JP2018177679A - 抗カンジダ活性組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗カンジダ活性組成物を提供する。【解決手段】前記抗カンジダ活性組成物は、プロタミン分解物とシナモンと低分子プロアントシアニジンの３種の成分を含み、かつ増粘安定剤として中性多糖類を含む。【選択図】なし
Description
本発明は、抗カンジダ活性組成物、特には、抗カンジダ活性口腔崩壊錠に関する。
高齢化に伴い免疫力の低下した老人の口腔カンジダ症をはじめとする真菌症は増加傾向にある。口腔カンジダ症の原因菌は腸管内に常在するカンジダ属の真菌で、宿主の免疫力の低下などに伴って過剰増殖するものと考えられる。カンジダ症の原因菌はCandida albicansが大勢を占めていて、症状の悪化には酵母形から菌糸形への形態変化が伴い、菌糸形発育は組織内への侵襲を促進し、更に内臓カンジダ症を発症させる危険性を増す。
特許文献１、２には、それぞれ、「シナモン、低分子プロアントシアニジン、及びメントールの３種の成分を含有する、口腔衛生改善活性組成物」（請求項１）、抗カンジダ活性を示す「シナモン、低分子プロアントシアニジン、及びメントールの３種の成分を含有する、菓子」（請求項１）が記載されており、それらの実施例には具体的な実施形態として「飴」（ハードキャンディ）が記載されている。また、特許文献１、２には、飴として製造する場合、例えば、ハードキャンディ又はソフトキャンディが挙げられ、口腔内に長く保持される点で、ハードキャンディが好ましいことが開示されている（段落［００２８］）。
特許文献３には、プロタミンを加水分解して得られるプロタミン分解物が、天然のプロタミンよりも抗真菌活性に優れていること（段落［０００７］）、前記真菌としてカンジダ属の真菌が対象として好ましいこと（段落［００２１］）が開示されている。
オーラルケアを日常的な習慣に取り込むことが望ましいことを考慮すると、抗カンジダ剤を食品として提供することは有効な開発方針であり、特許文献１、２に記載の菓子は、ハードキャンディ（商品名「すっきり健口習慣」及び「ＵＨＡシタクリア」；ＵＨＡ味覚糖株式会社販売）として既に商品化されている。
ハードキャンディのメリットは、特許文献１、２に記載されているように、口腔内に長く保持される点が挙げられるが、逆に、短時間で摂取可能な商品を求める消費者も相当数存在し、タブレット等の口腔崩壊錠の要望も高い。
ハードキャンディのメリットは、特許文献１、２に記載されているように、口腔内に長く保持される点が挙げられるが、逆に、短時間で摂取可能な商品を求める消費者も相当数存在し、タブレット等の口腔崩壊錠の要望も高い。
本発明者は、口腔崩壊錠において高い抗カンジダ活性を示す組成物（各種成分の組合せ）を検討する中で、ハードキャンディにおいて高い抗カンジダ活性を示す組成物であっても、口腔崩壊錠を想定した短時間の接触では充分な抗カンジダ活性を必ずしも示さないことを知った。
例えば、特許文献１〜３におけるインビトロの抗カンジダ活性試験では、カンジダ菌と被験試料とを約２０時間（特許文献１、２の実施例２、特許文献３の実施例２参照）、通常の培養条件で接触させた後、発育の程度を観察することにより抗カンジダ活性を評価しており、特許文献１、２の実施例２では、当該組成物が高い発育阻止能を示したことが記載されている。
本発明者は、口腔崩壊錠を想定したインビトロ活性試験として、カンジダ菌と被験試料とを１時間、通常の培養条件で接触させた後、被験試料を完全に除去し、更に１６時間の培養を行い、発育の程度を観察したところ、意外にも、特許文献１、２に記載の菓子に相当するハードキャンディ（「すっきり健口習慣」及び「ＵＨＡシタクリア」）の発育阻止能が低いことを確認した（図１、キャンディＡ、キャンディＢ）。
例えば、特許文献１〜３におけるインビトロの抗カンジダ活性試験では、カンジダ菌と被験試料とを約２０時間（特許文献１、２の実施例２、特許文献３の実施例２参照）、通常の培養条件で接触させた後、発育の程度を観察することにより抗カンジダ活性を評価しており、特許文献１、２の実施例２では、当該組成物が高い発育阻止能を示したことが記載されている。
本発明者は、口腔崩壊錠を想定したインビトロ活性試験として、カンジダ菌と被験試料とを１時間、通常の培養条件で接触させた後、被験試料を完全に除去し、更に１６時間の培養を行い、発育の程度を観察したところ、意外にも、特許文献１、２に記載の菓子に相当するハードキャンディ（「すっきり健口習慣」及び「ＵＨＡシタクリア」）の発育阻止能が低いことを確認した（図１、キャンディＡ、キャンディＢ）。
このような知見を基に、本発明者は、前記のインビトロ活性試験（カンジダ菌と被験試料との通常の培養条件における接触が１時間）を用いて口腔崩壊錠に適した有効成分を探索したところ、プロタミン分解物とシナモンと低分子プロアントシアニジンとの組合せが優れた抗カンジダ活性を示すことを知った（図１、タブレットＡ、タブレットＢ）。
なお、特許文献１、２には「シナモン、低分子プロアントシアニジン、及びメントール」の組合せが、特許文献３には「プロタミン分解物」が、それぞれ開示されているが、本発明における「プロタミン分解物、シナモン、及び低分子プロアントシアニジン」の組合せは、開示も示唆もない。また、特許文献１〜３の各開示は、カンジダ菌と被験試料との通常の培養条件における接触が約２０時間であるインビトロ活性試験に基づくものであり、口腔崩壊錠において同様の抗カンジダ活性を示すか否かは、当業者といえども全く予想できることではない。
