JP2018143178A - 循環器疾患の遺伝的リスク検出法 - Google Patents

Abstract

【課題】 循環器疾患（例えば、高血圧、心筋梗塞、心房細動、大動脈瘤など）の遺伝的リスクを判断するための一材料を得るための遺伝子検出法を提供すること。【解決手段】 MUC17のrs78010183（A/T(T1305S)）、OR4F6のrs141569282（G/A(A117T)）、COL6A5のrs200982668（G/A(E2501K)）、MARCH1のrs61734696（G/T(Q137K)）、PLCB2のrs200787930（C/T(E1095K)）、MOB3Cのrs139537100（C/T(R24Q)）、VPS33Bのrs199921354（C/T(R80Q)）、CXCL8のrs188378669（G/T(E31*)）、COL6A3のrs146092501（C/T(E1386K)）などの少なくとも１個の遺伝子多型（SNP）を決定することを特徴とする日本人における循環器疾患の遺伝的リスクの検出方法によって達成される。【選択図】 図１

Description

本発明は、循環器疾患の遺伝的リスク検出法に関する。

血液やリンパ液などの体液を輸送、循環させる器官をまとめて循環器という。循環器には、心臓や動脈・静脈などの血管系が含まれる。循環器に生じる疾患全体を循環器疾患と言い、虚血性心疾患（動脈硬化、心筋梗塞など）、大動脈瘤、大動脈解離、脳卒中、心室細動、心房細動などが含まれる。循環器疾患を発症すると、寝たきり・半身不随などの後遺症を残したり、死亡に至ることもあり得る。老人人口の増加に伴い、循環器疾患の罹患者数も増加傾向にあるため、発症のリスクを知ることにより、将来の疾患発症を減少させるために重要である。
循環器疾患は多因子疾患であり、遺伝子単独、修飾遺伝子及び環境要因の相互作用により発症すると言われている。但し、個々の遺伝子のそれぞれは、循環器疾患の発症に対して、比較的小さな影響を与えるのみであるらしい。
本発明者は、循環器疾患とSNPとの関係を調査・研究しており、その一部を特許出願してきた（例えば、特許文献１。先行技術文献については、明細書の末尾にまとめて示した。）。

本発明は、上記した事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、循環器疾患の遺伝的リスクを判断するための一材料を得るための遺伝子検出法を提供することである。

上記目的を達成するための発明に係る日本人における循環器疾患の遺伝的リスクの検出方法は、（１）MUC17のrs78010183（A/T(T1305S)）、OR4F6のrs141569282（G/A(A117T)）、COL6A5のrs200982668（G/A(E2501K)）、MARCH1のrs61734696（G/T(Q137K)）、PLCB2のrs200787930（C/T(E1095K)）、MOB3Cのrs139537100（C/T(R24Q)）、VPS33Bのrs199921354（C/T(R80Q)）、CXCL8のrs188378669（G/T(E31*)）、COL6A3のrs146092501（C/T(E1386K)）、ZNF77のrs146879198（G/A（R340*)）、TMOD4のrs115287176（G/A (R277W)）、ADGRL3のrs192210727（G/T(R580I)）、PRAMEF12のrs199576535（G/A(V341I)）、PTCH2のrs147284320（C/T(V503I)）、IGSF9Bのrs201459911（G/A(A1115V)）、IGSF9Bのrs12229654（T/G）、ALDH2のrs671（G/A(E504K)）、ACAD10のrs11066015（G/A）、HECTD4のrs2074356（C/T）、BRAPのrs3782886（A/G）、HECTD4のrs11066280（T/A）、RNF213のrs199976159（G/A(G222S)）、RNF213のrs2523638（G/A）、AS3MTのrs11191454（A/G）、AS3MTのrs12182351（T/C）、CNNM2のrs12413409（G/A）、NPFFR2のrs144936999（G/C(A332P)）、NPFFR2のrs404890（G/T）、CCHCR1のrs130075（C/T(R102Q)）、NT5C2のrs11191580（T/C）、HLA-Bのrs1058026（T/G）、CNNM2のrs11191548（T/C）、C6orf15のrs2270191（C/T(V5M)）、CDSNのrs117951780（C/T(S453N)）、C6orf15のrs2270190（T/C）、CYP17A1のrs17115100（G/T）、CYP17A1のrs72655343（C/A）、PSORS1C1のrs1063646（C/T(P133L)）、CCHCR1のrs9263739（C/T）、CYP17A1のrs1004467（T/C）、CATのrs139421991（G/A(R320Q)）、PSORS1C2のrs7757012（T/C）、RNF39のrs142979264（C/T）、CCDC63のrs10849915（T/C）、
（２）GMDSのrs9378305（C/T）、XKR5のrs2741098（C/T (V69M)）、NFATC2のrs12479626（T/C (H426R)）、ZC3H3のrs3750208（G/A (R168W)）、LMOD2のrs7809453（G/A）、LMOD2のrs7299095（G/A）、NBNのrs192236678（G/T (F521L)）、WDR66のrs58098972（A/G）、AHNAK2のrs181990876（C/T (G450S)）、AHNAK2のrs11171747（T/G）、CTSWのrs115991011（C/A (A361D)）、CTSWのrs28505524（T/G）、NOM1のrs2302445（G/A (R779H)）、NOM1のrs807122（T/C）、GABRR2のrs138360169（T/C (N457S)）、TCEB3Bのrs2010834（A/C (F254C)）、USP42のrs7784072（G/C）、CCDC149のrs12511068（C/T (V7I)）、ASB15のrs4731112（C/G (A357G)）、MIS18BP1のrs145716748（A/G (S729P)）、LIPT2のrs586088（A/T (T190S)）、GPATCH8のrs185067598（A/G (L277P)）、SLCO6A1のrs17150488（T/C (K381R)）、SENP2のrs6762208（C/A (T301K)）、SENP2のrs7828656（A/C）、SENP2のrs6704425（C/T）、C15orf57のrs3803354（T/C）、SLC7A8のrs2236133（A/G）、PARD3Bのrs2216317（G/A）、TUBB3のrs2302898（A/G）、OR4X2のrs7120775（C/G (Y27*)）、ABCA2のrs2271862（A/G）、ABCA2のrs12807582（G/T）、ABCA2のrs6695567（A/G）、OR51I1のrs77336780（C/G (A304G)）、PKHD1のrs141384205（G/A (R559W)）、RIBC2のrs2142662（G/A）、CENPFのrs79923436（G/A (S2302N)）、GPR1のrs34685097（G/A (R236*)）、TTYH2のrs9899862（C/A (D423E)）、TMEM43のrs2340917（C/T (T179M)）、AMOTL2のrs1353776（G/C (E729D)）、ATAT1のrs34315095（C/G）、BRPF3のrs3748045（C/G）、BRPF3のrs1528601（C/G）、USP47のrs138329346（C/T (H313Y)）、USP47のrs16963698（A/G）、TRMT61Aのrs200587171（C/T）、ITGB4のrs871443（C/T (P1779L)）、FAM208Bのrs2254067（G/T (G499C)）、LMTK3のrs140955674（G/A (T1426I)）、RAI1のrs200517965（A/T (D635V)）、GATA2のrs78245253（G/C (A250P)）、LOC101927630のrs10499504（A/G）、RNF213のrs10782008（G/A (V1195M)）、GPR108のrs117917124（C/T (V289I)）、UBA6のrs10010188（C/T (A224T)）、UBA6のrs2588941（C/T）、ZNF683のrs10794531（C/T (R53H)）、HRのrs12675375（C/T (G337D)）、HRのrs265654（A/G）、HRのrs1959607（T/C）、HRのrs6923504（C/G）、FAM221Aのrs35928055（A/G (S240G)）、SPATC1Lのrs113710653（C/T (E231K)）、PARP14のrs13093808（C/A (A561E)）、KLHDC2のrs200121865（G/C (G149A)）、PEX11Gのrs2303146（A/C (C91W)）、GABBR1のrs3828923（G/A）、GABBR1のrs1233397（C/T）、SPC24のrs74491133（C/T）、SCN7Aのrs6738031（A/C (I958M)）、NYAP2のrs3748993（C/A (P586T)）、HMGCRのrs12654264（T/A）、TBC1D20のrs36088178（T/C (N79S)）、HLA-DQA2のrs2395253（G/A）、TLR10のrs11466651（C/T (V298I)）、TLR10のrs2501279（C/T）、DUS2のrs202069030（G/C (R51S)）、MAP2のrs2271251（C/G (A82G)）、CFAP57のrs663824（A/G (N241D)）、TRABD2Bのrs147317864（C/T (A262T)）、KANK2のrs7188（T/G）、GSTO1のrs201522765（C/T (P151L)）、MOCOSのrs1057251（T/C (V867A)）、C21orf33のrs2838497（C/G (L217V)）、ADIPOQのrs6773957（A/G）、LOC101927123のrs12185961（G/A）、DOCK6のrs8409（G/A）、ZNF804Bのrs80006813（A/C (K589Q)）、RAG1のrs3740955（G/A (H249R)）、SCLYのrs3210400（G/A (A183T)）、LOC554223のrs1611196（T/C）、GALCのrs74887188（T/C (I282V)）、N4BP2のrs2271395（A/G (T1587A)）、SIM1のrs143803280（G/A）、IMPDH2のrs61729488（T/C (N771S)）、DSG4のrs36101975（C/T）、OR8K1のrs75289680（T/G (V45G)）、SLC23A1のrs33972313（C/T (V264M)）、IL12RB2のrs78198420（A/T (N271Y)）、SVEP1のrs3739451（A/T (I3161F)）、DSTYKのrs148815814（C/T (R592Q)）、IRGMのrs72553867（C/A (T94K)）、TRAPPC10のrs192670611（C/T (R915C)）、ALDH3B1のrs308341（G/A）、ALDH3B1のrs806276（A/G）、ALDH3B1のrs10100485（G/A）、CHD1のrs201752702（T/C (D133G)）、SLC9C1のrs28516377（C/T (G826S)）、AP1G2のrs201586390（C/T (R458H)）、LINC00536のrs799889（C/A）、NLGN1のrs118079207（G/A (R716H)）、KIAA1549のrs2251220（G/A (S849L)）、RELNのrs362726（T/C）、POPDC3のrs11962089（A/G）、CHRNB1のrs201776800（T/C (M465T)）、EP400のrs117463303（G/A）、HDAC9のrs801524（A/G）、CEACAM21のrs714106（A/C (T121N)）、NEPROのrs3732813（T/C (T406A)）、SPICE1のrs57006145（T/G (T824P)）、ARAP1のrs141567247（C/T (G295R)）、TEX261のrs151285112（T/C (T38A)）、C10orf71のrs45554335（A/C (D461A)）、APOL5のrs2076671（T/C (M272T)）、
（３）N4BP2のrs61748749（T/G (S1353R)）、DNAH17のrs690844（A/C (I1742M)）、HELZのrs184499441（C/T (G1288R)）、HELZのrs7828656（A/C）、SLA2のrs221308（T/C）、SSPOのrs55976638（G/T）、TCEB3Bのrs2010834（A/C (F254C)）、FANCLのrs149731356（T/C (T224A)）、PIEZO1のrs143004911（G/A (R333C)）、TTYH2のrs9899862（C/A (D423E)）、TUBB3のrs2302898（A/G）、SLCO6A1のrs17150488（T/C (K381R)）、GMDSのrs9378305（C/T）、RP1L1のrs79329877（T/C）、FCMRのrs150080259（T/G (S61R)）、RTKN2のrs7090884（A/G）、UTP4のrs193164904（A/G (I534V)）、SNAPC1のrs74810099（T/G (M36R)）、ALPK2のrs3809977（G/T (P1174H)）、CSPG4のrs137981794（T/C (D1936G)）、MDN1のrs9294445（A/G (Y3423H)）、SETD7のrs6814310（C/A）、PLA2G4Eのrs4924595（T/C (N400S)）、KIF7のrs117123311（C/G (S788R)）、CTBP2のrs3781411（C/T (R298Q)）、GATA2のrs78245253（G/C (A250P)）、DLGAP1のrs3745051（C/T）、DLGAP1のrs1711393（T/C）、SLAMF7のrs117009784（A/C (R96S)）、USP32のrs8079220（C/T）、USP32のrs8011192（T/G）、IMPDH1のrs201001000（G/A (T369M)）、ADRA1Aのrs151273238（G/A (T391M)）、TNFSF13のrs11552708（G/A (G67R)）、SLC18A3のrs118107581（A/G (I426V)）、NFATC2のrs12479626（T/C (H446R)）、TENM4のrs3812723（C/T (V396I)）、EPN1のrs200478642（C/T (P203L)）、HNRNPCのrs17197037（A/G）、TMX4のrs2076015（T/C (R303G)）、FOXN4のrs140167217（G/A (S308F)）、CEP152のrs145138194（G/A (S894F)）、FREM2のrs114864077（C/T (P128L)）、CPA6のrs4737845（T/C）、KIF15のrs146292440（G/A (R1199H)）、MFSD1のrs3765083（A/G (I230V)）、BAHD1のrs3743143（A/G (E26G)）、BAHD1のrs1395821（A/G）、BRWD1のrs2183573（G/A (P1511S)）、CD69のrs199676648（G/A (R32C)）、HRのrs12675375（C/T (G337D)）、SOAT1のrs143616084（G/A (R292Q)）、JMJD1Cのrs149833441（T/C (K878E)）、VWDEのrs848016（A/G (F142S)）、VPS13Dのrs143833298（G/A (R830Q)）、SPATC1Lのrs113710653（C/T (E231K)）、SNX19のrs117834100（C/A (G416C)）、SNX19のrs9854207（A/C）、ARHGAP8のrs5766113（A/G）、ARHGAP8のrs4407763（G/A）、SLC22A25のrs11231397（G/C (R300T)）、XIRP2のrs77219745（G/A (G1839D)）、MCM10のrs7905784（A/T (T541S)）、HIST1H2ACのrs198823（G/T）、HIST1H2ACのrs10102598（G/A）、VPS13Cのrs77555508（G/A (S1798F)）、ADCY3のrs7586879（C/T）、CTC1のrs183966301（G/A (A1025V)）、SALL4のrs77538589（C/T (G117R)）、ADCY7のrs201661947（G/A (A475T)）、TP53INP1のrs896854（G/A）、TMEM245のrs2271877（C/T (A314T)）、FCRL1のrs149740001（A/T (K103I)）、SCYL2のrs200554353（T/C (M256T)）、TMCO3のrs185071949（C/T (P14L)）、WDR27のrs3734905（C/T）、NGBのrs117207261（C/G (Q60E)）、NGBのrs6695567（A/G）、FAPのrs151314911（C/T）、FAPのrs13277113（A/G）、ACER1のrs72981971（T/C (M74V)）、FREM2のrs2496425（T/C (F1070S)）、ASB13のrs138695721（A/C (V139G)）、ASB13のrs10943716（T/C）、CCDC168のrs1449707（A/G (I3015T)）、ADGRV1のrs2366928（A/G (K3471E)）、MDN1のrs115931523（G/A (T3130M)）、CD96のrs140727933（A/G (Y11C)）、CD96のrs4965121（G/C）、KNL1のrs11858113（T/C (M598T)）、OR4X2のrs7120775（C/G (Y27*)）、TRPM2のrs144412484（A/G (E450G)）、MGAT5のrs66523341（C/T）、GCOM1のrs4774980（G/A）、CSMD2のrs1874045（T/C (K2096R)）、ADAT1のrs200524721（G/C (Q167H)）、ADAT1のrs4420065（T/C）、NLRX1のrs149129258（C/A (P262Q)）、DNAAF3のrs890871（A/G (L280P)）、ZNF25のrs150582814（T/C (Y202C)）、CMYA5のrs62621915（C/T (L1038F)）、SYDE2のrs141587551（C/A (D173Y)）、SLC15A5のrs3915247（C/T）、CDC42BPGのrs3741395（T/C (Q1135R)）、CDC42BPGのrs8030485（G/A）、CDC42BPGのrs2564486（G/T）、SLC4A4のrs1062677（A/C (I1074L)）、STEAP1Bのrs17364464（A/G）、KLF17のrs11210969（T/A (I35N)）、ADAMTS13のrs78977446（C/T (S903L)）、ZNF879のrs17078988（A/G (T112A)）、ZNF879のrs1464833（T/C）、PKD1L1のrs10951936（A/T）、SNX32のrs200684568（G/A (G179R)）、NTF3のrs6332（G/A）、EFHD1のrs4072149（T/C）、URB2のrs3811473（G/T (G778V)）、CCDC71のrs4955419（A/T (Q317L)）、CCDC71のrs543588（T/G）、TRIM40のrs757259（G/A (E244K)）、TRIM40のrs3129264（T/C）、SEMA6Aのrs12516652（G/T (D567E)）、
（４）CATSPER4のrs11247866（A/G (Q77R)）、RNASE13のrs143881017（C/T (R140H)）、RNASE10のrs202109789（G/A (G87S)）、RNASE10のrs2582513（A/G）、HEATR1のrs193150310（T/A (V1975D)）、KIAA1217のrs10828663（G/A (A807T)）、MTUS1のrs3739407（G/A (R148C)）、OR5W2のrs75634103（G/A）、ALPK1のrs2074379（A/G (I732M)）、ATAD5のrs11657270（T/C (Y1419H)）、ACAT2のrs25683（A/G (K211R)）、ZNF474のrs201335566（G/A (R253Q)）、ZNF804Bのrs6963781（A/G (M1105V)）、LOC100506679のrs5751416（G/A）、SSPOのrs191064068（G/A (R209H)）、ARHGEF28のrs536568（A/C）、TMEM2のrs142154818（G/A (T1062M)）、HLA-DMBのrs151719（A/G）、CCDC66のrs61747994（T/C (L802S)）、CCDC66のrs3135365（T/G）、NAA25のrs12231744（C/T (R876K)）、RALGAPA2のrs142962992（G/C (E1676D)）、NEU1のrs13118（T/A）、AXDND1のrs41267592（C/T (T627M)）、PHYKPLのrs146105181（T/C (N88D)）、PCDH8のrs5030685（A/G (V743A) ）、SELEのrs5361（T/G (S149R)）、MOV10L1のrs760749（A/C (I454L)）、HHLA1のrs75623295（C/G (T90R)）、TUBB1のrs6070697（G/A (R307H)）、ZNF708のrs504280（C/T (R66Q)）、TICRRのrs79501973（G/A (V1373I)）、ADNPのrs148496595（C/G (D924E)）、FCARのrs11666735（G/A (D113N)）、FCARのrs2823962（G/A）、EGFLAMのrs1465567（T/C (W229R)）、EGFLAMのrs1480347（G/A）、UBE4Bのrs180983516（G/A (R331H)）、UBE4Bのrs448705（A/G）、UBE4Bのrs11970286（C/T）、UBE4Bのrs10047727（T/C）、UBE4Bのrs507856（C/T）、SLC1A6のrs7253812（C/A）、FGBのrs1800789（G/A）、SLC9A4のrs1014286（A/G (S784G)）、HECTD4のrs2074356（C/T）、PKD1L1のrs66755489（G/A (P2021L)）、CAMSAP1のrs201291561（T/C (N1062S)）、C7orf43のrs3800952（C/T (R353Q)）、ZNF671のrs3746207（G/A (A149V)）、RIN3のrs7150931（T/C）、RIN3のrs10805579（G/A）、RIN3のrs12546220（T/C）、DRD2のrs12363125（C/T）、MTUS2のrs17571410（G/A）、GALNTL5のrs11766982（A/G）、POLEのrs5745022（C/T）、CHATのrs3810947（A/G）、LILRB5のrs117421142（A/G (I420T)）のうちの少なくとも１個の遺伝子多型（SNP）を決定することを特徴とする。
日本人集団において、循環器疾患について、有意に関連するSNPを上記にまとめた。なお、上記（１）は高血圧に有意に関連するSNP、（２）は心筋梗塞に有意に関連するSNP、（３）は心房細動に有意に関連するSNP、（４）は大動脈瘤に有意に関連するSNPである。

