JP2018058769A

JP2018058769A - 医薬組成物

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Publication number: JP2018058769A
Application number: JP2016194937A
Authority: JP
Inventors: 素子石田; Motoko Ishida; 隆史塩見; Takashi Shiomi
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-09-30
Filing date: 2016-09-30
Publication date: 2018-04-12
Anticipated expiration: 2036-09-30
Also published as: JP6832113B2

Abstract

【課題】本発明の目的は、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭を抑制できる医薬組成物を提供することである。【解決手段】ヘスペリジン及び／又はその誘導体と共にナブメトンを配合した医薬組成物では、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭を抑制できる。【選択図】なし

Description

本発明は、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭を抑制できる医薬組成物に関する。

ヘスペリジン及びその誘導体には、毛細血管の強化、出血予防、血圧調整、骨形成促進、メタボリックシンドロームの改善等の作用があり、様々な医薬品への応用が検討されている。例えば、特許文献１には、消化管粘膜傷害を呈する医薬活性成分とヘスペリジンを含む医薬組成物は、消化管粘膜傷害を軽減できることが開示されている。また、特許文献２には、α受容体刺激剤及びヘスペリジン及び／又はその誘導体を含む医薬組成物は、鼻づまり、咳、痰等のかぜの諸症状を効果的に改善又は解消できることが開示されている。

しかしながら、ヘスペリジン及びその誘導体には特有の不快臭があり、ヘスペリジン及びその誘導体を含む製剤は、ヘスペリジン及びその誘導体に起因する不快臭が経時的に増大するという欠点がある。このような不快臭は、服用感の悪化や服薬コンプライアンスの低下をもたらすため、ヘスペリジン及びその誘導体の不快臭を抑制するため製剤化技術の開発が求められている。

従来、不快臭を伴う成分については、コーティング錠や糖衣錠に製剤化することによって、不快臭をマスキングできることが知られている。しかしながら、コーティング錠や糖衣錠として製剤化する場合、製造時間やコストの増大を招くという欠点がある。

一方、ナブメトンは、白色〜帯黄白色を呈する結晶又は結晶性の粉末であり、水には殆ど解けず、それ自体は味も示さない成分である。また、ナブメトンは、長時間作用型の鎮痛作用があり、繰り返す痛みをぶり返しなく鎮めるのに適していることが知られている。しかしながら、従来、ナブメトンをヘスペリジン及び／又はその誘導体と共に配合した製剤は報告されておらず、ナブメトンが、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭に対して及ぼす影響については一切明らかにされていない。

特開２００１−１８１１９０号公報特開２００５−１９４２６９号公報

本発明の目的は、ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含む医薬組成物において、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭を抑制する製剤化技術を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ヘスペリジン及び／又はその誘導体と共にナブメトンを配合した医薬組成物では、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭を抑制できることを見出した。また、本発明者は、ヘスペリジン及び／又はその誘導体を製剤化して保存すると、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭は経時的に増大するという新たな知見を得たが、ヘスペリジン及び／又はその誘導体と共に所定量のナブメトンを配合した場合には、経時的に増大する不快臭をより一層効果的に抑制できることをも見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．ヘスペリジン及び／又はその誘導体、並びにナブメトンを含有する、医薬組成物。
項２．ヘスペリジン及び／又はその誘導体の総量１００重量部当たり、ナブメトンを１００〜１７０００重量部含む、項１に記載の医薬組成物。
項３．ヘスペリジン及び／又はその誘導体を０．１〜１５重量％、ナブメトンを５〜９９．９重量％含む、項１又は２に記載の医薬組成物。
項４．ヘスペリジン及び／又はその誘導体がメチルヘスペリジンである、項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
項５．固体状製剤である、項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
項６．ナブメトンを有効成分とする、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭抑制剤。
項７．医薬組成物に、ヘスペリジン及び／又はその誘導体と共にナブメトンを配合する、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭低減方法。

本発明によれば、医薬組成物に含まれるヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭を抑制できる。特に、本発明の好適な一態様では、経時的に増大するヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭をより一層効果的に抑制することもできる。そのため、本発明によれば、ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含む医薬組成物を服用し易くし、服薬コンプライアンスを高めることができる。

１．医薬組成物
本発明の医薬組成物は、ヘスペリジン及び／又はその誘導体、並びにナブメトンを含有することを特徴とする。以下、本発明の医薬組成物について詳述する。

ヘスペリジン及び／又はその誘導体
本発明の医薬組成物はヘスペリジン及び／又はその誘導体を含有する。ヘスペリジン及び／又はその誘導体には、不快臭があり、製剤化すると経時的に不快臭が増大するという欠点があるが、本発明では、ナブメトンを使用することによって、かかる欠点を克服し、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭を抑制することができる。

