JP2018121646A - Ｍｉｒ−２１活性を調節するためのマイクロｒｎａ化合物及び方法 - Google Patents

Ｍｉｒ−２１活性を調節するためのマイクロｒｎａ化合物及び方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ＭＩＲ−２１活性を調節するためのマイクロＲＮＡ化合物及び方法の提供。【解決手段】ｍｉＲ−２１の活性を阻害するための組成物及び方法であって、８〜２２個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はｍｉＲ−２１と相補的であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＩで少なくとも８個連続するヌクレオシドであり：（Ｒ）Ｘ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＱ−ＮＺ。式中、Ｒは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり；Ｘは１〜４であり；ＮＢは各々独立に二環式ヌクレオシドであり；ＮＱは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり；かつＮＺは各々独立に修飾ヌクレオシドであるヌクレオシドを含む、化合物。【選択図】なし

Description

本出願は、いかなる目的においてもその全体を本明細書に援用する、２０１１年４月２
５日に出願された米国仮特許出願第６１／４７８，７６７号明細書、及び２０１１年１２
月１日に出願された同第６１／５６５，７７９号明細書の優先権の利益を主張する。
本明細書で提供されるのは、ｍｉＲ−２１活性を調節するための方法及び組成物である
。
「成熟型マイクロＲＮＡ」とも呼ばれるマイクロＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）は、植物及
び動物のゲノムにコードされた小さな（約１８〜２４ヌクレオチド長）非コードＲＮＡ分
子である。高度に保存された、内因性に発現するマイクロＲＮＡは、場合により、特異的
ｍＲＮＡの３’−非翻訳領域（３’−ＵＴＲ）に結合することによって遺伝子の発現を制
御する。植物及び動物では、１０００種を超えるマイクロＲＮＡが同定されている。ある
種の成熟型マイクロＲＮＡは、数百ヌクレオチド長になることが多い長い内因性のＲＮＡ
一次転写物（プリ−マイクロＲＮＡ、ｐｒｉ−ｍｉｒｓ、ｐｒｉ−ｍｉＲまたはプリ−プ
レ−マイクロＲＮＡとも呼ばれる）から生じると考えられる（Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｅ
ＭＢＯ Ｊ．，２００２，２１（１７），４６６３−４６７０）。
マイクロＲＮＡの機能解析から、こうした小分子非コードＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｎｏｎ
−ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ）が、発生タイミング、器官形成、分化、パターニング、胚形成
、増殖制御及びプログラムされた細胞死など動物の様々な生理的学プロセスに寄与してい
ることが明らかになった。マイクロＲＮＡが関与する特定のプロセスの例として、幹細胞
分化、神経発生、血管新生、造血及びエキソサイトーシスが挙げられる（Ａｌｖａｒｅｚ
−Ｇａｒｃｉａ ａｎｄ Ｍｉｓｋａ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００５，１３２，４
６５３−４６６２により概説される）。
本明細書で提供されるのは、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリ
ゴヌクレオチドの核酸塩基配列がｍｉＲ−２１と相補的であり、かつ修飾オリゴヌクレオ
チドが本明細書に記載のヌクレオシドパターンを有する、化合物である。
本明細書で提供されるのは、ｍｉＲ−２１の活性を阻害する方法であって、本明細書に
記載の化合物と細胞を接触させることを含む、方法である。ある種の実施形態では、細胞
はインビボにある。ある種の実施形態では、細胞はインビトロにある。
本明細書で提供されるのは、ｍｉＲ−２１に関連する疾患を処置する方法であって、ｍ
ｉＲ−２１に関連する疾患を有する被検体に本明細書に記載の化合物を投与することを含
む、方法である。ある種の実施形態では、動物はヒトである。
本明細書に記載の化合物は、治療用に提供される。
本明細書で提供されるのは、８〜２２個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌク
レオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列がｍｉＲ−２１
（配列番号１）と相補的であり、かつ修飾オリゴヌクレオチドが、５’から３’方向に以
下のヌクレオシドパターンＩで少なくとも８個連続するヌクレオシドであり：
（Ｒ）Ｘ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＱ−ＮＺ
式中、Ｒは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり；Ｘは１〜４であり；ＮＢは各々独立
に二環式ヌクレオシドであり；ＮＱは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり；かつＮＺ
は各々独立に修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
本明細書で提供されるのは、８〜１９個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌク
レオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列がｍｉＲ−２１
（配列番号１）と相補的であり、かつ修飾オリゴヌクレオチドが５’から３’方向に以下
のヌクレオシドパターンＩＩで少なくとも８個連続するヌクレオシドであり：
ＮＭ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＱ−ＮＺ
式中、ＮＭは独立に、二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；ＮＢは各々
独立に二環式ヌクレオシドであり；ＮＱは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは独立に修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
本明細書で提供されるのは、８〜１９個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌク
レオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列がｍｉＲ−２１
（配列番号１）と相補的であり、かつ修飾オリゴヌクレオチドが５’から３’方向に以下
のヌクレオシドパターンＩＩＩで少なくとも８個連続するヌクレオシドであり：
（Ｒ）Ｘ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＹ−ＮＺ
式中、Ｒは各々、非二環式ヌクレオシドであり；Ｘは１〜４であり；ＮＢは各々、二環式
ヌクレオシドであり；ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；ＮＹは修飾ヌクレオシ
ドまたは非修飾ヌクレオシドであり；かつＮＺは各々、修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
本明細書で提供されるのは、８〜１９個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌク
レオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列がｍｉＲ−２１
（配列番号１）と相補的であり、かつ修飾オリゴヌクレオチドが５’から３’方向に以下
のヌクレオシドパターンＩＶで少なくとも８個連続するヌクレオシドであり：
ＮＭ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＹ−ＮＺ
式中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；ＮＢは各々、二環式
ヌクレオシドであり；ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；ＮＹは修飾ヌクレオシ
ドまたは非修飾ヌクレオシドであり；かつＮＺは修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
本明細書で提供されるのは、８〜１９個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌク
レオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列がｍｉＲ−２１
（配列番号１）と相補的であり、かつ修飾オリゴヌクレオチドが５’から３’方向に以下
のヌクレオシドパターンＶで少なくとも８個連続するヌクレオシドであり：
ＮＭ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−ＮＢ）４−ＮＺ
式中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；ＮＢは各々、二環式
ヌクレオシドであり；ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつＮＺは修飾ヌクレ
オシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
ヌクレオシドパターンＩまたはＩＩＩのある種の実施形態では、Ｘは１であるか、Ｘは
２であるか、Ｘは３であるかまたはＸは４である。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド
は、ヌクレオシドパターンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶで少なくとも９個、少なくと
も１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個
、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なく
とも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個または２２個連続するヌクレオシドを
含む。本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオ
チドは、ヌクレオシドパターンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶで８個、９個、１０個、
１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、
２１個または２２個連結したヌクレオシドからなる。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド
の核酸塩基配列は、ｍｉＲ−２１（配列番号１）の核酸塩基配列と少なくとも９０％相補
的、少なくとも９５％相補的、または１００％相補的である。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、ｍｉＲ−２１の１番目の
核酸塩基は、修飾オリゴヌクレオチドの３’末端の１番目の核酸塩基と対を形成する。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは各
々、ＬＮＡヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド及びＥＮＡヌクレオシドから独立に選択さ
れる。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、少なくとも２個の非二環
式ヌクレオシドは、互いに異なる糖部分を含む。本明細書に提供する化合物の何れかのあ
る種の実施形態では、非二環式ヌクレオシドは各々同じ種類の糖部分を有する。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは各
々ｃＥｔヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ｃＥｔヌクレオシドはＳ−ｃＥｔ
ヌクレオシドである。ある種の実施形態では、ｃＥｔヌクレオシドはＲ−ｃＥｔヌクレオ
シドである。本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、二環式ヌクレ
オシドは各々ＬＮＡヌクレオシドである。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、非二環式ヌクレオシドは
各々、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシド、２’−Ｏ−メチ
ルヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、及び２’−フルオロヌクレオ
シドから独立に選択される。本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では
、非二環式ヌクレオシドは各々、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メト
キシエチルヌクレオシドから独立に選択される。本明細書に提供する化合物の何れかのあ
る種の実施形態では、非二環式ヌクレオシドは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドで
ある。本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、非二環式ヌクレオシ
ドは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは各
々、非メチル化核酸塩基を含む。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、２個以下の非二環式ヌク
レオシドは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。そうしたある種の実施形態で
は、非二環式ヌクレオシドは互いにβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、最も５’側及び最も３’
側の非二環式ヌクレオシドは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり、非二環式ヌ
クレオシドは互いにβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである。本明細書に提供する化合
物の何れかのある種の実施形態では、２個の非二環式ヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレ
オシドであり、非二環式ヌクレオシドは互いにβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである
。
ヌクレオシドパターンＩまたはＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒのヌクレオシドは各
々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。ヌクレオシドパターンＩまたはＩＩＩ
のある種の実施形態では、Ｒの３個のヌクレオシドは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオ
シドであり、Ｒの１個のヌクレオシドはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、少なくとも１つのヌクレ
オシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である。本明細書に提供する化合物の何れかのあ
る種の実施形態では、ヌクレオシド間結合は各々、修飾ヌクレオシド間結合である。ある
種の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合で
ある。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、少なくとも１個のヌクレ
オシドは、修飾核酸塩基を含む。本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態
では、少なくとも１つのシトシンは５−メチルシトシンである。本明細書に提供する化合
物の何れかのある種の実施形態では、シトシンは各々５−メチルシトシンである。本明細
書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの２番目
のシトシンは５−メチルシトシンである。
ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、Ｒは４個連結したヌクレオシドＮＲ
１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４からなり、ＮＲ１は２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド
であり、かつＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４は各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシ
ドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。ヌクレオシドパタ
ーンＩのある種の実施形態では、Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり
；Ｘは１であり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキ
シリボヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。
ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌ
クレオシドであり；Ｘは１であり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各
々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオシドである。ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、Ｒは各々２’−
Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオ
シドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつＮＺはＳ−ｃＥ
ｔヌクレオシドである。ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、Ｒは各々２’
−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；ＮＢは各々ＬＮＡヌクレオシ
ドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−
メトキシエチルヌクレオシドである。ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、
Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；ＮＢは各々ＬＮ
Ａヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつＮＺ
はＬＮＡヌクレオシドである。
ヌクレオシドパターンＩＩのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デ
オキシリボヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであ
る。ヌクレオシドパターンＩＩのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチ
ルヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々２’−Ｏ
−メトキシエチルヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシ
ドである。ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシ
エチルヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−
Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；Ｎは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであ
り；かつＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである。ヌクレオシドパターンＩＩのある種の実
施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；ＮＢは各々ＬＮＡヌ
クレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつＮＺは２
’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。ヌクレオシドパターンＩＩのある種の実施
形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；ＮＢは各々ＬＮＡヌク
レオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつＮＺはＬＮ
Ａヌクレオシドである。
ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエ
チルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；Ｎ
Ｑは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；ＮＹはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレ
オシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。ヌクレオシド
パターンＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシ
ドであり；Ｘは１であり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ
−デオキシリボヌクレオシドであり；ＮＹはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
かつＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである。ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種の実施
形態では、Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；ＮＢ
は各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドで
あり；ＮＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである
。
ヌクレオシドパターンＩＶのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デ
オキシリボヌクレオシドであり；ＮＹはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；ＮＺ
は２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。ヌクレオシドパターンＩＶのある種の
実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃ
Ｅｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；ＮＹは
β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである。
ヌクレオシドパターンＩＶのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌ
クレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオ
キシリボヌクレオシドであり；ＮＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつＮＺはＳ−ｃ
Ｅｔヌクレオシドである。
ヌクレオシドパターンＶのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌ
クレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオ
キシリボヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである
。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド
は配列番号３の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及びＵから独立に選択される。
本明細書に提供する化合物の何れかのある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは
配列番号４の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及びＵから独立に選択される。
本明細書で提供されるのは、本明細書に提供される化合物と細胞を接触させることを含
む、ｍｉＲ−２１の活性を阻害する方法である。ある種の実施形態では、細胞はインビボ
にある。ある種の実施形態では、細胞はインビトロにある。ある種の実施形態では、細胞
は線維芽細胞、過剰増殖細胞、ケラチノサイトまたは低酸素細胞である。ある種の実施形
態では、線維芽細胞は過剰増殖線維芽細胞である。
本明細書で提供されるのは、細胞におけるコラーゲンの発現を低下させる方法であって
、本明細書に提供される化合物と細胞を接触させることを含む、方法である。
本明細書で提供されるのは、ｍｉＲ−２１に関連する疾患の発症を処置、予防または遅
延させる方法であって、本明細書に提供する化合物の何れかをそうした疾患を有する被検
体に投与することを含む、方法である。
ある種の実施形態では、疾患は線維症である。ある種の実施形態では、線維症は腎線維
症、肺線維症、肝線維症、心線維症、皮膚線維症、加齢に伴う線維症、脾線維症、強皮症
または移植後の線維症である。
ある種の実施形態では、線維症は、腎線維症であり、糸球体硬化症、尿細管間質線維症
、ＩｇＡ腎症、間質線維症／尿細管萎縮；慢性腎障害、糸球体疾患、糸球体腎炎、糖尿病
、特発性巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、虚脱性糸球体症、慢性再発性腎感染症及び
末期腎臓病から選択される疾患を有する被検体に現れる。ある種の実施形態では、腎線維
症は腎臓の急性または反復性外傷に起因する。
ある種の実施形態では、線維症は、肝線維症であり、慢性肝傷害、肝炎感染症、非アル
コール性脂肪性肝炎及び硬変から選択される疾患を有する被検体に現れる。
ある種の実施形態では、肺線維症は特発性肺線維症であるか、或いは、被検体は慢性閉
塞性肺疾患を有する。
ある種の実施形態では、疾患は炎症性疾患である。
本明細書で提供されるのは、被検体の創傷治癒を促進する方法であって、本明細書に提
供する化合物の何れかを、急性または慢性創傷を有する被検体に投与することを含む、方
法である。ある種の実施形態では、慢性創傷は急性または慢性手術創、穿通創、引き抜き
損傷、圧挫損傷、剪断損傷、熱傷、裂傷、咬創、動脈性潰瘍、静脈性潰瘍、圧迫性潰瘍ま
たは糖尿病性潰瘍である。ある種の実施形態では、本化合物を創傷に局所投与する。
本明細書で提供されるのは、被検体の線維増殖性障害を処置する方法であって、本明細
書に提供する化合物の何れかを被検体に投与することを含む、方法である。
本明細書に提供する方法の何れかは、１つまたは複数の組織においてｍｉＲ−２１の発
現が増加した被検体を選択することを含んでもよい。
ある種の実施形態では、本明細書に提供する化合物の何れかを被検体に投与することが
コラーゲンの発現を低下させる。
ある種の実施形態では、被検体は臓器機能の改善を必要としており、臓器機能は心機能
、肺機能、肝機能及び腎機能から選択される。ある種の実施形態では、本明細書に提供す
る化合物の何れかの投与が被検体の臓器機能を改善し、臓器機能は心機能、肺機能、肝機
能及び腎機能から選択される。
本明細書に提供する方法の何れかは、被検体の腎機能を評価することを含み、被検体の
血液中の血中尿素窒素の測定；被検体の血液中のクレアチニンの測定；被検体のクレアチ
ニンクリアランスの測定；被検体のタンパク尿の測定；被検体のアルブミン：Ｃｒ比の測
定；及び／または被検体の尿量の測定を含んでもよい。
本明細書に提供する方法の何れかは、被検体の肝機能を評価することを含んでもよく、
被検体の血液中のアラニンアミノトランスフェラーゼレベルの測定；被検体の血液中のア
スパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルの測定；被検体の血液中のビリルビンレベ
ルの測定；被検体の血液中のアルブミンレベルの測定；被検体のプロトロンビン時間の測
定；被検体の腹水の測定；及び／または被検体の脳症の測定を含んでもよい。
本明細書に提供する方法の何れかは、被検体の肺の機能を評価することを含んでもよく
、被検体の肺活量の測定；被検体の努力肺活量の測定；被検体の努力呼気肺活量１秒量の
測定；被検体の最大呼気流量の測定；被検体の努力呼気流量の測定；被検体の最大換気量
の測定；被検体の努力呼気肺活量１秒量と努力肺活量との比の判定；被検体の換気血流比
の測定；被検体の窒素洗い出しの測定；及び／または被検体の１つまたは複数の肺の絶対
空気量の測定を含んでもよい。
本明細書に提供する方法の何れかは、被検体の心機能を評価することを含んでもよく、
被検体の心拍出量の測定；被検体の一回拍出量の測定；被検体の収縮期平均駆出速度の測
定；被検体の収縮期血圧の測定；被検体の左心室駆出率の測定；被検体の一回拍出係数の
判定；被検体の心係数の判定；被検体の左室内径短縮率の測定；被検体の円周方向心筋線
維平均短縮速度の測定；被検体の左室流入血流速度波形の測定；被検体の肺静脈血流速波
形の測定；及び／または被検体の拡張早期僧帽弁輪運動最大速度の測定を含んでもよい。
本明細書に提供する方法の何れかは、抗炎症薬、免疫抑制薬、抗糖尿病薬、ジゴキシン
、血管拡張薬、アンジオテンシンＩＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ
受容体遮断薬（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断薬、二硝酸イソソルビド、ヒドララジ
ン、ニトレート、ヒドララジン、β遮断薬、ナトリウム利尿ペプチド、ヘパリノイド、及
び結合組織増殖因子阻害剤から選択される少なくとも１つの治療薬を被検体に投与するこ
とを含んでもよい。ある種の実施形態では、抗炎症薬は非ステロイド系抗炎症薬であり、
非ステロイド系抗炎症薬は、イブプロフェン、ＣＯＸ−１阻害剤及びＣＯＸ−２阻害剤か
ら任意に選択される。ある種の実施形態では、免疫抑制薬は、コルチコステロイド、シク
ロホスファミド及びミコフェノール酸モフェチルから選択される。ある種の実施形態では
、抗炎症薬はコルチコステロイドであり、コルチコステロイドは任意にプレドニゾンであ
る。ある種の実施形態では、アンジオテンシンＩＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、カプト
プリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ホシノプリル及びラ
ミプリルから選択される。ある種の実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（
ＡＲＢ）は、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサル
タン、テルミサルタン及びエプロサルタンから選択される。
ある種の実施形態では、疾患は癌である。ある種の実施形態では、癌は肝癌、乳癌、膀
胱癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、血液癌、膵癌、頭頸部癌、舌癌、胃癌、皮膚癌ま
たは甲状腺癌である。ある種の実施形態では、肝癌は肝細胞癌である。ある種の実施形態
では、脳癌は多形神経膠芽腫である。ある種の実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血
病、急性リンパ性白血病、急性単球性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、慢性
骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供する方法は、少なくとも１つの追加の抗癌治療
剤を被検体に投与することを含む。ある種の実施形態では、抗癌治療は、ＤＮＡ傷害剤、
増殖阻害剤、葉酸代謝拮抗薬、増殖因子受容体阻害剤、血管新生阻害薬、受容体チロシン
キナーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞傷害性薬物、放射線治療または
腫瘍の外科的切除である。ある種の実施形態では、ＤＮＡ傷害剤は、１，３−ビス（２−
クロロエチル）−１−ニトロソウレア、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、
クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダウノルビシン、
ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イホスファミド、イリノテ
カン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロ
ン、オキサリプラチン、テモゾロミドまたはトポテカンである。ある種の実施形態では、
葉酸代謝拮抗薬は、メトトレキサート、アミノプテリン、チミジル酸シンターゼ、セリン
ヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ホリイルポリグルタミルシンテターゼ、ｇ−グル
タミルヒドロラーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ロ
イコボリン、アミノ−イミダゾール−カルボキサミド−リボヌクレオチドホルミルトラン
スフェラーゼ、５−フルオロウラシル、または葉酸トランスポーターである。ある種の実