本発明によれば、循環器疾患（特に、高血圧、心筋梗塞、心房細動、大動脈瘤）の遺伝的リスクを判断するための一材料を得るための遺伝子検出法を提供できる。この発明を用いることにより、循環器疾患に対する予防が可能となり、高齢者の健康寿命の延長、生活の質の向上、寝たきりの防止ならびに今後の医療費削減など、医学的・社会的に大きく貢献できる。

収縮期血圧、拡張期血圧及び高血圧に関するEWASにおいて、集団層別化に関する主成分分析によって評価されたサンプルの分布を示すグラフである。サンプルは、EIGENSTRAT法を用いた主成分分析により評価し、第１成分（水平軸）及び第２成分（垂直軸）に従ってプロットした。 収縮期血圧（Ａ）、拡張期血圧（Ｂ）及び高血圧（Ｃ）のEWASにおける対立遺伝子頻度のＰ値のQ-Qプロットである。測定されたP値（ｙ軸）と、帰無仮説の下で予測されたP値（ｘ軸）とを比較し、値は-log10（P）としてプロットした。 収縮期血圧（Ａ）、拡張期血圧（Ｂ）及び高血圧（Ｃ）のEWASにおけるP値を示すマンハッタンプロットである。P値（ｙ軸）を-log10（P）とし、対応するSNP（ｘ軸）の物理的な染色体位置に対してプロットした。収縮期血圧及び拡張期血圧の両者に関連するSNPまたは遺伝子は、（Ａ）および（Ｂ）に、高血圧に関連するものは（Ｃ）に示した。 CADに関するEWASにおいて、集団層別化に関する主成分分析によって評価されたサンプルの分布を示すグラフである。サンプルは、EIGENSTRAT法を用いた主成分分析により評価し、第１成分（水平軸）及び第２成分（垂直軸）に従ってプロットした。 CAD（Ａ）、MI（Ｂ）のEWASにおけるアレル頻度のＰ値のQ-Qプロットである。測定されたP値（ｙ軸）と、帰無仮説の下で予測されたP値（ｘ軸）とを比較し、値は-log10（P）としてプロットした。 CAD（Ａ）、MI（Ｂ）のEWASにおけるアレル頻度のＰ値のマンハッタンプロットである。P値（ｙ軸）を-log10（P）とし、対応するSNP（ｘ軸）の物理的な染色体位置に対してプロットした。今回特定されたSNPまたは対応する遺伝子を図中に示した。 心房細動のEWASにおけるアレル頻度のＰ値のQ-Qプロットである。測定されたP値（ｙ軸）と、帰無仮説の下で予測されたP値（ｘ軸）とを比較し、値は-log10（P）としてプロットした。 心房細動のEWASにおけるアレル頻度のＰ値のマンハッタンプロットである。P値（ｙ軸）を-log10（P）とし、対応するSNP（ｘ軸）の物理的な染色体位置に対してプロットした。本研究で特定されたSNPまたは対応する遺伝子を示した。 大動脈瘤のEWASにおけるアレル頻度のＰ値のQ-Qプロットである。測定されたP値（ｙ軸）と、帰無仮説の下で予測されたP値（ｘ軸）とを比較し、値は-log10（P）としてプロットした。 大動脈瘤のEWASにおけるアレル頻度のＰ値のマンハッタンプロットである。P値（ｙ軸）を-log10（P）とし、対応するSNP（ｘ軸）の物理的な染色体位置に対してプロットした。真性大動脈瘤と関連したSNP（EGFLAM, SPATC1L）及び解離性大動脈瘤と関連したSNP（RNASE13）の位置を示した。

