JP2018109044A - マイタンシノールをアシル化する改善された方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項に基づき、2012年9月26日出願の米国仮出願第61/705,731号の出願日の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
シル化されるとき、余剰NMA(9)もまたアシル化され、余剰NMA−DM1−SMe(9a)を形成する。余剰NMA(9)及び余剰NMA−DM1−SMe(9a)の構造を下に示す。
に増加させるということが分かっている。また、実施例6〜8に示す通り、マイタンシノールとアミノ酸のN−カルボキシ無水物との反応の後に続いて求核試薬を使う予備クエンチングステップを追加することが、余剰NMAなど望ましくない副生成物の形成を実質的に低減させるということも分かっている。これらの発見に基づいて、マイタンシノールのアミノ酸エステルを調製する改善された方法が本明細書に開示される。
の例としては、ポリマー系及びシリカ系金属捕捉剤(例えば、Sigma−AldrichのQuadraPure(商標)及びQuadraSil(商標)、SiliCycleのSiliaMetS(登録商標)、Johnson MattheyのSmopex(登録商標)、Biotageの金属捕捉剤)、炭素系捕捉剤(例えば、Sigma−AldrichのQuadraPure(商標)C)が挙げられるが、これらに限定されない。
はモレキュラーシーブである。あるいは、乾燥剤は硫酸ナトリウムである。
捕捉剤と接触させる前に、求核試薬と反応させて過剰なN−カルボキシ無水物を分解する。
基、アリールオキシ基、イミダゾール、又は、フェニルがニトロ若しくは塩化物で置換されていてもよい−S−フェニル、又は、Rが直鎖C1〜C10アルキル基、分岐C1〜C10アルキル基、環状C3〜C10アルキル基、若しくはC1〜C10アルケニル基である−OCORである。一実施形態では、上に記載の式「R3COX」において−COXは反応性エステル、例えば、置換されていてもよいN−サクシニミドエステルである。反応性エステルの例としては、N−サクシニミジル、N−スルホサクシニミジル、N−フタルイミジル、N−スルホフタルイミジル、2−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、2,4−ジニトロフェニル、3−スルホニル−4−ニトロフェニル、及び3−カルボキシ−4−ニトロフェニルエステルが挙げられるがこれらに限定されない。
シレート、ニトリル、アジド、イミダゾール、カルバミン酸、ジスルフィド、チオエステル、チオエーテル(即ち、−S−フェニルが置換されていてもよい)、及びジアゾニウム化合物が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、脱離基は、ハロゲン化物、アルコキシ基、アリールオキシ基、イミダゾール、又は、−NO2若しくはクロロで置換されていてもよい−S−フェニル、又は、Rが直鎖C1〜C10アルキル基、分岐C1〜C10アルキル基、環状C3〜C10アルキル基、若しくはC1〜C10アルケニル基である−OCORである。別の好適実施形態では、脱離基は、反応性エステル中の置換され得る成分(例えば、−COX)である。反応性エステルとしては、N−サクシニミジル、N−スルホサクシニミジル、N−フタルイミジル、N−スルホフタルイミジル、2−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、2,4−ジニトロフェニル、3−スルホニル−4−ニトロフェニル、及び3−カルボキシ−4−ニトロフェニルエステルが挙げられるがこれらに限定されない。
トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン)(TCEP)、及びNaBH4が挙げられる。
する。
クリルである。「アミノ酸」という用語はまた、−NH−C(Raa’Raa)−C(=O)O−等、1つの水素原子がアミノ酸のアミン及び/又はカルボキシ末端から除去される場合の対応残基を指す。下の具体的な実施例は例示的に過ぎず、本開示の他の部分をいかようにも限定しないと解釈されるものとする。さらに工夫をしなくても、当業者は本明細書の記載に基づいて本発明を最大限活用することができると確信する。本明細書に引用される全ての刊行物は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、下に提示するいかなる技法も、特許請求する発明の範囲をいかようにも制限するものではない。
下に与えるプロセスパラメーターは、当業者の特定の必要性に合うように当業者が適応させ採用することができる。
UV検出器又は同等機器を備えた水(Water)HPLCシステム
カラム:YMC−Pack ODS−AQ 250×4.6mm;5μm(品番=AQ12S05−2546WT)
流量:1mL/分(グラジエント)
移動相:A=水1リッター中85%H3PO41ml;B=アセトニトリル/テトラヒドロフラン 30:70(v/v)(注:LC/MS分析で移動相A中に、H3PO4の代わりに0.1%TFAを用いた)