施形態では、増殖因子受容体阻害剤は、エルロチニブまたはゲフィチニブである。ある種
の実施形態では、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ、サリドマイド、カルボキシアミドト
リアゾール、ＴＮＰ−４７０、ＣＭ１０１、ＩＦＮ−α、血小板因子−４、スラミン、Ｓ
Ｕ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、軟骨由来血管新生抑制因
子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質、アンジオスタチン、エンドスタチン、２
−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、プロラクチンまた
はリノミドである。ある種の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ベバシズマブ、ＢＩＢＷ
２９９２、セツキシマブ、イマチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、ラニビズマブ
、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、
ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０、パゾパニブ、ムブリチニブまた
はホスタマチニブである。
ある種の実施形態では、癌を有する被検体への投与が腫瘍の大きさ及び／または腫瘍数
を減少させる。ある種の実施形態では、癌を有する被検体への投与が腫瘍の大きさ及び／
または腫瘍数の増加を予防または遅延させる。ある種の実施形態では、癌を有する被検体
への投与が転移性の進行を予防または遅らせる。ある種の実施形態では、癌を有する被検
体への投与が被検体の全生存期間及び／または無増悪生存期間を延長させる。ある種の実
施形態では、本明細書に提供する方法は、血清αフェトプロテインが上昇した、及び／ま
たは血清デス−γ−カルボキシプロトロンビンが上昇した被検体を選択することを含む。
ある種の実施形態では、本明細書に提供する方法は、血清αフェトプロテイン及び／また
は血清デス−γ−カルボキシプロトロンビンを低下させることを含む。ある種の実施形態
では、本明細書に提供する方法は、異常肝機能を有する動物を選択することを含む。
本明細書に提供する方法の何れかでは、被検体はヒトである。
本明細書に提供する方法の何れかでは、本化合物は医薬組成物として存在する。
本明細書に提供する化合物の何れかは、治療に使用されてもよい。本明細書に提供する
化合物の何れかは、線維症の処置に使用されてもよい。本明細書に提供する化合物の何れ
かは、創傷治癒の促進に使用されてもよい。本明細書に提供する化合物の何れかは、癌の
処置に使用されてもよい。本明細書に提供する化合物の何れかは、転移の発症を予防及び
／または遅延させるのに使用されてもよい。
本明細書に提供する化合物の何れかは、心臓病の処置に使用されてもよい。
本明細書に提供する化合物の何れかは、薬物の調製に使用されてもよい。本明細書に提
供する化合物の何れかは、線維症を処置する薬物の調製に使用されてもよい。本明細書に
提供する化合物の何れかは、創傷治癒を促進する薬物の調製に使用されてもよい。本明細
書に提供する化合物の何れかは、癌を処置する薬物の調製に使用されてもよい。本明細書
に提供する化合物の何れかは、転移の発症を予防及び／または遅延させる薬物の調製に使
用されてもよい。
実施例５に記載されているように、抗ｍｉＲ２１化合物を投与した虚血再灌流／腎摘出（ＩＲ／Ｎｘ）モデルマウスの尿中アルブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ、μｇＡｌｂ／ｍｇＣｒ）を示す。 実施例６に記載されているように、抗ｍｉＲ２１化合物を投与したＵＵＯモデルマウスの腎臓における（Ａ）コラーゲン１Ａ１及び（Ｂ）コラーゲン３Ａ１の発現を示す。
他に記載がない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は全て、本発明が属す
る技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。具体的な定義がなされて
いない場合、本明細書に記載の分析化学、有機合成化学並びに創薬化学及び薬化学に関連
して使用される用語と、本明細書に記載の分析化学、有機合成化学並びに創薬化学及び薬
化学の手順及び技法とは、当該技術分野において公知であり、一般に用いられるものであ
る。本明細書の用語に複数の定義が存在する場合、本セクションの定義が優先する。化学
合成、化学分析、医薬品の調製、製剤及び送達、並びに被検体の処置には、標準的な技法
を使用することができる。ある種のそうした技法及び手順は、例えば「Ｃａｒｂｏｈｙｄ
ｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
」Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓａｎｇｖｉ ａｎｄ Ｃｏｏｋ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，１９９４；及び「Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，」Ｍａｃｋ Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９
９０で確認することができ、更に、これらをいかなる目的においても本明細書に援用する
。許容される場合、特許、特許出願、公開された出願及び公報、ＧＥＮＢＡＮＫ配列、ウ
ェブサイト、及び本明細書の開示内容全体を通して参照した他の公開資料は、他に記載が
ない限り、その全体を援用する。ＵＲＬまたは他のそうした識別子またはアドレスに言及
する場合、そうした識別子は変更されることがあり、インターネット上の特定の情報も変
更される場合があるが、インターネットの検索により、対応する情報を確認することがで
きることが理解されよう。それを参照することにより、そうした情報の利用可能性及び一
般への提供が明らかにされる。
本組成物及び方法を開示し、説明するのに先立ち、本明細書に使用される用語は、特定
の実施形態を説明するためのものにすぎず、限定的であることを意図するものではないこ
とを理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用する場合、単数形表現「１
つの（ａ、ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合
を除き、複数の意味を含むことに留意しなければならない。
定義
「線維症」は、器官または組織に過剰な線維性結合組織が形成または発生することを意
味する。ある種の実施形態では、線維症は修復または反応プロセスとして起こる。ある種
の実施形態では、線維症は、損傷または傷害に反応して起こる。「線維症」という用語は
、器官または組織の正常成分としての線維組織の形成と異なり、器官または組織に過剰な
線維性結合組織が、修復または反応プロセスとして形成または発生するものと理解された
い。
「〜を有する疑いがある被検体」は、疾患の１つまたは複数の臨床徴候を示す被検体を
意味する。
「線維症を有する疑いがある被検体」は、線維症の１つまたは複数の臨床徴候を示す被
検体を意味する。
「線維芽細胞」は、結合組織を構成する細胞を意味する。
「線維増殖性障害」は、線維芽細胞の過剰増殖及び／または活性化を特徴とする障害を
意味する。
「肝癌」は、肝臓の悪性腫瘍、或いは原発癌または転移癌を意味する。ある種の実施形
態では、肝癌は、以下に限定されるものではないが、肝実質細胞から生じた癌、例えば、
ヘパトーマ及び肝細胞癌；線維層状肝癌；並びに胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ）（即ち胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ））を含む。
「転移」は、癌が原発腫瘍として最初に生じた場所から体内の他の部位に広がるプロセ
スを意味する。原発腫瘍の転移性の進行は、隣接原発腫瘍細胞からの解離、循環血液中で
の生存、及び第２の場所における増殖を含む複数の段階を反映する。
「全生存期間」は、疾患の診断または処置後に被検体が生存する期間を意味する。ある
種の実施形態では、疾患は癌である。いくつかの実施形態では、全生存期間は診断後の生
存期間である。いくつかの実施形態では、全生存期間は処置の開始後の生存期間である。
「無増悪生存期間」は、疾患を有する被検体が、疾患が悪化せずに生存する期間を意味
する。ある種の実施形態では、無増悪生存期間は疾患の病期判定またはスコアリングによ
り評価される。ある種の実施形態では、肝癌を有する被検体の無増悪生存期間は、腫瘍の
大きさ、腫瘍数及び／または転移を評価することにより評価される。
「抗ｍｉＲ」は、マイクロＲＮＡと相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチド
を意味する。ある種の実施形態では、抗ｍｉＲは修飾オリゴヌクレオチドである。
「抗ｍｉＲ−Ｘ」は、「ｍｉＲ−Ｘ」が特定のマイクロＲＮＡを示す場合、ｍｉＲ−Ｘ
と相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。ある種の実施形態では
、抗ｍｉＲ−Ｘは、ｍｉＲ−Ｘと完全に相補的である。ある種の実施形態では、抗ｍｉＲ
−Ｘは、ｍｉＲ−Ｘと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少
なくとも９５％相補的である。ある種の実施形態では、抗ｍｉＲ−Ｘは修飾オリゴヌクレ
オチドである。
「ｍｉＲ−２１」は、核酸塩基配列ＵＡＧＣＵＵＡＵＣＡＧＡＣＵＧＡＵＧＵＵＧＡ（
配列番号１）を有する成熟型ｍｉＲＮＡを意味する。
「ｍｉＲ−２１ステムループ配列」は、核酸塩基配列ＵＧＵＣＧＧＧＵＡＧＣＵＵＡＵ
ＣＡＧＡＣＵＧＡＵＧＵＵＧＡＣＵＧＵＵＧＡＡＵＣＵＣＡＵＧＧＣＡＡＣＡＣＣＡＧＵ
ＣＧＡＵＧＧＧＣＵＧＵＣＵＧＡＣＡ（配列番号２）を有するステムループ配列を意味す
る。
「標的核酸」は、オリゴマー化合物がハイブリダイズするように設計される核酸を意味
する。
「標的化」は、標的核酸にハイブリダイズする核酸塩基配列の設計及び選択のプロセス
を意味する。
「〜を標的とする」は、標的核酸へのハイブリダイゼーションを可能にする核酸塩基配
列を有することを意味する。
「標的結合」は、マイクロＲＮＡの活性、発現またはレベルを変化させる形でオリゴヌ
クレオチドと、相補的なマイクロＲＮＡとが相互作用することを意味する。ある種の実施
形態では、標的結合は、マイクロＲＮＡの活性が阻害されるように抗ｍｉＲと、相補的な
マイクロＲＮＡとが相互作用することを意味する。
「調節」は、機能、量または活性の変質を意味する。ある種の実施形態では、調節は機
能、量または活性の増加を意味する。ある種の実施形態では、調節は機能、量または活性
の低下を意味する。
「発現」は、遺伝子のコードされた情報が、細胞内に存在して働く構造体に変換される
任意の機能及び段階を意味する。
「５’標的部位」は、特定のオリゴヌクレオチドの最も３’側の核酸塩基と相補的な標
的核酸の核酸塩基を意味する。
「３’標的部位」は、特定のオリゴヌクレオチドの最も５’側の核酸塩基と相補的な標
的核酸の核酸塩基を意味する。
「領域」は、核酸においてヌクレオシドが連結した部分を意味する。ある種の実施形態
では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸の領域と相補的な核酸塩基配列を有する。例えば
、そうしたある種の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、マイクロＲＮＡステムループ
配列の領域と相補的である。そうしたある種の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、マ
イクロＲＮＡステムループ配列の領域と完全に相補的である。
「セグメント」は、領域のより小さな部分または細部分を意味する。
「核酸塩基配列」は、典型的には任意の糖、結合及び／または核酸塩基の修飾と関係な
く５’から３’方向に記載された、オリゴマー化合物または核酸において連続する核酸塩
基の順序を意味する。
「連続する核酸塩基」は、核酸において互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
「核酸塩基相補性」は、２つの核酸塩基が水素結合を介して非共有結合により対を形成
できることを意味する。
「相補的」は、１つの核酸がもう１つの核酸またはオリゴヌクレオチドにハイブリダイ
ズできることを意味する。ある種の実施形態では、相補的とは、オリゴヌクレオチドが標
的核酸にハイブリダイズできることをいう。
「完全に相補的」は、オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、対応する各々の位置で標的
核酸の核酸塩基と対を形成できることを意味する。ある種の実施形態では、オリゴヌクレ
オチドは、マイクロＲＮＡと完全に相補的である、即ちオリゴヌクレオチドの各核酸塩基
が、対応する各々の位置でマイクロＲＮＡの核酸塩基と相補的である。ある種の実施形態
では、各核酸塩基がマイクロＲＮＡステムループ配列の領域内の核酸塩基と相補性を有す
るオリゴヌクレオチドは、マイクロＲＮＡステムループ配列と完全に相補的である。
「相補性パーセント」は、同じ長さの標的核酸の部分と相補的なオリゴヌクレオチドの
核酸塩基の割合を意味する。相補性パーセントは、オリゴヌクレオチドのうち、対応する
位置で標的核酸の核酸塩基と相補的な核酸塩基の数を、オリゴヌクレオチドの核酸塩基の
総数で割ることにより計算される。
「同一性パーセント」は、第１の核酸のうち、対応する位置で第２の核酸の核酸塩基と
同一である核酸塩基の数を、第１の核酸の核酸塩基の総数で割った商を意味する。ある種
の実施形態では、第１の核酸はマイクロＲＮＡであり、第２の核酸はマイクロＲＮＡであ
る。ある種の実施形態では、第１の核酸はオリゴヌクレオチドであり、第２の核酸はオリ
ゴヌクレオチドである。
「ハイブリダイズする」は、核酸塩基の相補性により相補的核酸のアニーリングが起こ
ることを意味する。
「ミスマッチ」は、第１の核酸の核酸塩基が、対応する位置で第２の核酸の核酸塩基と
対を形成できないことを意味する。
核酸塩基配列の文脈において「同一の」は、糖、結合及び／または核酸塩基の修飾に関
係なく、かつ、存在する任意のピリミジンのメチル状態にも関係なく、同じ核酸塩基配列
を有することを意味する。
「マイクロＲＮＡ」は、酵素ダイサーによるプレ−マイクロＲＮＡの切断産物であり、
長さ１８〜２５核酸塩基の内在性非コードＲＮＡを意味する。成熟型マイクロＲＮＡの例
は、ｍｉＲＢａｓｅと呼ばれるマイクロＲＮＡデータベースで確認される（ｈｔｔｐ：／
／ｍｉｃｒｏｒｎａ．ｓａｎｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ／）。ある種の実施形態では、マイクロ
ＲＮＡは、「マイクロＲＮＡ」または「ｍｉＲ」と略記される。
「プレ−マイクロＲＮＡ」または「ｐｒｅ−ｍｉＲ」は、Ｄｒｏｓｈａと呼ばれる二本
鎖ＲＮＡ特異的リボヌクレアーゼによるｐｒｉ−ｍｉＲの切断産物であり、ヘアピン構造
を有する非コードＲＮＡを意味する。
「ステムループ配列」は、ヘアピン構造を有し、かつ成熟型マイクロＲＮＡ配列を含む
ＲＮＡを意味する。プレ−マイクロＲＮＡ配列及びステムループ配列は重複してもよい。
ステムループ配列の例は、ｍｉＲＢａｓｅと呼ばれるマイクロＲＮＡデータベースで確認
される（ｈｔｔｐ：／／ｍｉｃｒｏｒｎａ．ｓａｎｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ／）。
「プリ−マイクロＲＮＡ」または「ｐｒｉ−ｍｉＲ」は、二本鎖ＲＮＡ特異的リボヌク
レアーゼＤｒｏｓｈａの基質であり、ヘアピン構造を有する非コードＲＮＡを意味する。
「マイクロＲＮＡ前駆体」は、ゲノムＤＮＡに由来し、かつ、１つまたは複数のマイク
ロＲＮＡ配列を含む非コードｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ＲＮＡを含む転写物を意味する。例
えば、ある種の実施形態では、マイクロＲＮＡ前駆体はプレ−マイクロＲＮＡである。あ
る種の実施形態では、マイクロＲＮＡ前駆体はプリ−マイクロＲＮＡである。
「マイクロＲＮＡ制御転写物」は、マイクロＲＮＡにより制御される転写物を意味する
。
「モノシストロニックな転写物」は、単一のマイクロＲＮＡ配列を含むマイクロＲＮＡ
前駆体を意味する。
「ポリシストロニックな転写物」は、２つ以上のマイクロＲＮＡ配列を含むマイクロＲ
ＮＡ前駆体を意味する。
「シード配列」は、成熟型マイクロＲＮＡ配列の５’末端の核酸塩基１〜９のうち連続
した６〜８核酸塩基を含む核酸塩基配列を意味する。
「シードマッチ配列」は、シード配列と相補的であり、シード配列と同じ長さの核酸塩
基配列を意味する。
「オリゴマー化合物」は、複数の連結したモノマーサブユニットを含む化合物を意味す
る。オリゴマー化合物はオリゴヌクレオチドを含んでいた。
「オリゴヌクレオチド」は、複数の連結したヌクレオシドを含む化合物を意味し、その
各々は、互いに独立に修飾されていても、または非修飾であってもよい。
「天然のヌクレオシド間結合」は、ヌクレオシド間の３’から５’のホスホジエステル
結合を意味する。
「天然糖」は、ＤＮＡ（２’−Ｈ）またはＲＮＡ（２’−ＯＨ）に見られる糖を意味す
る。
「ヌクレオシド間結合」は、隣接するヌクレオシド間の共有結合を意味する。
「連結したヌクレオシド」は、共有結合により連結されたヌクレオシドを意味する。
「核酸塩基」は、別の核酸塩基と非共有結合的に対を形成することができる複素環部分
を意味する。
「ヌクレオシド」は、核酸塩基が糖部分に結合したものを意味する。
「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの糖部に共有結合したリン酸基を有するヌクレオシ
ドを意味する。
いくつかの連結したヌクレオシド「からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物」は
、所定の数の連結したヌクレオシドを有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を意味
する。従って、化合物は、追加の置換基またはコンジュゲートを含んでもよい。他に記載
がない限り、化合物は、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド以外に任意の追加のヌクレオ
シドを含まない。
いくつかの連結したヌクレオシド「からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物」は
、所定の数の連結したヌクレオシドを有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を意味
する。従って、化合物は、追加の置換基またはコンジュゲートを含んでもよい。他に記載
がない限り、化合物は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド以外に任意の追加のヌク
レオシドを含まない。
「修飾オリゴヌクレオチド」は、天然の末端、糖、核酸塩基及び／またはヌクレオシド
間結合に関して１つまたは複数の修飾を有するオリゴヌクレオチドを意味する。修飾オリ
ゴヌクレオチドは、非修飾ヌクレオシドを含んでもよい。
「一本鎖修飾オリゴヌクレオチド」は、相補鎖にハイブリダイズしていない修飾オリゴ
ヌクレオチドを意味する。
「修飾ヌクレオシド」は、天然のヌクレオシドと異なるヌクレオシドを意味する。修飾
ヌクレオシドは、修飾糖及び非修飾核酸塩基を有してもよい。修飾ヌクレオシドは、修飾
糖及び修飾核酸塩基を有してもよい。修飾ヌクレオシドは、天然糖及び修飾核酸塩基を有
してもよい。ある種の実施形態では、修飾ヌクレオシドは二環式ヌクレオシドである。あ
る種の実施形態では、修飾ヌクレオシドは非二環式ヌクレオシドである。
「修飾ヌクレオシド間結合」は、天然のヌクレオシド間結合と何らか異なることを意味
する。
「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」は、非架橋原子の１つが硫黄原子である、
ヌクレオシド間の結合を意味する。
「修飾糖部分」は、天然糖の置換及び／または何らかの変化を意味する。
「非修飾核酸塩基」は、ＲＮＡまたはＤＮＡの天然の複素環塩基：プリン塩基アデニン
（Ａ）及びグアニン（Ｇ）と、ピリミジン塩基チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）（５−メチ
ルシトシンを含む）及びウラシル（Ｕ）とを意味する。
「５−メチルシトシン」は、５位に結合したメチル基を含むシトシンを意味する。
「非メチル化シトシン」は、５位に結合したメチル基を有さないシトシンを意味する。
「修飾核酸塩基」は、非修飾核酸塩基でない任意の核酸塩基を意味する。
「フラノシル」は、４個の炭素原子及び１個の酸素原子からなる５員環を含む構造を意
味する。
「天然のフラノシル」は、天然のＲＮＡに見られるようなリボフラノシル、または天然
のＤＮＡに見られるようなデオキシリボフラノシルを意味する。
「糖部分」は、天然のフラノシルまたは修飾糖部分を意味する。
「修飾糖部分」は、置換糖部分または代用糖を意味する。
「置換糖部分」は、天然のフラノシルでないフラノシルを意味する。置換糖部分には、
以下に限定されるものではないが、天然のフラノシルの２’位、５’位及び／または４’
位に修飾を含む糖部分がある。ある種の置換糖部分は二環式糖部分である。
「代用糖」は、フラノシルを含まず、かつヌクレオシドの天然のフラノシルの代わりに
なることができ、その結果得られるヌクレオシドが（１）オリゴヌクレオチドへの取り込
み、及び（２）相補的ヌクレオシドへのハイブリダイゼーションが可能である構造を意味
する。こうした構造は、異なる数の原子を含む環（例えば、４員環、６員環または７員環
）；フラノシルの酸素と非酸素原子（例えば、炭素、硫黄または窒素）との交換；または
原子数の変化と酸素の交換との両方などフラノシルの比較的単純な変化を含む。こうした
構造は、置換糖部分に記載した置換に対応する置換を更に含んでもよい（例えば、追加の
置換基を任意に含む６員の二環式炭素環式代用糖）。代用糖は、より複雑な糖の交換を更
に含んでもよい（例えば、ペプチド核酸の非環系）。代用糖は、以下に限定されるもので
はないが、モルホリノ、シクロヘキセニル及びシクロヘキシトールを含む。
「２’−Ｏ−メチル糖」または「２’−ＯＭｅ糖」は、２’位にＯ−メチル修飾を有す
る糖を意味する。
「２’−Ｏ−メトキシエチル糖」または「２’−ＭＯＥ糖」は、２’位にＯ−メトキシ
エチル修飾を有する糖を意味する。
「２’−Ｏ−フルオロ」または「２’−Ｆ」は、２’位にフルオロ修飾を有する糖を意
味する。
「二環式糖部分」は、４〜７員環の２個の原子を連結して第２の環を形成して、二環式
構造を生じさせる架橋を含む、４〜７員環（以下に限定されるものではないが、フラノシ
ル）を含む修飾糖部分を意味する。ある種の実施形態では、４〜７員環は糖環である。あ
る種の実施形態では ４〜７員環はフラノシルである。そうしたある種の実施形態では、
架橋はフラノシルの２’−炭素及び４’−炭素を連結する。
「ロックド核酸（ＬＮＡ）糖部分」は、フラノース環の２’の原子と４’の原子との間
に（ＣＨ２）−Ｏ架橋を含む置換糖部分を意味する。
「ＥＮＡ糖部分」は、フラノース環の２’の原子と４’の原子との間に（ＣＨ２）２−
Ｏ架橋を含む置換糖部分を意味する。
「規制されたエチル（ｃＥｔ）糖部分」は、フラノース環の４’の原子と２’の原子と
の間にＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ架橋を含む置換糖部分を意味する。ある種の実施形態では、Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−Ｏ架橋は、Ｓ方向に規制される。ある種の実施形態では、（ＣＨ２）２−
ＯはＲ方向に規制される。
「Ｓ−ｃＥｔ糖部分」は、フラノース環の４’の原子と２’の原子との間にＳ−規制Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−Ｏ架橋を含む置換糖部分を意味する。
「Ｒ−ｃＥｔ糖部分」は、フラノース環の４’の原子と２’の原子との間にＲ−規制Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−Ｏ架橋を含む置換糖部分を意味する。
「２’−Ｏ−メチル」ヌクレオシドは、２’−Ｏ−メチル糖修飾を含む２’−修飾ヌク
レオシドを意味する。
「２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド」は、２’−Ｏ−メトキシエチル糖修飾を有
する２’−修飾ヌクレオシドを意味する。２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドは、修
飾核酸塩基を含んでも、または非修飾核酸塩基を含んでもよい。
「２’−フルオロヌクレオシド」は、２’−フルオロ糖修飾を有する２’−修飾ヌクレ
オシドを意味する。２’−フルオロヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含んでも、または非
修飾核酸塩基を含んでもよい。
「二環式ヌクレオシド」は、二環式糖部分を有する２’−修飾ヌクレオシドを意味する
。二環式ヌクレオシドは、修飾核酸塩基を有しても、または非修飾核酸塩基を有してもよ
い。
「ｃＥｔヌクレオシド」は、ｃＥｔ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ｃＥｔヌク
レオシドは、修飾核酸塩基を含んでも、または非修飾核酸塩基を含んでもよい。
「Ｓ−ｃＥｔヌクレオシド」は、Ｓ−ｃＥｔ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「Ｒ−ｃＥｔヌクレオシド」は、Ｒ−ｃＥｔ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「非二環式ヌクレオシド」は、二環式糖以外の糖を有するヌクレオシドを意味する。あ
る種の実施形態では、非二環式ヌクレオシドは天然の糖を含む。ある種の実施形態では、
非二環式ヌクレオシドは修飾糖を含む。ある種の実施形態では、非二環式ヌクレオシドは
β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである。ある種の実施形態では、非二環式ヌクレオシ
ドは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。
「β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド」は、天然のＤＮＡヌクレオシドを意味する。β
−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含んでも、または非修飾核酸塩基を
含んでもよい。
「β−Ｄ−リボヌクレオシド」は、天然のＲＮＡヌクレオシドを意味する。β−Ｄ−リ
ボヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含んでも、または非修飾核酸塩基を含んでもよい。
「ＬＮＡヌクレオシド」は、ＬＮＡ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「ＥＮＡヌクレオシド」は、ＥＮＡ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「モチーフ」は、オリゴヌクレオチドにおける修飾及び／若しくは非修飾の核酸塩基、
糖並びに／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。ある種の実施形態では、モ
チーフはヌクレオシドパターンである。
「ヌクレオシドパターン」は、修飾オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド修飾のパ
ターンまたはその領域を意味する。ヌクレオシドパターンは、オリゴヌクレオチドにおけ
るヌクレオシド修飾の構成を説明するモチーフである。
「完全修飾オリゴヌクレオチド」は、各核酸塩基、各糖及び／または各ヌクレオシド間
結合が修飾されていることを意味する。
「均一修飾オリゴヌクレオチド」は、修飾オリゴヌクレオチド全体で各核酸塩基、各糖
及び／または各ヌクレオシド間結合が同じ修飾を有することを意味する。
「安定化修飾」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合により結合された２’−デオ
キシヌクレオシドによって与えられる安定性に比べて、ヌクレアーゼの存在下で、修飾オ
リゴヌクレオチドに強い安定性を与えるヌクレオシドの修飾を意味する。例えば、ある種
の実施形態では、安定化修飾は安定化ヌクレオシド修飾である。ある種の実施形態では、
安定化修飾はヌクレオシド間結合修飾である。
「安定化ヌクレオシド」は、２’−デオキシヌクレオシドにより与えられる安定性に比
べて、オリゴヌクレオチドに強いヌクレアーゼ安定性を与えるヌクレオシド修飾を意味す
る。一実施形態では、安定化ヌクレオシドは２’−修飾ヌクレオシドである。
「安定化ヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合により与えら
れる安定性に比べて、オリゴヌクレオチドに改善されたヌクレアーゼ安定性を与えるヌク
レオシド間結合を意味する。一実施形態では、安定化ヌクレオシド間結合はホスホロチオ
エートヌクレオシド間結合である。
「被検体」は、処置または治療のために選択されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。
「それを必要とする被検体」は、被検体が治療または処置を必要とすると判定される状
態にあることを意味する。
「〜を有する疑いがある被検体」は、疾患の１つまたは複数の臨床徴候を示す被検体を
意味する。
「投与すること」は、被検体に医薬品または組成物を与えることを意味し、以下に限定
されるものではないが、医療専門家による投与及び自己投与を含む。
「非経口投与」は、注射または注入による投与を意味する。非経口投与は、以下に限定
されるものではないが、皮下投与、静脈内投与または筋肉内投与を含む。
「皮下投与」は、皮膚直下の投与を意味する。
「静脈内投与」は、静脈への投与を意味する。
「心臓内投与」は、心臓への投与を意味する。ある種の実施形態では、心臓内投与はカ
テーテルによって行われる。ある種の実施形態では、心臓内投与は直視下心臓手術によっ
て行われる。
「経肺投与」は、肺への投与を意味する。
「併用投与される」は、２つの薬理効果が患者に同時に現れる任意の方法で２種の薬が
併用投与されることをいう。併用投与は、２種の薬を単一の医薬組成物で投与したり、同
じ剤形で投与したり、または同じ投与経路で投与したりする必要はない。２種の薬の作用
自体は、同時に現れる必要はない。効果は一定期間重複するだけでよく、同じ長さを持つ
必要はない。
「持続期間」は、活性またはイベントが継続する期間を意味する。ある種の実施形態で
は、処置の持続期間は、医薬品または医薬組成物の用量が投与される期間である。
「治療」は、疾患の処置方法を意味する。ある種の実施形態では、治療は、以下に限定
されるものではないが、化学療法、放射線治療、または医薬品の投与を含む。
「処置」は、疾患の治癒または軽減のために使用される１つまたは複数の特定の手順を
適用することを意味する。ある種の実施形態では、特定の手順は、１つまたは複数の医薬
品の投与である。
「軽減」は、状態または疾患の少なくとも１つの指標の重症度を低下させることを意味
する。ある種の実施形態では、軽減は、状態または疾患の１つまたは複数の指標の進行を
遅延させるまたは遅らせることを含む。指標の重症度は、当業者に公知の主観的基準また
は客観的基準により判定することができる。
「〜を発症するリスクがある」は、被検体がある状態または疾患を発症しやすい状態に
あることを意味する。ある種の実施形態では、状態または疾患を発症するリスクがある被
検体は、その状態または疾患の１つまたは複数の症状を示すものの、その状態または疾患
と診断されるのに十分な数の症状を示さない。ある種の実施形態では、状態または疾患を
発症するリスクがある被検体は、状態または疾患の１つまたは複数の症状を示すものの、
状態または疾患と診断するのに必要とされるより少ない程度で示す。
「〜の発症を予防する」は、疾患または状態を発症するリスクがある被検体の状態また
は疾患の発生を予防することを意味する。ある種の実施形態では、疾患または状態を発症
するリスクがある被検体は、疾患または状態を既に有する被検体が受けた処置と同様の処
置を受ける。
「〜の発症の遅延させる」は、疾患または状態を発症するリスクがある被検体の状態ま
たは疾患の発生を遅延させることを意味する。ある種の実施形態では、疾患または状態を
発症するリスクがある被検体は、疾患または状態を既に有する被検体が受けた処置と同様
の処置を受ける。
「治療薬」は、疾患の治癒、軽減または予防に使用される医薬品を意味する。
「用量」は、１回の投与で与えられる医薬品の所定量を意味する。ある種の実施形態で
は、用量を２以上のボーラス、錠剤または注射で投与してもよい。例えば、皮下投与が所
望であるある種の実施形態では、所望の用量は、１回の注射で容易に与えられない量を必
要とする。そうした実施形態では、所望の用量を達成するため２回以上の注射を使用して
もよい。ある種の実施形態では、用量は、２回以上の注射で投与して個体の注射部位反応
を最小限に抑えてもよい。ある種の実施形態では、用量を緩速注入として投与する。
「投薬単位」は、医薬品が与えられる形態を意味する。ある種の実施形態では、投薬単
位は、凍結乾燥オリゴヌクレオチドを含むバイアルである。ある種の実施形態では、投薬
単位は、再溶解したオリゴヌクレオチドを含むバイアルである。
「治療有効量」は、動物に治療上の利益を与える医薬品の量をいう。
「医薬組成物」は、医薬品など個体への投与に好適な物質の混合物を意味する。例えば
、医薬組成物は無菌水溶液を含んでもよい。
「医薬品」は、被検体に投与すると治療効果を与える物質を意味する。
「医薬活性成分」は、所望の作用を与える医薬組成物中の物質を意味する。
「臓器機能の改善」は、正常範囲に向けた臓器機能の変化を意味する。ある種の実施形
態では、臓器機能は、被検体の血液中に見られる分子の測定により評価される。例えば、
ある種の実施形態では、肝機能の改善は、肝トランスアミナーゼの血中レベルの低下によ
り測定される。
「許容可能な安全性プロファイル」は、臨床的に許容できる範囲内にある副作用のパタ
ーンを意味する。
「副作用」は、処置に起因する所望の作用以外の生理反応を意味する。ある種の実施形
態では、副作用は、以下に限定されるものではないが、注射部位反応、肝機能検査異常、
腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系異常及びミオパチーを含む。こうした副作用は
直接的に検出しても、または間接的に検出してもよい。例えば、血清中のアミノトランス
フェラーゼレベルの上昇から、肝毒性または肝機能異常が示唆されることがある。例えば
、ビリルビンの増加から、肝毒性または肝機能異常が示唆されることがある。
「注射部位反応」は、個体の注射部位における皮膚の炎症または異常な発赤を意味する
。
「被検体のコンプライアンス」は、推奨または処方された治療が被検体により遵守され
ることを意味する。
「遵守する」は、被検体が推奨された治療を遵守することを意味する。
「推奨された治療」は、疾患を処置、軽減、遅延または予防するために医療専門家によ
り推奨された処置を意味する。
概要
ｍｉＲ−２１は、細胞分化、増殖、アポトーシス及びマトリックス代謝回転など種々の