次に、本発明の実施形態について、図表を参照しつつ説明する。本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく、様々な形態で実施できる。
＜Ａ．高血圧＞
＜試験方法＞
１．被験者集団
8215人の高血圧患者と6463人の対照者からなる14678人の日本人集団について試験を実施した。この集団は、（i）岐阜県立多治見病院、岐阜県総合医療センター、名古屋第一赤十字病院、いなべ総合病院及び弘前脳卒中・リハビリテーションセンターの５ヶ所の病院に2002年〜2014年の間に種々の症状を訴えて来院し、本試験の参加に同意したか、健康診断に訪れ、本試験の参加に同意した者、（ii）2010年〜2014年の間にいなべ市において、2011年〜2015年の間に東京若しくは草津において、集団ベース・コホート研究に参加した者、または（iii）1995年〜2012年の間に、東京都老人病院において部検を実施された者であった。
高血圧患者は、収縮期血圧が140mmHg以上、拡張期血圧が90mmHg以上（または両方の血圧を示す者）、または抗高血圧薬を処方されている者とした。重度の弁膜症、心臓または血管の先天性奇形、二次的高血圧を起こす腎臓または内分泌疾患、または薬物誘発性高血圧を示す者については本研究から除外した。対照者は、収縮期血圧が140mmHg未満、拡張期血圧が90mmHg未満であり、高血圧の履歴がなく、抗高血圧薬を処方されていない者であった。部検を受けた者は、健常者群からは除いた。血圧は、まず座位で5分以上休息した被験者において、少なくとも2回測定し、測定はアメリカ心臓協会のガイドラインに従い、熟練した医師または看護師によって実施した。

２．収縮期血圧、拡張期血圧及び高血圧患者のEWAS
（１）DNAサンプルとSNP解析用アレイ
50mmol/Lのエチレンジアミン四酢酸（2ナトリウム塩）を含有するチューブに静脈血（5mlまたは7mL）を採取し、末梢血白血球を単離した後、ゲノムDNAをDNA抽出キット（ゲノミックス（タレント社、イタリア）、SMITEST EX-R＆D（医学生物学研究社））または標準的なフェノール・クロロホルム抽出法とスピンカラムを用いて、精製した。部検者の場合には、腎臓からゲノムDNAを抽出した。EWASは、ヒト・エクソーム12 v1.2 若しくはv1.2 DNA解析ビーズチップ、またはインフィニウム・エクソーム24 v1.0ビーズチップ（イルミナ社、アメリカ）を用いて行った。これらのエクソーム・アレイは、個々のエクソームと全ゲノム配列から選択された12000を超える推定上の機能的エクソン変異体を含んでいる。エキソンの内容には、欧州人種、アフリカ人種、中国人及びヒスパニック人種を含む広範囲な集団を代表する約244000個のSNPが含まれる。一種類のみのエクソーム・アレイに含まれるSNP（全SNPの3.6％程度）は、解析から除いた。

（２）クオリティ・コントロール
解析のクオリティ・コントロールとして、次の方法を用いた：（i）97%未満のコール率を示した遺伝子型のデータは廃棄した。残りのデータの平均コール率は99.9%であった。（ii）各サンプルについて、性別の特性を確認し、臨床記録の性表現と遺伝子型が矛盾するものデータは廃棄した。（iii）重複したサンプル及び潜在的な関連性については、IBD(identity by descent)による計算で確認した。IBD数が0.1875よりも大きいDNAサンプルの全対について検査を行い、各対から一つのサンプルを除いた。（iv）全サンプルについて、SNPのヘテロ接合性の頻度を計算し、ヘテロ接合性が非常に低いものまたは非常に高いもの（平均から3よりも大きな標準偏差を示すもの）については廃棄した。（v）性染色体またはミトコンドリアDNAのSNP、非多核性SNP及びマイナーアレル頻度（MAF）が0.1%未満のSNPについては、解析から除いた。（vi）対照群と比較して、遺伝子型分布がハーディ・ワインバーグ平衡から有意に（P＜0.001）外れたSNPは除外した。（vii）各EWASの遺伝子型データを主成分分析を用いて階層化し、異常値を示す集団は解析から除いた。
（３）統計解析に用いたSNP
上記解析によって得られた二次元表示を図１に示した。クオリティ・コントロールをクリアした41843個のSNPについて、統計解析に用いた。

３．統計解析
被験者の特徴を分析するため、高血圧患者と対照者との間で定量的なデータについて、スチューデントt検定によって比較した。カテゴリーデータは、フィッシャーの正確確率検定（Fisher's exact test）を用いて、2群間で比較した。対立遺伝子頻度は、遺伝子計数法により推定し、フィッシャーの正確確率検定により、ハーディー・ワインバーグ平衡からのずれを同定した。収縮期血圧または拡張期血圧と、各SNPの遺伝子型との関係を線形回帰モデルを用いて解析した。SNPのアレル頻度は、高血圧者群と対照群との間で、フィッシャーの正確確率検定によって比較した。遺伝子型または表現型が不明なデータについては、解析から除外した。
高血圧について、複数の遺伝子型の比較を行うために、ボンフェローニ補正を加えて、関連性の統計的有意性を調べた。41843個のSNPを分析し、各EWASについて有意水準をP＜1.19×10^-6(0.05/41843)とした。収縮期血圧、拡張期血圧または高血圧のEWASにおける遺伝子型またはアレル頻度のP値に関するQ-Qプロット（quantile-quantileプロット）を図２に示した。インフレーション・ファクター（λ）は、収縮期血圧では0.95、拡張期血圧では1.05、高血圧では1.11であった。

年齢、性別（女性が0、男性が1）及び各SNPの遺伝子型を独立変数とし、高血圧の有無を従属変数とする多重ロジスティック回帰分析を行った。各SNPの遺伝子型は、Aをメジャーアレル、Bをマイナーアレルとし、優性（0、AA;1、AB + BB）、劣性（0、AA + AB; 1、BB）、相加的遺伝子モデル、P値、オッズ比および95％信頼区間について計算した。相加的モデルには、相加1（0、AA; 1、AB; 0、BB）と相加2（0、AA; 0、AB; 1 BB）とを含み、両者は単一の統計モデルで同時に分析した。特定されたSNPの遺伝子型と、収縮期血圧または拡張期血圧との関連を一元配置分散分析（ANOVA）によって調べた。上記の通り、別の解析については、ボンフェローニ補正を行った。統計解析には、JMPゲノミックス・バージョン6.0ソフトウエア（SAS Institute, Cary, NC, USA）を用いた。

＜試験結果＞
１．収縮期血圧または拡張期血圧についてのEWAS
41843個のSNPの遺伝子型と、収縮期血圧または拡張期血圧との関係を線形回帰モデルを用いて調べた。収縮期血圧及び拡張期血圧に関するEWASのマンハッタンプロットを図３に示した。ボンフェローニ補正を加えた結果、収縮期血圧については44個、拡張期血圧については8個のSNPが、それぞれ有意に（P＜1.19×10^-6）関連した（表１、表２）。これらのSNPのうち、6個の多型（12q24.1のrs12229654, ALDH2のrs671, ACAD10のrs11066015,HECTD4のrs2074356 及び rs11066280,BRAPのrs3782886)）については、収縮期血圧及び拡張期血圧の両者について有意に関連した。

２．高血圧についてのEWAS
次に、高血圧についてEWASを行った。今回の解析を行った被験者の特徴を表３に示した。高血圧者群と対照群との間で、年齢、男性割合、BMI、糖尿病罹患率、異常脂質血症、慢性腎疾患及び高尿酸血症は高血圧者群が高く、喫煙割合は対照群が高かった。41843個のSNPについて、高血圧に関連するアレル頻度をフィッシャーの正確確率検定によって調べた。高血圧に関するEWASのマンハッタンプロットを図３に示した。ボンフェローニ補正を加えた結果、100個のSNPが高血圧に有意に(P＜1.19×10^-6)関連した（表４〜表６）。これらのSNPの遺伝子型分布は、高血圧者群及び対照群のいずれにおいても、有意に(P≧0.001)ハーディ・ワインバーグ平衡に従った（表７〜表９）。

３．高血圧に関連するSNPの多重ロジスティック回帰分析
上記100個のSNPについて、年齢と性別を調整した多重ロジスティック回帰分析によって、更に解析を行った（表１０，１１）。その結果、9個のSNPが有意に（いずれか一つの遺伝モデルについて、P＜0.01）高血圧との関連を示し（表１２）、これら9個のうち5個のSNP（DCLRE1Cのrs150854849, DUS2のrs202069030, LOC100505549のrs139012426, 12q24.1のrs12229654, C21orf59のrs76974938）が有意に（P＜1.25×10^-4）、高血圧と関連した。rs150854849のT（マイナーアレル）は、高血圧の危険因子であった。これに対し、rs202069030のC（マイナーアレル）、rs139012426のC（マイナーアレル）、rs12229654のG（マイナーアレル）及びrs76974938のT（マイナーアレル）は、高血圧の保護因子であった。12q24.1のrs12229654は、収縮期血圧、拡張期血圧及び高血圧に有意に関連した。

４．今回特定されたSNPと、収縮期血圧または拡張期血圧との関連
次に、一元配置分散分析によって、収縮期血圧または拡張期血圧との関連を特定された50個のSNPについて、遺伝子型の関連を調べた（表１３，１４）。EWASによって収縮期血圧、拡張期血圧及び高血圧と関連するとして同定されたrs12229654は、収縮期血圧及び拡張期血圧に有意に（P＜0.0005）関連した。EWASによって収縮期血圧または拡張期血圧との関連を特定されたrs671、 rs11066015、 rs2074356、 rs3782886及びrs11066280は、収縮期血圧または拡張期血圧と有意に関連した。更に、EWASによって収縮期血圧との関連を特定された OR4F6のrs141569282、 6p21.3のrs2523638、CCDC63の rs10849915 は、収縮期血圧及び拡張期血圧に有意に関連した。EWASによって高血圧との関連を特定されたrs150854849、 rs202069030、 rs139012426及びrs76974938は、収縮期血圧または拡張期血圧と有意に関連しなかった。これは、高血圧の治療のためにであると考えられた。

５．連鎖不平衡及びハプロタイプ分析
収縮期血圧及び拡張期血圧との関連から特定された6個のSNP(rs12229654, rs671, rs11066015, rs2074356, rs3782886, rs11066280)は、全て特定の染色体領域（12q24.12 - q24.13）に存在していることから、これらのSNPが高血圧のハプロタイプに関連する可能性と、これらの多型が連鎖不平衡の関係にある可能性とが考えられた。これら6個のSNPは、全て強く連鎖しており、連鎖不平衡にあった（表１５）。ハプロタイプ解析によれば、ハプロタイプT (rs12229654)-G (rs671)-G (rs11066015)-C (rs2074356)-A (rs3782886)-T (rs11066280)及びハプロタイプG (rs12229654)-A (rs671)-A (rs11066015)-T (rs2074356)-G (rs3782886)-A (rs11066280)は、有意に(P＜9.62×10^-4)高血圧と関連し、前者のハプロタイプは危険因子であり、後者のハプロタイプは保護因子であった（表１６）。

６．従来のGWASによって調べられた表現型と、今回の研究で特定された染色体座位、遺伝子及びSNPと高血圧との関係
次に、今回の研究によって特定された44個の遺伝子または染色体座位中の50個のSNPと、従来のGWASによって特定され、公開されている表現型（GWAS Catalog (National Human Genome Research Institute and European Bioinformatics Institute), http://www.ebi.ac.uk/gwas）との関係を調べた。ALDH2（非特許文献１）、HECTD4（非特許文献１）、AS3MT（非特許文献２）、CNNM2（非特許文献１）、NT5C2（非特許文献１）及びCYP17A1（非特許文献１）は、従来のGWASによって、血圧に関連する座位として特定されていた。

＜Ｂ．心筋梗塞＞
＜試験方法＞
１．被験者集団
2438人の心筋梗塞患者（myocardial infarction (MI)）を含む3488人の冠動脈疾患患者（coronary artery disease (CAD)）と9210人の対照者とを含む12698名の日本人集団について、試験を実施した。この集団は、（i）岐阜県立多治見病院、岐阜県総合医療センター、名古屋第一赤十字病院、いなべ総合病院、弘前大学病院及び弘前脳卒中・リハビリテーションセンターに2002年〜2014年の間に種々の症状を訴えて来院したか、（ii）2010年〜2014年の間にいなべ市において、2011年〜2015年の間に東京若しくは草津において、集団ベース・コホート研究に参加した者、または（iii）1995年〜2012年の間に、東京都老人病院において部検を実施された者であった。
CADの診断は、冠状動脈造影によって、主要な冠動脈または左主幹の狭窄に50％よりも大きな狭窄が検出されたことに基づいて決定した。MIの診断は、典型的な心電図変化と、クレアチンキナーゼ（MBアイソザイム）の血清活性の増加及びトロポニンTの血清濃度の増加の両者に基づいて決定した。臨床診断は、主要な冠動脈のいずれか、又は冠状動脈造影による左主幹の狭窄の同定に依った。剖検の場合には、診断は、病理学的に確認し、心筋壊死の検出及び主冠動脈または左主幹のいずれかの狭窄の確認に依った。対照者には、MI、CAD、大動脈動脈瘤又は末梢動脈疾患の病歴；虚血性または出血性脳卒中の病歴；その他のアテローム性動脈硬化症、血栓性疾患、塞栓性疾患または出血性疾患の病歴は、いずれも無かった。MIまたはCADを伴わない部検例については、対照者群から除いた。