なお、特許文献１、２には「シナモン、低分子プロアントシアニジン、及びメントール」の組合せが、特許文献３には「プロタミン分解物」が、それぞれ開示されているが、本発明における「プロタミン分解物、シナモン、及び低分子プロアントシアニジン」の組合せは、開示も示唆もない。また、特許文献１〜３の各開示は、カンジダ菌と被験試料との通常の培養条件における接触が約２０時間であるインビトロ活性試験に基づくものであり、口腔崩壊錠において同様の抗カンジダ活性を示すか否かは、当業者といえども全く予想できることではない。
更に発明者は、更に好適な口腔崩壊錠を検討する中で、味・風味および粘性を高めることで口腔内に有効成分を少しでも滞留させることを目的として増粘安定剤を用いたところ、一般に使用される増粘安定剤の中に、「プロタミン分解物、シナモン、及び低分子プロアントシアニジン」の組合せ（有効成分）と併用すると、意外にも、前記有効成分の抗カンジダ活性の発現を大きく阻害するものがあることを知った（図２、図３）。増粘安定剤と口腔崩壊錠中の各成分との反応性を検討した結果、プロタミン分解物と強く結合するものがあることが認められた。鋭意検討の結果、中性多糖類であれば抗菌性が十分発現できることを確認し、本発明に至った。
本発明は、これらの知見に基づくものであり、従って、本発明の課題は、口腔崩壊錠に適した抗カンジダ活性組成物を提供し、同時に、前記組成物（有効成分）の活性を阻害しない増粘安定剤を提供し、最終的に、優れた抗カンジダ活性を示す口腔崩壊錠を提供することにある。
本発明は、
［１］プロタミン分解物とシナモンと低分子プロアントシアニジンの３種の成分を含み、かつ増粘安定剤として中性多糖類を含む、抗カンジダ活性組成物、
［２］抗カンジダ活性組成物が口腔崩壊錠である、［１］の抗カンジダ活性組成物、
［３］前記中性多糖類が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、タラガム、又はローカストビーンガムである、［１］又は［２］の抗カンジダ活性組成物、
［４］プロタミン分解物、シナモン、低分子プロシアニジンの３種の成分の重量に対して、増粘安定剤の重量比が０．８：１〜６．５：１である、［１］〜［３］のいずれかの抗カンジダ活性組成物
に関する。
［１］プロタミン分解物とシナモンと低分子プロアントシアニジンの３種の成分を含み、かつ増粘安定剤として中性多糖類を含む、抗カンジダ活性組成物、
［２］抗カンジダ活性組成物が口腔崩壊錠である、［１］の抗カンジダ活性組成物、
［３］前記中性多糖類が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、タラガム、又はローカストビーンガムである、［１］又は［２］の抗カンジダ活性組成物、
［４］プロタミン分解物、シナモン、低分子プロシアニジンの３種の成分の重量に対して、増粘安定剤の重量比が０．８：１〜６．５：１である、［１］〜［３］のいずれかの抗カンジダ活性組成物
に関する。
本明細書において「抗カンジダ活性」とは、カンジダ属の真菌類を抑制・減少させる活性を意味し、以下に限定されるものではないが、より具体的には、カンジダ菌糸形発育を抑制する活性を意味する。
本発明によれば、抗カンジダ活性を発揮することにより、カンジダ症の予防または治療を行うことができる。
本発明の抗カンジダ活性組成物は、有効成分として、プロタミン分解物、シナモン、及び低分子プロアントシアニジンの３種の成分を含有し、増粘安定剤として中性多糖類を含有することを特徴とする。
プロタミン分解物の原料としてのプロタミンは、サケ、ニシン、マス等魚類の精子核中にデオキシリボ核酸と結合したヌクレオプロタミンとして存在する強塩基性タンパク質であり、原料の違いによって、例えば、サルミン（サケ）、クルペイン（ニシン）等と称され、それぞれ若干構造は異なるが、何れのプロタミンも使用可能である。
プロタミンの分解方法としては、加水分解、物理的切断（例えば、超音波処理）などを挙げることができ、例えば、酸、アルカリ、タンパク質分解酵素を用いた加水分解を利用することができ、又それらの組合せによる分解も利用できるが、タンパク質分解酵素を用いる加水分解が望ましい。より詳細には次の通りである。
酸またはアルカリでの加水分解においては、強酸あるいは強アルカリ下でプロタミンを目的とする大きさ（長さ）のペプチドが得られる条件下で加熱処理した後、中和することで目的とする大きさ（長さ）のペプチドを得ることができる。
プロタミンに脱イオン水を加え、水酸化ナトリウム又は塩酸を加えてｐＨを酵素活性が得られるｐＨ、好ましくは至適ｐＨに調整する。反応溶液を酵素活性が得られる温度、好ましくは酵素の至適温度に加温した後、酵素を添加して、攪拌しながら酵素反応を行う。反応終了後、反応液を８０〜１００℃に加温して５〜６０分間加熱失活させｐＨを中性域となるように調整後、反応液を凍結乾燥し、プロタミン加水分解物を得ることができる。加水分解酵素反応は、５〜１４程度のアミノ酸残基からなるアルギニンリッチなペプチドが得られるまで行い、酵素の加熱失活により停止させることが好ましい。
プロタミンに脱イオン水を加え、水酸化ナトリウム又は塩酸を加えてｐＨを酵素活性が得られるｐＨ、好ましくは至適ｐＨに調整する。反応溶液を酵素活性が得られる温度、好ましくは酵素の至適温度に加温した後、酵素を添加して、攪拌しながら酵素反応を行う。反応終了後、反応液を８０〜１００℃に加温して５〜６０分間加熱失活させｐＨを中性域となるように調整後、反応液を凍結乾燥し、プロタミン加水分解物を得ることができる。加水分解酵素反応は、５〜１４程度のアミノ酸残基からなるアルギニンリッチなペプチドが得られるまで行い、酵素の加熱失活により停止させることが好ましい。