ヘスペリジンとは、ミカン等の柑橘類の皮に多く含まれているポリフェノールの一種であり、ヘスペレチンの配糖体として公知の成分である。

また、ヘスペリジンの誘導体についても、ミカン等の柑橘類の皮に多く含まれているポリフェノールの一種であり、公知の化合物である。本発明で使用されるヘスペリジンの誘導体については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ヘスペレチン、ネオヘスペリジン、ヘスペリジンメチルカルコン、アルキルヘスペリジン、糖転移ヘスペリジン、ヘスペリジンの硫酸エステル等が挙げられる。アルキルヘスペリジンとは、ヘスペリジン、メチル基、エチル基等のアルキル基を付加したヘスペリジン誘導体であり、具体的にはメチルヘスペリジンが挙げられる。糖転移ヘスペリジンとは、ヘスペリジンの水酸基に、グルコース、アラビノース、ガラクトース、ルチノース、ソホロース、グルクロン酸等の単糖又はオリゴ糖を転移させたヘスペリジン誘導体であり、具体的には、α−モノグルコシルヘスペリジン、α−ジグルコシルヘスペリジン、α−トリグルコシルヘスペリジン、α−テトラグルコシルヘスペリジン及びα−ペンタグルコシルヘスペリジン等が挙げられる。

本発明において、ヘスペリジン及びその誘導体の中から、１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらのヘスペリジン及びその誘導体の中でも、好ましくはアルキルヘスペリジン、及びヘスペリジン、特に好ましくはメチルヘスペリジン及びヘスペリジンが挙げられる。

本発明の医薬組成物において、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の含有量については、使用するヘスペリジン及び／又はその誘導体の種類、剤型、用途、一日当たりの投与量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、更に好ましくは０．８〜８重量％が挙げられる。

本発明の医薬組成物において、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の一日当たりの投与量については、使用するヘスペリジン及び／又はその誘導体の種類、剤型、用途、投与形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、６〜１００ｍｇ／日、好ましくは１０〜９０ｍｇ／日、更に好ましくは１５〜６０ｍｇ／日が挙げられる。

ナブメトン
本発明の医薬組成物では、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭を抑制するために、ナブメトンを含有する。

ナブメトンとは、４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−２−ブタノンとも称される公知の化合物である。

また、本発明の医薬組成物において、ナブメトンの含有量については、剤型等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、５〜９９．９重量％、好ましくは１０〜９５重量％、更に好ましくは２０〜９０重量％が挙げられる。また、後記する試験例に示すようにヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭は経時的に増大することが確認されているが、ナブメトンの含有量が、３０〜８５重量％（特に、４０〜８５重量％、５０〜８５重量％、又は６０〜８５重量％）の場合には、経時的に増大するヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭をより一層効果的に抑制することが可能になる。それ故、本発明の医薬組成物におけるナブメトンの含有量の特に好適な範囲として、より好ましくは３０〜８５重量％、より一層好ましくは４０〜８５重量％、特に好ましくは５０〜８５重量％、最も好ましくは６０〜８５重量％が挙げられる。

本発明の医薬組成物において、ヘスペリジン及び／又はその誘導体に対するナブメトンの比率については、両成分の含有量に応じて定まるが、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭をより一層効果的に抑制するという観点から、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の総量１００重量部当たり、ナブメトンが１００〜１７０００重量部、好ましくは１１０〜１００００重量部、更に好ましくは１５０〜７０００重量部、特に好ましくは５００〜４５００重量部、最も好ましくは１５００〜４５００重量部となる比率が挙げられる。

本発明の医薬組成物において、ナブメトンの一日当たりの投与量については、特に制限されないが、例えば、１００〜１０００ｍｇ／日、好ましくは２００〜９００ｍｇ／日、更に好ましくは４００〜９００ｍｇ／日、特に好ましくは６００〜８００ｍｇ／日が挙げられる。

その他の含有成分
本発明の医薬組成物には、ヘスペリジン及び／又はその誘導体、並びにナブメトン以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。このような薬理成分の種類については、特に制限されないが、例えば、ナブメトン以外の鎮痛剤、腸管運動改善剤、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬、生薬エキス末、ビタミン類、カフェイン類、メントール類、ヘスペリジン及び／又はその誘導体以外のポリフェノール等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの薬理成分の含有量については、使用する薬理成分の種類や医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。

本発明の医薬組成物には、所望の剤型に調製するために、必要に応じて、薬学的に許容される基剤や添加剤等が含まれていてもよい。このような基剤及び添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤、等が挙げられる。これらの基剤や添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの基剤や添加剤の含有量については、使用する添加成分の種類や医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。