細胞プロセスと関連する、広範に発現するマイクロＲＮＡである。加えて、ｍｉＲ−２１
は、複数の疾患と関連している。ｍｉＲ−２１は、癌において上方制御されることが多く
、いくつかの癌動物モデルにおいてｍｉＲ−２１の阻害から、腫瘍増殖が抑制されること
が立証された。心肥大動物モデルにおいてｍｉＲ−２１の阻害から、心疾患におけるｍｉ
Ｒ−２１の役割が立証された。心線維症、腎線維症及び肺線維症の動物モデルでは、線維
症における役割も立証された。組織移植モデルにおけるｍｉＲ−２１阻害の研究からは、
ｍｉＲ−２１の阻害が創傷治癒を促進することが証明された。従って、ｍｉＲ−２１の阻
害剤は、種々の研究及び臨床の場で有用である。
ｍｉＲ−２１の強力な阻害剤を同定するため、多くの抗ｍｉＲ−２１化合物を設計した
。これらの化合物は、二環式ヌクレオシド及び非二環式ヌクレオシドの長さ、並びに数、
配置及び種類が異なるものであった。最初に一連の化合物をインビトロルシフェラーゼア
ッセイで試験し、この試験によりインビトロ活性化合物として化合物のサブセットを同定
した。次いで、これらのインビトロ活性化合物をインビボアッセイで試験して、インビボ
でｍｉＲ−２１の強力な阻害剤となる化合物を同定した。最初のインビトロ及びインビボ
スクリーニングから、新たな化合物の設計の根拠として一定の化合物を選択した。実験的
に観察された構造と活性との間の相関関係（インビトロ及びインビボの両方）が、これら
の新たな化合物の設計の特徴をなすように使用して、二環式及び非二環式ヌクレオシドの
長さ、並びに選択及び構成を変化させた。次いで、これらの新たな化合物についてインビ
トロ及びインビボスクリーニングアッセイを繰り返した。また、特定の化合物については
、他の特性、例えば、エキソヌクレアーゼ活性に対する感受性も試験した。インビトロで
最も活性な化合物が必ずしもインビボで最も活性な化合物であるとは限らないこと、更に
インビトロで中程度に活性な化合物の中には、インビボで高活性な化合物もあることも観
察された。本プロセスにおいてインビトロでスクリーニングした１７８種の化合物のうち
、６０種をルシフェラーゼアッセイで活性であることを明らかにした。これらのインビト
ロで活性な化合物６０種のうち、１つのサブセットをインビボで活性あることを明らかに
した。化合物を設計及びスクリーニングするこの反復プロセスを通して、二環式及び非二
環式修飾の特定のパターンを有する化合物がｍｉＲ−２１の強力な阻害剤インビボである
ことが観察された。従って、これらの化合物は、ｍｉＲ−２１の活性により促進される細
胞プロセスの調節に有用である。更に、こうした化合物は、ｍｉＲ−２１に関連する疾患
の発症の処置、予防及び／または遅延にも有用である。こうした疾患は、非疾患サンプル
と比較してｍｉＲ−２１の異常な高発現を特徴とすることがある。こうした疾患には、線
維症、急性腎傷害、心肥大、心筋梗塞、及び癌があるが、これに限定されるものではない
。加えて、本明細書に提供される組成物及び方法は、創傷治癒を促進するために使用して
もよい。
ｍｉＲ−２１を標的とする特定の修飾オリゴヌクレオチド
本明細書で提供されるのは、二環式及び非二環式ヌクレオシドの特定のパターンを有す
る修飾オリゴヌクレオチドである。本明細書に同定されたパターンを有する修飾オリゴヌ
クレオチドは、ｍｉＲ−２１活性の効果的な阻害剤である。
本明細書に図示したヌクレオシドパターンは各々、５’から３’方向に示す。
ある種の実施形態では、本明細書に提供されるのは、８〜２２個連結したヌクレオシド
からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸
塩基配列がｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的であり、かつ修飾オリゴヌクレオチドが
５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＩで少なくとも８個連続するヌクレオシ
ドであり：
（Ｒ）Ｘ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＱ−ＮＺ
式中、Ｒは各々、非二環式ヌクレオシドであり；Ｘは１〜４であり；
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは各々、修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、Ｘは１である。ヌクレオシドパター
ンＩのある種の実施形態では、Ｘは２である。ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形
態では、Ｘは３である。ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、Ｘは４である
。
ある種の実施形態では、本明細書に提供されるのは、８〜１９個連結したヌクレオシド
からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸
塩基配列がｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的であり、かつ修飾オリゴヌクレオチドが
５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＩＩで少なくとも８個連続するヌクレオ
シドであり：
ＮＭ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＱ−ＮＺ
式中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供されるのは、８〜２２個連結したヌクレオシド
からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸
塩基配列がｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的であり、かつ修飾オリゴヌクレオチドが
５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＩＩＩで少なくとも８個連続するヌクレ
オシドであり：
（Ｒ）Ｘ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＹ−ＮＺ

式中、Ｒは各々、非二環式ヌクレオシドであり；Ｘは１〜４であり；
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；
ＮＹは修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは各々、修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種の実施形態では、Ｘは１である。ヌクレオシドパ
ターンＩのある種の実施形態では、Ｘは２である。ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種
の実施形態では、Ｘは３である。ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種の実施形態では、
Ｘは４である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供されるのは、８〜１９個連結したヌクレオシド
からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸
塩基配列がｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的であり、かつ修飾オリゴヌクレオチドが
５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＩＶで少なくとも８個連続するヌクレオ
シドであり：
ＮＭ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＹ−ＮＺ
式中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；
ＮＹは修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供されるのは、８〜１９個連結したヌクレオシド
からなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、修飾オリゴヌクレオチドの核酸
塩基配列がｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的であり、かつ修飾オリゴヌクレオチドが
５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＶで少なくとも８個連続するヌクレオシ
ドであり：
ＮＭ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−ＮＢ）４−ＮＺ
式中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは修飾ヌクレオシドである
ヌクレオシドを含む、化合物である。
以下の実施形態は、ヌクレオシドパターンＩ〜Ｖを含む本明細書に記載のヌクレオシド
パターンの何れかに当てはまる。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載のヌクレオシドパ
ターンの少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少
なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも
１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個ま
たは２２個の連続するヌクレオシドを含む。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、修飾オリゴ
ヌクレオチドの核酸塩基配列は、少なくとも９０％ｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的
である。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、少なくとも
９５％（配列番号１）と相補的である。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド
の核酸塩基配列は、（配列番号１）と１００％相補的である。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、修飾オリゴ
ヌクレオチドの核酸塩基配列はｍｉＲ−２１と相補的であるため、マイクロＲＮＡの１番
目は、オリゴヌクレオチドの３’−末端核酸塩基と対を形成する。例えば下記である：
Figure 2018121646
 配列番号３及び配列番号４において、配列中の「Ｔ」は各々独立に核酸塩基「Ｔ」であっ
ても、或いは核酸塩基「Ｕ」であってもよく、かつ、配列番号３または配列番号４の配列
を有する化合物は、全てＴ、全てＵ、またはＵとＴとの任意の組み合わせを含んでもよい
ことが理解されよう。このため、本開示及び添付の配列表において配列番号３及び配列番
号４の様々な位置で「Ｔ」が存在しても、その特定の核酸塩基が「Ｔ」かそれとも「Ｕ」
であるかに関して限定するものではない。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、二環式ヌク
レオシドは各々、ＬＮＡヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド及びＥＮＡヌクレオシドから
独立に選択される。ある種の実施形態では、少なくとも２個の二環式ヌクレオシドの糖部
分は、互いに異なる。ある種の実施形態では、全ての二環式ヌクレオシドが互いに同じ糖
部分を有する。ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは各々ｃＥｔヌクレオシドで
ある。ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドは各々ＬＮＡヌクレオシドである。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、ｃＥｔヌク
レオシドはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである。本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何
れかのある種の実施形態では、ｃＥｔヌクレオシドはＲ−ｃＥｔヌクレオシドである。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、非二環式ヌ
クレオシドは各々、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシド、２
’−Ｏ−メチルヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド及び２’−フルオ
ロヌクレオシドから独立に選択される。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、非二環式ヌ
クレオシドは各々、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌ
クレオシドから独立に選択される。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、少なくとも
２個の非二環式ヌクレオシドは、互いに異なる糖部分を含み、β−Ｄ−デオキシリボヌク
レオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシド、２’−Ｏ−メチルヌクレオシド、２’−Ｏ−メト
キシエチルヌクレオシド及び２’−フルオロヌクレオシドから独立に選択される。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、少なくとも
２個の非二環式ヌクレオシドは、互いに異なる糖部分を含み、β−Ｄ−デオキシリボヌク
レオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから独立に選択される。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、非二環式ヌ
クレオシドは各々、同じ種類の糖部分を有し、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、β−
Ｄ−リボヌクレオシド、２’−Ｏ−メチルヌクレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌク
レオシド及び２’−フルオロヌクレオシドから選択される。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、非二環式ヌ
クレオシドは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである。ある種の実施形態では、非
二環式ヌクレオシドは各々２’−Ｏ−メチルヌクレオシドである。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、非二環式ヌ
クレオシドの３個以下が２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。ある種の実施形
態では、非二環式ヌクレオシドの２個以下が２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであ
る。ある種の実施形態では、非二環式ヌクレオシドの１以下が２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオシドである。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、非二環式ヌ
クレオシドの１個が２’−ＭＯＥヌクレオシドであり、非二環式ヌクレオシドは互いにβ
−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである。ある種の実施形態では、非二環式ヌクレオシド
の２個が２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり、非二環式ヌクレオシドは互いに
β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである。ある種の実施形態では、非二環式ヌクレオシ
ドの３個が２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり、非二環式ヌクレオシドは互い
にβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである。
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、最も５’側
の非二環式ヌクレオシド及び最も３’側の非二環式ヌクレオシドは２’−Ｏ−メトキシエ
チルヌクレオシドであり、非二環式ヌクレオシドは互いにβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオ
シドである。
Ｘが４である任意のヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、Ｒのヌクレオシ
ドは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。Ｘが４であるヌクレオシドパタ
ーンＩのある種の実施形態では、Ｒの２個のヌクレオシドがβ−Ｄ−デオキシリボヌクレ
オシドであり、Ｒの２個のヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである
。Ｘが４であるヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、Ｒの３個のヌクレオシ
ドがβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり、Ｒの１個のヌクレオシドが２’−Ｏ−メ
トキシエチルヌクレオシドである。
ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、ＲはＮＲ１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ
４であり、ＮＲ１は２’−ＭＯＥヌクレオシドであり、ＮＲ２はβ−Ｄ−デオキシリボヌ
クレオシドであり、ＮＲ３はβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり、かつＮＲ４はβ
−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである。
ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、Ｒは４個連結したヌクレオシドＮＲ
１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４からなり、式中、ＮＲ１は２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレ
オシドであり、かつＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４は各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドで
あり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌク
レオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。ある種の実
施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは配列番号４の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは
各々Ｔ及びＵから独立に選択される。
ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、Ｘは１であり、Ｒのヌクレオシドは
各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシド
であり；ＮＱは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ
−メトキシエチルヌクレオシドである。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド
は配列番号３の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及びＵから独立に選択される。
ヌクレオシドパターンＩのある種の実施形態では、Ｘは４であり、Ｒのヌクレオシドは
各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシド
であり；ＮＱは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ
−メトキシエチルヌクレオシドである。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド
は配列番号４の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及びＵから独立に選択される。
ヌクレオシドパターンＩＩのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デ
オキシリボヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであ
る。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは配列番号３の核酸塩基配列を有し
、配列中のＴは各々Ｔ及びＵから独立に選択される。
ヌクレオシドパターンＩＩのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デ
オキシリボヌクレオシドであり；かつＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである。ある種の実
施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは配列番号３の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは
各々Ｔ及びＵから独立に選択される。
ヌクレオシドパターンＩＩのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオシドであり；ＮＢは各々ＬＮＡヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキ
シリボヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは配列番号３の核酸塩基配列を有し、配
列中のＴは各々Ｔ及びＵから独立に選択される。
ヌクレオシドパターンＩＩのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオシドであり；ＮＢは各々ＬＮＡヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキ
シリボヌクレオシドであり；かつＮＺはＬＮＡヌクレオシドである。ある種の実施形態で
は、修飾オリゴヌクレオチドは配列番号３の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及
びＵから独立に選択される。
ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒは二環式ヌクレオシドでない
修飾ヌクレオシドであり；かつｘは１である。ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種の実
施形態では、Ｒは二環式ヌクレオシドでない修飾ヌクレオシドであり；ｘは１であり；か
つＮＱは各々、非修飾ヌクレオシドである。ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種の実施
形態では、Ｒは二環式ヌクレオシドでない修飾ヌクレオシドであり；ｘは１であり；ＮＱ
は各々、非修飾ヌクレオシドであり；ＮＢは各々、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシド及びＬＮＡヌ
クレオシドから独立に選択され；かつＮＹはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、２’−
Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシド及びＬＮＡヌクレオシドから
選択される。ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒは二環式ヌクレオ
シドでない修飾ヌクレオシドであり；ｘは１であり；かつＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリ
ボヌクレオシドである。ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒは二環
式ヌクレオシドでない修飾ヌクレオシドであり；ｘは１であり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオ
キシリボヌクレオシドであり；ＮＢは各々、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシド及びＬＮＡヌクレオ
シドから独立に選択され；かつＮＹはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、２’−Ｏ−メ
トキシエチルヌクレオシド、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシド及びＬＮＡヌクレオシドから選択さ
れる。ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒは二環式ヌクレオシドで
ない修飾ヌクレオシドであり；ｘは１であり；ＮＱは各々、非修飾ヌクレオシドであり；
ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつＮＹはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシ
ド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド及びＳ−ｃＥｔヌクレオシドから選択される
。ヌクレオシドパターンＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒは二環式ヌクレオシドでない
修飾ヌクレオシドであり；ｘは１であり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド
であり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつＮＹはβ−Ｄ−デオキシリボヌ
クレオシド、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド及びＳ−ｃＥｔヌクレオシドから選
択される。ある種の実施形態では、パターンＩＩＩの修飾オリゴヌクレオチドは配列番号
３の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及びＵから独立に選択される。
ヌクレオシドパターンＩＶのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシド及びＬＮＡヌクレオシドから選
択され；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌ
クレオシドから選択され；ＮＹは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、Ｓ−ｃＥｔヌ
クレオシド、ＬＮＡヌクレオシド及びβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドから選択され；
かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ＬＮＡヌクレオシド及びＳ−ｃＥｔ
ヌクレオシドから選択される。ある種の実施形態では、パターンＩＶの修飾オリゴヌクレ
オチドは配列番号３の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及びＵから独立に選択さ
れる。
ヌクレオシドパターンＩＶのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デ
オキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから選択され；ＮＹ
は２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、Ｓ−ｃＥｔヌクレオシド及びβ−Ｄ−デオキ
シリボヌクレオシドから選択され；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド及
びＳ−ｃＥｔヌクレオシドから選択される。ある種の実施形態では、パターンＩＶの修飾
オリゴヌクレオチドは配列番号３の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及びＵから
独立に選択される。
ヌクレオシドパターンＩＶのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デ
オキシリボヌクレオシドであり；ＮＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつＮＺはＳ−
ｃＥｔヌクレオシドである。ある種の実施形態では、パターンＩＶの修飾オリゴヌクレオ
チドは配列番号３の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及びＵから独立に選択され
る。
ヌクレオシドパターンＶのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌ
クレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシド及びＬＮＡヌクレオシドから選択
され；ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌク
レオシドから選択され；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド、ＬＮＡヌク
レオシド及びＳ−ｃＥｔヌクレオシドから選択される。ある種の実施形態では、パターン
Ｖの修飾オリゴヌクレオチドは配列番号３の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及
びＵから独立に選択される。
ヌクレオシドパターンＶのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌ
クレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオ
キシリボヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド及びＳ
−ｃＥｔヌクレオシドから選択される。ある種の実施形態では、パターンＶの修飾オリゴ
ヌクレオチドは配列番号３の核酸塩基配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及びＵから独立に
選択される。
ヌクレオシドパターンＶのある種の実施形態では、ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌ
クレオシドであり；ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；ＮＱは各々β−Ｄ−デオ
キシリボヌクレオシドであり；かつＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである
。ある種の実施形態では、パターンＶの修飾オリゴヌクレオチドは配列番号３の核酸塩基
配列を有し、配列中のＴは各々Ｔ及びＵから独立に選択される。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、表１に示すような核酸塩基配
列及び修飾を有する。ヌクレオシド修飾は、以下の通り記載される：後に下付き文字がな
いヌクレオシドはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドを示し；後に下付き文字「Ｅ」があ
るヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシドを示し；後に下付き文字「Ｌ」があるヌクレ
オシドはＬＮＡヌクレオシドであり；後に下付き文字「Ｓ」があるヌクレオシドはＳ−ｃ
Ｅｔヌクレオシドを示す。ヌクレオシド間結合は各々ホスホロチオエートヌクレオシド間
結合である。上付き文字「Ｍｅ」はヌクレオシド塩基の５−メチル基を示す。
Figure 2018121646
本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかのある種の実施形態では、修飾オリゴ
ヌクレオチドは、ヌクレオシドパターンＩに記載したヌクレオシドパターンの８個、９個
、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個
、２０個、２１個または２２個連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、
修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシドパターンＩに記載したヌクレオシドパターンの
少なくとも８個連結したヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレ
オチドは、ヌクレオシドパターンＩＩに記載したヌクレオシドパターンの少なくとも８個
連結したヌクレオシドを含む。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌク
レオシドパターンＩＩＩに記載したヌクレオシドパターンの少なくとも８個連結したヌク
レオシドを含む。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシドパタ
ーンＩＶに記載したヌクレオシドパターンの少なくとも８個連結したヌクレオシドを含む
。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシドパターンＶに記載し
たヌクレオシドパターンの少なくとも８個連結したヌクレオシドを含む。
ある種の実施形態では、本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかを有する修飾
オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある種の実施
形態では、ヌクレオシド間結合は各々、修飾ヌクレオシド間結合である。ある種の実施形
態では、修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの核酸塩基がシト