前記のようにして得られるプロタミン加水分解物中に含まれる各成分を抗カンジダ活性組成物の有効成分として利用することができる。従って、プロタミン加水分解物は、例えば、以下に挙げる形態での利用が可能である。
（１）前記の酵素加熱失活後にｐＨ調整した反応液
（２）前記の反応液の凍結乾燥品
（３）前記の反応液または凍結乾燥品から酵素タンパクを除去して得られる調製物
（４）前記の反応液、凍結乾燥品または調製物中のペプチドを所望とする塩の形態に変換して得られる調製物。
（１）前記の酵素加熱失活後にｐＨ調整した反応液
（２）前記の反応液の凍結乾燥品
（３）前記の反応液または凍結乾燥品から酵素タンパクを除去して得られる調製物
（４）前記の反応液、凍結乾燥品または調製物中のペプチドを所望とする塩の形態に変換して得られる調製物。
本発明において加水分解に用いることのできるタンパク質分解酵素としては、例えば、バシラス(Bacillus)属（例えばバシラス・サチリス(Bacillus subtilis)、バシラス・サーモプロテオリティカス(Bacillus thermoproteolyticus)、バシラス・リシェニフォルミス(Bacillus licheniformis)等の産生する酵素、アスペルギルス(Aspergillus)属（例えばアスペルギルス・オリーゼ(Aspergillus oryzae)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・メレウス(Aspergillus melleus)等）の産生する酵素、リゾパス(Rhizopus)属（例えばリゾパス・ニベウス(Rhizopus niveus)、リゾパス・デレマー(Rhizopus delemar)等）の産生する酵素、ペプシン、パンクレアチン、パパイン等が挙げられる。これらの酵素は単独、又は２種以上を組み合わせても良い。また、タンパク質分解酵素は、タンパク質の内部配列を特異的に認識して切断するエンドペプチダーゼと、末端から１〜２個のアミノ酸残基ずつ切断するエキソペプチダーゼに分類される。従って、必要に応じて、エンドペプチダーゼとエキソペプチダーゼの組合せにより、様々なペプチド鎖を生成させることが可能である。酵素により加水分解する場合には、基質に対して、酵素０．００１〜１０質量％を添加し、溶液を使用される酵素の至適ｐＨとして加水分解する。
プロタミン加水分解物中に含まれるペプチドは、必要に応じて、無機酸若しくは有機酸との塩、又は無機塩基若しくは有機塩基との塩の形態として、抗カンジダ活性組成物の有効成分として用いることができる。酸や塩基としては、塩の用途に応じて選択できるが、医薬品、食品、化粧品、口腔衛生用品などへの用途を考慮すると、以下に挙げる製薬学的に許容される塩が好ましい。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、更にはシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、またはフマル酸等のジカルボン酸との塩、更に、酢酸、プロピオン酸、または酪酸等のモノカルボン酸との塩等を挙げることができる。又、本発明で得られるペプチド化合物の塩の形成に適した無機塩基は、例えば、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩等である。有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミンのようなモノ−、ジ−、又はトリ−アルキルアミン塩、モノ−、ジ−、又はトリ−ヒドロキシアルキルアミン塩、グアニジン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩等を挙げることができる。ペプチド成分が塩の形態に変換されたプロタミン加水分解物も、本発明にかかるプロタミン加水分解物に含まれる。
プロタミンの加水分解処理により得られる抗カンジダ活性を有するペプチドとしては、以下の（１）〜（６）に分類されるペプチドを挙げることができる。
（１）Ile Arg Arg Arg Arg Pro Arg Argで示される配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
（２）Ser Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Argで示される配列番号２のアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
（３）Val Ser Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Argで示される配列番号３のアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
（４）配列番号１のアミノ酸配列において１から６個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
（５）配列番号３のアミノ酸配列において１から４個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
（６）配列番号３の欠失配列が、Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg（配列番号４）、Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg（配列番号５）、またはArg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg（配列番号６）で示されるアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