対照者には、CADに関する潜在的な危険因子（すなわち、高血圧（収縮期血圧≧140 mmHg、拡張期血圧≧90 mmHgまたは抗高血圧薬の摂取）、糖尿病（空腹時血糖濃度≧6.93 mmol/L、血液グリコシル化ヘモグロビン含量≧6.5％または抗糖尿病薬の摂取）、異常脂質血症（血清トリグリセリド濃度≧1.65mmol/L、血清HDL-コレステロール濃度＜1.04mmol/L、血清LDL-コレステロール濃度≧3.64 mmol/Lまたは抗異常脂質血症薬の摂取）、慢性腎臓病（eGFR＜60mL/分・1.73m^-2、但し、eGFR (mL min^-1 1.73 m^-2) = 194×(年齢 in years)^-0.287×(血清中クレアチニン（mg/dL))^-1.094 (更に但し、女性の場合は 0.739 を掛ける)及び高尿酸血症（尿酸の血清濃度≧416μmol/L）を含む）を備えている場合もあったが、心管合併症はなかった。
研究計画は、ヘルシンキ宣言を遵守し、三重大学医学研究科、弘前大学大学院医学研究科、東京都老人医学研究所および参加病院の人間倫理委員会の承認を得た。死亡した被験者のすべての被験者または家族から、インフォームド・コンセントを得た。

２．EWAS
（１）DNAサンプルとSNP解析用アレイ
上記＜Ａ．高血圧＞「２．収縮期血圧、拡張期血圧及び高血圧患者のEWAS」中、「（１）DNAサンプルとSNP解析アレイ」の記載に従った。
（２）クオリティ・コントロール
上記＜Ａ．高血圧＞「２．収縮期血圧、拡張期血圧及び高血圧患者のEWAS」中、「（２）クオリティ・コントロール」の記載に従った。
（３）統計解析に用いたSNP
上記解析によって得られた二次元表示を図４に示した。クオリティ・コントロールをクリアした41339個のSNPについて、統計解析に用いた。

３．統計解析
被験者の特徴を分析するため、CADまたはMIと対照者との間で定量的なデータについて、スチューデントt検定によって比較した。カテゴリーデータは、フィッシャーの正確確率検定（Fisher's exact test）を用いて、2群間で比較した。対立遺伝子頻度は、遺伝子計数法により推定し、フィッシャーの正確確率検定により、ハーディー・ワインバーグ平衡からのずれを同定した。CADまたはMIと、各SNPのアレル頻度との関係をフィッシャーの正確確率検定により評価した。CADまたはMIについて、複数の遺伝子型の比較を行うために、ボンフェローニ補正を加えて、関連性の統計的有意性を調べた。クオリティコントロールをクリアした41339個のSNPを分析し、各EWASについて有意水準をP＜1.21×10^-6(0.05/41339)とした。CADまたはMIのEWASにおけるアレル頻度のP値に関するQ-Qプロット（quantile-quantileプロット）を図５に示した。インフレーション・ファクター（λ）は、CADでは1.06、MIでは1.16であった。年齢、性別（女性が0、男性が1）、高血圧の有無、糖尿病の有無、異常脂質血症の有無（各疾患について、罹患率なしが0、既往歴有りが1）及び各SNPの遺伝子型を独立変数とし、CADまたはMIの有無を従属変数とする多重ロジスティック回帰分析を行った。各SNPの遺伝子型は、Aをメジャーアレル、Bをマイナーアレルとし、優性モデル（0、AA;1、AB + BB）、劣性モデル（0、AA + AB; 1、BB）、相加的遺伝子モデル、P値、オッズ比および95％信頼区間について計算した。相加的モデルは、相加1（0、AA; 1、AB; 0、BB）と相加2（0、AA; 0、AB; 1 BB）とを含み、両者は単一の統計モデルで同時に分析した。SNPの遺伝子型と中間表現型との関係をフィッシャーの正確確率検定（2×2）またはピアソンのカイ二乗検定（2×3）によって調べた。他の統計解析については、ボンフェローニ補正を加えた。統計解析には、JMPゲノミックス・バージョン6.0ソフトウエア（SAS Institute, Cary, NC, USA）を用いた。

＜試験結果＞
１．被験者の特徴
12698人の被験者の特徴を表１９に示した。年齢、男性の割合、BMI、高血圧の割合、糖尿病の割合、慢性腎疾患の割合、高尿酸血症の割合、収縮期血圧、空腹時血糖値、糖化ヘモグロビン（hemoglobin A1c)量、血中中性脂肪、クレアチニンおよび尿酸については、対照群に比べ、冠動脈疾患または心筋梗塞者群の方が高く、血中HDLコレステロールおよび推定糸球体ろ過率（eGFR）については、冠動脈疾患または心筋梗塞者群の方が低かった。

２．冠動脈疾患に関するEWAS
クオリティ・コントロールをクリアした41339個のSNPのアレル頻度と冠動脈疾患との関係について、フィッシャーの正確確率検定を用いて調べた。冠動脈疾患のEWASについてのマンハッタンプロットを図６Ａに示した。ボンフェローニの補正後に、126個のSNPが冠動脈疾患に有意に（P＜1.21×10^-6）関連した（表２０〜表２２）。これらのSNPの遺伝子型分布は、対照者において、ハーディワインバーグ平衡（P＜0.001）にあった（表２３〜表２６）。

３．冠動脈疾患に関連するSNPについての多重ロジスティック回帰分析
次に、上記126個のSNPと冠動脈疾患との関係を多重ロジスティック回帰分析にかけた。このとき、年齢、性別、高血圧の割合、糖尿病の割合および異常脂質血症の割合について調節をした（表２７，２８）。その結果、6個のSNPが冠動脈疾患と有意性（少なくともいずれかの遺伝型モデルにおいて、P＜0.01）を示した（表２９）。しかし、6個のうち、いずれのSNPも有意に（P＜9.92×10^-5(0.05/504)）関連しなかった。

４．心筋梗塞に関するEWAS
次に、フィッシャーの正確確率検定を用いて、心筋梗塞と41339個のSNPのアレル頻度との関係を調べた。心筋梗塞のEWASについてのマンハッタンプロットを図６Ｂに示した。ボンフェローニの補正後に、114個のSNPが有意に（P＜1.21×10^-6）心筋梗塞に関連した（表３０〜表３２）。これらのSNPの遺伝子型分布は、心筋梗塞者および対照者において、ハーディワインバーグ平衡（P＜0.001）にあった（表３３〜表３５）。

５．心筋梗塞に関連するSNPについての多重ロジスティック回帰分析
次に、上記114個のSNPと心筋梗塞との関係を多重ロジスティック回帰分析にかけた。このとき、年齢、性別、高血圧の割合、糖尿病の割合および異常脂質血症の割合について調節をした（表３６，３７）。その結果、9個のSNPが心筋梗塞と有意性（少なくともいずれかの遺伝型モデルにおいて、P＜0.01）を示した（表３８）。これら9個のSNPのうち、STXBP2のrs188212047（G/T(L212F)）（ドミナントモデルおよび付加１モデル）が心筋梗塞に有意に（P＜1.10×10^-4(0.05/456)）関連し、マイナーTアレルは危険因子であった。

６．男性または女性におけるrs188212047と心筋梗塞との関係
次に、STXBP2のrs188212047と心筋梗塞との関係を男性（1821人の心筋梗塞患者と4642人の対照者）または女性（617人の心筋梗塞患者と4568人の対照者）について、別々に調べた。年齢、高血圧の割合、糖尿病の割合および異常脂質血症の割合について調節をした多重ロジスティック回帰分析によって、rs188212047は、男性(P=7.66×10^-6、オッズ比2.73、95%信頼区間1.77-4.19)および女性(P=0.0011、オッズ比3.77、95%信頼区間1.76-7.54)において、心筋梗塞と有意に関連した。
７．心筋梗塞の中間表現型とSNPとの関係
STXB2のrs188212047及び心筋梗塞との関連（P ＜ 0.01）が認められた他の8個のSNPについて、心筋梗塞の中間表現型（すなわち、高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、慢性腎疾患、肥満及び高尿酸血症を含む）との関連をフィッシャーの正確確率検定またはピアソンのカイ二乗検定によって調べた。その結果、これらのSNPと心筋梗塞の中間表現型との間には、関連は認められなかった（表３９）。

８．今回特定された染色体座位・遺伝子及びSNPと、これまでのGWASで調べられた表現型との関係
今回の研究で特定された15個の遺伝子座位、遺伝子及びSNPと、GWASによって特定されて来た公知の表現型（GWASカタログ(http://www.ebi.ac.uk/gwas)及びGWASセンター(http://www.gwascentral.org/browser)）とを比較した。その結果、今回特定されたものについては、従来のGWASによって冠動脈疾患または心筋梗塞との関連を指摘されたものとは重複しなかった（表４０）。

＜Ｃ．心房細動＞
＜試験方法＞
１．被験者集団
884人の心房細動患者（Atrial fibrillation（AF））と12282人の対照者とを含む13166人の日本人集団について、試験を実施した。この集団は、（i）岐阜県立多治見病院、岐阜県総合医療センター、名古屋第一赤十字病院、いなべ総合病院、弘前大学病院及び弘前脳卒中・リハビリテーションセンターに2002年〜2014年の間に種々の症状を訴えて来院したか、（ii）2010年〜2014年の間にいなべ市において、2011年〜2015年の間に東京若しくは草津において、集団ベース・コホート研究に参加した者、または（iii）1995年〜2012年の間に、東京都老人病院において部検を実施された者であった。
持続性心房細動または発作性心房細動の既往歴を有する者は、治療の有無に関係なく、心房細動患者群に含めた。重度の心臓弁膜症、心臓肥大、拡張型心筋症または先天性心疾患を有する心房細動者は研究から除外した。対照者群には、心房細動または他の重大な上室性・心室性不整脈の既往歴または抗不整脈薬の服用歴はなかった。部険の実施者は対照群には含めなかった。
研究計画は、ヘルシンキ宣言を遵守し、三重大学医学研究科、弘前大学大学院医学研究科、東京都老人医学研究所および参加病院の人間倫理委員会の承認を得た。死亡した被験者のすべての被験者または家族から、インフォームド・コンセントを得た。