シンである核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態では、少なくとも１つのシトシンは
５−メチルシトシンである。ある種の実施形態では、シトシンは各々、５−メチルシトシ
ンである。ある種の実施形態では、少なくとも１個のヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含
む。
修飾オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチド全体の様々な位置でエキソヌクレ
アーゼ及び／またはエンドヌクレアーゼによる切断を受けてもよい。こうした酵素切断産
物は、ｍｉＲ−２１阻害活性を保持し得、従って活性代謝物と見なされる。このため、本
明細書に記載の方法に修飾オリゴヌクレオチドの代謝産物を使用してもよい。
ある種の実施形態では、ｍｉＲ−２１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドは、表２Ａ
から選択されるヌクレオシドパターンを有し、表中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない
修飾ヌクレオシドであり；ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；ＮＱは各々、非二環
式ヌクレオシドであり；かつＮＺは修飾ヌクレオシドである。
Figure 2018121646
ある種の実施形態では、ｍｉＲ−２１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドは、表２Ｂ
から選択されるヌクレオシドパターンを有し、表中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない
修飾ヌクレオシドであり；ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；ＮＱは各々、非二環
式ヌクレオシドであり；ＮＹは修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは修飾ヌクレオシドである。
Figure 2018121646
ある種の実施形態では、ｍｉＲ−２１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドは、表２Ｃ
から選択されるヌクレオシドパターンを有し、表中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない
修飾ヌクレオシドであり；ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；ＮＱは各々、非二環
式ヌクレオシドであり；かつＮＺは修飾ヌクレオシドである。
Figure 2018121646
ある種の実施形態では、ｍｉＲ−２１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドは、表３Ａ
から選択されるヌクレオシドパターン及び核酸塩基配列を有する。後に下付き文字がない
ヌクレオシドはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドを示す。後に下付き文字「Ｅ」がある
ヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシドを示す。後に下付き文字「Ｓ」があるヌクレオ
シドはＳ−ｃＥｔヌクレオシドを示す。ヌクレオシド間結合は各々ホスホロチオエートヌ
クレオシド間結合である。核酸塩基は、５’位にメチル基を含んでも含まなくてもよい。
Figure 2018121646
ある種の実施形態では、ｍｉＲ−２１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドは、表３Ｂ
から選択されるヌクレオシドパターン及び核酸塩基配列を有する。後に下付き文字がない
ヌクレオシドはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドを示す。後に下付き文字「Ｅ」がある
ヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシドを示す。後に下付き文字「Ｓ」があるヌクレオ
シドはＳ−ｃＥｔヌクレオシドを示す。ヌクレオシド間結合は各々ホスホロチオエートヌ
クレオシド間結合である。核酸塩基は、５’位にメチル基を含んでも含まなくてもよい。
Figure 2018121646
ある種の実施形態では、ｍｉＲ−２１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドは、表３Ｃ
から選択されるヌクレオシドパターン及び核酸塩基配列を有する。後に下付き文字がない
ヌクレオシドはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドを示す。後に下付き文字「Ｅ」がある
ヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシドを示す。後に下付き文字「Ｓ」があるヌクレオ
シドはＳ−ｃＥｔヌクレオシドを示す。ヌクレオシド間結合は各々ホスホロチオエートヌ
クレオシド間結合である。核酸塩基は、５’位にメチル基を含んでも含まなくてもよい。
Figure 2018121646
ある種の実施形態では、ｍｉＲ−２１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドは、表３Ｄ
から選択されるヌクレオシドパターン及び核酸塩基配列を有する。後に下付き文字がない
ヌクレオシドはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドを示す。後に下付き文字「Ｅ」がある
ヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシドを示す。後に下付き文字「Ｓ」があるヌクレオ
シドはＳ−ｃＥｔヌクレオシドを示す。ヌクレオシド間結合は各々ホスホロチオエートヌ
クレオシド間結合である。核酸塩基は、５’位にメチル基を含んでも含まなくてもよい。
Figure 2018121646
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１９個を超える連結したヌクレオ
シドからなり、本明細書に記載のヌクレオシドパターンを含む。ヌクレオシドパターンに
記載されたヌクレオシドとは別に存在するヌクレオシドは、修飾されているか、或いは非
修飾である。例えば、２１個連結したヌクレオシドからなり、かつｍｉＲ−２１と相補的
な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドは、１９個連結したヌクレオシド長さで
あるヌクレオシドパターンＩＩを有してもよい。他の２個のヌクレオシドは修飾糖部分か
らなっていても、または非修飾糖部分からなっていてもよい。ある種の実施形態では、修
飾オリゴヌクレオチドは、１９個連結したヌクレオシドからなり、かつ本明細書に記載の
ヌクレオシドパターンの何れかを含む。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド
は、２０個連結したヌクレオシドからなり、かつ本明細書に記載のヌクレオシドパターン
の何れかを含む。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２１個連結したヌ
クレオシドからなり、かつ本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかを含む。ある
種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２２個連結したヌクレオシドからなり、
かつ本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかを含む。ある種の実施形態では、修
飾オリゴヌクレオチドは、２３個連結したヌクレオシドからなり、かつ本明細書に記載の
ヌクレオシドパターンの何れかを含む。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド
は、２４個連結したヌクレオシドからなり、かつ本明細書に記載のヌクレオシドパターン
の何れかを含む。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２５個連結したヌ
クレオシドからなり、かつ本明細書に記載のヌクレオシドパターンの何れかを含む。
本発明の特定の使用
ｍｉＲ−２１活性の調節
本明細書に提供する化合物は、ｍｉＲ−２１活性の強力で特異的な阻害剤であり、従っ
てｍｉＲ−２１活性の調節に有用である。
マイクロＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡに結合してその発現を抑制する。場合によっ
ては、マイクロＲＮＡ活性の阻害がメッセンジャーＲＮＡの抑制解除を引き起こす、即ち
メッセンジャーＲＮＡの発現がＲＮＡ及び／またはタンパク質のレベルで増加する。本明
細書で提供されるのは、ｍｉＲ−２１制御転写物の発現を調節する方法であって、本発明
の化合物と細胞を接触させることを含み、化合物は、ｍｉＲ−２１と相補的な配列を有す
る修飾オリゴヌクレオチドを含む、方法である。
ある種の実施形態では、ｍｉＲ−２１制御転写物はＹＯＤ１であり、ｍｉＲ−２１の阻
害の結果、ＹＯＤ１のｍＲＮＡのレベルが上昇する。ある種の実施形態では、ｍｉＲ−２
１制御転写物ＰＰＡＲ−αであり、ｍｉＲ−２１の阻害の結果、ＰＰＡＲ−αのｍＲＮＡ
のレベルが上昇する。ある種の実施形態では、ｍｉＲ−２１制御転写物はＲＮＦ１６７で
ある。
ある種の実施形態では、ｍｉＲ−２１制御転写物はＳＰＧ２０である。ある種の実施形
態では、肝臓におけるｍｉＲ−２１の阻害の結果、ＳＰＧ２０のｍＲＮＡのレベルが上昇
する。
ある種の実施形態では、本発明の化合物と細胞を接触させた後、ｍｉＲ−２１制御転写
物のｍＲＮＡレベルが少なくとも１．５倍上昇することが観察される。ある種の実施形態
では、本発明の化合物と細胞を接触させた後、ｍｉＲ−２１制御転写物のｍＲＮＡレベル
が少なくとも２．０倍上昇することが観察される。ある種の実施形態では、マイクロＲＮ
Ａ制御転写物のｍＲＮＡレベルが少なくとも２．５倍上昇する。ある種の実施形態では、
マイクロＲＮＡ制御転写物のｍＲＮＡレベルが少なくとも３．０倍上昇する。ある種の実
施形態では、マイクロＲＮＡ制御転写物のｍＲＮＡレベルが少なくとも３．５倍上昇する
。ある種の実施形態では、マイクロＲＮＡ制御転写物のｍＲＮＡレベルが少なくとも４．
０倍上昇する。ある種の実施形態では、マイクロＲＮＡ制御転写物のｍＲＮＡレベルが少
なくとも４．５倍上昇する。ある種の実施形態では、マイクロＲＮＡ制御転写物のｍＲＮ
Ａレベルが少なくとも５．０倍上昇する。
ある種のマイクロＲＮＡは、いくつかのメッセンジャーＲＮＡ、場合によっては数百の
メッセンジャーＲＮＡを標的とすることが知られている。単一のマイクロＲＮＡの活性の
阻害が、多くのマイクロＲＮＡ標的の発現に検出可能な変化を引き起こす場合がある。本
明細書で提供されるのは、複数のｍｉＲ−２１制御転写物を調節する方法であって、ｍｉ
Ｒ−２１の活性を阻害することを含み、広範な遺伝子発現の変化が起こる、方法である。
ある種の実施形態では、本発明の化合物によるｍｉＲ−２１の阻害後、表現型の変化が
観察されることがある。こうした表現型の変化は、ｍｉＲ−２１制御転写物の発現におけ
る検出可能な変化を伴って或いは伴わずに起こることがある。
線維増殖性障害
器官若しくは組織の損傷または傷害に対する正常な生理反応では、生存に必要な基本的
な生物学的プロセスである損傷組織の修復が行われる。修復プロセスにおいて、異物、細
菌及び損傷組織が排除された後、線維芽細胞が傷害部位に遊走し、新しい細胞外マトリッ
クスに沈着し、その後細胞外マトリックスは組織リモデリング期の一環として構造的に組
織化される。
線維芽細胞は、結合組織に見られる最も一般的な細胞であり、細胞外マトリックスを支
持し、正常な創傷治癒において重要な役割を果たすレティキュリン及び他の弾性線維の合
成に関わっている（Ｓｅｍｐｏｗｓｋｉ，Ｇ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｗｏｕｎｄ
Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．３：１２０−１３１）。線維芽細胞は、傷
害組織の修復並びにその構造及び機能の回復に必要なコラーゲンの沈着に関わっている。
創傷治癒プロセスにおいて、活性化線維芽細胞は、コラーゲンを分泌するα−ＳＭＡ＋線
維芽細胞である筋線維芽細胞に変換される。創傷治癒プロセスの初期段階において、筋線
維芽細胞はマトリックスメタロプロテアーゼを産生し、このマトリックスメタロプロテア
ーゼが基底膜を破壊するため、炎症細胞は傷害部位に効率的にリクルートすることができ
る。傷害修復の後期段階において、筋線維芽細胞は、創縁が創中央に向かって遊走するプ
ロセス、創収縮を促進する。このように、線維芽細胞活性は、正常な治癒プロセスに不可
欠である。
正常な傷害修復プロセスに関与する線維芽細胞は、局所の間葉系細胞に由来するか、骨
髄からリクルートされるか、または上皮間葉転換により誘導されることがある。上皮間葉
転換（ＥＭＴ）とは、細胞表現型の一連の急速な変化をいい（Ｋａｌｌｕｒｉ，Ｒ．ａｎ
ｄ Ｎｅｉｌｓｏｎ，Ｅ．Ｇ．２００３．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２：１７７
６−１７８４）、この過程で静止した上皮細胞が細胞間接触を失い、間葉系の特徴を獲得
し、遊走性の表現型を発現する。常在性線維芽細胞、浸潤性の線維細胞または周皮細胞様
細胞も傷害修復プロセスに関与することがある。
条件によっては、組織修復プロセスが過剰に起こり、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成
分が蓄積しすぎてＥＣＭのリモデリングが著しくなり、これが永続的な線維性瘢痕の形成
を助長する。この過剰な線維性結合組織の形成（線維症と呼ばれるプロセス）は、組織構
造の異常な変化を助長し、正常な臓器機能を阻害する。
線維症は身体のどのような部位にも起こり得、種々の物理的傷害、代謝傷害、虚血傷害
、感染傷害、炎症性傷害または免疫学的傷害に起因する可能性がある。線維症の解剖学的
位置、起源及び臨床症状は多様であり得るが、あらゆる種類の線維症に共通の重要な病理
学的特徴がある。線維症が起こる位置に関係なく、線維化過程は線維化促進サイトカイン
の分泌及び活性化、間葉系細胞集団の増殖及び活性化、並びに細胞外マトリックスの合成
及び組織化を伴い、最終的には正常組織を破壊する。線維症は、未処置で放置すると、組
織のなかでも特に心臓、肺、腎臓、肝臓、眼及び皮膚の種々の状態に至る恐れがある。
本明細書に立証されるように、線維症のモデルでｍｉＲ−２１を阻害すると、コラーゲ
ン沈着が減少した。従って、本明細書に提供されるのは、線維症の発症を処置、予防及び
／または遅延させるための組成物及び方法であって、ｍｉＲ−２１と相補的な修飾オリゴ
ヌクレオチドを含む化合物を被検体に投与することを含む、組成物及び方法である。被検
体は、線維症の診断を受けていてもよいし、線維症を発症するリスクがあってもよいし、
または線維症を有する疑いがあってもよい。
ある種の実施形態では、線維症の被検体は、腎線維症、肺線維症、肝線維症、心線維症
、皮膚線維症、加齢に伴う線維症、脾線維症、強皮症または移植後の線維症を有する。
腎臓の多くの疾患または異常は、線維症の存在を特徴とする。従って、本明細書に提供
する化合物は、線維症の存在を特徴とする任意の腎疾患の発症の処置、軽減、予防及び／
または遅延に有用である。ある種の実施形態では、線維症の被検体は、腎臓の疾患または
状態を有する。ある種の実施形態では、線維症を発症するリスクがある被検体は、腎臓の
疾患または状態を有する。ある種の実施形態では、線維症を有する疑いがある被検体は、
腎臓の疾患または状態を有する。従って、本明細書に提供されるのは、線維症を有する、
それを発症するリスクがある、またはその疑いがある被検体を処置する方法であって、被
検体が腎臓の疾患または状態を有する、方法である。腎臓の疾患または状態は、以下に限
定されるものではないが、糸球体疾患、尿細管間質線維症、ＩｇＡ腎症、間質線維症／尿
細管萎縮、糸球体硬化症、糸球体腎炎、糖尿病、特発性巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎
症、虚脱性糸球体症、慢性再発性腎感染症、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、慢性再発
性腎感染症、高血圧、全身性高血圧、糸球体内高血圧または末期腎臓病の１つまたは複数
であってもよい。
慢性腎疾患は、線維症の存在を特徴とすることがある。従って、ある種の実施形態では
、腎臓の疾患または状態は慢性腎疾患である。ある種の実施形態では、被検体は慢性腎疾
患を発症するリスクがある。ある種の実施形態では、急性腎傷害を有する被検体は線維症
及び／または慢性腎疾患を発症するリスクがある。従って、本明細書に提供される組成物
及び方法は、線維症及び／または慢性腎疾患の発症を予防または遅延させるために、急性
腎傷害を有する被検体に投与してもよい。
ある種の実施形態では、線維症の被検体は、腎臓の急性または反復性外傷に起因する腎
線維症を有する。外傷は、手術、化学療法、放射線処置、同種移植片拒絶、慢性移植拒絶
反応及び急性移植拒絶反応に起因する場合がある。
ある種の実施形態では、腎線維症は、急性または慢性曝露後に腎毒性の恐れがある任意
の薬への曝露に起因することがある。こうした薬には、以下に限定されるものではないが
、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症剤、抗生物質、リチウム、シクロスポリン、メサラジン
、造影剤、化学療法剤などの医薬品；以下に限定されるものではないが、重金属などの職
業上の毒素；及び以下に限定されるものではないが、重金属（例えばカドミウム、塩化第
二水銀）または工場における腎毒素（例えばアリストロキア酸）などの環境毒素がある。
肝臓の多くの疾患または異常は、線維症の存在を特徴とする。従って、ある種の実施形
態では、線維症の被検体は肝臓の疾患または状態を有する。ある種の実施形態では、線維
症を発症するリスクがある被検体は肝臓の疾患または状態を有する。ある種の実施形態で
は、線維症を有する疑いがある被検体は肝臓の疾患または状態を有する。従って、本明細
書に提供されるのは、線維症を有する、それを発症するリスクがある、またはその疑いが
ある被検体を処置する方法であって、被検体が肝臓の疾患または状態を有する、方法であ
る。ある種の実施形態では、肝臓の疾患または状態は、以下に限定されるものではないが
、慢性肝傷害、肝炎ウイルス感染（Ｃ型肝炎ウイルス感染症及びＢ型肝炎ウイルス感染症
など）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡ
ＳＨ）、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎、架橋性線維化または
硬変の１つまたは複数であってもよい。ある種の実施形態では、肝臓の疾患または状態は
有毒な化学物質への曝露と関連する。ある種の実施形態では、肝臓の疾患または状態は、
医薬品、例えばアセトアミノフェンへの曝露に起因する。ある種の実施形態では、化学療
法を受けている被検体は、肝線維症及び／または慢性肝傷害のリスクがある。
線維症は、肺の多くの疾患または異常に存在することがある。従って、ある種の実施形
態では、線維症の被検体は肺の疾患または状態を有する。ある種の実施形態では、線維症
を発症するリスクがある被検体は肺の疾患または状態を有する。ある種の実施形態では、
線維症を有する疑いがある被検体は肺の疾患または状態を有する。従って、本明細書に提
供されるのは、線維症を有する、それを発症するリスクがある、またはその疑いがある被
検体を処置する方法であって、被検体が肺の疾患または状態を有する、方法である。ある
種の実施形態では、肺の疾患または状態は、以下に限定されるものではないが、肺線維症
、特発性肺線維症または慢性閉塞性肺疾患の１つまたは複数であってもよい。ある種の実
施形態では、肺線維症は、微粒子状物質、例えばシリカゲル、アスベスト、大気汚染物質
またはタバコの煙に見られるようなものの吸入に起因することがある。
ある種の実施形態では、線維症は心線維症である。
ある種の実施形態では、線維症は皮膚線維症である。ある種の実施形態では、線維症は
加齢に伴う線維症である。ある種の実施形態では、線維症は脾線維症である。
強皮症は、数ある症状の中でも特に線維症を特徴とする慢性自己免疫疾患である。ある
種の実施形態では、線維症の被検体は強皮症を有する。ある種の実施形態では、強皮症の
被検体は、皮膚の線維症に加えて内臓にも線維症を有する。
線維症は、多くの場合、移植臓器に起こり、臓器機能を喪失させ、最終的に移植臓器の
慢性拒絶反応を引き起こす。移植臓器の線維症の予防または処置は、移植臓器の慢性拒絶
反応を予防または遅延させることがある、即ち言い換えれば、移植臓器の機能を延長させ
得る。従って、ある種の実施形態では、被検体は移植後の線維症を有する。ある種の実施
形態では、移植後の線維症は移植後の腎線維症である。ある種の実施形態では、移植に関
連する線維症は、移植後の肝線維症である。ある種の実施形態では、本明細書に記載の化
合物を移植の前に投与する。ある種の実施形態では、本明細書に記載の化合物を移植と同
時に投与する。ある種の実施形態では、本明細書に記載の化合物を移植の後に投与する。
本明細書で提供されるのは、線維増殖性障害を有する被検体を処置する方法である。あ
る種の実施形態では、こうした方法は、ｍｉＲＮＡまたはその前駆体と相補的な核酸塩基
配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを、線維増殖性障害を有するまたは有する疑いがあ
る被検体に投与する。ある種の実施形態では、ｍｉＲＮＡはｍｉＲ−２１である。
癌及び転移
多くの種類の癌においてｍｉＲ−２１の異常な高発現が立証されてきた。更に、インビ
トロモデル及びインビボモデルにおけるｍｉＲ−２１の阻害から、ｍｉＲ−２１の阻害剤
が、癌細胞の増殖を支える細胞プロセスの阻害のほか、癌の処置に有用であることも立証
されてきた。
従って、ある種の実施形態では、本明細書に提供する化合物は、癌の発症の処置、予防
、軽減及び／または遅延に使用される。ある種の実施形態では、癌は肝癌、乳癌、肺癌、
結腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、リンパ腫、脳癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、非ホ
ジキンリンパ腫、腎臓癌、メラノーマ、骨髄腫、口腔癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌
、膀胱癌、甲状腺癌または精巣癌である。ある種の実施形態では、肝癌は肝細胞癌である
。ある種の実施形態では、肝癌は、身体の別の部分に由来した癌、例えば骨癌、結腸癌ま
たは乳癌の転移によるものである。
ある種の実施形態では、肝癌において、ｍｉＲ−２１が増加し、１つまたは複数のｍｉ
Ｒ−２１制御転写物のレベルが低下する。ある種の実施形態では、減少したｍｉＲ−２１
制御転写物はＳＰＧ２０である。
ある種の実施形態では、肝癌は肝細胞癌（ＨＣＣ）である。肝細胞癌の診断は典型的に
は、肝臓の画像検査、例えば腹部超音波、ヘリカルコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキ
ャンまたはｔｒｉｐｌｅ ｐｈａｓｅ ＣＴスキャンにより行うことができる。こうした
画像検査は、αフェトプロテインの血中レベル及び／またはデス−γ−カルボキシプロト
ロンビンの血中レベルの測定と共に行ってもよい。一部の被検体では、ＣＴスキャンの代
わりにＭＲＩを使用してもよい。肝臓の画像検査により、腫瘍の大きさ、数、位置、肝臓
外の転移、腫瘍による肝臓の動脈及び静脈の開存性並びにまたは浸潤の評価が可能になる
。こうした評価は、適切な治療的または緩和的介入の方法に関する判断に役立つ。最終診
断は典型的には、針生検及び組織病理学的検査により確認される。
従って、ある種の実施形態では、肝癌は、腫瘍を検出するコンピューター断層撮影（Ｃ
Ｔ）スキャン後に検出される。ある種の実施形態では、肝癌は、磁気共鳴イメージング（
ＭＲＩ）後に検出される。ある種の実施形態では、ＨＣＣは、単一の原発腫瘍を特徴する
。ある種の実施形態では、ＨＣＣは、複数の原発腫瘍を特徴する。ある種の実施形態では
、ＨＣＣは、浸潤性の増殖パターンを有する、境界が不明瞭な原発腫瘍を特徴する。ある
種の実施形態では、ＨＣＣは、血管侵入を伴う単一の原発腫瘍である。ある種の実施形態
では、ＨＣＣは、血管侵入を伴う複数の原発腫瘍を特徴する。ある種の実施形態では、Ｈ
ＣＣは１つまたは複数のリンパ節に転移している。そうしたある種の実施形態では、リン
パ節は所属リンパ節である。ある種の実施形態では、ＨＣＣは１つまたは複数の遠位の組
織に転移している。ある種の実施形態では、ＨＣＣは肝臓、門脈、リンパ節、副腎、骨ま
たは肺の他の領域に転移している。ある種の実施形態では、線維症が存在する。
ＨＣＣの予後の予測には、ＴＮＭ分類、Ｏｋｕｄａ分類、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ Ｃｌｉ
ｎｉｃ Ｌｉｖｅｒ Ｃａｎｃｅｒ（ＢＣＬＣ）、及びＣＬＩＰスコアなど多くのシステ
ムが利用されてきた。これらの分類には各々、生存の重要な決定因子と認められてきた４
つの特徴、即ち、基礎疾患の肝臓病の重症度、腫瘍の大きさ、腫瘍の隣接する構造物への
拡張、及び転移の存在が組み込まれている。ＴＮＭ分類は、ＨＣＣをステージＩ、ＩＩ、
ＩＩＩ、ＩＶまたはＶに分類する。ＢＣＬＣは、ＨＣＣをステージＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ
４、Ｂ、Ｃ及びＤに分類し、更にＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアの考慮を含む。
ある種の実施形態では、肝癌をステージ１、ステージ２、ステージ３Ａ、ステージ３Ｂ
、ステージ３Ｃまたはステージ４に分類する。ステージ１は、癌の大きさが２ｃｍ以下で
、広がり始めていないことを特徴とする。ステージ２では、癌が肝臓の血管に影響を与え
るまたは肝臓に２つ以上の腫瘍が存在する。ステージ３Ａでは、癌の大きさが５ｃｍを超
えるまたは癌が肝臓近傍の血管に広がっている。ステージ３Ｂでは、癌が近くの腸または
胃などの臓器に広がっているが、リンパ節までは広がっていない。ステージ３Ｃでは、癌
はどのような大きさでもよいが、近くのリンパ節まで広がっている。ステージ４では、癌
が肺など肝臓から更に離れた身体部位に広がっている。
肝癌の診断を強化する、肝癌のステージを判定する、または生命予後を明らかにするた
め、被検体の血液のバイオマーカーを使用してもよい。こうしたバイオマーカーには、血
液腫瘍バイオマーカー、例えばαフェトプロテイン及びデス−γカルボキシプロトロンビ
ンがある。そうしたある種の実施形態では、被検体は、血中αフェトプロテインが上昇し
ている。そうしたある種の実施形態では、被検体は、血中デス−γカルボキシプロトロン
ビンが上昇している。
また、肝癌を有する被検体は、異常肝機能に悩まされているかもしれない。肝機能は、
数ある中でも特に肝トランスアミナーゼの血中レベルを測定する肝機能検査により評価す
ることができる。ある種の実施形態では、異常肝機能を有する被検体は、血中肝トランス
アミナーゼが上昇している。血中肝トランスアミナーゼには、アラニンアミノトランスフ
ェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）がある。あ
る種の実施形態では、異常肝機能を有する被検体は、血中ビリルビンが上昇している。あ
る種の実施形態では、被検体は、異常な血中アルブミンレベルを有する。
ある種の実施形態では、被検体の肝機能は、３分類の肝機能を定義するＣｈｉｌｄ−Ｐ
ｕｇｈ分類方式により評価される。この分類方式では、５つのカテゴリー：ビリルビンレ
ベル、アルブミンレベル、プロトロンビン時間、腹水及び脳症の各測定値にポイントが付
与される。以下の特徴が存在するごとに１ポイントが割り当てられる：血中ビリルビンが
２．０ｍｇ／ｄｌ未満；血中アルブミンが３．５ｍｇ／ｄｌ超；プロトロンビン時間の国
際標準比（ＩＮＲ）が１．７未満；腹水なし；または脳症なし。以下の特徴が存在するご
とに２ポイントが割り当てられる：血中ビリルビンが２〜３ｍｇ／ｄｌ；血中ビリルビン
が３．５〜２．８ｍｇ／ｄｌ；プロトロンビン時間のＩＮＲが１．７〜２．３；腹水が少
量から中等量；または脳症が軽度。以下の特徴が存在するごとに３ポイントが割り当てら
れる：ビリルビンが３．０ｍｇ／ｄｌ超；血中アルブミンが２．８ｍｇ／ｄｌ未満；プロ
トロンビン時間のＩＮＲが２．３超；腹水が大量から難治性；または脳症が重度。各スコ
アを加算し、５〜６ポイントのスコアにクラスＡを割り当て、７〜９ポイントのスコアに
クラスＢを割り当て、１０〜１５ポイントのスコアにクラスＣを割り当てる、
肝癌を有する被検体は、Ｃ型慢性肝炎感染症、Ｂ型慢性肝炎感染症、非アルコール性脂
肪性肝疾患若しくは硬変に以前罹患したことがあっても、また現在罹患していてもよい。
Ｃ型肝炎感染症、Ｂ型肝炎感染症、非アルコール性脂肪性肝疾患若しくは硬変を伴う、及
び／または、Ｃ型肝炎感染症、Ｂ型肝炎感染症、非アルコール性脂肪性肝疾患若しくは硬
変に起因する肝癌を有する被検体は、本明細書に記載の方法により処置することができる
。
処置に対する被検体の反応は、肝癌を診断するのと同様の検査、以下に限定されるもの
ではないが、ＣＴスキャン、ＭＲＩ及び針生検により評価してもよい。また、処置に対す
る反応は、血液中のバイオマーカーを測定して処置前のバイオマーカーのレベルと比較す
ることにより評価してもよい。
ｍｉＲ−２１は、転移のプロセスにも関連してきた。ＥＭＴは正常な生理的学プロセス
では起こらないが、転移のプロセスに関連付けられてきた。腫瘍進行におけるＥＭＴの重
要性は、いくつかの研究で調査されてきた（Ｇｒｅｅｎｂｕｒｇ，Ｇ．ａｎｄ Ｈａｙ，
Ｅ．１９８６．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１１５：３６３−３７９； Ｂｏｙｅｒ，Ｂ．ｅｔ
ａｌ．，１９８９．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０９：１４９５−１５０９； Ｕｅｈａ
ｒａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，１９９２．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１７：８８９−８９４
）。上皮細胞は、基底膜と呼ばれる下にある細胞外マトリックス（ＥＣＭ）によりインテ
グリンを介して支持されている。一方、間葉系細胞は、ＥＣＭの三次元構造に侵入し、そ
の中を移動する能力を有する。従って、ＥＭＴは、少なくとも表面上は、正常な接着細胞
の転移性表現型への変換に似ている。
本明細書で提供されるのは、転移の発症を処置、予防、軽減及び／または遅延させる方
法である。転移は、癌の任意の原発部位から癌の任意の第２の部位への癌細胞の遊走に起
因することがある。
急性腎傷害
急性腎傷害は、腎機能が急速に失われるものであり、低血液量、毒素への曝露及び尿路
閉塞など、いくつかの原因により引き起こされることがある。ｍｉＲ−２１の増加は、急
性腎傷害モデルで観察されてきた。従って、ある種の実施形態では、急性腎傷害の発症の
処置、予防、軽減及び／または遅延のために本明細書に提供する化合物を使用する。ある
種の実施形態では、急性腎傷害は、有毒物質、例えば環境毒素または癌治療薬への曝露に
よることがある。急性腎傷害は、例えば糸球体腎炎、急性腎尿細管壊死及び急性間質性腎
炎などの状態では腎臓自体の損傷に起因することもある。ある種の実施形態では、急性腎
傷害は、良性前立腺肥大、腎結石、尿道カテーテルの閉塞、膀胱結石、膀胱、尿管または
腎臓の悪性腫瘍に関連するものなど尿路の閉塞による引き起こされる。ある種の実施形態
では、急性腎傷害は、線維症及び／または慢性腎疾患に進行することがある。このため、
いくつかの実施形態では、本明細書に提供する化合物を、急性腎傷害の被検体に投与して
線維症及び／または慢性腎疾患の発症を予防するまたは遅延させる。いくつかの実施形態
では、本明細書に提供する化合物を被検体に投与して急性腎傷害からの回復を促す。
心臓病
ｍｉＲ−２１発現の増加はヒト心臓病で認められており、関連する動物モデルでｍｉＲ
−２１を阻害すると、心線維症及び心機能が改善することが立証されてきた。従って、あ
る種の実施形態では、本明細書に提供する化合物を使用してもう１つの心臓病の発症を処
置、予防、軽減及び／または遅延させる。ある種の実施形態では、心臓病は、心線維症、
心拡大、心肥大、心拡張、肥大型心筋症、心不全、心筋梗塞後リモデリング、心筋梗塞、
心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（例えば、肥大型心筋症、拘束型心筋症（ｃａ
ｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、拡張型心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（ＤＣＭ
）、特発性拡張型心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、または不整脈を伴う拡張型
心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ））、拡張期心不全、慢性心房細動、原発性肺高
血圧症、急性呼吸窮迫症候群、ブルガダ症候群、進行性心臓伝導疾患、尿毒症性心膜炎、
アントラサイクリン心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、動脈線維化、放射線治療
後のリンパ管線維化、サルコイドーシス、強皮症、心内膜線維弾性症、セロトニンの過剰
、心弁膜症、心房線維化、心房細動、僧帽弁疾患、高血圧、慢性心室機能不全、圧過負荷
及び容量過負荷、または心筋線維症である。
細胞プロセス
本明細書で提供されるのは、線維芽細胞の増殖または活性化を低下または予防するため
の組成物及び方法である。また、本明細書に提供されるのは、以下に限定されるものでは
ないが、コラーゲン、フィブロネクチン、コラゲナーゼまたは組織メタロプロテアーゼ阻
害物質の合成を含む、細胞外マトリックスの合成を阻害するための組成物及び方法である
。
本明細書で提供されるのは、上皮間葉転換（ＥＭＴ）に関連する細胞プロセスを調節す
る方法である。こうした方法は、ｍｉＲ−２１と相補的な修飾オリゴヌクレオチドからな
る化合物と上皮細胞を接触させることを含む。ある種の実施形態では、本接触により、上
皮細胞の線維芽細胞への転化が遅延する。ある種の実施形態では、本接触により、上皮細
胞の線維芽細胞への転化が予防される。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、癌細胞の増殖を停止させる、
遅らせるまたは低下させることができる。ある種の実施形態では、本明細書に提供される
化合物は、癌細胞のアポトーシスを誘導することができる。ある種の実施形態では、本明
細書に提供される化合物は、癌細胞の生存を低下させることができる。
ある種の実施形態では、上皮細胞は癌細胞である。ある種の実施形態では、本接触によ
り、癌細胞の転移が遅延する。ある種の実施形態では、本接触により、癌細胞の転移が予
防される。
ある種の臨床転帰
ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物または方法を投与すると、被検体
において１つまたは複数の臨床的に望ましい転帰が得られる。こうした改善を使用すれば
、被検体が処置に反応するのがどの程度であるかを判定することができる。
ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は線維症の軽減である。ある種の実施形
態では、臨床的に望ましい転帰は、線維症が更に進行するのを遅らせることである。ある
種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は、線維症が更に進行するのを食い止めること
である。ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は線維症の減少である。ある種の
実施形態では、臨床的に望ましい転帰は、線維症を有する臓器におけるコラーゲン量の減
少である。
ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は、任意の器官または組織における線維
症の軽減である。ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は、線維症が更に進行す
るのを遅らせることである。ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は、線維症が
更に進行するのを食い止めることである。ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰
は線維症の減少である。ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は、患部臓器にお
けるコラーゲン量の減少である。
ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は腎機能の改善である。腎機能は、以下
に限定されるものではないが、被検体の血液中の血中尿素窒素の測定；被検体の血液中の
クレアチニンの測定；被検体のクレアチニンクリアランスの測定；被検体のタンパク尿の
測定；被検体の微量アルブミン：クレアチニン比の測定；被検体の尿量の測定；尿中の腎
臓傷害分子−１（ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１：ＫＩＭ−１）の
ｍＲＮＡレベルの測定；及び／または尿中のクラステリンレベルの測定など臨床現場で一
般に行われる１つまたは複数の公知の方法により評価することができる。
ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は肝機能の改善である。肝機能は、以下
に限定されるものではないが、被検体の血液中のアラニンアミノトランスフェラーゼレベ
ルの測定；被検体の血液中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルの測定；被
検体の血液中のビリルビンレベルの測定；被検体の血液中のアルブミンレベルの測定；被
検体のプロトロンビン時間の測定；被検体の腹水の測定；及び／または被検体の脳症の測
定など臨床現場で一般に行われる１つまたは複数の公知の方法により評価することができ
る。
ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は、肺線維症を有する被検体における肺
の機能の改善である。ある種の実施形態では、被検体は特発性肺線維症を有する。肺の機
能は、以下に限定されるものではないが、被検体の肺活量の測定；被検体の努力肺活量の
測定；被検体の努力呼気肺活量１秒量の測定；被検体の最大呼気流量の測定；被検体の努
力呼気流量の測定；被検体の最大換気量の測定；被検体の努力呼気肺活量１秒量と努力肺
活量との比の判定；被検体の換気血流比の測定；被検体の窒素洗い出しの測定；被検体の
１つまたは複数の肺の絶対空気量の測定；及び６分間歩行テストの実施など臨床現場で一
般に行われる１つまたは複数の公知の方法により評価することができる。
ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は、心線維症を有する被検体の心機能の
改善である。心機能は、以下に限定されるものではないが、被検体の心拍出量の測定；被
検体の一回拍出量の測定；被検体の収縮期平均駆出速度の測定；被検体の収縮期血圧の測
定；被検体の左心室駆出率の測定；被検体の一回拍出係数の判定；被検体の心係数の判定
；被検体の左室内径短縮率の測定；被検体の円周方向心筋線維平均短縮速度の測定；被検
体の左室流入血流速度波形の測定；被検体の肺静脈血流速波形の測定；被検体の拡張早期
僧帽弁輪運動最大速度の測定など臨床現場で一般に行われる１つまたは複数の公知の方法
により評価することができる。
ある種の実施形態では、臨床的に望ましい転帰は、癌を有する被検体における腫瘍数の
減少及び／または腫瘍の大きさの縮小である。ある種の実施形態では、臨床的に望ましい
転帰は、癌を有する被検体における癌細胞数の減少である。他の臨床的に望ましい転帰に
は、被検体の全生存期間の延長、及び／または被検体の無増悪生存期間の延長がある。あ
る種の実施形態では、本明細書に提供される化合物を投与すると、腫瘍の大きさ及び／ま
たは腫瘍数の増加が予防される。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物を
投与すると、転移性の進行が予防される。ある種の実施形態では、本明細書に提供される
化合物を投与すると、転移性の進行が遅れるまたは停止する。ある種の実施形態では、本
明細書に提供される化合物を投与すると、腫瘍の再発が予防される。ある種の実施形態で
は、本明細書に提供される化合物を投与すると、腫瘍転移の再発が予防される。
ある種の望ましい臨床転帰は、血中バイオマーカーの測定により評価することができる
。ある種の実施形態では、本明細書に提供される化合物を投与すると、血中αフェトプロ
テイン及び／または血中デス−γカルボキシプロトロンビンを低下させることができる。
更に、本明細書に提供される化合物を投与すると、血中ＡＬＴレベル及び／またはＡＳＴ
レベルの低下により証明されるような肝機能の改善をもたらすこともできる。
ある種の追加の治療剤
線維症または本明細書に記載した状態の何れかの処置は、２つ以上の治療剤を含んでも
よい。従って、ある種の実施形態では、本明細書に提供されるのは、線維症を有するまた
は有する疑いがある被検体を処置する方法であって、ｍｉＲ−２１と相補的な核酸塩基配
列を有する修飾オリゴヌクレオチドの投与に加えて、少なくとも１つの治療剤を投与する
ことを含む。
ある種の実施形態では、少なくとも１つ追加の治療剤は医薬品を含む。
ある種の実施形態では、医薬品には抗炎症薬がある。ある種の実施形態では、抗炎症薬
はステロイド系抗炎症薬である。ある種の実施形態では、ステロイド抗炎症薬はコルチコ
ステロイドである。ある種の実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾンである。
ある種の実施形態では、抗炎症薬は非ステロイド系抗炎症剤である。ある種の実施形態で
は、非ステロイド系抗炎症薬はイブプロフェン、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤またはＣＯＸ−２阻害
剤である。
ある種の実施形態では、医薬品は免疫抑制薬を含む。ある種の実施形態では、免疫抑制
薬はコルチコステロイド、シクロホスファミドまたはミコフェノール酸モフェチルである
。
ある種の実施形態では、医薬品は抗糖尿病薬を含む。抗糖尿病薬には、ビグアナイド、
グルコシダーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素及びチアゾリデンジオンがあるが、
これに限定されるものではない。
ある種の実施形態では、医薬品はアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を含む
。ある種の実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はカンデサルタン、イルベ
サルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエプロサ
ルタンである。
ある種の実施形態では、医薬品には、利尿薬（例えばスプリオノラクトン、エプレレノ
ン、フロセミド）、変力作用薬（例えばドブタミン、ミルリノン）、ジゴキシン、血管拡
張薬、アンジオテンシンＩＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばカプトプリル、エナラプ
リル、リシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ホシノプリル及びラミプリル）、カル
シウムチャネル遮断薬、二硝酸イソソルビド、ヒドララジン、ニトレート（例えば一硝酸
イソソルビド、二硝酸イソソルビド）、ヒドララジン、β遮断薬（例えばカルベジロール
、メトプロロール）、及びナトリウム利尿ペプチド（例えばネシリチド）があるが、これ
に限定されるものではない。
ある種の実施形態では、医薬品はヘパリノイドを含む。ある種の実施形態では、ヘパリ
ノイドはペントサンポリ硫酸である。
ある種の実施形態では、医薬品は線維化シグナルに対する１つまたは複数の応答を遮断
する医薬品である。
ある種の実施形態では、医薬品は抗結合組織増殖因子治療剤である。ある種の実施形態
では、抗ＣＴＧＦ治療剤はＣＴＧＦに対するモノクローナル抗体である。
ある種の実施形態では、追加の治療剤は、身体の免疫系を強化する医薬品、例えば低用
量シクロホスファミド、チモスチムリン、ビタミン及び栄養補助剤（例えば、酸化防止剤
、例えばビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、βカロテン、亜鉛、セレン、グルタチオン、コエンザイム
Ｑ−１０及びエキネシア）、並びにワクチン、例えば、多量体抗原の提示とアジュバント
とを組み合わせたワクチン製剤を含む免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）であってもよい。
ある種の実施形態では、追加の治療剤は、本発明の１つまたは複数の医薬組成物の副作
用を処置または軽減させるように選択される。こうした副作用には、以下に限定されるも
のではないが、注射部位反応、肝機能検査異常、腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経
系異常及びミオパチーがある。例えば、血清中のアミノトランスフェラーゼレベルの上昇
から、肝毒性または肝機能異常が示唆されることがある。例えば、ビリルビンの増加から
、肝毒性または肝機能異常が示唆されることがある。
追加の医薬品の別の例には、免疫グロブリン、以下に限定されるものではないが、静脈
内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）；鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）；サリチレート
；抗生物質；抗ウイルス薬；抗真菌薬；アドレナリン作用修飾薬；ホルモン（例えば、ア
ナボリックステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン、ソ
マトスタチン及び甲状腺ホルモン）；免疫調節剤；筋弛緩薬；抗ヒスタミン剤；骨粗鬆症
薬（例えば、ビホスホネート、カルシトニン及びエストロゲン）；プロスタグランジン、
抗腫瘍薬；精神治療薬；鎮静剤；毒オークまたは毒ウルシの生成物；抗体；並びにワクチ
ンがあるが、これに限定されるものではない。
癌の処置は、２つ以上の治療剤を含むことが多い。従って、ある種の実施形態では、本
発明は、ｍｉＲ−２１と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を被検体に投与す
ること、及び抗癌治療剤である少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを含む、転
移を減少または予防する方法を提供する。
ある種の実施形態では、抗癌治療は化学療法である。好適な化学療法剤には、ドセタキ
セル、シクロホスファミド、イホスファミド、メトトレキサート、ビンブラスチン、シス
プラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、
ソラフェニブ、エトポシド、カルボプラチン、エピルビシン、イリノテカン及びオキサリ
プラチンがある。追加の好適な化学療法剤には、本明細書に提供されるｍｉＲ−２１を標
的とする組成物以外の、癌の処置に使用されるオリゴマー化合物がある。
ある種の実施形態では、抗癌治療は放射線治療である。ある種の実施形態では、抗癌治
療は腫瘍の外科的切除である。ある種の実施形態では、抗癌治療剤は、ＤＮＡ傷害剤、増
殖阻害剤、葉酸代謝拮抗薬、増殖因子受容体阻害剤、血管新生阻害薬、受容体チロシンキ
ナーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、増殖因子阻害剤または細胞傷害性薬物である。
ある種の実施形態では、ＤＮＡ傷害剤は、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニ
トロソウレア、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプ
ラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピル
ビシン、エトポシド、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メク
ロレタミン、メルファラン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、オキサリプラチン、
テモゾロミドまたはトポテカンである。
ある種の実施形態では、葉酸代謝拮抗薬は、メトトレキサート、アミノプテリン、チミ
ジル酸シンターゼ、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ホリイルポリグルタミ
ルシンテターゼ、ｇ−グルタミルヒドロラーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミ
ルトランスフェラーゼ、ロイコボリン、アミノ−イミダゾール−カルボキサミド−リボヌ
クレオチドホルミルトランスフェラーゼ、５−フルオロウラシル、または葉酸トランスポ
ーターである。
ある種の実施形態では、増殖因子受容体は、エルロチニブまたはゲフィチニブである。
ある種の実施形態では、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ、サリドマイド、カルボキシ
アミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、ＣＭ１０１、ＩＦＮ−α、血小板因子−４、スラ
ミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、軟骨由来血管新
生抑制因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質、アンジオスタチン、エンドスタ
チン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、プロラク
チンまたはリノミドである。
ある種の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ベバシズマブ、ＢＩＢＷ ２９９２、セツ
キシマブ、イマチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、
ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、パニ
ツムマブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０、パゾパニブ、ムブリチニブまたはホスタマチニブ
である。
ある種のマイクロＲＮＡの核酸塩基配列
本明細書に記載のヌクレオシドパターンを有する修飾オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲ−
２１（配列番号１）またはその前駆体（配列番号２）と相補的な核酸塩基配列を有する。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基はそれぞれ対応する位置で
、ｍｉＲ−２１またはその前駆体の核酸塩基配列の核酸塩基と塩基対の形成を行うことが
できる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ｍｉＲ−２
１配列または前駆体配列の核酸塩基配列に対して１つまたは複数のミスマッチ塩基対を有
していてもよく、依然としてその標的配列にハイブリダイズすることができる。
ｍｉＲ−２１配列はｍｉＲ−２１前駆体配列内に含まれており、ｍｉＲ−２１と相補的
な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲ−２１前駆体の領域とも相補
的である。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲ−２１の長さと等しいいく
つかの連結したヌクレオシドからなる。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの連結したヌクレオシドの数は、ｍｉ
Ｒ−２１の長さより短い。いくつかの連結したヌクレオシドを有する、ｍｉＲ−２１の長
さより短い修飾オリゴヌクレオチドであって、その各核酸塩基が対応する位置でｍｉＲ−
２１の各核酸塩基と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲ−２１配列の領域と完全
に相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドと見なされる。例えば、１９個
連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、各核酸塩基が長さ２２
核酸塩基のｍｉＲ−２１の対応する位置と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲ−
２１の１９個の核酸塩基領域と完全に相補的である。こうした修飾オリゴヌクレオチドは
、全体としてｍｉＲ−２１の全長対して約８６％の相補性を有し、ｍｉＲ−２１の１９個
の核酸塩基部分に対して１００％相補性を有する。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドはシード配列と相補的な核酸塩基配列
を含む、即ち修飾オリゴヌクレオチドはシード−マッチ配列を含む。ある種の実施形態で
は、シード配列は６量体シード配列である。そうしたある種の実施形態では、シード配列
はｍｉＲ−２１の核酸塩基１〜６である。そうしたある種の実施形態では、シード配列は
ｍｉＲ−２１の核酸塩基２〜７である。そうしたある種の実施形態では、シード配列はｍ
ｉＲ−２１の核酸塩基３〜８である。ある種の実施形態では、シード配列は７量体シード
配列である。そうしたある種の実施形態では、７量体シード配列はｍｉＲ−２１の核酸塩
基１〜７である。そうしたある種の実施形態では、７量体シード配列はｍｉＲ−２１の核
酸塩基２〜８である。ある種の実施形態では、シード配列は８量体シード配列である。そ
うしたある種の実施形態では、８量体シード配列はｍｉＲ−２１の核酸塩基１〜８である
。ある種の実施形態では、８量体シード配列はｍｉＲ−２１の核酸塩基２〜９である。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲ−２１またはその前駆体の
核酸塩基配列に対して１つのミスマッチがある核酸塩基配列を有する。ある種の実施形態
では、修飾オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲ−２１またはその前駆体の核酸塩基配列に対し
て２つのミスマッチがある核酸塩基配列を有する。そうしたある種の実施形態では、修飾
オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲ−２１またはその前駆体の核酸塩基配列に対して２つ以下
のミスマッチがある核酸塩基配列を有する。そうしたある種の実施形態では、ミスマッチ
核酸塩基は隣接している。そうしたある種の実施形態では、ミスマッチ核酸塩基は隣接し
ていない。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの連結したヌクレオシドの数は、ｍｉ
Ｒ−２１の長さを超える。そうしたある種の実施形態では、追加のヌクレオシドの核酸塩
基は、ｍｉＲ−２１のステムループ配列の核酸塩基と相補的である。ある種の実施形態で
は、修飾オリゴヌクレオチドの連結したヌクレオシドの数は、ｍｉＲ−２１の長さより１
個多い。そうしたある種の実施形態では、追加のヌクレオシドはオリゴヌクレオチドの５
’末端にある。そうしたある種の実施形態では、追加のヌクレオシドはオリゴヌクレオチ
ドの３’末端にある。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの連結したヌクレ
オシドの数は、ｍｉＲ−２１の長さより２個多い。そうしたある種の実施形態では、２個
の追加のヌクレオシドはオリゴヌクレオチドの５’末端にある。そうしたある種の実施形
態では、２個の追加のヌクレオシドはオリゴヌクレオチドの３’末端にある。そうしたあ
る種の実施形態では、１個の追加のヌクレオシドが５’末端に位置し、１個の追加のヌク
レオシドがオリゴヌクレオチドの３’末端に位置する。ある種の実施形態では、オリゴヌ
クレオチドの領域はｍｉＲ−２１の核酸塩基配列と完全に相補的である場合があるが、修
飾オリゴヌクレオチド全体がｍｉＲ−２１と完全に相補的であるとは限らない。例えば、
２４個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、ヌクレオシド１
〜２３の各核酸塩基が、長さ２２核酸塩基のｍｉＲ−２１の対応する位置と相補的な修飾
オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲ−２１の核酸塩基配列と完全に相補的である２２個のヌク
レオシド部分を有し、ｍｉＲ−２１の核酸塩基配列に対して全体として約９６％相補性を
有する。
ある種の修飾オリゴヌクレオチド
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは８〜３０個連結したヌクレオシドか
らなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１５〜３０個連結したヌクレ
オシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１５〜２５個連結し
たヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１５〜１９
個連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１
５〜１６個連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオ
チドは、１９〜２４個連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリ
ゴヌクレオチドは２１〜２４個連結したヌクレオシドからなる。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは８個連結したヌクレオシドからなる
。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは９個連結したヌクレオシドからなる
。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１０個連結したヌクレオシドからな
る。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１１個連結したヌクレオシドから
なる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１２個連結したヌクレオシドか
らなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１３個連結したヌクレオシド
からなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１４個連結したヌクレオシ
ドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１５個連結したヌクレオ
シドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１６個連結したヌクレ
オシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１７個連結したヌク
レオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１８個連結したヌ
クレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１９個連結した
ヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは２０個連結し
たヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは２１個連結
したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは２２個連
結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは２３個
連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは２４
個連結したヌクレオシドからなる。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは２
５個連結したヌクレオシドからなる。
本明細書に記載した核酸塩基配列、以下に限定されるものではないが、実施例及び配列
表に見られる核酸塩基配列は、核酸に対するどのような修飾とも無関係である。従って、
配列番号で表される核酸は独立に、１つまたは複数の糖部分、１つまたは複数のヌクレオ
シド間結合、及び／または１つ若しくは複数の核酸塩基に対して１つまたは複数の修飾を
含んでもよい。
本出願に添付の配列表には、各核酸塩基配列が必要に応じて「ＲＮＡ」或いは「ＤＮＡ
」として示してあるが、実際には、それらの配列は任意の化学修飾の組み合わせで修飾さ
れていてもよい。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを記載するための「ＲＮＡ」
または「ＤＮＡ」のような表記は、やや恣意的なものであることを容易に理解するであろ
う。例えば、２’−ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含む修飾オリゴヌク
レオチドは、修飾糖（ＤＮＡの天然２’−Ｈに対する２’−ＯＨ）を有するＤＮＡ、また
は修飾塩基（ＲＮＡの天然ウラシルに対するチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮ
Ａと記載することができる。
従って、本明細書に提供される核酸配列、以下に限定されるものではないが、配列表の
核酸配列は、天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含む核酸、
以下に限定されるものではないが、修飾核酸塩基を有するそうした核酸を包含することを
意図するものである。以下に限定されるものではないが、更に例を挙げると、核酸塩基配
列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾または非修飾に関わらず、
こうした核酸塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含するものであり、以下に
限定されるものではないが、こうした化合物は、ＲＮＡ塩基、例えば配列「ＡＵＣＧＡＵ
ＣＧ」を有する化合物、及び「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などいくつかのＤＮＡ塩基といくつか
のＲＮＡ塩基とを有する化合物、並びに「ＡＴｍｅＣＧＡＵＣＧ」（ｍｅＣは５−メチル
シトシンを示す）など他の修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドを含む。同様に、核酸塩
基配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾または非修飾に関わら
ず、こうした核酸塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含するものであり、以
下に限定されるものではないが、こうした化合物は、ＤＮＡ塩基、例えば配列「ＡＴＣＧ
ＡＴＣＧ」を有する化合物、及び「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などいくつかのＤＮＡ塩基といく
つかのＲＮＡ塩基とを有する化合物、並びに「ＡＴｍｅＣＧＡＵＣＧ」（ｍｅＣは５−メ
チルシトシンを示す）など他の修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドを含む。
ある種の修飾
ある種の実施形態では、本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドは、核酸塩基、糖及
び／またはヌクレオシド間結合に対して１つまたは複数の修飾を含んでもよく、従って修
飾オリゴヌクレオチドである。修飾された核酸塩基、糖及び／またはヌクレオシド間結合
は、望ましい特性、例えば、細胞取り込みの増大、他のオリゴヌクレオチドまたは核酸標
的に対する親和性の強化、及びヌクレアーゼの存在下での安定性の増強を理由に非修飾形
態と比較して選択すればよい。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１つまたは複数の修飾ヌクレオシド
を含む。そうしたある種の実施形態では、修飾ヌクレオシドは安定化ヌクレオシドである
。安定化ヌクレオシドの例として糖修飾ヌクレオシドがある。
ある種の実施形態では、修飾ヌクレオシドは糖修飾ヌクレオシドである。そうしたある
種の実施形態では、糖修飾ヌクレオシドは、天然若しくは修飾複素環塩基部分及び／また
は天然若しくは修飾ヌクレオシド間結合を更に含んでもよく、糖修飾とは無関係な修飾を
更に含んでもよい。ある種の実施形態では、糖修飾ヌクレオシドは、天然リボースまたは
２’−デオキシ−リボースの２’炭素で糖環が修飾されている２’−修飾ヌクレオシドで
ある。
ある種の実施形態では、２’−修飾ヌクレオシドは二環式糖部分を有する。そうしたあ
る種の実施形態では、二環式糖部分はα配置のＤ糖である。そうしたある種の実施形態で
は、二環式糖部分はβ配置のＤ糖である。そうしたある種の実施形態では、二環式糖部分
はα配置のＬ糖である。そうしたある種の実施形態では、二環式糖部分はβ配置のＬ糖で
ある。
ある種の実施形態では、二環式糖部分は２’−炭素原子と４’−炭素原子との間に架橋
基を含む。そうしたある種の実施形態では、架橋基は１〜８個連結したビラジカル基を含
む。ある種の実施形態では、二環式糖部分は１〜４個連結したビラジカル基を含む。ある
種の実施形態では、二環式糖部分は２または３個連結したビラジカル基を含む。ある種の
実施形態では、二環式糖部分は、２個連結したビラジカル基を含む。こうした４’から２
’の糖置換基の例には、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−
Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−または−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−；４
’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’； ４’−（
ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）−Ｓ−２’；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ
−２’（ＥＮＡ）；４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）及び４’−ＣＨ（ＣＨ２
ＯＣＨ３）−Ｏ−２’、並びにこれらのアナログ（例えば、２００８年７月１５日に発行
された米国特許第７，３９９，８４５号明細書を参照されたい）；４’−Ｃ（ＣＨ３）（
ＣＨ３）−Ｏ−２’及びこれらのアナログ、（例えば、２００９年１月８日に公開された
国際公開第２００９／００６４７８号パンフレットを参照されたい）；４’−ＣＨ２−Ｎ
（ＯＣＨ３）−２’及びこれらのアナログ（例えば、２００８年１２月１１日に公開され
た国際公開第２００８／１５０７２９号パンフレットを参照されたい）；４’−ＣＨ２−
Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−２’（例えば、２００４年９月２日に公開された米国特許出願公開第
２００４／０１７１５７０号明細書を参照されたい）；Ｒが各々独立にＨ、保護基または
Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’及び４’−ＣＨ２−Ｎ（
Ｒ）−Ｏ−２’−；ＲがＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは保護基である４’−ＣＨ２−Ｎ
（Ｒ）−Ｏ−２’（２００８年９月２３日に発行された米国特許第７，４２７，６７２号
明細書を参照されたい）；４’−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−２’（例えば、Ｃｈａｔ
ｔｏｐａｄｈｙａｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１
８−１３４を参照されたい）；並びに４’−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−２’及びこれらの
アナログ（２００８年１２月８日に公開された国際公開第２００８／１５４４０１号パン
フレットを参照されたい）があるが、これに限定されるものではない。
ある種の実施形態では、こうした４’から２’の架橋は独立に、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ
）］ｎ−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−
Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−及び−
Ｎ（Ｒａ）−から独立に選択される１個または２〜４個連結した基を含み；
式中、
ｘは０、１または２であり；
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒａ及びＲｂは各々独立に、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、
置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ
２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５
〜Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ
１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、
ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であ
り；かつ
Ｊ１及びＪ２は各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキ
ル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、
置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシ
ル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１〜Ｃ１
２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキルまたは保護基である。
こうした二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドまたはＢＮＡという
。ある種の実施形態では、二環式ヌクレオシドには、下記に記載するように（Ａ）α−Ｌ
−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ；（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（
４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ；（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２
’）ＢＮＡ；（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ；（Ｅ）
オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ；（Ｆ）メチル（メチレンオ
キシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ（規制されたエチルまたはｃＥｔとも
いう）；（Ｇ）メチレン−チオ（４’−ＣＨ２−Ｓ−２’）ＢＮＡ；（Ｈ）メチレン−ア
ミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ；（Ｉ）メチル炭素環式（４’−ＣＨ２−
ＣＨ（ＣＨ３）−２’）ＢＮＡ；（Ｊ）ｃ−ＭＯＥ（４’−ＣＨ２−ＯＭｅ−２’）ＢＮ
Ａ及び（Ｋ）プロピレン炭素環式（４’−（ＣＨ２）３−２’）ＢＮＡがあるが、これに
限定されるものではない。
Figure 2018121646
 式中、Ｂｘは核酸塩基部分であり、Ｒは独立に、Ｈ、保護基またはＣ１〜Ｃ１２アルキル
である。
ある種の実施形態では、２’−修飾ヌクレオシドはハロ、アリル、アミノ、アジド、Ｓ
Ｈ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−、Ｓ−、またはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ−
、Ｓ−、またはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ−、Ｓ−、またはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；
Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリ
ル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒ
ｎ）またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’−置換基を
含み、式中、Ｒｍ及びＲｎは各々独立に、Ｈ、アミノ保護基または置換若しくは非置換Ｃ
１〜Ｃ１０アルキルである。これらの２’−置換基は更に、ヒドロキシル、アミノ、アル
コキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキ
シ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルから独
立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある種の実施形態では、２’−修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、Ｏ
−ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、
ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）
（Ｒｎ）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２及びＮ−置換アセトアミド（
Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’−置換基を含み、Ｒｍ
及びＲｎは各々独立に、Ｈ、アミノ保護基または置換若しくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキ
ルである。
ある種の実施形態では、２’−修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２ＯＣＨ３、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ
３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される２’−置換基を含む。
ある種の実施形態では、２’−修飾ヌクレオシドは、Ｆ、Ｏ−ＣＨ３、及びＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ３から選択される２’−置換基を含む。
ある種の実施形態では、糖修飾ヌクレオシドは４’−チオ修飾ヌクレオシドである。あ
る種の実施形態では、糖修飾ヌクレオシドは４’−チオ−２’−修飾ヌクレオシドである
。４’−チオ修飾ヌクレオシドは、４’−Ｏが４’−Ｓで置換されたβ−Ｄ−リボヌクレ
オシドを有する。４’−チオ−２’−修飾ヌクレオシドは、２’−ＯＨが２’−置換基で
置換された４’−チオ修飾ヌクレオシドである。好適な２’−置換基は、２’−ＯＣＨ３
、２’−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、及び２’−Ｆを含む。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１つまたは複数のヌクレオシド間修
飾を含む。そうしたある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間
結合は修飾ヌクレオシド間結合である。ある種の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合
はリン原子を含む。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエ
ートヌクレオシド間結合を含む。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌ
クレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある種の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合はリン原子を含まない。そうしたある
種の実施形態では、ヌクレオシド間結合は、短鎖アルキルのヌクレオシド間結合により形
成される。そうしたある種の実施形態では、ヌクレオシド間結合は、シクロアルキルのヌ
クレオシド間結合により形成される。そうしたある種の実施形態では、ヌクレオシド間結
合は、ヘテロ原子とアルキルとが混合したヌクレオシド間結合により形成される。そうし
たある種の実施形態では、ヌクレオシド間結合は、ヘテロ原子とシクロアルキルとが混合
したヌクレオシド間結合により形成される。そうしたある種の実施形態では、ヌクレオシ
ド間結合は、１つまたは複数の短鎖ヘテロ原子のヌクレオシド間結合により形成される。
そうしたある種の実施形態では、ヌクレオシド間結合は、１つまたは複数の複素環のヌク
レオシド間結合により形成される。そうしたある種の実施形態では、ヌクレオシド間結合
はアミド骨格を有する。そうしたある種の実施形態では、ヌクレオシド間結合はＮ、Ｏ、
Ｓ及びＣＨ２の各構成部分が混合している。
ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１つまたは複数の修飾核酸塩基を含
む。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１つまたは複数の５−メチルシト
シンを含む。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのシトシンは各々５−メチ
ルシトシンを含む。
ある種の実施形態では、修飾核酸塩基は、５−ヒドロキシメチルシトシン、７−デアザ
グアニン及び７−デアザアデニンから選択される。ある種の実施形態では、修飾核酸塩基
は、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジン及び２−ピリド
ンから選択される。ある種の実施形態では、修飾核酸塩基は、５−置換ピリミジン、６−
アザピリミジン、並びにＮ−２、Ｎ−６及びＯ−６置換プリン、例えば２アミノプロピル
アデニン、５−プロピニルウラシル及び５−プロピニルシトシンから選択される。
ある種の実施形態では、修飾核酸塩基は多環式複素環を含む。ある種の実施形態では、
修飾核酸塩基は三環式複素環を含む。ある種の実施形態では、修飾核酸塩基はフェノキサ
ジン誘導体を含む。ある種の実施形態では、フェノキサジンは更に修飾されて、当該技術
分野においてＧクランプ（Ｇ−ｃｌａｍｐ）として知られる核酸塩基を形成していてもよ
い。
ある種の医薬組成物
本明細書で提供されるのは、オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物である。ある種の実
施形態では、こうした医薬組成物は、代謝障害及び関連する状態の処置に使用される。あ
る種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、８〜３０個連結したヌクレオ
シドからなり、ｍｉＲ−２１またはその前駆体と相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリ
ゴヌクレオチドを含む化合物を含む。ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬
組成物は、８〜３０個連結したヌクレオシドからなり、ｍｉＲ−２１またはその前駆体と
相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物を含む。
好適な投与経路には、経口、直腸、経粘膜、腸、経腸、局所、坐剤、吸入、髄膜内、心
臓内、脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼内、腫瘍内及び非経口（例えば、静脈内、筋肉内、骨
髄内及び皮下）があるが、これに限定されるものではない。ある種の実施形態では、全身
曝露ではなく局所曝露を達成するため、医薬品のくも膜下腔内注射を投与する。例えば、
医薬組成物は、所望の作用部位に（例えば、肝臓に）直接注射してもよい。
ある種の実施形態では、医薬組成物は、投薬単位の形態（例えば、錠剤、カプセル剤、
ボーラス等）で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２５ｍｇ〜８００
ｍｇ、２５ｍｇ〜７００ｍｇ、２５ｍｇ〜６００ｍｇ、２５ｍｇ〜５００ｍｇ、２５ｍｇ
〜４００ｍｇ、２５ｍｇ〜３００ｍｇ、２５ｍｇ〜２００ｍｇ、２５ｍｇ〜１００ｍｇ、
１００ｍｇ〜８００ｍｇ、２００ｍｇ〜８００ｍｇ、３００ｍｇ〜８００ｍｇ、４００ｍ
ｇ〜８００ｍｇ、５００ｍｇ〜８００ｍｇ、６００ｍｇ〜８００ｍｇ、１００ｍｇ〜７０
０ｍｇ、１５０ｍｇ〜６５０ｍｇ、２００ｍｇ〜６００ｍｇ、２５０ｍｇ〜５５０ｍｇ、
３００ｍｇ〜５００ｍｇ、３００ｍｇ〜４００ｍｇ及び４００ｍｇ〜６００ｍｇから選択
される範囲内の用量で修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある種の実施形態では、こうした
医薬組成物は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍ
ｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍ
ｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３
０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、
１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍ
ｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３
０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、
２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍ
ｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３
０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、
３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍ
ｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３
０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、
４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍ
ｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３
０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、
５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍ
ｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３
０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、
６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍ
ｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３
０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、
７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍ
ｇ及び８００ｍｇから選択される用量で修飾オリゴヌクレオチドを含む。そうしたある種
の実施形態では、医薬組成物は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍ
ｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６０
０ｍｇ、７００ｍｇ及び８００ｍｇから選択される用量の修飾オリゴヌクレオチドを含む
。
ある種の実施形態では、医薬品は、好適な希釈液、例えば、無菌注射用水または無菌注
射用生理食塩水で再溶解される無菌凍結乾燥修飾オリゴヌクレオチドである。再溶解され
る製品は、食塩水に希釈してから皮下注射または点滴静注として投与される。凍結乾燥製
剤は、注射用水または注射用食塩水で調製され、調製中に酸または塩基でｐＨ７．０〜９
．０に調整し、その後凍結乾燥された修飾オリゴヌクレオチドからなる。凍結乾燥修飾オ
リゴヌクレオチドは、２５〜８００ｍｇのオリゴヌクレオチドであってもよい。これは、
２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２
００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ
、３７５ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０
ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７
２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ及び８００ｍｇの凍結乾燥修飾オリゴヌクレオチドを
包含することが理解されよう。更に、いくつかの実施形態では、凍結乾燥修飾オリゴヌク
レオチドは、２５ｍｇ〜８００ｍｇ、２５ｍｇ〜７００ｍｇ、２５ｍｇ〜６００ｍｇ、２
５ｍｇ〜５００ｍｇ、２５ｍｇ〜４００ｍｇ、２５ｍｇ〜３００ｍｇ、２５ｍｇ〜２００
ｍｇ、２５ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜８００ｍｇ、２００ｍｇ〜８００ｍｇ、３０
０ｍｇ〜８００ｍｇ、４００ｍｇ〜８００ｍｇ、５００ｍｇ〜８００ｍｇ、６００ｍｇ〜
８００ｍｇ、１００ｍｇ〜７００ｍｇ、１５０ｍｇ〜６５０ｍｇ、２００ｍｇ〜６００ｍ
ｇ、２５０ｍｇ〜５５０ｍｇ、３００ｍｇ〜５００ｍｇ、３００ｍｇ〜４００ｍｇ及び４
００ｍｇ〜６００ｍｇから選択される範囲内の量のオリゴヌクレオチドである。凍結乾燥
製剤は、２ｍＬのＴｙｐｅ Ｉ透明ガラスバイアル（硫酸アンモニウム処理）に入れ、ブ
ロモブチルゴム栓で栓をしてアルミニウム製ＦＬＩＰ−ＯＦＦ（登録商標）オーバーシー
ルで密封してもよい。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、医薬組成物に通常見られ
る他の補助成分を当該技術分野で確立された使用レベルで更に含んでもよい。このため、
例えば、組成物は、適合性がある追加の医薬活性物質、例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻
酔薬または抗炎症薬を含んでもよいし、また、様々な剤形の本発明の組成物を物理的に配
合するのに有用な追加物質、例えば色素、着香剤、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、粘度付
与剤及び安定剤を含んでもよい。しかしながら、こうした物質は、加える際に、本発明の
組成物の成分の生物活性を必要以上に阻害するものであってはならない。こうした製剤は
滅菌し、必要に応じて、助剤、例えば、製剤のオリゴヌクレオチド（単数または複数）と
有害な相互作用を起こさない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調節す
るための塩、緩衝液、着色料、矯味矯臭剤及び／または芳香物質及び同種のものを含んで
もよい。
核酸治療剤には脂質部分が種々の方法で使用されてきた。１つの方法では、カチオン性
脂質と中性脂質との混合物で作られた、予め形成されたリポソームまたはリポプレックス
に核酸を導入する。別の方法では、中性脂質の存在なしにＤＮＡとモノ−またはポリ−カ
チオン性脂質との複合体を形成する。ある種の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞ま
たは組織への医薬品の分布が増加するように選択する。ある種の実施形態では、脂質部分
は、脂肪組織への医薬品の分布が増加するように選択する。ある種の実施形態では、脂質
部分は、筋肉組織への医薬品の分布が増加するように選択する。
ある種の実施形態では、イントラリピッドを使用してオリゴヌクレオチドを含む医薬組
成物を調製する。イントラリピッドは、静脈内投与用に調製された脂肪乳剤である。イン
トラリピッドは、１０％大豆油、１．２％卵黄リン脂質、２．２５％グリセリン及び注射
用水からなる。更に、ｐＨを調整するため水酸化ナトリウムが加えられているため、最終
製品のｐＨ範囲は６〜８．９になっている。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、ポリアミン化合物または
脂質部分と核酸との複合体を含む。ある種の実施形態では、こうした調製物は、各々独立
に式（Ｚ）により定義される構造を有する１種または複数種の化合物またはその薬学的に
許容される塩を含み、
Figure 2018121646
 式中、Ｘａ及びＸｂは、各々存在する場合、各々独立にＣ１〜６アルキレンであり；ｎは
０、１、２、３、４または５であり；Ｒは各々独立にＨであり、調製物中の式（Ｚ）の化
合物の分子の少なくとも約８０％においてＲ部分の少なくともｎ＋２はＨではなく；ｍは
１、２、３または４であり；ＹはＯ、ＮＲ２またはＳであり；Ｒ１はアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニルであり；その各々は任意選択的に１つまたは複数の置換基で置換され
ており；Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；その各々は任意選択
的に１つまたは複数の置換基で置換されており；但し、ｎ＝０である場合、Ｒ部分の少な
くともｎ＋３はＨではない。こうした調製物は、脂質調製物の開示についてその全体を本
明細書に援用する国際公開第２００８／０４２９７３号パンフレットに記載されている。
いくつかの他の調製物は、脂質調製物の開示についてその全体を本明細書に援用するＡｋ
ｉｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２６，５６１−５
６９（０１ Ｍａｙ ２００８）に記載されている。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、１つまたは複数の修飾オ
リゴヌクレオチド、及び１種または複数種の賦形剤を含む。そうしたある種の実施形態で
は、賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトー
ス、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロ
キシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから選択される。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、以下に限定されるもので
はないが、混合工程、溶解工程、造粒工程、糖衣錠製造工程、水簸工程、乳化工程、カプ
セル充填工程、封入工程または錠剤化工程を含む既知の技術を用いて調製される。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は液体（例えば、懸濁剤、エ
リキシル剤及び／または溶液剤）である。こうした実施形態の一部では、液体医薬組成物
は、当該技術分野において公知の成分、以下に限定されるものではないが、水、グリコー
ル、油、アルコール、着香剤、防腐剤及び着色剤を用いて調製される。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は固体（例えば、散剤、錠剤
及び／またはカプセル剤）である。こうした実施形態の一部では、１つまたは複数のオリ
ゴヌクレオチドを含む固体医薬組成物は、当該技術分野において公知の成分、以下に限定
されるものではないが、デンプン、糖、希釈液、造粒剤、滑沢剤、バインダー及び崩壊剤
を用いて調製される。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物はデポ調製物として製剤化さ
れる。ある種のこうしたデポ調製物は典型的には非デポ調製物より長く作用する。ある種
の実施形態では、こうした調製物は、埋入（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射
により投与される。ある種の実施形態では、デポ調製物は、好適なポリマー材料若しくは
疎水性材料（例えば許容可能な油に溶かしたエマルジョン）またはイオン交換樹脂を用い
て、或いは、やや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として調製される。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、送達系を含む。送達系の
例には、リポソーム及びエマルジョンがあるが、これに限定されるものではない。ある種
の送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物などある種の医薬組成物の調製に有用である
。ある種の実施形態では、ある種の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドが使用される
。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、本発明の１つまたは複数
の医薬品を特異的な組織または細胞型に送達するように設計された１つまたは複数の組織
特異的送達分子を含む。例えば、ある種の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体
でコーティングされたリポソームを含む。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、共溶媒系を含む。こうし
た共溶媒系の一部は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポ
リマー及び水相を含む。ある種の実施形態では、こうした共溶媒系は、疎水化合物に使用
される。こうした共溶媒系の非限定的な例として、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％
ｗ／ｖの非界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）及び６５％ｗ／ｖポリエチ
レングリコール３００を含む無水エタノールの溶液であるＶＰＤ共溶媒系がある。こうし
た共溶媒系の比率は、溶解性及び毒性の特性を大きく変えなければ、かなり多岐にわたっ
てもよい。更に、共溶媒の成分の種類も多岐にわたってもよい。例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒ
ｂａｔｅ ８０（商標）の代わりに他の界面活性剤を使用してもよく、ポリエチレングリ
コールの分子量も多岐にわたってもよい。ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適
合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンを使用してもよい。更にデキストロースの
代わりに他の糖または多糖類を使用してもよい。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は徐放系を含む。こうした徐
放系の非限定的な例として、固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスがある。ある種の
実施形態では、徐放系は、その化学的性質に応じて数時間、数日、数週または数ヶ月の期
間にわたり医薬品を放出することができる。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は経口投与用に調製される。
こうした実施形態の一部では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む１種または
複数種の化合物を１種または複数種の薬学的に許容されるキャリアと組み合わせることに
より製剤化される。こうしたキャリアの一部を用いると、被検体の経口摂取を目的として
医薬組成物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー
剤、懸濁剤及び同種のものとして製剤化することができる。ある種の実施形態では、経口
使用のための医薬組成物は、オリゴヌクレオチドと１種または複数種の固体賦形剤とを混
合することによる得られる。好適な賦形剤には、充填剤、例えば糖、例えばラクトース、
スクロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース調製物、例えば、トウモロコ
シデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガントゴ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）があるが、これに限定
されるものではない。ある種の実施形態では、こうした混合物を任意に粉砕し、助剤を任
意に加える。ある種の実施形態では、医薬組成物は、錠剤または糖衣錠の素錠が得られる
ように形成する。ある種の実施形態では、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、
寒天またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム）を加える。
ある種の実施形態では、糖衣錠の素錠にコーティングを施す。そうしたある種の実施形
態では、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリ
エチレングリコール及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒ま
たは溶媒混合物を含んでもよい濃縮糖液を使用してもよい。錠剤または糖衣錠コーティン
グには色材または色素を加えてもよい。
ある種の実施形態では、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンで作られたプッシュフィ
ット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤である。こうしたプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆ
ｉｔ）カプセル剤の一部は、１種または複数種の充填剤、例えばラクトース、バインダー
、例えばデンプン、及び／または滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム
、並びに任意に安定剤と混合された本発明の１つまたは複数の医薬品を含む。ある種の実
施形態では、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロールまた
はソルビトールで作られた密封された軟カプセル剤である。ある種の軟カプセル剤では、
本発明の１つまたは複数の医薬品は、好適な液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたは
液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁される。更に、安定剤を加えてもよい。
ある種の実施形態では、医薬組成物は口腔内投与用に調製される。こうした医薬組成物
の一部は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジである。
ある種の実施形態では、医薬組成物は、注射による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉
内等）用に調製される。こうした実施形態の一部では、医薬組成物は、キャリアを含み、
水溶液、例えば水または生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス液、リンゲル液また
は生理食塩水緩衝液中で製剤化される。ある種の実施形態では、他の成分（例えば、溶解
を助けるまたは防腐剤として働く成分）も含まれる。ある種の実施形態では、適切な液体
キャリア、懸濁化剤及び同種のものを用いて注射用懸濁液を調製する。ある種の注射用医
薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器で提供される。ある種の注
射用医薬組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンであ
り、製剤添加剤、例えば懸濁剤、安定化剤及び／または分散剤を含んでもよい。注射用医
薬組成物に使用するのに好適なある種の溶媒には、親油性溶媒及び脂肪油、例えばゴマ油
、合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、並びにリポソー
ムがあるが、これに限定されるものではない。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高める
物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン
を含んでもよい。任意に、こうした懸濁液は、好適な安定剤、または医薬品の溶解性を高
めて高濃縮溶液の調製を可能にする作用物質を更に含んでもよい。
ある種の実施形態では、医薬組成物は経粘膜投与用に調製される。こうした実施形態の
一部では、製剤中にバリアを透過するのに適切な浸透剤を使用する。こうした浸透剤は一
般に当該技術分野において公知である。
ある種の実施形態では、医薬組成物は、吸入による投与用に調製される。こうした吸入
用の医薬組成物は、加圧パックまたはネブライザーのエアロゾルスプレー形態で調製され
る。こうした医薬組成物の一部は、噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガス
を含む。加圧エアロゾルを用いるある種の実施形態では、投薬単位は、計量分が送達され
る弁により決定してもよい。ある種の実施形態では、吸入器またはインサフレーターに使
用するカプセル剤及びカートリッジ剤を製剤化してもよい。こうした製剤の一部は、本発
明の医薬品と好適な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含む。
ある種の実施形態では、医薬組成物は、坐剤または停留浣腸剤など直腸投与用に調製さ
れる。こうした医薬組成物の一部は、既知の成分、例えばカカオバター及び／または他の
グリセリドを含む。
ある種の実施形態では、医薬組成物は、局所投与用に調製される。こうした医薬組成物
の一部は、刺激のない保湿基剤、例えば軟膏またはクリームを含む。好適な例示的軟膏基
剤には、ペトロラタム、ペトロラタムと揮発性シリコーンとを混合したもの、ラノリン、
及び油中水型エマルジョンがあるが、これに限定されるものではない。好適な例示的クリ
ーム基剤には、コールドクリーム及び親水軟膏があるが、これに限定されるものではない
。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、治療有効量で修飾オリゴ
ヌクレオチドを含む。ある種の実施形態では、治療有効量は、疾患の症状を予防、緩和ま
たは軽減させる、或いは、処置された被検体の生存を延長させるのに十分な量である。治
療有効量の判定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
ある種の実施形態では、本明細書に提供される１つまたは複数の修飾オリゴヌクレオチ