なお、異なる組成の抗カンジダ活性を有するプロタミン分解物（好ましくはプロタミン加水分解物）の２種以上を混合して用いることもできる。
（１）Ile Arg Arg Arg Arg Pro Arg Argで示される配列番号１のアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
（２）Ser Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Argで示される配列番号２のアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
（３）Val Ser Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Argで示される配列番号３のアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
（４）配列番号１のアミノ酸配列において１から６個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
（５）配列番号３のアミノ酸配列において１から４個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
（６）配列番号３の欠失配列が、Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg（配列番号４）、Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg（配列番号５）、またはArg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Arg Arg Arg（配列番号６）で示されるアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩。
なお、異なる組成の抗カンジダ活性を有するプロタミン分解物（好ましくはプロタミン加水分解物）の２種以上を混合して用いることもできる。
本発明に用いるシナモンは、フェニルプロパノイド骨格をもつ芳香族アルデヒドであるシンナムアルデヒドを香り成分として含有する香辛料である。前記シナモンとして、例えば、シナモンパウダー、桂皮油、桂皮粉末、シナモン抽出物を用いることもできるし、あるいは、化学合成または天然物から精製したシンナムアルデヒド、あるいは、シンナムアルデヒドを含む組成物（例えば、シンナムアルデヒド含有香料やシンナムアルデヒド含有オイル）を用いることもできる。
本発明に用いる低分子プロアントシアニジンは、低分子のモノマー、ダイマー、トリマーのプロアントシアニジンを主成分とするものであればよく、株式会社アミノアップ化学（北海道札幌市）から市販されている、果実であるライチに含まれるポリフェノールの一種である高分子プロアントシアニジンを化学的に低分子化したものであるオリゴノール（登録商標）が好ましい。また、低分子プロアントシアニジンにはこの他にもピクノジェノール（登録商標、ホーファー・リサーチ・リミテッド）、フラバンジェノール（登録商標、株式会社東洋新薬）等があり、これらを用いることもできる。
本発明において増粘安定剤（糊料）として用いる中性多糖類は、医薬品、食品、化粧品、口腔衛生用品などの分野において、増粘剤、ゲル化剤、安定剤などとして一般的に用いられる中性多糖類であれば、特に限定されるものではなく、例えば、プルラン、ガラクトマンナン類（例えば、グァーガム、タラガム、ローカストビーンガム）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができる。
本発明の抗カンジダ活性組成物の投与形態は、カンジダ症（例えば、口腔カンジダ症、腸管カンジダ症、皮膚カンジダ症、膣カンジダ症、外陰部カンジダ症等）の予防または治療ができるものである限り、特に限定されるものではない。あるいは、本発明の抗カンジダ活性組成物の投与形態は、例えば、口腔内、腸管内、皮膚、膣内、外陰部等において、抗カンジダ活性を発揮することにより、カンジダ属の真菌類を抑制・減少させることができるものである限り、特に限定されるものではない。このような本発明の抗カンジダ活性組成物の投与形態としては、通常の医薬品、例えば、含嗽剤、洗浄剤、経口投与剤（例えば、液剤、錠剤（例えば、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠）、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、腸溶性製剤）、軟膏、注射剤として投与することができるだけでなく、例えば、食品、化粧品、口腔衛生用品などの形態で使用することができる。前記食品としては、例えば、タブレット、ジェル（ゼリー）、グミ、飴、ガム、トローチ等の菓子、飲料、ヨーグルト、ドレッシング、サプリメント、保健機能食品（例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品）、健康食品を挙げることができる。前記化粧品又は口腔衛生用品としては、例えば、洗口液、歯磨き、うがい液、ジェル、スプレーを挙げることができる。これらの各投与形態では、前記の各有効成分および増粘安定剤に加えて、各投与形態において使用される公知の担体、希釈剤、補助助剤などを添加することができる。