２．EWAS
（１）DNAサンプルとSNP解析用アレイ
上記＜Ａ．高血圧＞「２．収縮期血圧、拡張期血圧及び高血圧患者のEWAS」中、「（１）DNAサンプルとSNP解析アレイ」の記載に従った。
（２）クオリティ・コントロール
上記＜Ａ．高血圧＞「２．収縮期血圧、拡張期血圧及び高血圧患者のEWAS」中、「（２）クオリティ・コントロール」の記載に従った。
（３）統計解析に用いたSNP
クオリティ・コントロールをクリアした41243個のSNPについて統計解析を行った。
３．統計解析
被験者の特徴を分析するため、心房細動患者と対照者との間で定量的なデータについて、スチューデントt検定によって比較した。カテゴリーデータは、フィッシャーの正確確率検定（Fisher's exact test）を用いて、2群間で比較した。対立遺伝子頻度は、遺伝子計数法により推定し、フィッシャーの正確確率検定により、ハーディー・ワインバーグ平衡からのずれを同定した。心房細動と各SNPのアレル頻度との関係をフィッシャーの正確確率検定により評価した。年齢、性別（女性が0、男性が1）、高血圧の有無（罹患率なしが0、既往歴有りが1）及び各SNPの遺伝子型を独立変数とし、心房細動の有無を従属変数とする多重ロジスティック回帰分析を行った。各SNPの遺伝子型は、Aをメジャーアレル、Bをマイナーアレルとし、優性モデル（0、AA;1、AB + BB）、劣性モデル（0、AA + AB; 1、BB）、相加的遺伝子モデル、P値、オッズ比および95％信頼区間について計算した。相加的モデルは、相加1（0、AA; 1、AB; 0、BB）と相加2（0、AA; 0、AB; 1 BB）とを含み、両者は単一の統計モデルで同時に分析した。SNPの遺伝子型と心房細動の中間表現型との関係をフィッシャーの正確確率検定（2×2）またはピアソンのカイ二乗検定（2×3）によって調べた。心房細動について、複数の遺伝子型の比較を行うために、ボンフェローニ補正を加えて、関連性の統計的有意性を調べた。クオリティコントロールをクリアした41243個のSNPを分析し、各EWASについて有意水準をP＜1.21×10^-6とした。心房細動のEWASにおけるアレル頻度のP値に関するQ-Qプロット（quantile-quantileプロット）を図７に示した。インフレーション・ファクター（λ）は、1.52であった。他の統計解析については、ボンフェローニ補正を加えた。統計解析には、JMPゲノミックス・バージョン6.0ソフトウエア（SAS Institute, Cary, NC, USA）を用いた。

＜試験結果＞
１．被験者群の特徴
本研究の被験者群の特徴を表４１に示した。年齢、男性の割合、高血圧の割合、糖尿病の割合、慢性腎疾患の割合、高尿酸血症の割合は、対照群に比べ、心房細動患者群の方が有意に高かった。

２．心房細動に関するEWAS
クオリティコントロールをパスした41243個のSNPのアレル頻度と心房細動との関連をフィッシャーの正確確率検定によって調べた。心房細動のEWASに関するマンハッタンプロットを図８に示した。ボンフェローニの補正後に、122個のSNPが有意に（P＜1.21×10^-6(0.05/41,243)）心房細動と関連した（表４２〜表４４）。これらのSNPの遺伝子型分布は、心房細動患者群と対照者群との間で、ハーディワインバーグ平衡（P＜0.001）にあった（表４５〜表４８）。

３．多重ロジスティック回帰分析によるSNPと心房細動との関係の解析
EWASによって特定された122個のSNPについて、更に多重ロジスティック回帰分析によって関係性を調べた。このとき、年齢、性別、高血圧の罹患率について調整を加えた（表４９，５０）。8個のSNPが心房細動に有意に（少なくとも一つの遺伝モデルについてP＜0.01）関連した（表５１）。これら8個のSNPのうち、TNFSF13のrs11552708（G/A (G67R)）、SPATC1Lのrs113710653（C/T (E231K)）及びSLC22A25のrs11231397（G/C (R300T)）の3個は、有意に（P＜1.02×10^-4 (0.05/488)）心房細動に関連した。rs113710653のマイナーTアレル及びrs11231397のマイナーCアレルは、心房細動の危険因子であり、rs11552708のマイナーAアレルは保護因子であった。SALL4のrs77538589 [C/T (G117R)] と心房細動との関係についても有意性が認められ、マイナーTアレルは危険因子であった。

４．心房細動の中間表現型とSNPとの関係
rs11552708, rs113710653, rs11231397及びrs77538589の4個のSNPと心房細動の中間表現型との関係を調べた。rs11552708は、有意に（P＜0.0016(0.05/32)）高尿酸血症と関連した（表５２）。

５．従来のGWASによって調べられた表現型と、今回特定された遺伝子及びSNPと心房細動の中間表現型との関係
次に、今回特定された4個の遺伝子と4個のSNPに関し、従来のGWASによって特定され、公開されている表現型（GWAS Catalog (http://www.ebi.ac.uk/gwas) and GWAS Central (http://www.gwascentral.org/browser)）との関係を調べた（表５３）。その結果、今回特定された遺伝子及びSNPについては、従来の研究では報告が認められなかった。

＜Ｄ．大動脈瘤＞
＜試験方法＞
１．被験者集団
456人の大動脈瘤患者（aortic aneurysm）と8326人の対照者とを含む8782人の日本人集団について試験を実施した。この集団は、（i）岐阜県立多治見病院、岐阜県総合医療センター、名古屋第一赤十字病院、いなべ総合病院、弘前大学病院及び弘前脳卒中・リハビリテーションセンターに2002年〜2014年の間に種々の症状を訴えて、または健康診断で来院したか、（ii）2010年〜2014年の間にいなべ市において、2011年〜2015年の間に東京若しくは草津において、集団ベース・コホート研究に参加した者、または（iii）1995年〜2012年の間に、東京都老人病院において部検を実施された者であった。
真性大動脈瘤は、正常な動脈径に比べて、恒常的に50%以上増加した場合または直径が5cmを超える場合として定義した。大動脈瘤の解離は、結果として真性内腔及び偽性内腔を伴う大動脈壁層の分離、または壁内血腫によって定義した。大動脈瘤患者（279人の真性動脈瘤患者、181人の解離性動脈瘤患者、4人の両動脈瘤を備えた患者）は、胸部および腹部のX線、心エコー検査及び造影剤増強CTで検査した。一部の患者については、更に大動脈造影によって調べた。マルファン症候群、エーラース・ダンロス症候群、大伏在大動脈弁疾患、大動脈炎症候群、結合組織障害、心臓または血管の先天性奇形、仮性動脈瘤、外傷性動脈瘤を有する患者については、研究対象から除外した。対照群者は、大動脈、冠状動脈または末梢動脈についての疾患、虚血性または出血性脳卒中、頭蓋内動脈瘤、アテローム硬化性疾患、血栓性疾患、塞栓性疾患または出血性障害を含む病歴を持たなかった。大動脈瘤を伴わない剖検例は対照群から除外した。
研究計画は、ヘルシンキ宣言を遵守し、三重大学医学研究科、弘前大学大学院医学研究科、東京都老人医学研究所および参加病院の人間倫理委員会の承認を得た。死亡した被験者のすべての被験者または家族から、インフォームド・コンセントを得た。

２．EWAS
（１）DNAサンプルとSNP解析用アレイ
上記＜Ａ．高血圧＞「２．収縮期血圧、拡張期血圧及び高血圧患者のEWAS」中、「（１）DNAサンプルとSNP解析アレイ」の記載に従った。
（２）クオリティ・コントロール
上記＜Ａ．高血圧＞「２．収縮期血圧、拡張期血圧及び高血圧患者のEWAS」中、「（２）クオリティ・コントロール」の記載に従った。
（３）統計解析に用いたSNP
クオリティ・コントロールをクリアした41432個のSNPについて統計解析を行った。

３．統計解析
被験者の特徴を分析するため、大動脈瘤患者と対照者との間で定量的なデータについて、スチューデントt検定によって比較した。カテゴリーデータは、フィッシャーの正確確率検定（Fisher's exact test）を用いて、2群間で比較した。対立遺伝子頻度は、遺伝子計数法により推定し、フィッシャーの正確確率検定により、ハーディー・ワインバーグ平衡からのずれを同定した。SNPのアレル頻度は、大動脈瘤患者群と対照群との間で、フィッシャーの正確確率検定によって比較した。年齢、性別（女性が0、男性が1）、高血圧の有無（履歴なしが0、履歴有りが1）及び各SNPの遺伝子型を独立変数とし、大動脈瘤の有無を従属変数とする多重ロジスティック回帰分析を行った。各SNPの遺伝子型は、Aをメジャーアレル、Bをマイナーアレルとし、優性モデル（0、AA;1、AB + BB）、劣性モデル（0、AA + AB; 1、BB）、相加的遺伝子モデル、P値、オッズ比および95％信頼区間について計算した。相加的モデルには、相加1（0、AA; 1、AB; 0、BB）と相加2（0、AA; 0、AB; 1 BB）とを含み、両者は単一の統計モデルで同時に分析した。統計解析を行う際に、ボンフェローニ補正を加えた。41342個のSNPを調べた結果、P値として、1.21×10^-6未満のもの（0.05/41432）が統計的に有意であるとした。大動脈瘤のEWASにおける遺伝子型頻度のP値に関するQ-Qプロット（quantile-quantileプロット）を図９に示した。インフレーション・ファクター（λ）は、1.57であった。別の統計解析については、ボンフェローニ補正を行った。統計解析には、JMPゲノミックス・バージョン6.0ソフトウエア（SAS Institute, Cary, NC, USA）を用いた。

＜試験結果＞
１．被験者の特徴
被験者の特徴を表５４に示した。年齢、男性の割合、高血圧の割合、糖尿病の割合、異常脂質血症、慢性腎疾患の割合、高尿酸血症の割合については、対照群に比べ、大動脈瘤患者群の方が有意に高かった。

２．大動脈瘤に関するEWAS
クオリティ・コントロールをクリアした41432個のSNPのアレル頻度と大動脈瘤との関係について、フィッシャーの正確確率検定を用いて調べた。大動脈瘤のEWASについてのマンハッタンプロットを図１０に示した。ボンフェローニの補正後に、59個のSNPが大動脈瘤に有意に（P＜1.21×10^-6）関連した（表５５，５６）。これらのSNPの遺伝子型分布は、大動脈瘤患者群及び対照群において、ハーディワインバーグ平衡（P＜0.001）にあった。

３．大動脈瘤に関連するSNPについての多重ロジスティック回帰分析
次に、上記59個のSNPと大動脈瘤との関係を多重ロジスティック回帰分析によって調べた。このとき、年齢、性別、高血圧の割合について調整をした。その結果、8個のSNPが大動脈瘤と有意性（P＜0.05）を示した。しかし、いずれのSNPも有意に（P＜2.12×10^-4(0.05/236）関連しなかった（表５７）。次に、上記8個のSNPについて、真性大動脈瘤または解離性大動脈瘤のそれぞれについて関連を調べた。5個のSNPが有意に（P＜0.05）真性大動脈瘤に関連した（表５８）。このうち、EGFLAMのrs1465567（T/C(W229R)）が有意に（P＜0.0016(0.05/32)）関連し、マイナーCアレルが危険因子であった。いずれのSNPも解離性大動脈瘤には関連しなかった。

４．真性大動脈瘤または解離性大動脈瘤のEWAS
41432個のSNPのアレル頻度と真性大動脈瘤または解離性大動脈瘤のそれぞれについて、フィッシャーの正確確率検定を用いて調べた。ボンフェローニの補正後に、真性大動脈瘤については45個（表５９）、解離性大動脈瘤については19個（表６０）のSNPが有意に（P＜1.21×10^-6）関連した。これらのSNPの遺伝子型分布は、真性大動脈瘤または解離性大動脈瘤患者群及び対照群において、ハーディワインバーグ平衡（P＜0.001）にあった。

５．真性大動脈瘤または解離性大動脈瘤に関連するSNPについての多重ロジスティック回帰分析
次に、上記45個のSNPと真性大動脈瘤との関係を多重ロジスティック回帰分析によって調べた。このとき、年齢、性別、高血圧の割合について調整をした。その結果、8個のSNPが大動脈瘤と有意性（P＜0.05）を示した。その結果、SPATC1Lのrs113710653（C/T(E231K)）が有意に（P＜2.78×10^-4(0.05/180）関連し、マイナーTアレルが危険因子であった（表６１）。
更に、上記19個のSNPと解離性大動脈瘤との関係を多重ロジスティック回帰分析によって調べた。このとき、年齢、性別、高血圧の割合について調整をした。その結果、RNASE13のrs143881017（C/T(R140H)）が有意に（P＜6.58×10-4(0.05/76）関連し、マイナーTアレルが危険因子であった。

６．大動脈瘤の中間表現型とSNPとの関係
(rs1465567,rs113710653及びrs143881017の3個のSNPについて、中間表現型（高血圧、糖尿病、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、慢性腎疾患、肥満、高尿酸血漿）との関係を調べた。その結果、これらのSNPと大動脈瘤の中間表現型との間には、関連は認められなかった（P＜0.0021(0.05/24)）。
このように本実施形態によれば、循環器疾患について、遺伝的リスクを予測するための検出法を提供することができた。この実施形態を用いることにより、循環器疾患の予防が可能となり、高齢者の健康寿命延長・生活の質の向上・ねたきり防止ならびに今後の医療費削減など、医学的・社会的に大きく貢献できる。

特開２０１１−１７２５４３号公報

Kato N. et al., Trans-ancestry genome-wide association study identifies 12 genetic loci influencing blood pressure and implicates a role for DNA methylation. Nat Genet 2015;47:1282-93. Simino J, et al., Gene-age interactions in blood pressure regulation: a large-scale investigation with the CHARGE, Global BPgen, and ICBP Consortia. Am J Hum Genet 2014;95:24-38.