ドはプロドラッグとして製剤化される。ある種の実施形態では、プロドラッグは、インビ
ボ投与すると、生物学的に、薬学的にまたは治療的により活性な形態のオリゴヌクレオチ
ドに化学的に変換される。ある種の実施形態では、プロドラッグは、その活性形態より投
与しやすいため、有用である。例えば、場合によっては、プロドラッグは、その活性形態
より（例えば、経口投与により）体内吸収される可能性がある。場合によっては、プロド
ラッグは、その活性形態と比較して溶解性を改善できたかもしれない。ある種の実施形態
では、プロドラッグは、その活性形態より水溶性に乏しい。場合によっては、こうしたプ
ロドラッグは、細胞膜（通り抜けるには水溶性が妨げになる）を通過する優れた送達性を
有する。ある種の実施形態では、プロドラッグはエステルである。そうしたある種の実施
形態では、エステルは、投与すると代謝によりカルボン酸に加水分解される。場合によっ
ては、カルボン酸を含む化合物はその活性形態である。ある種の実施形態では、プロドラ
ッグは、酸性基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）を含む。こうした実施形態の一
部では、ペプチドは、投与されると切断されてその活性形態となる。
ある種の実施形態では、プロドラッグは、インビボ投与すると医薬活性化合物が再生す
るように医薬活性化合物を修飾することにより製造する。プロドラッグは、薬剤の代謝安
定性または輸送性を変化させる、副作用または毒性をマスクする、薬剤の風味を改善する
、或いは、薬剤の他の特徴または特性を変化させるように設計してもよい。当業者は、医
薬活性化合物が分かれば、インビボでの薬力学的プロセス及び薬物代謝の知識に基づき、
その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５
） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒ
ｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａ
ｇｅｓ ３８８−３９２を参照されたい）。
ある種の投与経路
ある種の実施形態では、被検体への投与は非経口投与を含む。ある種の実施形態では、
被検体への投与は静脈内投与を含む。ある種の実施形態では、被検体への投与は皮下投与
を含む。
ある種の実施形態では、被検体への投与は動脈内投与を含む。ある種の実施形態では、
被検体への投与は心臓内投与を含む。心臓内投与の好適な手段は、カテーテルの使用また
は直視下心臓手術における投与を含む。ある種の実施形態では、投与はステントの使用を
含む。
ある種の実施形態では、投与は経肺投与を含む。ある種の実施形態では、経肺投与は、
エアロゾル化したオリゴヌクレオチドを被検体の肺に吸入により送達することを含む。エ
アロゾル化したオリゴヌクレオチドを被検体が吸入した後、オリゴヌクレオチドは、肺胞
マクロファージ、好酸球、上皮、血管内皮、及び細気管支上皮など正常肺組織及び炎症肺
組織の両方の細胞に供給される。修飾オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を送達するの
に好適な装置には、以下に限定されるものではないが、標準的なネブライザー装置がある
。気道及び肺の特定の部分を標的とするように、ネブライザー装置を用いて液滴の大きさ
を調節するための製剤及び方法は、当業者によく知られている。他の好適な装置として、
乾燥粉末吸入器または定量吸入器がある。
ある種の実施形態では、医薬組成物は、全身曝露ではなく局所曝露を達成するために投
与する。例えば、経肺投与により医薬組成物は全身曝露を最低限にして肺に送達される。
他の好適な投与経路には、経口、直腸、経粘膜、腸、経腸、局所、坐剤、髄膜内、脳室
内、腹腔内、鼻腔内、眼内、筋肉内、骨髄内及び腫瘍内があるが、これに限定されるもの
ではない。
ある種の化合物
本明細書で提供されるのは、ある種のヌクレオシドパターンを有する修飾オリゴヌクレ
オチドを含む化合物と、標的核酸の活性、レベルまたは発現を調節するための、それらの
化合物の使用とである。ある種の実施形態では、化合物はオリゴヌクレオチドを含む。そ
うしたある種の実施形態では、化合物はオリゴヌクレオチドからなる。ある種の実施形態
では、オリゴヌクレオチドは修飾オリゴヌクレオチドである。ある種の実施形態では、修
飾オリゴヌクレオチドは小分子非コードＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｎｏｎ−ｃｏｄｉｎｇ Ｒ
ＮＡ）と相補的である。ある種の実施形態では、小分子非コードＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｎ
ｏｎ−ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ）はｍｉＲ−２１である。
そうしたある種の実施形態では、本化合物は相補鎖にハイブリダイズする修飾オリゴヌ
クレオチドを含む、即ち本化合物は二本鎖オリゴマー化合物を含む。ある種の実施形態で
は、相補鎖への修飾オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションにより、少なくとも１
つの平滑末端が形成される。そうしたある種の実施形態では、相補鎖への修飾オリゴヌク
レオチドのハイブリダイゼーションにより二本鎖オリゴマー化合物の各末端に平滑末端が
形成される。ある種の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの末端は、相補鎖に連結し
たヌクレオシドの数に対して１つまたは複数の追加の連結したヌクレオシドを含む。ある
種の実施形態では、１つまたは複数の追加のヌクレオシドはオリゴヌクレオチドの５’末
端にある。ある種の実施形態では、１つまたは複数の追加のヌクレオシドはオリゴヌクレ
オチドの３’末端にある。ある種の実施形態では、１つまたは複数の追加のヌクレオシド
のヌクレオシドの少なくとも１つの核酸塩基は、標的ＲＮＡと相補的である。ある種の実
施形態では、１つまたは複数の追加の各ヌクレオシドの核酸塩基は各々、標的ＲＮＡと相
補的である。ある種の実施形態では、相補鎖の末端は、オリゴヌクレオチドの連結したヌ
クレオシドの数に対して１つまたは複数の追加の連結したヌクレオシドを含む。ある種の
実施形態では、１つまたは複数の追加の連結したヌクレオシドは、相補鎖の３’末端にあ
る。ある種の実施形態では、１つまたは複数の追加の連結したヌクレオシドは、相補鎖の
５’末端にある。ある種の実施形態では、追加の２個連結したヌクレオシドが末端に連結
している。ある種の実施形態では、１個の追加のヌクレオシドが末端に連結している。
ある種の実施形態では、本化合物は、１つまたは複数の部分とコンジュゲートした修飾
オリゴヌクレオチドを含み、その１つまたは複数の部分は、その結果得られるアンチセン
スオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞取り込みを増強するものである。そう
したある種の実施形態では、その部分はコレステロール部分である。ある種の実施形態で
は、その部分は脂質部分である。コンジュゲートする追加部分には、糖質、リン脂質、ビ
オチン、フェナジン、葉酸塩、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオ
レセイン、ローダミン、クマリン及び色素がある。ある種の実施形態では、コンジュゲー
ト基はオリゴヌクレオチドに直接結合している。ある種の実施形態では、コンジュゲート
基は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、不飽和部分（例えば、二重または
三重結合）、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシニミジル４−
（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、６−ア
ミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換若しくは非
置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、及び置換若しくは非置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルから選択
される連結部分により修飾オリゴヌクレオチドに結合している。そうしたある種の実施形
態では、置換基は、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チ
オール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルか
ら選択される。
そうしたある種の実施形態では、本化合物は、例えば、ヌクレアーゼ安定性などの特性
を増強するため、修飾オリゴヌクレオチドの一方または両方の末端に結合した１つまたは
複数の安定化基を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。安定化基にはキャップ構造が含
まれる。これらの末端修飾は、エキソヌクレアーゼによる分解から修飾オリゴヌクレオチ
ドを保護し、細胞内の送達及び／または局在化に役立ち得る。キャップは５’末端（５’
−キャップ）にあっても、また３’末端（３’−キャップ）にあってもよいし、或いは両
末端にあってもよい。キャップ構造は、例えば、逆位デオキシ脱塩基キャップを含む。
好適なキャップ構造には、４’，５’−メチレンヌクレオチド、１−（β−Ｄ−エリト
ロフラノシル）ヌクレオチド、４’−チオヌクレオチド、炭素環式ヌクレオチド、１，５
−アンヒドロヘキシトールヌクレオチド、Ｌ−ヌクレオチド、α−ヌクレオチド、修飾塩
基ヌクレオチド、ホスホロジチオアート結合、スレオ−ペントフラノシルヌクレオチド、
非環式３’，４’−セコヌクレオチド、非環式３，４−ジヒドロキシブチルヌクレオチド
、非環式３，５−ジヒドロキシペンチルヌクレオチド、３’−３’−逆位ヌクレオチド部
分、３’−３’−逆位脱塩基部分、３’−２’−逆位ヌクレオチド部分、３’−２’−逆
位脱塩基部分、１，４−ブタンジオールホスフェート、３’−ホスホルアミデート、ヘキ
シルホスフェート、アミノヘキシルホスフェート、３’−ホスフェート、３’−ホスホロ
チオエート、ホスホロジチオアート、架橋メチルホスホネート部分及び非架橋メチルホス
ホネート部分 ５’−アミノ−アルキルホスフェート、１，３−ジアミノ−２−プロピル
ホスフェート、３−アミノプロピルホスフェート、６−アミノヘキシルホスフェート、１
，２−アミノドデシルホスフェート、ヒドロキシプロピルホスフェート、５’−５’−逆
位ヌクレオチド部分、５’−５’−逆位脱塩基部分、５’−ホスホルアミデート、５’−
ホスホロチオエート、５’−アミノ、架橋及び／または非架橋５’−ホスホルアミデート
、ホスホロチオエート、並びに５’−メルカプト部分がある。
ある種の追加の治療剤
ｍｉＲ−２１に関連する疾患の処置は、２種以上の治療剤を含んでもよい。従って、あ
る種の実施形態では、本明細書に提供されるのは、ｍｉＲ−２１に関連する疾患を有する
または有する疑いがある被検体を処置する方法であって、マイクロＲＮＡと相補的な核酸
塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することに加えて、少なくとも１種の治
療剤を投与することを含む方法である。
ある種の実施形態では、少なくとも１種の追加の治療剤は医薬品を含む。
ある種の実施形態では、医薬品は抗炎症薬を含む。ある種の実施形態では、抗炎症薬は
ステロイド系抗炎症薬である。ある種の実施形態では、ステロイド抗炎症薬はコルチコス
テロイドである。ある種の実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾンである。あ
る種の実施形態では、抗炎症薬は非ステロイド系抗炎症剤である。ある種の実施形態では
、非ステロイド系抗炎症薬はイブプロフェン、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤またはＣＯＸ−２阻害剤
である。
ある種の実施形態では、医薬品は抗糖尿病薬を含む。抗糖尿病薬には、ビグアナイド、
グルコシダーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素及びチアゾリデンジオンがあるが、
これに限定されるものではない。
ある種の実施形態では、医薬品には、利尿薬（例えばスプリオノラクトン、エプレレノ
ン、フロセミド）、変力作用薬（例えばドブタミン、ミルリノン）、ジゴキシン、血管拡
張薬、アンジオテンシンＩＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばカプトプリル、エナラプ
リル、リシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ホシノプリル及びラミプリルである）
、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）（例えばカンデサルタン、イルベサルタ
ン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、
カルシウムチャネル遮断薬、二硝酸イソソルビド、ヒドララジン、ニトレート（例えば一
硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド）、ヒドララジン、β遮断薬（例えばカルベジロ
ール、メトプロロール）、及びナトリウム利尿ペプチド（例えばネシリチド）があるが、
これに限定されるものではない。
ある種の実施形態では、医薬品はヘパリノイドを含む。ある種の実施形態では、ヘパリ
ノイドはペントサンポリ硫酸である。
ある種の実施形態では、医薬品は、線維化シグナルに対する１つまたは複数の応答を遮
断する医薬品である。
ある種の実施形態では、医薬品は抗結合組織増殖因子治療剤である。ある種の実施形態
では、抗ＣＴＧＦ治療剤はＣＴＧＦに対するモノクローナル抗体である。
ある種の実施形態では、追加の治療剤は、身体の免疫系を強化する医薬品であってもよ
く、低用量シクロホスファミド、チモスチムリン、ビタミン及び栄養補助剤（例えば、酸
化防止剤、例えばビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、βカロテン、亜鉛、セレン、グルタチオン、コエ
ンザイムＱ−１０及びエキネシア）、並びにワクチン、例えば、多量体抗原の提示とアジ
ュバントとを組み合わせたワクチン製剤を含む免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）が挙げられ
る。
ある種の実施形態では、追加の治療剤は、本発明の１つまたは複数の医薬組成物の副作
用を処置または軽減させるように選択される。こうした副作用には、以下に限定されるも
のではないが、注射部位反応、肝機能検査異常、腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経
系異常及びミオパチーがある。例えば、血清中のアミノトランスフェラーゼレベルの上昇
から、肝毒性または肝機能異常が示唆されることがある。例えば、ビリルビンの増加から
、肝毒性または肝機能異常が示唆されることがある。
追加の医薬品の別の例には、免疫グロブリン、以下に限定されるものではないが、静脈
内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）；鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）；サリチレート
；抗生物質；抗ウイルス薬；抗真菌薬；アドレナリン作用修飾薬；ホルモン（例えば、ア
ナボリックステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン、ソ
マトスタン及び甲状腺ホルモン）；免疫調節剤；筋弛緩薬；抗ヒスタミン剤；骨粗鬆症薬
（例えば、ビホスホネート、カルシトニン及びエストロゲン）；プロスタグランジン、抗
腫瘍薬；精神治療薬；鎮静剤；毒オークまたは毒ウルシの生成物；抗体；及びワクチンが
あるが、これに限定されるものではない。
ある種のキット
本発明はまたキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、核酸塩基配列が
ｍｉＲ−２１の核酸塩基配列と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む、本発明の１種ま
たは複数種の化合物を含む。ｍｉＲ−２１と相補的な化合物は、本明細書に記載のヌクレ
オシドパターンのいずれを有してもよい。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ−２１と相補
的な化合物はバイアル内に存在してもよい。例えば、調剤容器には、１０個などの複数の
バイアルが存在してもよい。いくつかの実施形態では、バイアルは、シリンジが利用しや
すいように製造する。キットは、ｍｉＲ−２１と相補的な化合物の使用説明書を更に含ん
でもよい。
いくつかの実施形態では、キットを使用してｍｉＲ−２１と相補的な化合物を被検体に
投与することができる。こうした例では、キットは、ｍｉＲ−２１と相補的な化合物に加
えて、以下の１つまたは複数を更に含んでもよい：シリンジ、アルコール綿棒、コットン
ボール及び／またはガーゼ。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ−２１と相補的な化合物は
、バイアル中でなくプレフィルドシリンジ（例えば２７ゲージ、１／２インチ針の針ガー
ド付き単回投与シリンジ）中に存在してもよい。１０本など複数のプレフィルドシリンジ
が、例えば、調剤容器中に存在してもよい。キットは、ｍｉＲ−２１と相補的な化合物の
投与説明書を更に含んでもよい。
ある種の実験モデル
ある種の実施形態では、本発明は、実験モデルを用いて本発明の修飾オリゴヌクレオチ
ドを使用及び／または試験する方法を提供する。当業者であれば、そうした実験モデルの
プロトコルを選択及び変更して本発明の医薬品を評価することができる。
一般に、修飾オリゴヌクレオチドは最初に培養細胞で試験する。好適な細胞型には、イ
ンビボでの修飾オリゴヌクレオチドの送達が望ましい細胞型に関連する細胞型がある。例
えば、本明細書に記載の方法の研究に好適な細胞型には、初代細胞または培養細胞がある
。
ある種の実施形態では、培養細胞を用いて、修飾オリゴヌクレオチドがｍｉＲ−２１の
活性を阻害する程度を評価する。ある種の実施形態では、マイクロＲＮＡ活性の阻害は、
マイクロＲＮＡのレベルを測定することにより評価することができる。或いは、予想され
るまたは検証されたマイクロＲＮＡ制御転写物のレベルを測定してもよい。マイクロＲＮ
Ａ活性が阻害されると、ｍｉＲ−２１制御転写物、及び／またはｍｉＲ−２１制御転写物
によりコードされたタンパク質が増加する場合がある。更に、ある種の実施形態では、あ
る種の表現型の結果を測定してもよい。
ヒト疾患モデルを用いたｍｉＲ−２１の研究では、いくつかの動物モデルが、当業者に
入手可能である。例えば、ｍｉＲ−２１の阻害剤は、癌のモデル、例えば同所性異種移植
モデル、毒素誘発癌モデル、または遺伝子誘発癌モデルで研究することができる。こうし
た癌モデルでは、ｍｉＲ−２１の阻害剤が腫瘍の大きさ、腫瘍数、全生存率及び／または
無増悪生存期間に与える作用を評価する研究を行うことができる。
心機能及び線維症に対するｍｉＲ−２１の阻害剤の作用は、各々が異常な心機能及び線
維症を誘導する動脈結紮モデルまたは心筋梗塞モデルで研究することができる。腎線維症
のモデルは、一側尿管結紮及び虚血／再灌流傷害を含む。腎臓虚血再灌流障害モデルは、
初期の時点では、急性腎傷害のモデルとして使用することができ、一方、後期の時点では
腎線維症のモデルとして役立つ。肝線維症モデルは、例えば、四塩化炭素中毒または胆管
切除により誘導する。肺線維症に対するｍｉＲ−２１の作用は、例えば、ブレオマイシン
誘発肺線維症のモデルにより誘導される。創傷治癒モデルも当業者に入手可能であり、例
えばＣ５７Ｂｌ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウス（創傷閉鎖の顕著な遅延など成人発症型糖尿
病のいくつかの特徴を示す）がある。
ある種の定量化アッセイ
修飾オリゴヌクレオチドの投与後のｍｉＲ−２１のアンチセンス阻害の作用は、当該技
術分野において公知の種々の方法により評価することができる。ある種の実施形態では、
これらの方法を用いて、細胞または組織のマイクロＲＮＡレベルをインビトロまたはイン
ビボで定量する。ある種の実施形態では、マイクロアレイ解析によりマイクロＲＮＡレベ
ルの変化を測定する。ある種の実施形態では、市販されているいくつかのＰＣＲアッセイ
の１つ、例えばＴａｑＭａｎ（登録商標）ＭｉｃｒｏＲＮＡ Ａｓｓａｙ（Ａｐｐｌｉｅ
ｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）によりマイクロＲＮＡレベルの変化を測定する。ある種の実
施形態では、ｍｉＲ−２１の標的のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質レベルを測定するこ
とにより、ｍｉＲ−２１のアンチセンス阻害を評価する。ｍｉＲ−２１のアンチセンス阻
害を行うと、一般にマイクロＲＮＡの標的のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質のレベルが
上昇する。
標的結合アッセイ
抗ｍｉＲまたはマイクロＲＮＡ模倣物によるマイクロＲＮＡ活性の調節は、標的結合を
測定することにより評価することができる。ある種の実施形態では、標的結合は、ｍＲＮ
Ａのマイクロアレイプロファイリングにより測定する。抗ｍｉＲまたはマイクロＲＮＡ模
倣物により調節される（増加或いは減少する）ｍＲＮＡの配列についてマイクロＲＮＡシ
ード配列を検索し、マイクロＲＮＡの標的であるｍＲＮＡの調節を、マイクロＲＮＡの標
的でないｍＲＮＡの調節と比較する。この方法では、抗ｍｉＲとｍｉＲ−２１と、または
ｍｉＲ−２１模倣物とその標的との相互作用を評価することができる。抗ｍｉＲの場合に
は、発現レベルが上昇するｍＲＮＡについて、抗ｍｉＲと相補的なマイクロＲＮＡのシー
ドマッチを含むｍＲＮＡ配列をスクリーニングする。
本発明のいくつかの実施形態をより詳細に説明するため、以下に実施例を示す。但し、
実施例は、本発明の広範な範囲を限定するものとして解釈してはならない。当業者であれ
ば、本発見の根底にある原理を採用し、本発明の精神を逸脱しない範囲で様々な化合物を
容易に設計するであろう。
実施例１：抗ｍｉＲ−２１化合物のインビトロスクリーニング
ｍｉＲ−２１を標的とし、ｃＥｔヌクレオシドを含む様々な抗ｍｉＲについて、ｍｉＲ
−２１活性に対するその阻害作用を評価した。表Ａに示すように、これらの化合物は、長
さ並びに修飾ヌクレオシドの数、種類及び配置が多岐にわたる。２５９１９は、２’−Ｍ
ＯＥ及び２’−フルオロヌクレオシドを含み、ｍｉＲ−２１を阻害することが知られてお
り、従って陽性対照として含めた。残りの化合物は、２’−ＭＯＥヌクレオシド及び／ま
たはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドと共にｃＥｔヌクレオシドを含む。
Figure 2018121646
上の表Ａでは、後に下付き文字がないヌクレオシドはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシ
ドを示す。後に下付き文字「Ｅ」があるヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシドを示す
。後に下付き文字「Ｓ」があるヌクレオシドはＳ−ｃＥｔヌクレオシドを示す。後に下付
き文字「Ｆ」があるヌクレオシドは２’−フルオロヌクレオシドを示す。ヌクレオシド間
結合は各々ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。上付き文字「Ｍｅ」は、ヌク
レオシドのピリミジン塩基の５−メチル基を示す。
化合物は、ルシフェラーゼアッセイでｍｉＲ−２１阻害活性を評価した。ｐＧＬ３−Ｍ
ＣＳ２（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてマイクロＲＮＡルシフェラーゼセンサーコンストラク
トを設計した。コンストラクトをＨｅｌａ細胞に導入して、抗ｍｉＲ化合物がｍｉＲ−２
１の活性を阻害できるかどうかを試験した。このアッセイでは、Ｈｅｌａ細胞に存在する
ｍｉＲ−２１がルシフェラーゼセンサーコンストラクトのコグネイト部位（単数または複
数）に結合し、ルシフェラーゼ発現を抑制する。適切な抗ｍｉＲを細胞に導入すると、抗
ｍｉＲはｍｉＲ−２１に結合し、ルシフェラーゼ発現の抑制を緩和する。このため、本ア
ッセイでは、抗ｍｉＲがｍｉＲ−２１発現の効果的な阻害剤であれば、ルシフェラーゼ発
現が増加する。
１日目：ｍｉＲ−２１の相補的な配列を含むように設計されたルシフェラーゼコンスト
ラクトを安定にトランスフェクトしたＨｅｌａ細胞（ＡＴＣＣ）をＴ−１７０フラスコ（
ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ）に３．５＊１０６細胞／フラスコで播種した。Ｈｅｌａ細胞を高グ
ルコースダルベッコ変法イーグル培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で増殖させた。
２日目：各フラスコのＨｅｌａ細胞に、ウミシイタケを発現する０．５ｕｇのｐｈＲ
Ｌセンサープラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ）をトランスフェクトして補正に使用した。Ｈｅ
ｌａ細胞は、２０ｕｌのリポフェクタミン２０００／フラスコ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
を使用してトランスフェクトした。トランスフェクションの４時間後、細胞をＰＢＳで洗
浄し、トリプシン処理した。Ｈｅｌａ細胞を２４ウェルプレート（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ）
に４０ｋ／ウェルで蒔き、一晩放置した。
３日目：２．５ｕｌ リポフェクチン／１００ｎＭ ＡＳＯ／ｍｌ Ｏｐｔｉ−ＭＥ
Ｍ Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でリポフ
ェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＨｅｌａ細胞に抗ｍｉＲを４時間トランスフ
ェクトした。ＡＳＯのトランスフェクション後、Ｈｅｌａ細胞に高グルコースダルベッコ
変法イーグル培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を更に加えた。
４日目：Ｈｅｌａ細胞を受動的に溶解し、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｒｅｐ
ｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてルシフェラーゼ活性
を測定する。
ルシフェラーゼアッセイを実施して、本明細書に記載のヌクレオシドパターンを持つ抗
ｍｉＲがｍｉＲ−２１の活性を阻害できるかどうかを試験した。結果を、細胞に抗ｍｉＲ
処置を施していない「偽」処置と比較した。実験を繰り返し、２回の反復実験の結果を、
β−ガラクトシダーゼ活性に対して補正したルシフェラーゼ値として以下の表Ｂに示す。
Figure 2018121646
表Ｂに示すように、以下のいくつかのｃＥｔ含有化合物がｍｉＲ−２１を用量依存性に
阻害することが立証された：２５０６８、２５０７０、２５０７２及び２５０８２。
実施例２：抗ｍｉＲ−２１化合物２５０７０の様々な修飾ヌクレオシド
前述の実施例に示すように、２５０７０は、ルシフェラーゼアッセイにおいてｍｉＲ−
２１活性の強力な阻害剤である。２５０７０の様々な位置における修飾ヌクレオシドの種
類の変化を評価するため、表Ｃに示すような追加の抗ｍｉＲ−２１化合物を設計した。
Figure 2018121646
前述の表Ｆでは、後に下付き文字がないヌクレオシドはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオ
シドを示す。後に下付き文字「Ｅ」があるヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシドを示
す。後に下付き文字「Ｓ」があるヌクレオシドはＳ−ｃＥｔヌクレオシドを示す。後に下
付き文字「Ｆ」があるヌクレオシドは２’−フルオロヌクレオシドを示す。ヌクレオシド
間結合は各々ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。上付き文字「Ｍｅ」は、ヌ
クレオシドのピリミジン塩基の５−メチル基を示す。
本明細書に記載するようにルシフェラーゼアッセイを実施して、表Ｆの抗ｍｉＲがｍｉ
Ｒ−２１の活性を阻害できるかどうかを試験した。結果を、細胞に抗ｍｉＲ処置を施して
いない「偽」処置と比較した。実験を繰り返し、２回の反復実験の結果を、偽処置に対す
るルシフェラーゼ値の倍率変化として以下の表Ｄに示す。
Figure 2018121646
表Ｄに示したように、２５０７０に加えて以下のいくつかのｃＥｔ含有化合物がｍｉＲ
−２１を用量依存性に阻害することが立証された：２５９２２、２５９２３及び２５９２
４。抗ｍｉＲ−２１化合物２５１１６及び２５１１７はそれぞれ各ヌクレオシドに糖修飾
を有し、シトシンは各々５−メチルシトシンであるが、ｍｉＲ−２１の効果的な阻害剤で
はなかった。
実施例３：抗ｍｉＲ−２１化合物に活性を与えるヌクレオシドパターンの比較
抗ｍｉＲ−２１化合物に活性を与えるヌクレオシドパターン間の関係を判定するため、
表Ｅに示す活性抗ｍｉＲ−２１化合物において修飾及び非修飾ヌクレオシドの配置を比較
した。
Figure 2018121646
Figure 2018121646
修飾及び非修飾ヌクレオシド（上記の表Ｆ）の配置の比較から、高活性な抗ｍｉＲ−２
１化合物それぞれに共通するいくつかのヌクレオシドパターンが明らかになった。
例えば、各化合物の５’末端の構造の比較から、長さ１〜４ヌクレオシドの範囲にあり
、その各々が非二環式ヌクレオシドである領域（以下の表Ｇの「Ｒ」欄）が明らかになっ
た。次の領域は１個の二環式ヌクレオシド、その後に２個の非二環式ヌクレオシド、その
後に１個の二環式ヌクレオシドを有する（以下の表Ｇの「１」欄）。
次に、３個の非二環式ヌクレオシド、その後に１個の二環式ヌクレオシドが続く４個の
ヌクレオシドの反復ブロックが続き、この４個のヌクレオシドのブロックは合計３回繰り
返される（下記の表Ｇの「２」欄）。
各活性抗ｍｉＲ−２１では、２個の３’−末端ヌクレオシドが非二環式ヌクレオシドで
ある（下記の表Ｇの「Ｔ」欄）。
Figure 2018121646
このヌクレオシドパターンは５’から３’方向に以下の式Ｉで表され：
（Ｒ）Ｘ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＱ−ＮＺ
式中、Ｒは各々、非二環式ヌクレオシドであり；Ｘは０〜４であり；
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは各々、修飾ヌクレオシドである。
この式は、活性抗ｍｉＲ−２１化合物２５０６８、２５０７０、２５０７２、２５０８
２、２５９２２、２５９２３及び２５９２４の各ヌクレオシドパターンを包含し、ヌクレ
オシドパターンＩにより活性抗ｍｉＲの活性が得られ、二環式ヌクレオシド、非二環式ヌ
クレオシド、及び修飾ヌクレオシドの選択の際に柔軟性が許容されることを立証するもの
である。従って、本明細書に提供されるのは、ｍｉＲ−２１に対して核酸塩基相補性を有
する修飾オリゴヌクレオチド、及び式Ｉに記載したヌクレオシドパターンを含む組成物で
ある。
１９個連結したヌクレオシド長さの活性抗ｍｉＲ−２１化合物に活性を与えるヌクレオ
シドパターン間の関係を判定するため、表Ｈに示す高活性化合物全てにおいて修飾及び非
修飾ヌクレオシドの配置を比較した。いくつかのヌクレオシドの類似配置を示すため、化
合物を表Ｉに再度示す。
Figure 2018121646
Figure 2018121646
修飾及び非修飾ヌクレオシドの配置の比較（上の表Ｉ）から、１９個連結したヌクレオ
シド長さの高活性な抗ｍｉＲ−２１化合物それぞれに共通するいくつかのヌクレオシドパ
ターンが明らかになった。
例えば、各化合物の５’末端の構造の比較から、二環式ヌクレオシドでない１個の修飾
ヌクレオシドが明らかになった（下記の表Ｊの「ＮＭ」欄）。次の領域は、１個の二環式
ヌクレオシド、その後に２個の非二環式ヌクレオシド、その後に１個の二環式ヌクレオシ
ドを有する（下記の表Ｊの「１」欄）。
次に、３個の非二環式ヌクレオシド、その後に１個の二環式ヌクレオシドが続く４個の
ヌクレオシドの反復ブロックが続き、この４個のヌクレオシドのブロックは合計３回繰り
返される（下記の表Ｊの「２」欄）。
各活性抗ｍｉＲ−２１では、３’末端から２番目のヌクレオシドが非修飾ヌクレオシド
である（下記の表Ｊの「Ｎ」欄）。ｍｉＲ−２１の１番目の核酸塩基と相補的な３’末端
のヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである（下記の表Ｊの「ＮＺ」欄）。
Figure 2018121646
このヌクレオシドパターンは５’から３’方向に以下の式ＩＩで表され：
ＮＭ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＱ−ＮＺ
式中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；
ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
ＮＺは修飾ヌクレオシドである。
本明細書に提供されるデータから、このヌクレオシドパターンが抗ｍｉＲ−２１化合物
に活性を与えること、更に化合物の活性が種々の修飾ヌクレオシドで維持されることが立
証される。従って、本明細書に提供されるのは、ｍｉＲ−２１と相補的な核酸塩基配列を
有する修飾オリゴヌクレオチド、及び式ＩＩのヌクレオシドパターンを含む組成物である
。
２５２１１及び２５２２０を含む抗ｍｉＲ−２１化合物の群を用いて同様の解析を行っ
た。前述の解析の結果、式ＩＩＩ〜Ｖが確立された。
実施例２：腎線維症モデルにおけるｍｉＲ−２１の阻害
一側尿管結紮（ＵＵＯ）は、間質線維症を引き起こす腎傷害の確立された実験モデルで
あり、従ってヒト腎疾患を反映する実験モデルとして使用される。ＵＵＯは、一側の尿管
を外科的に結紮することにより誘発される。線維症はコラーゲンの増加を特徴とするため
、腎線維症の存在及び程度はコラーゲン量を測定することにより判定することができる。
コラーゲン量を評価するにはコラーゲン１Ａ１（Ｃｏｌ １Ａ１）及びコラーゲン３Ａ１
（Ｃｏｌ ３Ａ１）を測定する。腎線維症は、コラーゲン量の増加を検出するため、組織
サンプルをピクロシリウスレッドで染色することにより可視化してもよい。また、腎線維
症は、コラーゲンの主成分であるヒドロキシプロリンの、サンプル中の量を測定すること
によっても観察することができる。
腎線維症のＵＵＯモデルを用いて、ルシフェラーゼアッセイで活性することが分かった
ｃＥｔ含有抗ｍｉＲ−２１化合物を試験した。２’−ＭＯＥ修飾及び２’−フルオロ修飾
を含む２５９１９は、インビボでｍｉＲ−２１活性を阻害することが知られており、陽性
対照として含めた。動物８匹の各群を以下の通り処置した：ＵＵＯのみ、ＰＢＳを用いた
ＵＵＯ、または抗ｍｉＲ−２１化合物を用いたＵＵＯ。ＵＵＯ処置日の３日前、１日前、
及び処置日から５日後にそれぞれＰＢＳまたは抗ｍｉＲ−２１化合物を投与した。抗ｍｉ