これらの投与形態の中でも、本発明の抗カンジダ活性組成物は、口腔内で短時間で有効成分が放出される形態であることが好ましい。このような形態としては、例えば、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、タブレット、ジェル（ゼリー）、グミ等を挙げることができる。
本発明の抗カンジダ活性組成物を、例えば、錠剤または菓子の形で提供する場合、その一単位（例えば、一錠当たり、一タブレット当たり）中に含有されるシナモンの量は、例えば、０．０２〜１０％であることができ、好ましくは０．０２〜５％、より好ましくは０．０２〜０．５％であることができる。
同様に、前記一単位中に含有される低分子プロアントシアニジンの量は、例えば、０．０５〜５％であることができ、好ましくは０．２〜２．５％、より好ましくは０．２〜０．５％であることができる。
前記一単位中に含有されるプロタミン分解物の量は、例えば、０．２５〜１０％であることができ、好ましくは１〜５％、より好ましくは１〜３％であることができる。
前記一単位中に含有される増粘安定剤の量は、例えば、２．５〜３０％であることができ、好ましくは５〜２０％、より好ましくは５〜１５％であることができる。
プロタミン分解物、シナモン、低分子プロシアニジンの３種の成分の重量（Ｗａ）に対して、増粘安定剤の重量（Ｗｂ）の比（Ｗｂ：Ｗａ）は、例えば、０．５：１〜１０：１であることができ、好ましくは０．８：１〜６．５：１であることができる。
同様に、前記一単位中に含有される低分子プロアントシアニジンの量は、例えば、０．０５〜５％であることができ、好ましくは０．２〜２．５％、より好ましくは０．２〜０．５％であることができる。
前記一単位中に含有されるプロタミン分解物の量は、例えば、０．２５〜１０％であることができ、好ましくは１〜５％、より好ましくは１〜３％であることができる。
前記一単位中に含有される増粘安定剤の量は、例えば、２．５〜３０％であることができ、好ましくは５〜２０％、より好ましくは５〜１５％であることができる。
プロタミン分解物、シナモン、低分子プロシアニジンの３種の成分の重量（Ｗａ）に対して、増粘安定剤の重量（Ｗｂ）の比（Ｗｂ：Ｗａ）は、例えば、０．５：１〜１０：１であることができ、好ましくは０．８：１〜６．５：１であることができる。
本発明の抗カンジダ活性組成物は、口腔内に投与した際に効果を期待する局所（例えば、舌上、舌下等の口腔内粘膜上）におけるシナモンの濃度が、例えば、０．０１５×１０−３％以上となる量で含有することができる。上限は特に限定されるものではないが、例えば、０．０３８％以下である。
同様に、同局所における低分子プロアントシアニジンの濃度が、例えば、０．１４×１０−３％以上となる量で含有することができる。上限は特に限定されるものではないが、例えば、０．３５％以下である。
同局所におけるプロタミン分解物の濃度が、例えば、０．９×１０−３％以上となる量で含有することができる。上限は特に限定されるものではないが、例えば、２．３％以下である。
同様に、同局所における低分子プロアントシアニジンの濃度が、例えば、０．１４×１０−３％以上となる量で含有することができる。上限は特に限定されるものではないが、例えば、０．３５％以下である。
同局所におけるプロタミン分解物の濃度が、例えば、０．９×１０−３％以上となる量で含有することができる。上限は特に限定されるものではないが、例えば、２．３％以下である。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
《実施例１：菌糸形発育阻止活性の評価》
本実施例では、本発明の抗カンジダ活性組成物（口腔崩壊錠）のカンジダ菌（Candida albicans；帝京大学医真菌研究センター保存のＴＩＭＭ１７６８株）菌糸形発育阻止活性を評価した。
本実施例では、本発明の抗カンジダ活性組成物（口腔崩壊錠）のカンジダ菌（Candida albicans；帝京大学医真菌研究センター保存のＴＩＭＭ１７６８株）菌糸形発育阻止活性を評価した。
本実施例で用いた抗カンジダ活性組成物（タブレットＡ、タブレットＢ）の組成を表１に示す。有効成分として、シナモンパウダー（エスビー食品株式会社）、低分子プロアントシアニジンオリゴノール（商品名：オリゴノール（登録商標）、株式会社アミノアップ社）、シロサケの白子由来のプロタミン塩酸塩（商品名：プロタミン、マルハニチロ株式会社）のブロメライン（株式会社天野エンザイム）による加水分解物（商品名：ＨＡＰ１００、マルハニチロ株式会社）を使用した。また、タブレットベース中の増粘安定剤として、プルラン（株式会社林原）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：メトセル Ｆ４Ｍ（登録商標）、ザ ダウ ケミカル コンパニー）を使用した。
また、比較例として、特許文献１、２に記載の菓子に相当する、市販のオーラルケアキャンディ２種類（商品名「すっきり健口習慣」（キャンディＡ）及び「ＵＨＡシタクリア」（キャンディＢ）、ＵＨＡ味覚糖株式会社販売）を使用した。前記オーラルケアキャンディは、いずれも、有効成分としてシナモン、低分子プロアントシアニジン、及びメントールを含有する。
また、比較例として、特許文献１、２に記載の菓子に相当する、市販のオーラルケアキャンディ２種類（商品名「すっきり健口習慣」（キャンディＡ）及び「ＵＨＡシタクリア」（キャンディＢ）、ＵＨＡ味覚糖株式会社販売）を使用した。前記オーラルケアキャンディは、いずれも、有効成分としてシナモン、低分子プロアントシアニジン、及びメントールを含有する。