Claims (5)

1. （１）MUC17のrs78010183（A/T(T1305S)）、OR4F6のrs141569282（G/A(A117T)）、COL6A5のrs200982668（G/A(E2501K)）、MARCH1のrs61734696（G/T(Q137K)）、PLCB2のrs200787930（C/T(E1095K)）、MOB3Cのrs139537100（C/T(R24Q)）、VPS33Bのrs199921354（C/T(R80Q)）、CXCL8のrs188378669（G/T(E31*)）、COL6A3のrs146092501（C/T(E1386K)）、ZNF77のrs146879198（G/A（R340*)）、TMOD4のrs115287176（G/A (R277W)）、ADGRL3のrs192210727（G/T(R580I)）、PRAMEF12のrs199576535（G/A(V341I)）、PTCH2のrs147284320（C/T(V503I)）、IGSF9Bのrs201459911（G/A(A1115V)）、IGSF9Bのrs12229654（T/G）、ALDH2のrs671（G/A(E504K)）、ACAD10のrs11066015（G/A）、HECTD4のrs2074356（C/T）、BRAPのrs3782886（A/G）、HECTD4のrs11066280（T/A）、RNF213のrs199976159（G/A(G222S)）、RNF213のrs2523638（G/A）、AS3MTのrs11191454（A/G）、AS3MTのrs12182351（T/C）、CNNM2のrs12413409（G/A）、NPFFR2のrs144936999（G/C(A332P)）、NPFFR2のrs404890（G/T）、CCHCR1のrs130075（C/T(R102Q)）、NT5C2のrs11191580（T/C）、HLA-Bのrs1058026（T/G）、CNNM2のrs11191548（T/C）、C6orf15のrs2270191（C/T(V5M)）、CDSNのrs117951780（C/T(S453N)）、C6orf15のrs2270190（T/C）、CYP17A1のrs17115100（G/T）、CYP17A1のrs72655343（C/A）、PSORS1C1のrs1063646（C/T(P133L)）、CCHCR1のrs9263739（C/T）、CYP17A1のrs1004467（T/C）、CATのrs139421991（G/A(R320Q)）、PSORS1C2のrs7757012（T/C）、RNF39のrs142979264（C/T）、CCDC63のrs10849915（T/C）、
   （２）GMDSのrs9378305（C/T）、XKR5のrs2741098（C/T (V69M)）、NFATC2のrs12479626（T/C (H426R)）、ZC3H3のrs3750208（G/A (R168W)）、LMOD2のrs7809453（G/A）、LMOD2のrs7299095（G/A）、NBNのrs192236678（G/T (F521L)）、WDR66のrs58098972（A/G）、AHNAK2のrs181990876（C/T (G450S)）、AHNAK2のrs11171747（T/G）、CTSWのrs115991011（C/A (A361D)）、CTSWのrs28505524（T/G）、NOM1のrs2302445（G/A (R779H)）、NOM1のrs807122（T/C）、GABRR2のrs138360169（T/C (N457S)）、TCEB3Bのrs2010834（A/C (F254C)）、USP42のrs7784072（G/C）、CCDC149のrs12511068（C/T (V7I)）、ASB15のrs4731112（C/G (A357G)）、MIS18BP1のrs145716748（A/G (S729P)）、LIPT2のrs586088（A/T (T190S)）、GPATCH8のrs185067598（A/G (L277P)）、SLCO6A1のrs17150488（T/C (K381R)）、SENP2のrs6762208（C/A (T301K)）、SENP2のrs7828656（A/C）、SENP2のrs6704425（C/T）、C15orf57のrs3803354（T/C）、SLC7A8のrs2236133（A/G）、PARD3Bのrs2216317（G/A）、TUBB3のrs2302898（A/G）、OR4X2のrs7120775（C/G (Y27*)）、ABCA2のrs2271862（A/G）、ABCA2のrs12807582（G/T）、ABCA2のrs6695567（A/G）、OR51I1のrs77336780（C/G (A304G)）、PKHD1のrs141384205（G/A (R559W)）、RIBC2のrs2142662（G/A）、CENPFのrs79923436（G/A (S2302N)）、GPR1のrs34685097（G/A (R236*)）、TTYH2のrs9899862（C/A (D423E)）、TMEM43のrs2340917（C/T (T179M)）、AMOTL2のrs1353776（G/C (E729D)）、ATAT1のrs34315095（C/G）、BRPF3のrs3748045（C/G）、BRPF3のrs1528601（C/G）、USP47のrs138329346（C/T (H313Y)）、USP47のrs16963698（A/G）、TRMT61Aのrs200587171（C/T）、ITGB4のrs871443（C/T (P1779L)）、FAM208Bのrs2254067（G/T (G499C)）、LMTK3のrs140955674（G/A (T1426I)）、RAI1のrs200517965（A/T (D635V)）、GATA2のrs78245253（G/C (A250P)）、LOC101927630のrs10499504（A/G）、RNF213のrs10782008（G/A (V1195M)）、GPR108のrs117917124（C/T (V289I)）、UBA6のrs10010188（C/T (A224T)）、UBA6のrs2588941（C/T）、ZNF683のrs10794531（C/T (R53H)）、HRのrs12675375（C/T (G337D)）、HRのrs265654（A/G）、HRのrs1959607（T/C）、HRのrs6923504（C/G）、FAM221Aのrs35928055（A/G (S240G)）、SPATC1Lのrs113710653（C/T (E231K)）、PARP14のrs13093808（C/A (A561E)）、KLHDC2のrs200121865（G/C (G149A)）、PEX11Gのrs2303146（A/C (C91W)）、GABBR1のrs3828923（G/A）、GABBR1のrs1233397（C/T）、SPC24のrs74491133（C/T）、SCN7Aのrs6738031（A/C (I958M)）、NYAP2のrs3748993（C/A (P586T)）、HMGCRのrs12654264（T/A）、TBC1D20のrs36088178（T/C (N79S)）、HLA-DQA2のrs2395253（G/A）、TLR10のrs11466651（C/T (V298I)）、TLR10のrs2501279（C/T）、DUS2のrs202069030（G/C (R51S)）、MAP2のrs2271251（C/G (A82G)）、CFAP57のrs663824（A/G (N241D)）、TRABD2Bのrs147317864（C/T (A262T)）、KANK2のrs7188（T/G）、GSTO1のrs201522765（C/T (P151L)）、MOCOSのrs1057251（T/C (V867A)）、C21orf33のrs2838497（C/G (L217V)）、ADIPOQのrs6773957（A/G）、LOC101927123のrs12185961（G/A）、DOCK6のrs8409（G/A）、ZNF804Bのrs80006813（A/C (K589Q)）、RAG1のrs3740955（G/A (H249R)）、SCLYのrs3210400（G/A (A183T)）、LOC554223のrs1611196（T/C）、GALCのrs74887188（T/C (I282V)）、N4BP2のrs2271395（A/G (T1587A)）、SIM1のrs143803280（G/A）、IMPDH2のrs61729488（T/C (N771S)）、DSG4のrs36101975（C/T）、OR8K1のrs75289680（T/G (V45G)）、SLC23A1のrs33972313（C/T (V264M)）、IL12RB2のrs78198420（A/T (N271Y)）、SVEP1のrs3739451（A/T (I3161F)）、DSTYKのrs148815814（C/T (R592Q)）、IRGMのrs72553867（C/A (T94K)）、TRAPPC10のrs192670611（C/T (R915C)）、ALDH3B1のrs308341（G/A）、ALDH3B1のrs806276（A/G）、ALDH3B1のrs10100485（G/A）、CHD1のrs201752702（T/C (D133G)）、SLC9C1のrs28516377（C/T (G826S)）、AP1G2のrs201586390（C/T (R458H)）、LINC00536のrs799889（C/A）、NLGN1のrs118079207（G/A (R716H)）、KIAA1549のrs2251220（G/A (S849L)）、RELNのrs362726（T/C）、POPDC3のrs11962089（A/G）、CHRNB1のrs201776800（T/C (M465T)）、EP400のrs117463303（G/A）、HDAC9のrs801524（A/G）、CEACAM21のrs714106（A/C (T121N)）、NEPROのrs3732813（T/C (T406A)）、SPICE1のrs57006145（T/G (T824P)）、ARAP1のrs141567247（C/T (G295R)）、TEX261のrs151285112（T/C (T38A)）、C10orf71のrs45554335（A/C (D461A)）、APOL5のrs2076671（T/C (M272T)）、
   （３）N4BP2のrs61748749（T/G (S1353R)）、DNAH17のrs690844（A/C (I1742M)）、HELZのrs184499441（C/T (G1288R)）、HELZのrs7828656（A/C）、SLA2のrs221308（T/C）、SSPOのrs55976638（G/T）、TCEB3Bのrs2010834（A/C (F254C)）、FANCLのrs149731356（T/C (T224A)）、PIEZO1のrs143004911（G/A (R333C)）、TTYH2のrs9899862（C/A (D423E)）、TUBB3のrs2302898（A/G）、SLCO6A1のrs17150488（T/C (K381R)）、GMDSのrs9378305（C/T）、RP1L1のrs79329877（T/C）、FCMRのrs150080259（T/G (S61R)）、RTKN2のrs7090884（A/G）、UTP4のrs193164904（A/G (I534V)）、SNAPC1のrs74810099（T/G (M36R)）、ALPK2のrs3809977（G/T (P1174H)）、CSPG4のrs137981794（T/C (D1936G)）、MDN1のrs9294445（A/G (Y3423H)）、SETD7のrs6814310（C/A）、PLA2G4Eのrs4924595（T/C (N400S)）、KIF7のrs117123311（C/G (S788R)）、CTBP2のrs3781411（C/T (R298Q)）、GATA2のrs78245253（G/C (A250P)）、DLGAP1のrs3745051（C/T）、DLGAP1のrs1711393（T/C）、SLAMF7のrs117009784（A/C (R96S)）、USP32のrs8079220（C/T）、USP32のrs8011192（T/G）、IMPDH1のrs201001000（G/A (T369M)）、ADRA1Aのrs151273238（G/A (T391M)）、TNFSF13のrs11552708（G/A (G67R)）、SLC18A3のrs118107581（A/G (I426V)）、NFATC2のrs12479626（T/C (H446R)）、TENM4のrs3812723（C/T (V396I)）、EPN1のrs200478642（C/T (P203L)）、HNRNPCのrs17197037（A/G）、TMX4のrs2076015（T/C (R303G)）、FOXN4のrs140167217（G/A (S308F)）、CEP152のrs145138194（G/A (S894F)）、FREM2のrs114864077（C/T (P128L)）、CPA6のrs4737845（T/C）、KIF15のrs146292440（G/A (R1199H)）、MFSD1のrs3765083（A/G (I230V)）、BAHD1のrs3743143（A/G (E26G)）、BAHD1のrs1395821（A/G）、BRWD1のrs2183573（G/A (P1511S)）、CD69のrs199676648（G/A (R32C)）、HRのrs12675375（C/T (G337D)）、SOAT1のrs143616084（G/A (R292Q)）、JMJD1Cのrs149833441（T/C (K878E)）、VWDEのrs848016（A/G (F142S)）、VPS13Dのrs143833298（G/A (R830Q)）、SPATC1Lのrs113710653（C/T (E231K)）、SNX19のrs117834100（C/A (G416C)）、SNX19のrs9854207（A/C）、ARHGAP8のrs5766113（A/G）、ARHGAP8のrs4407763（G/A）、SLC22A25のrs11231397（G/C (R300T)）、XIRP2のrs77219745（G/A (G1839D)）、MCM10のrs7905784（A/T (T541S)）、HIST1H2ACのrs198823（G/T）、HIST1H2ACのrs10102598（G/A）、VPS13Cのrs77555508（G/A (S1798F)）、ADCY3のrs7586879（C/T）、CTC1のrs183966301（G/A (A1025V)）、SALL4のrs77538589（C/T (G117R)）、ADCY7のrs201661947（G/A (A475T)）、TP53INP1のrs896854（G/A）、TMEM245のrs2271877（C/T (A314T)）、FCRL1のrs149740001（A/T (K103I)）、SCYL2のrs200554353（T/C (M256T)）、TMCO3のrs185071949（C/T (P14L)）、WDR27のrs3734905（C/T）、NGBのrs117207261（C/G (Q60E)）、NGBのrs6695567（A/G）、FAPのrs151314911（C/T）、FAPのrs13277113（A/G）、ACER1のrs72981971（T/C (M74V)）、FREM2のrs2496425（T/C (F1070S)）、ASB13のrs138695721（A/C (V139G)）、ASB13のrs10943716（T/C）、CCDC168のrs1449707（A/G (I3015T)）、ADGRV1のrs2366928（A/G (K3471E)）、MDN1のrs115931523（G/A (T3130M)）、CD96のrs140727933（A/G (Y11C)）、CD96のrs4965121（G/C）、KNL1のrs11858113（T/C (M598T)）、OR4X2のrs7120775（C/G (Y27*)）、TRPM2のrs144412484（A/G (E450G)）、MGAT5のrs66523341（C/T）、GCOM1のrs4774980（G/A）、CSMD2のrs1874045（T/C (K2096R)）、ADAT1のrs200524721（G/C (Q167H)）、ADAT1のrs4420065（T/C）、NLRX1のrs149129258（C/A (P262Q)）、DNAAF3のrs890871（A/G (L280P)）、ZNF25のrs150582814（T/C (Y202C)）、CMYA5のrs62621915（C/T (L1038F)）、SYDE2のrs141587551（C/A (D173Y)）、SLC15A5のrs3915247（C/T）、CDC42BPGのrs3741395（T/C (Q1135R)）、CDC42BPGのrs8030485（G/A）、CDC42BPGのrs2564486（G/T）、SLC4A4のrs1062677（A/C (I1074L)）、STEAP1Bのrs17364464（A/G）、KLF17のrs11210969（T/A (I35N)）、ADAMTS13のrs78977446（C/T (S903L)）、ZNF879のrs17078988（A/G (T112A)）、ZNF879のrs1464833（T/C）、PKD1L1のrs10951936（A/T）、SNX32のrs200684568（G/A (G179R)）、NTF3のrs6332（G/A）、EFHD1のrs4072149（T/C）、URB2のrs3811473（G/T (G778V)）、CCDC71のrs4955419（A/T (Q317L)）、CCDC71のrs543588（T/G）、TRIM40のrs757259（G/A (E244K)）、TRIM40のrs3129264（T/C）、SEMA6Aのrs12516652（G/T (D567E)）、
   （４）CATSPER4のrs11247866（A/G (Q77R)）、RNASE13のrs143881017（C/T (R140H)）、RNASE10のrs202109789（G/A (G87S)）、RNASE10のrs2582513（A/G）、HEATR1のrs193150310（T/A (V1975D)）、KIAA1217のrs10828663（G/A (A807T)）、MTUS1のrs3739407（G/A (R148C)）、OR5W2のrs75634103（G/A）、ALPK1のrs2074379（A/G (I732M)）、ATAD5のrs11657270（T/C (Y1419H)）、ACAT2のrs25683（A/G (K211R)）、ZNF474のrs201335566（G/A (R253Q)）、ZNF804Bのrs6963781（A/G (M1105V)）、LOC100506679のrs5751416（G/A）、SSPOのrs191064068（G/A (R209H)）、ARHGEF28のrs536568（A/C）、TMEM2のrs142154818（G/A (T1062M)）、HLA-DMBのrs151719（A/G）、CCDC66のrs61747994（T/C (L802S)）、CCDC66のrs3135365（T/G）、NAA25のrs12231744（C/T (R876K)）、RALGAPA2のrs142962992（G/C (E1676D)）、NEU1のrs13118（T/A）、AXDND1のrs41267592（C/T (T627M)）、PHYKPLのrs146105181（T/C (N88D)）、PCDH8のrs5030685（A/G (V743A) ）、SELEのrs5361（T/G (S149R)）、MOV10L1のrs760749（A/C (I454L)）、HHLA1のrs75623295（C/G (T90R)）、TUBB1のrs6070697（G/A (R307H)）、ZNF708のrs504280（C/T (R66Q)）、TICRRのrs79501973（G/A (V1373I)）、ADNPのrs148496595（C/G (D924E)）、FCARのrs11666735（G/A (D113N)）、FCARのrs2823962（G/A）、EGFLAMのrs1465567（T/C (W229R)）、EGFLAMのrs1480347（G/A）、UBE4Bのrs180983516（G/A (R331H)）、UBE4Bのrs448705（A/G）、UBE4Bのrs11970286（C/T）、UBE4Bのrs10047727（T/C）、UBE4Bのrs507856（C/T）、SLC1A6のrs7253812（C/A）、FGBのrs1800789（G/A）、SLC9A4のrs1014286（A/G (S784G)）、HECTD4のrs2074356（C/T）、PKD1L1のrs66755489（G/A (P2021L)）、CAMSAP1のrs201291561（T/C (N1062S)）、C7orf43のrs3800952（C/T (R353Q)）、ZNF671のrs3746207（G/A (A149V)）、RIN3のrs7150931（T/C）、RIN3のrs10805579（G/A）、RIN3のrs12546220（T/C）、DRD2のrs12363125（C/T）、MTUS2のrs17571410（G/A）、GALNTL5のrs11766982（A/G）、POLEのrs5745022（C/T）、CHATのrs3810947（A/G）、LILRB5のrs117421142（A/G (I420T)）のうちの少なくとも１個の遺伝子多型（SNP）を決定することを特徴とする日本人における循環器疾患の遺伝的リスクの検出方法。
2. 請求項１の検出方法において、前記循環器疾患が高血圧であり、SNPが、（１）MUC17のrs78010183（A/T(T1305S)）、OR4F6のrs141569282（G/A(A117T)）、COL6A5のrs200982668（G/A(E2501K)）、MARCH1のrs61734696（G/T(Q137K)）、PLCB2のrs200787930（C/T(E1095K)）、MOB3Cのrs139537100（C/T(R24Q)）、VPS33Bのrs199921354（C/T(R80Q)）、CXCL8のrs188378669（G/T(E31*)）、COL6A3のrs146092501（C/T(E1386K)）、ZNF77のrs146879198（G/A（R340*)）、TMOD4のrs115287176（G/A (R277W)）、ADGRL3のrs192210727（G/T(R580I)）、PRAMEF12のrs199576535（G/A(V341I)）、PTCH2のrs147284320（C/T(V503I)）、IGSF9Bのrs201459911（G/A(A1115V)）、IGSF9Bのrs12229654（T/G）、ALDH2のrs671（G/A(E504K)）、ACAD10のrs11066015（G/A）、HECTD4のrs2074356（C/T）、BRAPのrs3782886（A/G）、HECTD4のrs11066280（T/A）、RNF213のrs199976159（G/A(G222S)）、RNF213のrs2523638（G/A）、AS3MTのrs11191454（A/G）、AS3MTのrs12182351（T/C）、CNNM2のrs12413409（G/A）、NPFFR2のrs144936999（G/C(A332P)）、NPFFR2のrs404890（G/T）、CCHCR1のrs130075（C/T(R102Q)）、NT5C2のrs11191580（T/C）、HLA-Bのrs1058026（T/G）、CNNM2のrs11191548（T/C）、C6orf15のrs2270191（C/T(V5M)）、CDSNのrs117951780（C/T(S453N)）、C6orf15のrs2270190（T/C）、CYP17A1のrs17115100（G/T）、CYP17A1のrs72655343（C/A）、PSORS1C1のrs1063646（C/T(P133L)）、CCHCR1のrs9263739（C/T）、CYP17A1のrs1004467（T/C）、CATのrs139421991（G/A(R320Q)）、PSORS1C2のrs7757012（T/C）、RNF39のrs142979264（C/T）、CCDC63のrs10849915（T/C）のうちの少なくとも１個である日本人における循環器疾患の遺伝的リスクの検出方法。
3. 請求項１の検出方法において、前記循環器疾患が心筋梗塞であり、SNPが、（２）GMDSのrs9378305（C/T）、XKR5のrs2741098（C/T (V69M)）、NFATC2のrs12479626（T/C (H426R)）、ZC3H3のrs3750208（G/A (R168W)）、LMOD2のrs7809453（G/A）、LMOD2のrs7299095（G/A）、NBNのrs192236678（G/T (F521L)）、WDR66のrs58098972（A/G）、AHNAK2のrs181990876（C/T (G450S)）、AHNAK2のrs11171747（T/G）、CTSWのrs115991011（C/A (A361D)）、CTSWのrs28505524（T/G）、NOM1のrs2302445（G/A (R779H)）、NOM1のrs807122（T/C）、GABRR2のrs138360169（T/C (N457S)）、TCEB3Bのrs2010834（A/C (F254C)）、USP42のrs7784072（G/C）、CCDC149のrs12511068（C/T (V7I)）、ASB15のrs4731112（C/G (A357G)）、MIS18BP1のrs145716748（A/G (S729P)）、LIPT2のrs586088（A/T (T190S)）、GPATCH8のrs185067598（A/G (L277P)）、SLCO6A1のrs17150488（T/C (K381R)）、SENP2のrs6762208（C/A (T301K)）、SENP2のrs7828656（A/C）、SENP2のrs6704425（C/T）、C15orf57のrs3803354（T/C）、SLC7A8のrs2236133（A/G）、PARD3Bのrs2216317（G/A）、TUBB3のrs2302898（A/G）、OR4X2のrs7120775（C/G (Y27*)）、ABCA2のrs2271862（A/G）、ABCA2のrs12807582（G/T）、ABCA2のrs6695567（A/G）、OR51I1のrs77336780（C/G (A304G)）、PKHD1のrs141384205（G/A (R559W)）、RIBC2のrs2142662（G/A）、CENPFのrs79923436（G/A (S2302N)）、GPR1のrs34685097（G/A (R236*)）、TTYH2のrs9899862（C/A (D423E)）、TMEM43のrs2340917（C/T (T179M)）、AMOTL2のrs1353776（G/C (E729D)）、ATAT1のrs34315095（C/G）、BRPF3のrs3748045（C/G）、BRPF3のrs1528601（C/G）、USP47のrs138329346（C/T (H313Y)）、USP47のrs16963698（A/G）、TRMT61Aのrs200587171（C/T）、ITGB4のrs871443（C/T (P1779L)）、FAM208Bのrs2254067（G/T (G499C)）、LMTK3のrs140955674（G/A (T1426I)）、RAI1のrs200517965（A/T (D635V)）、GATA2のrs78245253（G/C (A250P)）、LOC101927630のrs10499504（A/G）、RNF213のrs10782008（G/A (V1195M)）、GPR108のrs117917124（C/T (V289I)）、UBA6のrs10010188（C/T (A224T)）、UBA6のrs2588941（C/T）、ZNF683のrs10794531（C/T (R53H)）、HRのrs12675375（C/T (G337D)）、HRのrs265654（A/G）、HRのrs1959607（T/C）、HRのrs6923504（C/G）、FAM221Aのrs35928055（A/G (S240G)）、SPATC1Lのrs113710653（C/T (E231K)）、PARP14のrs13093808（C/A (A561E)）、KLHDC2のrs200121865（G/C (G149A)）、PEX11Gのrs2303146（A/C (C91W)）、GABBR1のrs3828923（G/A）、GABBR1のrs1233397（C/T）、SPC24のrs74491133（C/T）、SCN7Aのrs6738031（A/C (I958M)）、NYAP2のrs3748993（C/A (P586T)）、HMGCRのrs12654264（T/A）、TBC1D20のrs36088178（T/C (N79S)）、HLA-DQA2のrs2395253（G/A）、TLR10のrs11466651（C/T (V298I)）、TLR10のrs2501279（C/T）、DUS2のrs202069030（G/C (R51S)）、MAP2のrs2271251（C/G (A82G)）、CFAP57のrs663824（A/G (N241D)）、TRABD2Bのrs147317864（C/T (A262T)）、KANK2のrs7188（T/G）、GSTO1のrs201522765（C/T (P151L)）、MOCOSのrs1057251（T/C (V867A)）、C21orf33のrs2838497（C/G (L217V)）、ADIPOQのrs6773957（A/G）、LOC101927123のrs12185961（G/A）、DOCK6のrs8409（G/A）、ZNF804Bのrs80006813（A/C (K589Q)）、RAG1のrs3740955（G/A (H249R)）、SCLYのrs3210400（G/A (A183T)）、LOC554223のrs1611196（T/C）、GALCのrs74887188（T/C (I282V)）、N4BP2のrs2271395（A/G (T1587A)）、SIM1のrs143803280（G/A）、IMPDH2のrs61729488（T/C (N771S)）、DSG4のrs36101975（C/T）、OR8K1のrs75289680（T/G (V45G)）、SLC23A1のrs33972313（C/T (V264M)）、IL12RB2のrs78198420（A/T (N271Y)）、SVEP1のrs3739451（A/T (I3161F)）、DSTYKのrs148815814（C/T (R592Q)）、IRGMのrs72553867（C/A (T94K)）、TRAPPC10のrs192670611（C/T (R915C)）、ALDH3B1のrs308341（G/A）、ALDH3B1のrs806276（A/G）、ALDH3B1のrs10100485（G/A）、CHD1のrs201752702（T/C (D133G)）、SLC9C1のrs28516377（C/T (G826S)）、AP1G2のrs201586390（C/T (R458H)）、LINC00536のrs799889（C/A）、NLGN1のrs118079207（G/A (R716H)）、KIAA1549のrs2251220（G/A (S849L)）、RELNのrs362726（T/C）、POPDC3のrs11962089（A/G）、CHRNB1のrs201776800（T/C (M465T)）、EP400のrs117463303（G/A）、HDAC9のrs801524（A/G）、CEACAM21のrs714106（A/C (T121N)）、NEPROのrs3732813（T/C (T406A)）、SPICE1のrs57006145（T/G (T824P)）、ARAP1のrs141567247（C/T (G295R)）、TEX261のrs151285112（T/C (T38A)）、C10orf71のrs45554335（A/C (D461A)）、APOL5のrs2076671（T/C (M272T)）のうちの少なくとも１個である日本人における循環器疾患の遺伝的リスクの検出方法。
4. 請求項１の検出方法において、前記循環器疾患が心房細動であり、SNPが、（３）N4BP2のrs61748749（T/G (S1353R)）、DNAH17のrs690844（A/C (I1742M)）、HELZのrs184499441（C/T (G1288R)）、HELZのrs7828656（A/C）、SLA2のrs221308（T/C）、SSPOのrs55976638（G/T）、TCEB3Bのrs2010834（A/C (F254C)）、FANCLのrs149731356（T/C (T224A)）、PIEZO1のrs143004911（G/A (R333C)）、TTYH2のrs9899862（C/A (D423E)）、TUBB3のrs2302898（A/G）、SLCO6A1のrs17150488（T/C (K381R)）、GMDSのrs9378305（C/T）、RP1L1のrs79329877（T/C）、FCMRのrs150080259（T/G (S61R)）、RTKN2のrs7090884（A/G）、UTP4のrs193164904（A/G (I534V)）、SNAPC1のrs74810099（T/G (M36R)）、ALPK2のrs3809977（G/T (P1174H)）、CSPG4のrs137981794（T/C (D1936G)）、MDN1のrs9294445（A/G (Y3423H)）、SETD7のrs6814310（C/A）、PLA2G4Eのrs4924595（T/C (N400S)）、KIF7のrs117123311（C/G (S788R)）、CTBP2のrs3781411（C/T (R298Q)）、GATA2のrs78245253（G/C (A250P)）、DLGAP1のrs3745051（C/T）、DLGAP1のrs1711393（T/C）、SLAMF7のrs117009784（A/C (R96S)）、USP32のrs8079220（C/T）、USP32のrs8011192（T/G）、IMPDH1のrs201001000（G/A (T369M)）、ADRA1Aのrs151273238（G/A (T391M)）、TNFSF13のrs11552708（G/A (G67R)）、SLC18A3のrs118107581（A/G (I426V)）、NFATC2のrs12479626（T/C (H446R)）、TENM4のrs3812723（C/T (V396I)）、EPN1のrs200478642（C/T (P203L)）、HNRNPCのrs17197037（A/G）、TMX4のrs2076015（T/C (R303G)）、FOXN4のrs140167217（G/A (S308F)）、CEP152のrs145138194（G/A (S894F)）、FREM2のrs114864077（C/T (P128L)）、CPA6のrs4737845（T/C）、KIF15のrs146292440（G/A (R1199H)）、MFSD1のrs3765083（A/G (I230V)）、BAHD1のrs3743143（A/G (E26G)）、BAHD1のrs1395821（A/G）、BRWD1のrs2183573（G/A (P1511S)）、CD69のrs199676648（G/A (R32C)）、HRのrs12675375（C/T (G337D)）、SOAT1のrs143616084（G/A (R292Q)）、JMJD1Cのrs149833441（T/C (K878E)）、VWDEのrs848016（A/G (F142S)）、VPS13Dのrs143833298（G/A (R830Q)）、SPATC1Lのrs113710653（C/T (E231K)）、SNX19のrs117834100（C/A (G416C)）、SNX19のrs9854207（A/C）、ARHGAP8のrs5766113（A/G）、ARHGAP8のrs4407763（G/A）、SLC22A25のrs11231397（G/C (R300T)）、XIRP2のrs77219745（G/A (G1839D)）、MCM10のrs7905784（A/T (T541S)）、HIST1H2ACのrs198823（G/T）、HIST1H2ACのrs10102598（G/A）、VPS13Cのrs77555508（G/A (S1798F)）、ADCY3のrs7586879（C/T）、CTC1のrs183966301（G/A (A1025V)）、SALL4のrs77538589（C/T (G117R)）、ADCY7のrs201661947（G/A (A475T)）、TP53INP1のrs896854（G/A）、TMEM245のrs2271877（C/T (A314T)）、FCRL1のrs149740001（A/T (K103I)）、SCYL2のrs200554353（T/C (M256T)）、TMCO3のrs185071949（C/T (P14L)）、WDR27のrs3734905（C/T）、NGBのrs117207261（C/G (Q60E)）、NGBのrs6695567（A/G）、FAPのrs151314911（C/T）、FAPのrs13277113（A/G）、ACER1のrs72981971（T/C (M74V)）、FREM2のrs2496425（T/C (F1070S)）、ASB13のrs138695721（A/C (V139G)）、ASB13のrs10943716（T/C）、CCDC168のrs1449707（A/G (I3015T)）、ADGRV1のrs2366928（A/G (K3471E)）、MDN1のrs115931523（G/A (T3130M)）、CD96のrs140727933（A/G (Y11C)）、CD96のrs4965121（G/C）、KNL1のrs11858113（T/C (M598T)）、OR4X2のrs7120775（C/G (Y27*)）、TRPM2のrs144412484（A/G (E450G)）、MGAT5のrs66523341（C/T）、GCOM1のrs4774980（G/A）、CSMD2のrs1874045（T/C (K2096R)）、ADAT1のrs200524721（G/C (Q167H)）、ADAT1のrs4420065（T/C）、NLRX1のrs149129258（C/A (P262Q)）、DNAAF3のrs890871（A/G (L280P)）、ZNF25のrs150582814（T/C (Y202C)）、CMYA5のrs62621915（C/T (L1038F)）、SYDE2のrs141587551（C/A (D173Y)）、SLC15A5のrs3915247（C/T）、CDC42BPGのrs3741395（T/C (Q1135R)）、CDC42BPGのrs8030485（G/A）、CDC42BPGのrs2564486（G/T）、SLC4A4のrs1062677（A/C (I1074L)）、STEAP1Bのrs17364464（A/G）、KLF17のrs11210969（T/A (I35N)）、ADAMTS13のrs78977446（C/T (S903L)）、ZNF879のrs17078988（A/G (T112A)）、ZNF879のrs1464833（T/C）、PKD1L1のrs10951936（A/T）、SNX32のrs200684568（G/A (G179R)）、NTF3のrs6332（G/A）、EFHD1のrs4072149（T/C）、URB2のrs3811473（G/T (G778V)）、CCDC71のrs4955419（A/T (Q317L)）、CCDC71のrs543588（T/G）、TRIM40のrs757259（G/A (E244K)）、TRIM40のrs3129264（T/C）、SEMA6Aのrs12516652（G/T (D567E)）のうちの少なくとも１個である日本人における循環器疾患の遺伝的リスクの検出方法。
5. 請求項１の検出方法において、前記循環器疾患が大動脈瘤であり、SNPが、（４）（４）CATSPER4のrs11247866（A/G (Q77R)）、RNASE13のrs143881017（C/T (R140H)）、RNASE10のrs202109789（G/A (G87S)）、RNASE10のrs2582513（A/G）、HEATR1のrs193150310（T/A (V1975D)）、KIAA1217のrs10828663（G/A (A807T)）、MTUS1のrs3739407（G/A (R148C)）、OR5W2のrs75634103（G/A）、ALPK1のrs2074379（A/G (I732M)）、ATAD5のrs11657270（T/C (Y1419H)）、ACAT2のrs25683（A/G (K211R)）、ZNF474のrs201335566（G/A (R253Q)）、ZNF804Bのrs6963781（A/G (M1105V)）、LOC100506679のrs5751416（G/A）、SSPOのrs191064068（G/A (R209H)）、ARHGEF28のrs536568（A/C）、TMEM2のrs142154818（G/A (T1062M)）、HLA-DMBのrs151719（A/G）、CCDC66のrs61747994（T/C (L802S)）、CCDC66のrs3135365（T/G）、NAA25のrs12231744（C/T (R876K)）、RALGAPA2のrs142962992（G/C (E1676D)）、NEU1のrs13118（T/A）、AXDND1のrs41267592（C/T (T627M)）、PHYKPLのrs146105181（T/C (N88D)）、PCDH8のrs5030685（A/G (V743A) ）、SELEのrs5361（T/G (S149R)）、MOV10L1のrs760749（A/C (I454L)）、HHLA1のrs75623295（C/G (T90R)）、TUBB1のrs6070697（G/A (R307H)）、ZNF708のrs504280（C/T (R66Q)）、TICRRのrs79501973（G/A (V1373I)）、ADNPのrs148496595（C/G (D924E)）、FCARのrs11666735（G/A (D113N)）、FCARのrs2823962（G/A）、EGFLAMのrs1465567（T/C (W229R)）、EGFLAMのrs1480347（G/A）、UBE4Bのrs180983516（G/A (R331H)）、UBE4Bのrs448705（A/G）、UBE4Bのrs11970286（C/T）、UBE4Bのrs10047727（T/C）、UBE4Bのrs507856（C/T）、SLC1A6のrs7253812（C/A）、FGBのrs1800789（G/A）、SLC9A4のrs1014286（A/G (S784G)）、HECTD4のrs2074356（C/T）、PKD1L1のrs66755489（G/A (P2021L)）、CAMSAP1のrs201291561（T/C (N1062S)）、C7orf43のrs3800952（C/T (R353Q)）、ZNF671のrs3746207（G/A (A149V)）、RIN3のrs7150931（T/C）、RIN3のrs10805579（G/A）、RIN3のrs12546220（T/C）、DRD2のrs12363125（C/T）、MTUS2のrs17571410（G/A）、GALNTL5のrs11766982（A/G）、POLEのrs5745022（C/T）、CHATのrs3810947（A/G）、LILRB5のrs117421142（A/G (I420T)）のうちの少なくとも１個である日本人における循環器疾患の遺伝的リスクの検出方法。