剤型・投与形態
本発明の医薬組成物の剤型については、固体状、半固体状、又は液体状のいずれであってもよい。

本発明の医薬組成物の剤型として、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、散剤、顆粒剤（ドライシロップを含む）等の固体状製剤；ゼリー剤、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤等の半固体状製剤；液剤、懸濁剤、シロップ剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、乳液剤等の液体状製剤が挙げられる。これらの剤型の中でも、固体状製剤は、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭が顕著に感じられ易く、その抑制が強く求められる剤型であり、本発明の医薬組成物の剤型として好適である。

本発明の医薬組成物を前記剤型に調製するには、ヘスペリジン及び／又はその誘導体、ナブメトン、並びに必要に応じて添加される他の薬理成分、基剤、及び添加剤を用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。

本発明の医薬組成物の投与形態については、特に制限されず、経口投与、経皮投与、経腸投与、経粘膜投与、血管内（動脈内又は静脈内）投与等のいずれであってもよいが、好ましくは経口投与が挙げられる。

用途
本発明の医薬組成物は、ヘスペリジン及び／又はその誘導体による毛細血管の強化、出血予防、血圧調整、骨形成促進、メタボリックシンドロームの改善等の作用を発揮すると共に、ナブメトンによる鎮痛作用を発揮できるので、例えば、頭痛・月経痛（生理痛）・歯痛・抜歯後の疼痛・咽喉痛・腰痛・関節痛・神経痛・筋肉痛・肩こり痛・耳痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・外傷痛の鎮痛；悪寒・発熱時の解熱等の目的で使用することができる。

２．ヘスペリジン及び／又はその誘導体、の不快臭抑制剤、及びヘスペリジン及び／又はその誘導体、の不快臭低減方法
前述するように、ナブメトンは、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭を抑制することができる。従って、本発明は、更に、ナブメトンを有効成分とするヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭抑制剤を提供する。また、本発明は、医薬組成物に、ヘスペリジン及び／又はその誘導体と共にナブメトンを配合する、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭低減方法を提供する。

前記不快臭抑制剤はナブメトンの添加剤としての用途であり、また、前記不快臭低減方法は、ナブメトンを利用して、ヘスペリジン及び／又はその誘導体を含む医薬組成物の不快臭を抑制する方法である。

前記不快臭抑制剤及び不快臭低減方法において、使用する成分の種類や使用量、医薬組成物の形態等については、前記「１．医薬組成物」の欄に示す通りである。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１
表１に示す組成の錠剤（１錠当たり３００ｍｇ、１日当たりの投与量４錠）を常法に従って調製した。製造直後に各錠剤１０錠をアルミラミネート袋に入れて、ヒートシールにより密封し、６０℃で２週間保管した。

保管前にアルミラミネート袋を開封し、無臭の場合を０点、強い臭いを感じる場合を１５点として、臭いの強さに応じて段階的に評点化することにより、不快臭の評価を行った。更に、保管後に、品温が常温になるまで戻した後に、アルミラミネート袋を開封し、同様に不快臭の評価を行った。なお、本評価法において、評点が９点以下と判断される場合には、服用感の点では問題ないレベルの臭いであることを示している。

得られた結果を表１に示す。メチルヘスペリジンを単独で含む錠剤（比較例１及び２）は、保管前に不快臭が強く感じられ、保管後には不快臭が増大していた。これに対して、メチルヘスペリジン及びナブメトンを含む錠剤（実施例１〜６）では、比較例の錠剤に比べて保管前後で不快臭を効果的に低減できていた。特に、メチルヘスペリジンと共にナブメトンを６７重量％含んでいる錠剤（実施例１〜３）では、保管後でも、保管前に認められた不快臭の抑制効果を十分に維持できていた。

処方例
表２〜７に示す組成の錠剤（１錠当たり３００ｍｇ、１日当たりの投与量４錠）を調製した。得られた錠剤は、いずれも、ヘスペリジン又はメチルヘスペリジンの不快臭を抑制できていた。

Claims

ヘスペリジン及び／又はその誘導体、並びにナブメトンを含有する、医薬組成物。
ヘスペリジン及び／又はその誘導体の総量１００重量部当たり、ナブメトンを１００〜１７０００重量部含む、請求項１に記載の医薬組成物。
ヘスペリジン及び／又はその誘導体を０．１〜１５重量％、ナブメトンを５〜９９．９重量％含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
ヘスペリジン及び／又はその誘導体がメチルヘスペリジンである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
固体状製剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
ナブメトンを有効成分とする、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭抑制剤。
医薬組成物に、ヘスペリジン及び／又はその誘導体と共にナブメトンを配合する、ヘスペリジン及び／又はその誘導体の不快臭低減方法。