グラジエント表:
カラム:150×4.6mm C8、粒子サイズ 5ミクロン、Zorbax品番993967−906
溶媒:A脱イオン水+0.1%TFA
溶媒B:アセトニトリル
流量 1.0mL/分
温度:室温
注入量:15μL
グラジエント
所与の混合物のアリコート(20μL)をオートサンプラーバイアル中アセトニトリル(1.5mL)に加えた。バイアルにキャップをし、振盪し、次いで15℃のオートサンプラー中に置いた。各HPLCランごとに注入量(15μL)を分析した。
マイタンシノール(50.1mg、0.0888mmol)、(4S)−3,4−ジメチル−2,5−オキサゾリジンジオン(30.2mg、0.233mmol、2.6当量)、亜鉛トリフレート(133mg、0.366mol)及び、真空下250℃で予備乾燥し、次いで室温で冷却した4Aモレキュラーシーブ(0.50g)を、10mlフラスコに加えた。内容物を無水ジメチルホルムアミド(0.75mL)中に取り、ジイソプロピルエチルアミン(62μL、0.357mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。粗混合物の資料をHPLCによって分析したところ、N2’−デアセチル−マイタンシン生成物が総HPLC面積の80%を占めた。反応混合物を、1:1の飽和NaHCO3:飽和NaCl(1.2mL)と酢酸エチル(3mL)で希釈し、混合し、次いでセライトでろ過し、次いでリン酸カリウム緩衝液(1mL、400mM、pH7.5)で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させると、黄色い固体が形成された。この固体に、3−メチルジチオプロパン酸(25mg、0.16mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(30mg、0.16mmol)、及びジクロロメタン(3mL)を加えた。2時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(8mL)で希釈し、1.0M pH6.5リン酸カリウム緩衝液(2mL)で洗い、水溶液を酢酸エチル(2×8mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー、95:5のジクロロメタン:メタノールで精製すると、51mg(70%)のDM1−SMeが得られた。
実施例1の反応を10倍大きい規模で行い、490mg(68%)のDM1−SMeを得た。
25mLフラスコの無水ジメチルホルムアミド(15mL)中にマイタンシノール(1.0g、1.77mmol)を溶解させ、氷/水浴中冷却した。2分後、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.92g、7.07mmol)及び亜鉛トリフレート(3.8g、10.6mmol)を磁気撹拌しながら加え、次いで(4S)−3,4−ジメチル−2,5−オキサゾリジンジオン(0.913g、7.07mmol)を手早く加え、混合物を24時間撹拌した。粗混合物の試料をHPLCによって分析したところ、N2’−デアセチル−マイタンシン生成物が総HPLC面積の65%を占めた。反応混合物を、1:1の飽和NaHCO3:飽和NaCl(25mL)と酢酸エチル(40mL)で希釈し、混合し、次いでセライトでろ過し、飽和NaClで洗った。有機層を無水物硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。残渣をジクロロメタン(30mL)中に取り、3−メチルジチオプロパン酸(1.1g、7.0mmol)及び塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(1.34g、7.0mmol)を手早く加え、反応物をアルゴン下室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、1.0Mリン酸カリウム緩衝液(30mL)、pH6.5、で洗い、水溶液を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー、95:5のジクロロメタン:メタノールで精製すると、698mg(50%)のDM1−SMeが得られた。
実施例3の反応を同じ規模で繰り返し、735mg(53%)のDM1−SMeを得た。
25mLフラスコの無水ジメチルホルムアミド(7mL)中にマイタンシノール(0.5g、0.89mmol)を溶解させ、氷/水浴中冷却した。2分後、ジイソプロピルエチルアミン(0.5g、3.5mmol)及び亜鉛トリフレート(1.9g、5.3mmol)を磁気撹拌しながら加え、次いで(4S)−3,4−ジメチル−2,5−オキサゾリジンジオン(4.52g、3.5mmol)を手早く加え、混合物を24時間撹拌した。この保存液のアリコート(各0.5mL)を次の実験で用いるため、各アリコートを約0.13mmolのマイタンシノールから作製した。
17:16で、HPLCパーセント面積の比率は3.0:70.9であった。
チに次のプロピオン酸への結合(過剰5aを破壊する予備クエンチ)