各試料（タブレット又はハードキャンディ）は、１粒を半分に割り、薬包紙に包んでハンマーで粉状にしたものを天秤で量り取り（０．６ｇ）、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）含有ＲＰＭＩ−１６４０培地５．４ｍＬを加えて、よく懸濁し、３０分間静置した後、再度よく懸濁し、その１ｍＬに前記培地１ｍＬを加えたものを、５％濃度試料とした。５％濃度試料を段階的に４倍希釈して、１．２５％濃度、０．３１３％濃度、０．０７８％濃度の各試料を調製した。
９６穴平底プレートに１０３個／ウェルのカンジダ菌を植菌し、３時間の前培養を行った後、培地を除去し、各試料（２００μＬ）を加え、通常の培養条件で１時間培養した。試料を除去し、培地で一回洗った後、培地（２００μＬ）を入れ、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１６時間培養した。菌糸形発育については、鏡検後、アルコール固定して、プラスチック付着性の強い菌糸をクリスタルバイオレット（ＣＶ）で染色してその染色量から菌体量を求めた（Abe S, Satoh T, Tokuda Y, Tansho S, Yamaguchi H. A rapid colorimetric assay for determination of leukocyte-mediated inhibition of mycerial growth of Candida albicans. Microbiol Immunol 1994; 38(5): 385-388.）。
結果を図１に示す。
カンジダ菌と各試料との接触が１時間である本試験系では、市販のオーラルケアキャンディ（キャンディＡ、キャンディＢ）は、いずれの濃度（最高濃度＝５％）においても、菌糸形発育阻止活性が２０％を超えなかった。
一方、本発明の抗カンジダ活性組成物（タブレットＡ、タブレットＢ）は、０．３１３％濃度、０．０７８％濃度においても、約２０％の菌糸形発育阻止活性を示し、５％濃度では８０％を超える菌糸形発育阻止活性を示した。
カンジダ菌と各試料との接触が１時間である本試験系では、市販のオーラルケアキャンディ（キャンディＡ、キャンディＢ）は、いずれの濃度（最高濃度＝５％）においても、菌糸形発育阻止活性が２０％を超えなかった。
一方、本発明の抗カンジダ活性組成物（タブレットＡ、タブレットＢ）は、０．３１３％濃度、０．０７８％濃度においても、約２０％の菌糸形発育阻止活性を示し、５％濃度では８０％を超える菌糸形発育阻止活性を示した。
比較例として使用した市販のオーラルケアキャンディは、特許文献１、２に記載の菓子と同じ有効成分（シナモン、低分子プロアントシアニジン、及びメントール）を含有しており、特許文献１、２に記載の菓子が約２０時間のカンジダ菌との接触により高い発育阻止能を示した（特許文献１、２の実施例２）にもかかわらず、本試験系（１時間の接触）において前記オーラルケアキャンディの発育阻止能が低いことは、極めて意外な結果であった。
一方、本発明の抗カンジダ活性組成物は、口腔崩壊錠を想定した本試験系において高い菌糸形発育阻止活性を示し、プロタミン分解物とシナモンと低分子プロアントシアニジンとの組合せが、口腔崩壊錠の有効成分として、特許文献１、２に記載の組合せよりも有用であることを確認した。
一方、本発明の抗カンジダ活性組成物は、口腔崩壊錠を想定した本試験系において高い菌糸形発育阻止活性を示し、プロタミン分解物とシナモンと低分子プロアントシアニジンとの組合せが、口腔崩壊錠の有効成分として、特許文献１、２に記載の組合せよりも有用であることを確認した。
《実施例２：菌糸形発育阻止活性に対する増粘安定剤の影響（１）》
本実施例で用いた抗カンジダ活性組成物（参考例：タブレットａ、タブレットｂ、実施例：タブレットＣ、タブレットＤ）の組成を表２、表３に示す。タブレットベース中の増粘安定剤として、キサンタン（商品名：モナートガムＨＰ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：メトセル Ｆ４Ｍ（登録商標）、ザ ダウ ケミカル コンパニー）を使用した。
本実施例で用いた抗カンジダ活性組成物（参考例：タブレットａ、タブレットｂ、実施例：タブレットＣ、タブレットＤ）の組成を表２、表３に示す。タブレットベース中の増粘安定剤として、キサンタン（商品名：モナートガムＨＰ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：メトセル Ｆ４Ｍ（登録商標）、ザ ダウ ケミカル コンパニー）を使用した。
各試料（タブレット）は、１粒を半分に割り、薬包紙に包んでハンマーで粉状にしたものを天秤で量り取り（０．６ｇ）、ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地５．４ｍＬを加えて、よく懸濁し、３０分間静置した後、再度よく懸濁し、その１ｍＬに前記培地１ｍＬを加えたものを、５％濃度懸濁液試料とした。５％濃度試料を段階的に４倍希釈して、１．２５％濃度、０．３１３％濃度、０．０７８％濃度の各試料を調製した。
一方、同様に粉状にした各試料を天秤で量り取り（０．６ｇ）、ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地１１．４ｍＬを加えた後、１５分おきに４回懸濁し、その後６０分間静置した後、３５００ｒｐｍで１０分間遠心して得られた上清を、５％濃度上清試料とした。５％濃度試料を段階的に４倍希釈して、１．２５％濃度、０．３１３％濃度、０．０７８％濃度の各試料を調製した。
カンジダ菌菌糸形発育阻止活性の評価は、実施例１と同様にして実施した。結果を図２及び表４に示す。
