala Lys Ala Glu Ala
305 310 315 320
Ala Gly His Arg Asp Thr Leu Tyr Thr Met Leu Ile Lys Trp Val Asn
325 330 335
Lys Thr Gly Arg Asp Ala Ser Val His Thr Leu Leu Asp Ala Leu Glu
340 345 350
Thr Leu Gly Glu Arg Leu Ala Lys Gln Lys Ile Glu Asp His Leu Leu
355 360 365
Ser Ser Gly Lys Phe Met Tyr Leu Glu Gly Asn Ala Asp Ser Ala Met
370 375 380
Ser
385
Claims (54)
1.一种包含DR5结合多肽的药物配制品,其中所述配制品包含20-70mg/mL DR5结合多肽、5-20mM组氨酸、7%-10%w/v蔗糖和0.1%-0.8%泊洛沙姆P188,pH为5.3-6.7;并且其中,所述DR5结合多肽包含至少一个VHH结构域,所述至少一个VHH结构域包含含有SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR3。
2.根据权利要求1所述的药物配制品,其中所述配制品包含30-60mg/mL DR5结合多肽。
3.根据权利要求1所述的药物配制品,其中所述配制品包含50mg/mL DR5结合多肽。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含7-15mM组氨酸。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含10mM组氨酸。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物配制品,其中所述组氨酸是组氨酸盐酸盐。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含8%-9%蔗糖。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含8%蔗糖或9%蔗糖。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含0.2%-0.4%泊洛沙姆P188。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含0.2%泊洛沙姆P188。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含1-10mM、2-8mM、3-7mM或4-6mM甲硫氨酸。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含5mM甲硫氨酸。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品的pH为5.4-6.6、5.5-6.5、5.6-6.4、5.7-6.3或5.8-6.2。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品的pH为约6。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物配制品,其中所述配制品包含50mg/mL DR5结合多肽、10mM组氨酸盐酸盐、8%蔗糖和0.2%泊洛沙姆P188,并且其中所述配制品的pH为约6。
16.根据权利要求15所述的药物配制品,其中所述配制品基本上由50mg/mL DR5结合多肽、10mM组氨酸盐酸盐、8%蔗糖、0.2%泊洛沙姆P188和水组成,并且其中所述配制品的pH为约6。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物配制品,其中所述DR5结合多肽包含VHH结构域,所述VHH结构域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物配制品,其中所述DR5结合多肽包含Fc区。
19.根据权利要求18所述的药物配制品,其中所述Fc区包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的药物配制品,其中所述DR5结合多肽具有结构VHH-接头-VHH-接头-Fc。
21.根据权利要求20所述的药物配制品,其中所述VHH-接头-VHH包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的药物配制品,其中所述DR5结合多肽包含SEQ IDNO:7的氨基酸序列。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的药物配制品,其中所述DR5结合多肽由SEQ IDNO:7的氨基酸序列组成。
24.一种包含DR5结合多肽的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽包含至少一个VHH结构域,所述至少一个VHH结构域包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR2和含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR3;并且其中在将所述冻干配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含20-70mg/mL DR5结合多肽、5-20mM组氨酸、7%-10%蔗糖和0.1%-0.5%泊洛沙姆P188,pH为5.3-6.7。
25.根据权利要求24所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含30-60mg/mL DR5结合多肽。
26.根据权利要求24所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含50mg/mL DR5结合多肽。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含7-15mM组氨酸。
28.根据权利要求24-26中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含10mM组氨酸。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的冻干配制品,其中所述组氨酸是组氨酸盐酸盐。
30.根据权利要求24-29中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述冻干配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含8%-9%蔗糖。
31.根据权利要求24-30中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含8%蔗糖或9%蔗糖。
32.根据权利要求24-31中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含0.2%-0.4%泊洛沙姆P188。
33.根据权利要求24-32中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含0.2%泊洛沙姆P188。
34.根据权利要求24-33中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含1-10mM、2-8mM、3-7mM或4-6mM甲硫氨酸。
35.根据权利要求24-33中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含5mM甲硫氨酸。
36.根据权利要求24-35中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品的pH为5.4-6.6、5.5-6.5、5.6-6.4、5.7-6.3或5.8-6.2。
37.根据权利要求24-35中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品的pH为约6。
38.根据权利要求24-37中任一项所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品包含50mg/mL DR5结合多肽、10mM组氨酸盐酸盐、8%蔗糖和0.2%泊洛沙姆P188,pH为约6。
39.根据权利要求28所述的冻干配制品,其中在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品基本上由50mg/mL DR5结合多肽、10mM组氨酸盐酸盐、8%蔗糖和0.2%泊洛沙姆P188和水组成,并且其中所述配制品的pH为约6。
40.根据权利要求24-39中任一项所述的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽包含VHH结构域,所述VHH结构域包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
41.根据权利要求24-40中任一项所述的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽包含Fc区。
42.根据权利要求41所述的冻干配制品,其中所述Fc区包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
43.根据权利要求24-42中任一项所述的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽具有结构VHH-接头-VHH-接头-Fc。
44.根据权利要求43所述的冻干配制品,其中所述VHH-接头-VHH包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
45.根据权利要求24-44中任一项所述的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽包含SEQID NO:7的氨基酸序列。
46.根据权利要求24-44中任一项所述的冻干配制品,其中所述DR5结合多肽由SEQ IDNO:7的氨基酸序列组成。
47.一种通过将根据权利要求1-23中任一项所述的药物配制品冻干而形成的冻干配制品。
48.根据权利要求24-47中任一项所述的冻干配制品,其中在2℃-8℃下储存最多3个月、最多6个月、最多9个月、最多12个月或超过12个月后,所述冻干配制品为类白色、均匀且美观的饼状物,无任何可见杂质。
49.根据权利要求24-48中任一项所述的冻干配制品,其中在2℃-8℃下储存最多3个月、最多6个月、最多9个月、最多12个月或超过12个月后,在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,所述水性配制品几乎不含可见颗粒。
50.根据权利要求24-49中任一项所述的冻干配制品,其中在2℃-8℃下储存最多3个月、最多6个月、最多9个月、最多12个月或超过12个月后,在将所述配制品在水中重构以形成水性配制品时,根据尺寸排阻色谱测量,所述水性配制品中存在的DR5结合多肽的小于3%或小于2%聚集。
51.根据权利要求50所述的冻干配制品,其中根据尺寸排阻色谱测量,所述水性配制品中存在的DR5结合多肽的小于1%或小于0.5%降解。
52.一种通过将根据权利要求24-51中任一项所述的冻干配制品重构而形成的药物配制品。
53.一种治疗癌症的方法,所述方法包括向患有癌症的受试者施用根据权利要求1-23和52中任一项所述的药物配制品。
54.根据权利要求53所述的方法,其中所述癌症是软骨肉瘤、间皮瘤、结直肠癌、尤因肉瘤或胰腺腺癌。
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