N2’−デアセチル−マイタンシン保存液(0.50mL)を6mL容量バイアルに加え、それにメタノール(75μL、1.8mmol)を加え、バイアルにキャップをし、内容物を1時間磁気撹拌した。次いで酢酸エチル(1.5mL)及び1:1の飽和NaCl:NaHCO3(0.75mL)を加え、バイアルにキャップをし、混合した。有機層を保持し、無水Na2SO4(120mg)上で乾燥した。有機層(1.0mL)を取り、プロピオン酸(20.0μL、0.27mmol)を加えた。次いで溶液を、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(40mg、0.209mmol)を含有するバイアルに移した。反応を2.5時間進行させ、その後それをHPLCによって分析した。17に対するHPLCのピークはほとんど検出できず、積分はできなかった。反応を繰り返しが、再度17はほとんど検出できず、積分はできなかった。したがって、予備クエンチング法は、望ましさがより低くない化合物15及び17を生成させる。
よって除去した。次いで、N−メチル−N−[(2−メチルジチオ)−1−オキソプロピル]−L−アラニン(1.0g、4.2mmol)を加え、続いて塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド(0.889g、4.6mmol)を加えた。塩化メチレン(10mL)を加えて混合物に溶解させた。4時間後、反応物を塩化メチレン(70mL)及び1:4の飽和水性NaCl:飽和水性NaHCO3(20mL)で抽出した。有機層を保持し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧回転蒸発によって除去した。得られた濃い油をアセトニトリル(3mL)中に溶解させ、物質の約1/2をwaters symmetry shield C8カラム(19×150mmミクロン、5ミクロン粒子サイズ)でHPLCによって精製した。カラムの溶出を、0.2%ギ酸を含有する脱イオン水で、アセトニトリルグラジエント(18分で30%〜60%アセトニトリル)にて行った。カラムに95%アセトニトリルを5分間流し、次いでランとランの間に30%アセトニトリルで6分間再平衡化した。注入量の範囲は100〜800uLである。未反応マイタンシノールを8.5分で溶出し、余剰NMA−DM1−SMeのイソマーで所望でないものを13.8分で溶出し、余剰NMA−DM1−SMeのイソマーで所望のものを15.1分で溶出した。何回かのランから得た所望の生成物断片を合わせ、溶媒を減圧回転蒸発によって除去した。残渣をできるだけ少ない量の酢酸エチルに取り、細かい不純物をKromasilシアノカラム(250mm×21mm、10ミクロン粒子サイズ)でHPLCによって除去した。カラムを67:9:24のヘキサン:2−プロパノール:酢酸エチルの定組成移動相により21mL/分でランにかけた。所望の生成物は22.6分で溶出し、不純物は12.6分で溶出した。何回かのランから得た生成物画分を合わせ、溶媒を減圧回転蒸発によって除去すると、生成物95mg(収率10%)が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δ=7.26,6.81(d,J=1.6Hz,1H),6.67(d,J=11.1Hz,1H),6.56(d,J=1.6Hz,1H),6.42(dd,J=11.4,15.2Hz,1H),6.30(s,1H),5.67(dd,J=9.1,15.2Hz,1H),5.52−5.40(m,1H),5.27(d,J=7.1Hz,1H),4.85−4.69(m,1H),4.26(t,J=10.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.7(bs,1),3.57(d,J=12.6Hz,1H),3.48(d,J=8.8Hz,1H),3.34(s,3H),3.23(s,3H),3.10(d,J=12.6Hz,1H),3.03−2.90(m,3H),2.87(s,3H),2.82−2.64(m,5H),2.63−2.50(m,1H),2.45−2.30(m,3H),2.15(d,J=14.1Hz,1H),1.62(s,3H),1.57(d,J=13.6Hz,1H),1.45(d,J=6.3Hz,1H),1.29(d,J=7.1Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,4H),1.18(d,J=6.3Hz,3H),0.79(s,3H)
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ170.86,170.50,170.35,168.69,156.19,152.35,142.2,140.90,139.29,133.27,128.05,125.1,122.07,119.15,113.31,88.72,80.96,78.51,74.23,66.19,60.66,60.13,56.81,56.71,54.97,47.90,46.72,38.99,36.41,35.68,33.19,32.54,30.90,30.02,23.01,15.62,14.75,14.59,13.54,12.35.