タブレットａ、タブレットｂ（参考例）は、本発明のタブレットＣ、タブレットＤと全く同じ有効成分を含有しながら、菌糸形発育を抑制しないか、あるいは、低い発育阻止活性を示すにすぎなかった。
一方、本発明のタブレットＣ、タブレットＤは、懸濁液、上清のいずれも、高い発育阻止活性を示したが、懸濁液の方が高い活性を示す傾向がみられた。
一方、本発明のタブレットＣ、タブレットＤは、懸濁液、上清のいずれも、高い発育阻止活性を示したが、懸濁液の方が高い活性を示す傾向がみられた。
《実施例３：菌糸形発育阻止活性に対する増粘安定剤の影響（２）》
本実施例で用いた抗カンジダ活性組成物（参考例：タブレットｃ、実施例：タブレットＥ、タブレットＦ、タブレットＧ、タブレットＨ）の組成を表５〜表７に示す。タブレットベース中の増粘安定剤として、キサンタン（商品名：モナートガムＨＰ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）、タラガム（ユニペクチン社）、ローカストビーンガム（カーギル社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：メトセル Ｋ４Ｍ（登録商標）、ザ ダウ ケミカル コンパニー）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：メトセル Ｆ４Ｍ（登録商標）、ザ ダウ ケミカル コンパニー）を使用した。
本実施例で用いた抗カンジダ活性組成物（参考例：タブレットｃ、実施例：タブレットＥ、タブレットＦ、タブレットＧ、タブレットＨ）の組成を表５〜表７に示す。タブレットベース中の増粘安定剤として、キサンタン（商品名：モナートガムＨＰ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）、タラガム（ユニペクチン社）、ローカストビーンガム（カーギル社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：メトセル Ｋ４Ｍ（登録商標）、ザ ダウ ケミカル コンパニー）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：メトセル Ｆ４Ｍ（登録商標）、ザ ダウ ケミカル コンパニー）を使用した。
各懸濁液試料の調製は、実施例１と同様にして行った。カンジダ菌菌糸形発育阻止活性の評価も、実施例１と同様にして実施した。結果を図３に示す。
増粘安定剤としてキサンタンを含有するタブレットｃ（参考例）は、菌糸形発育を抑制しないか、あるいは、２０％未満の低い発育阻止活性を示すにすぎなかった。
一方、本発明のタブレットＥ（タラガム）、タブレットＦ（ローカストビーンガム）、タブレットＧ（メトセル Ｋ４Ｍ）、タブレットＨ（メトセル Ｆ４Ｍ）は、いずれも高い発育阻止活性を示した。
一方、本発明のタブレットＥ（タラガム）、タブレットＦ（ローカストビーンガム）、タブレットＧ（メトセル Ｋ４Ｍ）、タブレットＨ（メトセル Ｆ４Ｍ）は、いずれも高い発育阻止活性を示した。
《実施例４：C. albicans以外のカンジダ菌に対する菌糸形発育阻止活性の評価》
本実施例では、本発明の抗カンジダ活性組成物（口腔崩壊錠）のC. albicans以外のカンジダ菌（C. parapsilosis、C. krusei）菌糸形発育阻止活性を評価した。本実施例で用いた抗カンジダ活性組成物（タブレットＪ）の組成を表８に示す。
本実施例では、本発明の抗カンジダ活性組成物（口腔崩壊錠）のC. albicans以外のカンジダ菌（C. parapsilosis、C. krusei）菌糸形発育阻止活性を評価した。本実施例で用いた抗カンジダ活性組成物（タブレットＪ）の組成を表８に示す。
各試料（タブレット又はハードキャンディ）は、２粒を薬包紙に包んでハンマーで粉状にしたものを天秤で量り取り（２．６ｇ）、ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地３．９ｍＬを加えた後、１５分おきに４回懸濁し、その後６０分間静置した後、３５００ｒｐｍで１０分間遠心して得られた上清を、４０％濃度上清試料とした。
１０％ゼラチン溶液５０μＬでタンパク質コートした９６穴平底プレートに、各種カンジダ菌の菌糸液（５００個／ウェル）１００μＬと、所定濃度に調整した上清試料５０μＬとを入れ、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１６時間共培養を行った。例えば、前記の４０％濃度上清試料５０μＬをそのまま９６穴平底プレートに添加した場合の試料濃度は、１０％である。
顕微鏡（対物レンズ4×、接眼レンズ10×）で観察した１６時間培養後のC. parapsilosisの状態を図４に、C. kruseiの状態を図５に示す。C. kruseiは、抗真菌剤の１つであるフコナゾールに耐性があることが知られているが、本発明の抗カンジダ活性組成物は、これらに高い菌糸形発育阻止活性を示した。
《参考例：プロタミン分解物・増粘安定剤吸着試験》
本参考例では、同じ有効成分であっても、増粘安定剤の違いにより、抗カンジダ活性が影響を受けることが判明したため、プロタミンと吸着しない増粘安定剤の探索を行った。
本参考例では、同じ有効成分であっても、増粘安定剤の違いにより、抗カンジダ活性が影響を受けることが判明したため、プロタミンと吸着しない増粘安定剤の探索を行った。