Ｒ−２１化合物は、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。抗ｍｉＲ化合物をＵＵＯ処置の前
に投与したため、この投与レジメンは予防処置と考えられる。１１日目に、動物を屠殺し
、コラーゲン発現を測定するため腎臓を単離した。コラーゲン発現はリアルタイムＰＣＲ
により測定し、最初にＧＡＰＤＨに対し、次いでシャム対照動物に対して補正した。コラ
ーゲン１Ａ１及びコラーゲン３Ａ１の発現を下記の表Ｋに示す。
Figure 2018121646
Figure 2018121646
この研究は、上記の処置群それぞれについて２〜３回繰り返した。本研究のメタアナリ
シスから、２５０７０処置がコラーゲン発現で判断して最も大きな効力を示し、コラーゲ
ン１Ａ１を４０％阻害し、コラーゲン３Ａ１を３０％阻害することが明らかになった。２
５０６８もコラーゲン発現の減少に有効でったが、程度は２５０７０より低かった。２５
０７２及び２５０８２は、本明細書に記載のインビトロ試験においてｍｉＲ−２１の活性
阻害剤ではあるものの、コラーゲン発現の減少が必ずしも立証されたわけではない。
２５０７０の活性を確認するためＵＵＯ研究を繰り返した。抗ｍｉＲを２０ｍｇ／ｋｇ
の用量で皮下投与した。下記の表Ｌの結果から、２５０７０がコラーゲン１Ａ１及びコラ
ーゲン３Ａ１発現の強力な阻害剤であることが確認される。
Figure 2018121646
ＵＵＯ研究の比較から、ＵＵＯモデルにおいて２５０７０がコラーゲン発現の非常に強
力な阻害剤であることが明らかになった。このため、２５０７０は腎線維症を含む線維症
の処置の候補治療薬である。
実施例３：抗ｍｉＲ−２１とアンジオテンシン受容体遮断薬との比較
アンジオテンシン受容体遮断薬イルベサルタンは、線維症を特徴とする慢性腎傷害モデ
ルにおいて尿細管間質線維症の形成を遮断することが明らかになっている。線維症のＵＵ
Ｏモデルを用いて２５０７０の作用をイルベサルタンと比較した。
対照処置群は、ＵＵＯのみ（シャム）、及びＰＢＳを皮下投与したＵＵＯとした。追加
の対照群にＴｗｅｅｎ−ＭＣ／２０キャリアを経口投与したＵＵＯを設定した。２５０７
０は、ＵＵＯ処置の５日前、２日前、及び処置の３日後に２０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投
与した。イルベサルタンは、ＵＵＯ処置後、０日目から７日目まで毎日経口投与した。動
物はＵＵＯ処置から１０日目に屠殺した。腎組織を採取してコラーゲン１Ａ１及びコラー
ゲン３Ａ１の発現を測定した。結果を下記の表Ｍに示し、更に２５０７０処理動物では、
Ｃｏｌ１Ａ１発現が食塩水処置動物に対して統計学的に有意に減少したこと（１元配置分
散分析によるｐ＜．０５）も示す。イルベサルタンでは、Ｃｏｌ１Ａ１発現の統計学的に
有意な減少が認められなかった。イルベサルタン及び２５０７０ではどちらもＣｏｌ３ａ
１発現が統計学的に有意に減少したが、２５０７０の方がイルベサルタンより大きな減少
をもたらした。
Figure 2018121646
線維症のもう１つの指標は、ＵＵＯ処置後にコラーゲン発現を示す腎組織の割合である
。そこで、組織学的解析のため腎組織を更に採取し、コラーゲン発現の増加を示す腎組織
画分を評価した。結果を下記の表Ｎに示す。「コラーゲン領域画分」は、ピクロシリウス
レッド染色により赤色に染色される腎組織領域の定量的イメージ処理によって組織学的に
測定する。赤色として検出された割合は、腎切片の領域で正規化する。組織切片は盲検的
に解析したため、表Ｍ及びＮのサンプルは同じ研究のサンプルであるが、下記の表Ｎのサ
ンプルの番号は、上記の表Ｍのサンプルの番号と必ずしも一致しない。
Figure 2018121646
これらの結果から、２５０７０を用いてｍｉＲ−２１を阻害すると、イルベサルタンよ
り大きな活性でコラーゲン発現が阻害されることが立証され、更に２５０７０が線維症を
処置、予防及び／または軽減する候補薬であることも確認される。
実施例４：虚血／再灌流傷害モデルにおけるｍｉＲ−２１の阻害
マウスを用いて、尿細管の損傷、炎症及び線維症を引き起こす一側または両側腎動脈ク
ランプにより、虚血再灌流障害（ＩＲＩ）のモデルを作製する。このモデルでは遅かれ（
＞７日）早かれ（＜５日）腎機能障害が起こり得、初期の時点は急性腎傷害の処置の候補
薬の試験に有用であり、後期の時点は慢性線維症モデルの作製に有用である。
一側ＩＲＩモデルで抗ｍｉＲ−２１化合物を試験した。一側ＩＲＩは、３０分の期間誘
発した。処置群は以下の通りであった：シャムＩＲＩ処置；ＰＢＳを皮下投与したＩＲＩ
；抗ｍｉＲ−２１化合物２５０７０を２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与；２’−フルオ
ロ／２’−ＭＯＥ修飾抗ｍｉＲ−２１ ２５９１９を２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与
；及び２’−フルオロ／２’修飾ミスマッチ抗ｍｉＲ−２１（ｍｉＲ−２１の配列に３つ
のミスマッチ）２５３１９を２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与したＩＲＩ。ＰＢＳまた
は抗ｍｉＲ化合物は、ＩＲＩから５日後、６日後及び７日後に投与し、動物はＩＲＩから
１４日後に屠殺した。線維症が既にある程度発症していた、腎臓の傷害から５日以降に抗
ｍｉＲ化合物を投与するため、この処置レジメンは予防レジメンではなく治療レジメンと
考えられる。
腎組織を採取し、コラーゲン１Ａ１及びコラーゲン３Ａ１の発現（表Ｏに示す）とコラ
ーゲン領域画分（表Ｐに示す）との解析を行った。「コラーゲン領域画分」は盲検的に解
析したため、表Ｏ及びＰのサンプルは同じ研究のサンプルであるが、表Ｏのサンプルの番
号は表Ｐのサンプルの番号と一致しない。サンプル処理の誤りにより、抗ｍｉＲ−２１ミ
スマッチ対照の処置におけるコラーゲン領域画分を解析できなかったため、この処置群の
結果はコラーゲン１Ａ１及びコラーゲン３Ａ１の発現のみを示す。この研究では、２５０
７０がコリーン領域画分を統計学的に有意に減少させた。
Figure 2018121646
Figure 2018121646
同じ処置群を用い、処置の日数を増やして同様の研究を行った。この研究では、ＩＲＩ
処置から５日後、６日後、７日後、１４日後及び２１日後に処置剤を腹腔内投与した。動
物は２７日目に屠殺し、腎組織を採取してコラーゲン１Ａ１及びコラーゲン３Ａ１の発現
のほか、コラーゲン領域画分の解析を行った。「コラーゲン領域画分」は盲検的に解析し
たため、表Ｑ及びＲのサンプルは同じ研究のサンプルであるが、以下の表Ｑのサンプルの
番号は表Ｒのサンプルの番号と一致しない。この研究では、２５０７０がコラーゲン領域
画分を統計学的に有意に減少させた。
Figure 2018121646
Figure 2018121646
これらの研究から、急性腎傷害のモデルにおいてｍｉＲ−２１の阻害後にコラーゲン量
が減少することが立証される。このため、抗ｍｉＲ−２１化合物２５０７０は急性腎傷害
処置の治療薬である。例えば、急性腎傷害後の線維症の発症を予防または遅延させると、
慢性腎疾患の発症を予防または遅延させることができる。
抗ｍｉＲ−２１化合物２５０７０の投与の柔軟性を評価するため、抗ｍｉＲ−２１をＩ
ＲＩ処置から３日後、５日後及び７日後に投与した上記の１４日間の研究における化合物
の活性を、抗ｍｉＲ−２１をＩＲＩ処置から３日後、５日後及び７日後に腹腔内投与した
別の１４日間の研究と比較する。表Ｓのデータから、どちらも研究でも同様のコラーゲン
発現の阻害が観察されたことが立証され、投与スケジュールに柔軟性があってもよいこと
が示唆される。シャム動物と比較したコラーゲン１Ａ１またはコラーゲン３Ａ１の発現の
倍率変化を表Ｓに示し、どちらの投与スケジュールでもコラーゲン発現が統計学的に有意
に減少することを示す。
Figure 2018121646
実施例５：虚血再灌流障害／腎摘出モデルにおけるｍｉＲ−２１の阻害
尿細管の損傷、炎症及び線維症を引き起こす、一方の腎臓の動脈の一側クランプを一時
的に行うことにより、マウスを用いて虚血再灌流障害／腎摘出（ＩＲ／Ｎｘ）モデルを作
製し、続いて、その後の時点にもう一方の腎臓を摘出する。このモデルでは、急性腎機能
障害期（即ち最初の約５日間）が急性腎傷害処置の候補薬の試験に有用であり、腎機能障
害の後期（即ち最初の約５日間より後）は慢性線維症モデルの作製に有用である。
ＩＲ／Ｎｘモデルで抗ｍｉＲ−２１化合物を試験した。ｍｉＲ−２１に対して６塩基ミ
スマッチがある２５１０９を対照化合物として使用した（ＡＥＡＳＡＴＣＳＴＧＴＣＳＴ
ＣＡＵＳＡＡＴＡＳＡＡＥ；式中、後に下付き文字がないヌクレオシドはβ−デオキシヌ
クレオシドを示し；後に下付き文字「Ｅ」があるヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシ
ドを示し；後に下付き文字「Ｓ」があるヌクレオシドはＳ−ｃＥｔヌクレオシドを示し；
ヌクレオシド間結合は全てホスホロチオエートヌクレオシド間結合である）。
一側ＩＲは３０分の期間誘発した。処置群は以下の通りであった：シャムＩＲ処置；Ｐ
ＢＳを皮下投与したＩＲ；ミスマッチ対照２５１０９を２０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与
したＩＲ；抗ｍｉＲ−２１化合物２５０７０を２０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与したＩＲ
；及び抗ｍｉＲ−２１化合物２５９２３を２０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与したＩＲ。Ｐ
ＢＳまたは抗ｍｉＲは、ＩＲから２日後、３日後、４日後及び８日後に投与した。８日目
に、各動物から腎摘出により健康な腎臓を摘出し、動物は９日目に屠殺した。屠殺の直前
に、直接膀胱穿刺により尿を採取した。
各マウスの尿における尿中アルブミン／クレアチニン比を測定した。その実験の結果を
図１に示す。この研究では、２５０７０及び２５９２３がどちらも尿中アルブミン／クレ
アチニン比を統計学的に有意に低下させた。各マウス群のアルブミン／クレアチニン比の
幾何平均は、１６μｇＡｌｂ／ｍｇＣｒ（腎摘出のみの対照）、１２７μｇＡｌｂ／ｍｇ
Ｃｒ（ＩＲ／Ｎｘ、ＰＢＳの対照）、１４０μｇＡｌｂ／ｍｇＣｒ（ＩＲ／Ｎｘ、２５１
０９の対照）、４０μｇＡｌｂ／ｍｇＣｒ（ＩＲ／Ｎｘ、２５０７０）、及び３１μｇＡ
ｌｂ／ｍｇＣｒ（ＩＲ／Ｎｘ、２５９２３）であった。全ＩＲ／Ｎｘマウスにおいて血中
尿素窒素及び血清クレアチニンのレベルは類似しており、腎摘出のみの対照マウスに比較
して高かった（データ示さず）。
実施例６：抗ｍｉＲ−２１化合物の投与後のＩＲ／Ｎｘモデルマウスの生存率
６つの異なる実験において腎摘出から２日後のＩＲ／Ｎｘモデルマウスの生存率を検討
し、抗ｍｉＲ−２１化合物の投与により生存率が上昇するかどうかを判定した。最初の３
実験では、抗ｍｉＲ−２１化合物を虚血再灌流障害から５日後、６日後及び７日後に投与
し、１０日目または１１日目に腎摘出を行った。第２の３実験では、抗ｍｉＲ−２１化合
物を２日目、３日目及び４日目に投与し、７日目に腎摘出を行った。各実験におけるＩＲ
／Ｎｘマウスの生存率を表Ｔに示す。
Figure 2018121646
腎摘出を１０日目または１１日目に行った最初の３実験では、ＰＢＳ処置マウスの生存
率は５５％であったのに対し、２５０７０処置マウスの生存率は８０％であった（フィッ
シャーの正確確率検定（片側）によりＰ＝０．０２）。腎摘出を７日目に行った第２の３
実験では、ＰＢＳ処置マウスの生存率は５２％であったのに対し、２５０７０処置マウス
の生存率は６９％であった（フィッシャーの正確確率検定（片側）によりＰ＝０．１１）
。
実施例７：追加の抗ｍｉＲ−２１化合物の設計
化合物２５０７０のマウスへの投与後、腎組織に存在するその化合物の約５０％が注射
から７日後までに３’−末端ヌクレオシドを欠損していることが認められた。エキソビボ
肝臓ホモジネートアッセイにおいて２５０７０及び２５９２３の安定性を評価した。この
アッセイでは、肝臓ホモジネート（１ｍｌ当たり組織５０ｍｇ）中、５μＭのオリゴヌク
レオチドを３７℃で２４時間インキュベートした。このインキュベーション後、オリゴヌ
クレオチドを液−液抽出（ＬＬＥ）により抽出し、続いて固相抽出（ＳＰＥ）を行った。
オリゴヌクレオチドの長さ及び量を高速液体クロマトグラフィー飛行時間型質量分析法（
ＨＰＬＣ−ＴＯＦ ＭＳ）により測定した。肝組織ホモジネート中のヌクレアーゼ活性は
、ヌクレアーゼ活性に対して耐性がある化合物、３’−エキソヌクレアーゼ活性に対して
感受性を示す化合物、及びエンドヌクレアーゼ活性に対して感受性を示す化合物を含む標
準オリゴヌクレオチドを使用して確認した。内部標準化合物を抽出効率の対照として使用
した。このアッセイでは、化合物２５０７０の約５８％が全長化合物として存在し、化合
物２５０７０の約２７％が３’−末端ヌクレオシドを欠損する。化合物２５９２３の約６
８％が全長化合物として存在し、化合物の約１８％が３’−末端ヌクレオシドを欠損する
。
別の化合物を設計し、こうした化合物についてエキソビボ及びインビボでの安定性を試
験した。エキソビボでの試験は、上述のように行った。インビボ試験では、化合物をマウ
スに投与し、腎組織を単離し、エキソビボアッセイと同様に化合物の抽出及び検出を行っ
た。表Ｕは、化合物２５９２３、２５２２０及び２５２２１の構造と、安定性測定の結果
とを示す。
Figure 2018121646
ＵＵＯモデルを用いて化合物２５２２０及び２５２２１並びに２５９２３について、線
維症に対するその作用を試験した。動物８匹の群を各々、以下の通り試験した：シャム手
術、ＰＢＳを用いたＵＵＯ、２５２２０を用いたＵＵＯ、２５２２１を用いたＵＵＯ、ま
たは２５９２３を用いたＵＵＯ。ＵＵＯ処置日の５日前、３日前、及び処置日から３日後
に、ＰＢＳまたは抗ｍｉＲ−２１化合物を投与した。抗ｍｉＲ−２１化合物は、２０ｍｇ
／ｋｇの用量で投与した。抗ｍｉＲ化合物をＵＵＯ処置の前に投与したため、この投与レ
ジメンは予防処置と考えられる。１０日目に動物を屠殺し、コラーゲン発現を測定するた
め腎臓を単離した。コラーゲン発現はリアルタイムＰＣＲにより測定し、ＧＡＰＤＨに対
して補正した。
この実験の結果を図２に示す。コラーゲン１Ａ１及びコラーゲン３Ａ１の発現をそれぞ
れ図２Ａ及び２Ｂに示す。化合物２５２２０または２５２２１の投与により、コラーゲン
１Ａ１及びコラーゲン３Ａ１の発現が統計学的に有意な量で減少し（＊＝ｐ＜０．０５；
＊＊＝ｐ＜０．０１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１）、化合物２５９２３の投与も同様であっ
た。
明細書本文から、本明細書に記載の改変に加えて本発明の様々な改変が当業者に明らか
になるであろう。こうした改変も、添付の特許請求の範囲の範囲に包含されることを意図
している。本出願に引用した各参考文献（以下に限定されるものではないが、学術論文、
米国及び非米国特許、特許出願公開、国際特許出願公開、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受
託番号並びに同種のもの）は特に、その全体を本明細書に援用する。

Claims (51)

  1. ８〜２２個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であっ
    て、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的
    であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパタ
    ーンＩで少なくとも８個連続するヌクレオシドであり：
    （Ｒ）Ｘ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＱ−ＮＺ

    式中、Ｒは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり；Ｘは１〜４であり；
    ＮＢは各々独立に二環式ヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは各々独立に修飾ヌクレオシドである
    ヌクレオシドを含む、化合物。
  2. ８〜１９個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であっ
    て、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的
    であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパタ
    ーンＩＩで少なくとも８個連続するヌクレオシドであり：
    ＮＭ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＱ−ＮＺ
    式中、ＮＭは独立に、二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々独立に二環式ヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々独立に非二環式ヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは独立に修飾ヌクレオシドである
    ヌクレオシドを含む、化合物。
  3. ８〜１９個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であっ
    て、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的
    であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパタ
    ーンＩＩＩで少なくとも８個連続するヌクレオシドであり：
    （Ｒ）Ｘ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＹ−ＮＺ
    式中、Ｒは各々、非二環式ヌクレオシドであり；Ｘは１〜４であり；
    ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；
    ＮＹは修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは各々、修飾ヌクレオシドである
    ヌクレオシドを含む、化合物。
  4. ８〜１９個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であっ
    て、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的
    であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパタ
    ーンＩＶで少なくとも８個連続するヌクレオシドであり：
    ＮＭ−ＮＢ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ）３−ＮＹ−ＮＺ
    式中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；
    ＮＹは修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは修飾ヌクレオシドである
    ヌクレオシドを含む、化合物。
  5. ８〜１９個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であっ
    て、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列はｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的
    であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパタ
    ーンＶで少なくとも８個連続するヌクレオシドであり：
    ＮＭ−ＮＢ−（ＮＱ−ＮＱ−ＮＢ−ＮＢ）４−ＮＺ
    式中、ＮＭは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々、二環式ヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは修飾ヌクレオシドである
    ヌクレオシドを含む、化合物。
  6. 前記修飾オリゴヌクレオチドはヌクレオシドパターンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ
    の少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくと
    も１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個
    、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個または２
    ２個の連続するヌクレオシドを含む、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
  7. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、ｍｉＲ−２１（配列番号１）の核
    酸塩基配列と少なくとも９０％相補的、少なくとも９５％相補的、または１００％相補的
    である、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
  8. 二環式ヌクレオシドは各々ＬＮＡヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド及びＥＮＡヌクレ
    オシドから独立に選択される、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
  9. 二環式ヌクレオシドは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドである、請求項１〜７の何れか１項
    に記載の化合物。
  10. 二環式ヌクレオシドは各々ＬＮＡヌクレオシドである、請求項１〜７の何れか１項に記
    載の化合物。
  11. 非二環式ヌクレオシドは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキ
    シエチルヌクレオシドから独立に選択される、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合
    物。
  12. 非二環式ヌクレオシドは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである、請求項１〜１
    ０の何れか１項に記載の化合物。
  13. 非二環式ヌクレオシドは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項１
    〜１０の何れか１項に記載の化合物。
  14. 前記修飾オリゴヌクレオチドはヌクレオシドパターンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ
    の８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１
    ８個、１９個、２０個、２１個または２２個連結したヌクレオシドからなる、請求項１〜
    １３の何れか１項に記載の化合物。
  15. 少なくとも１つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合であるか、または、ヌ
    クレオシド間結合は各々、修飾ヌクレオシド間結合であり、前記修飾ヌクレオシド間結合
    は任意選択的にホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１〜１４の何れか
    １項に記載の化合物。
  16. 少なくとも１つのシトシンは５−メチルシトシンであるか、または、シトシンは各々５
    −メチルシトシンである、請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物。
  17. ａ．Ｒは４個連結したヌクレオシドＮＲ１−ＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４からなり、式中、
    ＮＲ１は２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり、かつＮＲ２−ＮＲ３−ＮＲ４は
    各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；
    ｂ．Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；
    ｃ．Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；
    ｄ．Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；
    ｅ．Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
    ＮＢは各々ＬＮＡヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；或いは
    ｆ．Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
    ＮＢは各々ＬＮＡヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺはＬＮＡヌクレオシドである
    請求項１に記載の化合物。
  18. ａ．ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；
    ｂ．ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；
    ｃ．ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
    Ｎは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；
    ｄ．ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々ＬＮＡヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；或いは
    ｅ．ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々ＬＮＡヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺはＬＮＡヌクレオシドである
    請求項２に記載の化合物。
  19. ａ．Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
    ＮＹはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；
    ｂ．Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
    ＮＹはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；或いは
    ｃ．Ｒは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
    ＮＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである
    請求項３に記載の化合物。
  20. ａ．ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
    ＮＹはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
    ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；かつ
    ｂ．ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
    ＮＹはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；
    ｃ．ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
    ＮＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである
    請求項４に記載の化合物。
  21. ＮＭは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
    ＮＢは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
    ＮＱは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
    ＮＺは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである
    請求項５に記載の化合物。
  22. 前記修飾オリゴヌクレオチドは配列番号３の核酸塩基配列を有するか、または前記修飾
    オリゴヌクレオチドは配列番号４の核酸塩基配列を有し、前記配列中のＴは各々Ｔ及びＵ
    から独立に選択される、請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物。
  23. ｍｉＲ−２１の活性を阻害する方法であって、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化
    合物と細胞を接触させることを含む方法。
  24. 前記細胞はインビボにあるか、或いは、前記細胞はインビトロにある、請求項２３に記
    載の方法。
  25. 前記細胞は線維芽細胞、過剰増殖細胞、ケラチノサイトまたは低酸素細胞である、請求
    項２３または２４に記載の方法。
  26. 細胞におけるコラーゲンの発現を低下させる方法であって、請求項１〜２２の何れか１
    項に記載の化合物と細胞を接触させることを含む方法。
  27. ｍｉＲ−２１に関連する疾患の発症を処置、予防または遅延させる方法であって、ｍｉ
    Ｒ−２１に関連する疾患を有する被検体に請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物を
    投与することを含む方法。
  28. 前記疾患は線維症である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記線維症は腎線維症、肺線維症、肝線維症、心線維症、皮膚線維症、加齢に伴う線維
    症、脾線維症、強皮症及び移植後の線維症から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. ａ．前記腎線維症は糸球体硬化症、尿細管間質線維症、ＩｇＡ腎症、間質線維症／尿細
    管萎縮；慢性腎障害、糸球体疾患、糸球体腎炎、糖尿病、特発性巣状分節性糸球体硬化症
    、膜性腎症、虚脱性糸球体症、慢性再発性腎感染症及び末期腎臓病から選択される疾患を
    有する被検体に現れ；
    ｂ．前記腎線維症は腎臓の急性または反復性外傷に起因し；
    ｃ．前記肝線維症は慢性肝傷害、肝炎感染症、非アルコール性脂肪性肝炎及び硬変から
    選択される疾患を有する被検体に現れ；前記肺線維症は特発性肺線維症であり；及び／ま
    たは
    ｄ．前記被検体は慢性閉塞性肺疾患を有する
    請求項２９に記載の方法。
  31. 被検体の線維増殖性障害を処置する方法であって、請求項１〜２２の何れか１項に記載
    の化合物を前記被検体に投与することを含む方法。
  32. １つまたは複数の組織においてｍｉＲ−２１の発現が増加した被検体を選択することを
    含む、請求項２３〜３１の何れか１項に記載の方法。
  33. 前記被検体は臓器機能の改善を必要としており、前記臓器機能は心機能、肺機能、肝機
    能及び腎機能から選択される、請求項２７〜３１の何れか１項に記載の方法。
  34. 前記投与は前記被検体の臓器機能を改善し、前記臓器機能は心機能、肺機能、肝機能及
    び腎機能から選択される、請求項２７〜３３の何れか１項に記載の方法。
  35. 抗炎症薬、免疫抑制薬、抗糖尿病薬、ジゴキシン、血管拡張薬、アンジオテンシンＩＩ
    変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、カルシウム
    チャネル遮断薬、二硝酸イソソルビド、ヒドララジン、ニトレート、ヒドララジン、β遮
    断薬、ナトリウム利尿ペプチド、ヘパリノイド及び結合組織増殖因子阻害剤から選択され
    る少なくとも１つの治療薬を投与することを含む、請求項２７〜３４の何れか１項に記載
    の方法。
  36. 前記疾患は癌である、請求項２７に記載の方法。
  37. 前記癌は肝癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、血液癌、膵癌、頭頸部
    癌、舌癌、胃癌、皮膚癌または甲状腺癌である、請求項３６に記載の方法。
  38. 少なくとも１つの追加の抗癌治療剤を前記被検体に投与することを更に含む、請求項３
    ６または３７に記載の方法。
  39. 前記被検体はヒトである、請求項２３〜３８の何れか１項に記載の方法。
  40. 前記化合物は医薬組成物として存在する、請求項２３〜３９の何れか１項に記載の方法
    。
  41. 治療に使用される、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
  42. 線維症の処置に使用される、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
  43. 創傷治癒の促進に使用される、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
  44. 癌の処置に使用される、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
  45. 転移の発症の予防及び／または遅延に使用される、請求項１〜２２の何れか１項に記載
    の化合物。
  46. 心臓病の処置に使用される、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
  47. 薬物を調製するための、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物の使用。
  48. 線維症を処置する薬物を調製するための、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物
    の使用。
  49. 創傷治癒を促進する薬物を調製するための、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合
    物の使用。
  50. 癌を処置する薬物を調製するための、請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物の使
    用。
  51. 転移の発症を予防及び／または遅延させる薬物を調製するための、請求項１〜２２の何
    れか１項に記載の化合物の使用。
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