HRMS 計算値 C40H57ClN4O11S2(M+Na+) m/z=891.3052;測定値 891.3049。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(d,J=1.6Hz,1H),
6.67(d,J=11.1Hz,1H),6.58(d,J=1.6Hz,1H),6.43(dd,J=15.3Hz,11.1Hz,1H),6.26(s,1H),5.67(dd,J=15.3Hz,9.0Hz,1H),5.47(q,J=6.6Hz,1H),5.28−5.22(m,J=6.7Hz,1H),4.81(dd,J=12.0Hz,2.9Hz,1H),4.26(t,J=10.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.59(d,J=12.7Hz,1H),3.49(d,J=9.0Hz,1H),3.41(bs,1H),3.36(s,3H),3.24(s,3H),3.11(d,J=12.7Hz,1H),2.98(d,J=9.6Hz,1H),2.85(s,3H),2.84−2.80(m,1H),2.79(s,3H),2.76(s,1H),2.68−2.61(m,2H),2.58(d,J=12.1Hz,1H),2.17(dd,J=14.3Hz,J=2.8Hz,1H),1.71(t,J=8.4Hz,1H),1.64(s,3H),1.62−1.59(m,1H),1.49−1.40(m,,1H),1.31(d,J=6.9Hz,3H),1.29(d,J=6.4Hz,3H),1.27−1.23(m,1H),1.20(d,J=6.7Hz,3H),0.81(s,3H).
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ170.37,170.30,170.25,168.53,156.07,152.16,142.31,140.74,139.16,133.12,127.09,125.32,121.92,119.92,113.15,88.57,80.83,78.37,74.08,67.01,59.97,58.66,56.56,53.54,49.17,46.58,38.86,37.33,36.25,35.53,32.39,30.81,29.80,21.02,19.87,15.47,14.80,13.4,12.22.
HRMS 計算値 C39H55ClN4O11S (M+Na+) m/z=845.3174;測定値 845.3166。
すなわち、本明細書は以下の発明の開示を包含する:
[1]次の式:
R 2 は水素又は置換されていてもよいC1〜C10アルキル基である)で表される化合物を調製する方法であって、
マイタンシノールとN−カルボキシ無水物とを、塩基及び乾燥剤を追加して含ませた反応混合物において反応させ、それによって前記式(I)の化合物を形成するステップを含み、
前記N−カルボキシ無水物は次の式:
[2]前記式(I)の化合物は次の式:
[3]前記反応混合物はルイス酸をさらに含む、[1]又は[2]に記載の方法。
[4]前記ルイス酸は、亜鉛トリフレート、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、臭化銅(II)、塩化銅(II)、及び塩化マグネシウムからなる群より選択される、[3]に記載の方法。
[5]前記ルイス酸は亜鉛トリフレートである、[3]に記載の方法。
[6]マイタンシノールと前記N−カルボキシ無水物の前記反応後の前記反応混合物を、炭酸水素又は炭酸を含有する水溶液に接触させるか、又は前記反応混合物を金属捕捉剤に接触させるステップをさらに含む、[1]〜[5]のいずれかに記載の方法。
[7]次の式:
R 2 は水素又は置換されていてもよいC1〜C10アルキル基である)で表される化合物を調製する方法であって、
a)マイタンシノールとN−カルボキシ無水物とを、塩基を追加して含ませた反応混合物において反応させ、それによって前記式(I)の化合物を形成するステップを含み、前記N−カルボキシ無水物は次の式:
b)ステップa)の反応混合物の未反応N−カルボキシ無水物を求核試薬と反応させるステップを含む、
方法。
[8]前記式(I)の化合物は、次の式:
[9]ステップa)の前記反応混合物はルイス酸をさらに含む、[7]又は[8]に記載の方法。
[10]前記ルイス酸は、亜鉛トリフレート、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、臭化銅(II)、塩化銅(II)、及び塩化マグネシウムからなる群より選択される、[9]に記載の方法。
[11]前記ルイス酸は亜鉛トリフレートである、[10]に記載の方法。
[12]ステップa)の反応混合物は乾燥剤をさらに含む、[7]〜[11]のいずれかに記載の方法。
[13]前記求核試薬は水又はアルコールである、[7]〜[12]のいずれかに記載の方法。
[14]前記求核試薬はアルコールである、[13]に記載の方法。