プロタミン分解物（商品名：ＨＡＰ１００、マルハニチロ株式会社）の１，０００ｐｐｍ溶液３０ｍＬに対して、表９に示す各増粘安定剤２３８．１ｍｇを添加し、加熱溶解後、室温で１時間振とうした。遠心分離（８，０００×ｇ、１０分間）し、上清７００μＬを取り、そこにアセトニトリル７００μＬを加えよく撹拌した。遠心分離（３，０００ｒｐｍ、５分間）後の上清を０．４５μｍメンブレンフィルター（ＰＴＦＥ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ）でろ過し、ＨＰＬＣ分析に供した。
また、プロタミン分解物を蒸留水に溶解させ、検量線を作成し、増粘安定剤反応液上清中のプロタミン分解物含量を測定した。理論値との比からプロタミン分解物吸着率を計算した。
また、プロタミン分解物を蒸留水に溶解させ、検量線を作成し、増粘安定剤反応液上清中のプロタミン分解物含量を測定した。理論値との比からプロタミン分解物吸着率を計算した。
なお、前記のＨＰＬＣ分析の条件は、以下のとおりである：
カラム：ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ ＰＷＸＬ（ガードカラムＴＳＫｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎ ＰＷＸＬ）
カラム温度：３０℃
流速：０．８ｍＬ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
溶出液：４５％アセトニトリル水（０．１％ＴＦＡ）
インジェクション：２０μＬ
カラム：ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ ＰＷＸＬ（ガードカラムＴＳＫｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎ ＰＷＸＬ）
カラム温度：３０℃
流速：０．８ｍＬ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
溶出液：４５％アセトニトリル水（０．１％ＴＦＡ）
インジェクション：２０μＬ
結果を表９に示す。
酸性多糖類であるSUCCINOGLYCAN、キサンタン、ジェランガム、カラギーナンはプロタミン分解物と強い吸着が見られた。一方、中性多糖類である、ガラクトマンナン類（グァーガム、タラガム、ローカストビーンガム）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＫ４Ｍ、メトセルＦ４Ｍ）でプロタミン分解物反応性が低いことが明らかになった。特に、タラガム、ローカストビーンガム、メトセルＫ４Ｍ、メトセルＦ４Ｍで吸着率が低かった。
以上のことから、酸性多糖類であるキサンタンが塩基性タンパク質であるプロタミン分解物と反応、吸着したため、キサンタンを配合した場合はプロタミン分解物の抗菌活性が低下したものと示唆された。従って、十分な抗菌性を発揮するためには、プロタミン分解物に配合する多糖類としては、中性多糖類が好ましいものと思われた。
酸性多糖類であるSUCCINOGLYCAN、キサンタン、ジェランガム、カラギーナンはプロタミン分解物と強い吸着が見られた。一方、中性多糖類である、ガラクトマンナン類（グァーガム、タラガム、ローカストビーンガム）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＫ４Ｍ、メトセルＦ４Ｍ）でプロタミン分解物反応性が低いことが明らかになった。特に、タラガム、ローカストビーンガム、メトセルＫ４Ｍ、メトセルＦ４Ｍで吸着率が低かった。
以上のことから、酸性多糖類であるキサンタンが塩基性タンパク質であるプロタミン分解物と反応、吸着したため、キサンタンを配合した場合はプロタミン分解物の抗菌活性が低下したものと示唆された。従って、十分な抗菌性を発揮するためには、プロタミン分解物に配合する多糖類としては、中性多糖類が好ましいものと思われた。
本発明は、カンジダ症の治療用途に利用できる。
Claims (4)
- プロタミン分解物とシナモンと低分子プロアントシアニジンの３種の成分を含み、かつ増粘安定剤として中性多糖類を含む、抗カンジダ活性組成物。
- 抗カンジダ活性組成物が口腔崩壊錠である、請求項１に記載の抗カンジダ活性組成物。
- 前記中性多糖類が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、タラガム、又はローカストビーンガムである、請求項１又は２に記載の抗カンジダ活性組成物。
- プロタミン分解物、シナモン、低分子プロシアニジンの３種の成分の重量に対して、増粘安定剤の重量比が０．８：１〜６．５：１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗カンジダ活性組成物。
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| CN113332190A (zh) * | 2021-05-07 | 2021-09-03 | 广州他秘生物科技有限公司 | 一种金箔私处护理液 |
| WO2022019291A1 (ja) * | 2020-07-20 | 2022-01-27 | ユーハ味覚糖株式会社 | 口腔内滞留組成物、及びこれを含有する口腔用組成物又は経口組成物 |
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| JP2015000868A (ja) * | 2013-06-18 | 2015-01-05 | 学校法人帝京大学 | 口腔衛生改善活性組成物 |
-
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