[15]前記アルコールはメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、又はtert−ブタノールである、[14]に記載の方法。
[16]前記方法は、ステップb)の後の反応混合物を、炭酸水素又は炭酸を含有する水溶液に接触させるか、又は前記反応混合物を金属捕捉剤に接触させるステップをさらに含む、[9]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[17]前記式(I)の化合物を縮合剤の存在下で、式R 3 COOHを有するカルボン酸と反応させるか、式R 3 COXを有する活性カルボン酸と反応させて、次の式:
R 3 はアルキル基又は置換アルキル基であり、Xは脱離基である、[1]〜[16]のいずれかに記載の方法。
[18]Xはハロゲン化物、アルコキシ基、アリールオキシ基、イミダゾール、ニトロ若しくは塩化物で置換されていてもよい−S−フェニル、又は−OCORであり、式中、Rは直鎖C1〜C10アルキル基、分岐C1〜C10アルキル基、環状C3〜C10アルキル基、又はC1〜C10アルケニル基である、[17]に記載の方法。
[19]COXは反応性エステルである、[17]に記載の方法。
[20]R 3 は−Y−S−SR 4 であり、式中、YはC1〜C10アルキレンであり、R 4 はC1〜C10アルキル、アリール、又はヘテロアリール(ピリジル)である、[17]に記載の方法。
[21]Yは−CH 2 CH 2 −又は−CH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 −であり、R 4 は−CH 3 である、[20]に記載の方法。
[22]前記式(III)の化合物を還元剤と反応させて次の式:
[23]R 3 は−L−Eであり;Lは
X’はハロゲン化物であり;
nは2、3、4、5、又は6であり;
mは0又は1〜20の整数であり;
qは0又は1である、[17]に記載の方法。
[24]Lは−(CH 2 ) n −である、[23]に記載の方法。
[25]nは5である、[24]に記載の方法。
[26]Lは
[27]nは4であり、mは3である、[26]に記載の方法。
[28]R 3 は次
[29]前記縮合剤はカルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、2−アルキル−1−アルキルカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、2−アルコキシ−1−アルコキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、又はクロロギ酸アルキルである、[17]〜[28]のいずれかに記載の方法。
[30]前記縮合剤はカルボジイミドである、[29]に記載の方法。
[31]前記縮合剤は塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドである、[30]に記載の方法。
[32]R 1 は天然のアミノ酸の側鎖であり、但し、前記側鎖が官能基を有する場合には前記官能基は保護されていてもよく;R 2 はメチルである、[1]〜[31]のいずれかに記載の方法。
[33]R 1 はメチルである、[32]に記載の方法。
[34]前記塩基はトリアルキルアミン、金属アルコキシド、アルキル金属、アリール金属、金属水素化物、金属アミド、又はシリコン系アミドである、[1]〜[33]のいずれかに記載の方法。
[35]前記塩基はトリアルキルアミンである、[34]に記載の方法。
[36]前記トリアルキルアミンはジイソプロピルエチルアミンである、[35]に記載の方法。
[37]前記乾燥剤はモレキュラーシーブ、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、又は硫酸マグネシウムである、[1]〜[6]及び[12]〜[36]のいずれかに記載の方法。
[38]前記乾燥剤は、モレキュラーシーブである、[37]に記載の方法。
[39]前記乾燥剤は顆粒状ビーズ又は粉末の形態である、[37]又は[38]に記載の方法。
Claims (39)
- 前記反応混合物はルイス酸をさらに含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ルイス酸は、亜鉛トリフレート、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、臭化銅(II)、塩化銅(II)、及び塩化マグネシウムからなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記ルイス酸は亜鉛トリフレートである、請求項3に記載の方法。
- マイタンシノールと前記N−カルボキシ無水物の前記反応後の前記反応混合物を、炭酸水素又は炭酸を含有する水溶液に接触させるか、又は前記反応混合物を金属捕捉剤に接触させるステップをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 次の式:
R2は水素又は置換されていてもよいC1〜C10アルキル基である)で表される化合物を調製する方法であって、
a)マイタンシノールとN−カルボキシ無水物とを、塩基を追加して含ませた反応混合物において反応させ、それによって前記式(I)の化合物を形成するステップを含み、前記N−カルボキシ無水物は次の式:
b)ステップa)の反応混合物の未反応N−カルボキシ無水物を求核試薬と反応させるステップを含む、
方法。 - ステップa)の前記反応混合物はルイス酸をさらに含む、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記ルイス酸は、亜鉛トリフレート、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、マグネシウムトリフレート、銅トリフレート、臭化銅(II)、塩化銅(II)、及び塩化マグネシウムからなる群より選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記ルイス酸は亜鉛トリフレートである、請求項10に記載の方法。
- ステップa)の反応混合物は乾燥剤をさらに含む、請求項7〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記求核試薬は水又はアルコールである、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記求核試薬はアルコールである、請求項13に記載の方法。
- 前記アルコールはメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、又はtert−ブタノールである、請求項14に記載の方法。
- 前記方法は、ステップb)の後の反応混合物を、炭酸水素又は炭酸を含有する水溶液に接触させるか、又は前記反応混合物を金属捕捉剤に接触させるステップをさらに含む、請求項9〜15のいずれか一項に記載の方法。
- Xはハロゲン化物、アルコキシ基、アリールオキシ基、イミダゾール、ニトロ若しくは塩化物で置換されていてもよい−S−フェニル、又は−OCORであり、式中、Rは直鎖C1〜C10アルキル基、分岐C1〜C10アルキル基、環状C3〜C10アルキル基、又はC1〜C10アルケニル基である、請求項17に記載の方法。
- COXは反応性エステルである、請求項17に記載の方法。
- R3は−Y−S−SR4であり、式中、YはC1〜C10アルキレンであり、R4はC1〜C10アルキル、アリール、又はヘテロアリール(ピリジル)である、請求項17に記載の方法。
- Yは−CH2CH2−又は−CH2CH2C(CH3)2−であり、R4は−CH3である、請求項20に記載の方法。
- Lは−(CH2)n−である、請求項23に記載の方法。
- nは5である、請求項24に記載の方法。
- nは4であり、mは3である、請求項26に記載の方法。
- 前記縮合剤はカルボジイミド、ウロニウム、活性エステル、ホスホニウム、2−アルキル−1−アルキルカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、2−アルコキシ−1−アルコキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、又はクロロギ酸アルキルである、請求項17〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記縮合剤はカルボジイミドである、請求項29に記載の方法。
- 前記縮合剤は塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドである、請求項30に記載の方法。
- R1は天然のアミノ酸の側鎖であり、但し、前記側鎖が官能基を有する場合には前記官能基は保護されていてもよく;R2はメチルである、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- R1はメチルである、請求項32に記載の方法。
- 前記塩基はトリアルキルアミン、金属アルコキシド、アルキル金属、アリール金属、金属水素化物、金属アミド、又はシリコン系アミドである、請求項1〜33のいずれかに記載の方法。
- 前記塩基はトリアルキルアミンである、請求項34に記載の方法。
- 前記トリアルキルアミンはジイソプロピルエチルアミンである、請求項35に記載の方法。
- 前記乾燥剤はモレキュラーシーブ、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、又は硫酸マグネシウムである、請求項1〜6及び12〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乾燥剤は、モレキュラーシーブである、請求項37に記載の方法。
- 前記乾燥剤は顆粒状ビーズ又は粉末の形態である、請求項37又は38に記載の方法。
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