JP2018054622A - 多重共鳴用プローブ - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕神経伝達物質の前駆体アミノ酸であって、式(I):
で表わされる神経伝達物質の前駆体アミノ酸、および
〔2〕多重共鳴用のプローブであって、前記〔1〕に記載の神経伝達物質の前駆体アミノ酸を有効成分として含有することを特徴とするプローブ
に関する。
で表わされる神経伝達物質の前駆体アミノ酸である。
以下に示される化合物1(13C−15N−ラベル化グリシン)を出発物質として用い、式:
で表わされる反応にしたがって、化合物8(13C/15N−ラベル化L−ドーパ)を調製した。より具体的には、以下の操作を行なうことにより、化合物1(13C−15Nラベル化グリシン)から化合物8(13C/15N−ラベル化L−ドーパ)を調製した。
2M水酸化ナトリウム水溶液6.8mLに2−13C−15Nグリシン(1.04g,13.5mmol)を加えて溶解させた後、得られた溶液を0℃に冷却した。前記で得られた溶液に塩化ベンジルオキシカルボニル2.3mL(16.2mmol)を加えた後、当該溶液に4M水酸化ナトリウム水溶液(3.4mL)をゆっくりと滴下し、0℃で20時間撹拌した。前記で得られた溶液をジエチルエーテルで3回洗浄し、水層を分取した。得られた水層に5M塩酸を加えて当該水層のpHを1に調製した後、得られた懸濁液を0℃に冷却し、白色沈殿物を生成させた。前記白色沈殿物を濾別し、減圧下に乾燥させることにより、化合物2〔収量:2.51g(11.89mmol)、収率:88%〕を得た。
13C{1H}-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 42.4 (d, 1JCN= 14 Hz)
15N{1H}-NMR (CD3OD, 40 MHz) δ: 71.4 (d, 1JCN= 14 Hz)
ESI-TOF-MS [M + Na]+: 234.0484.
前記で得られた化合物2(2.26g、10.7mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(75mL)に加えて溶解させた。得られた溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム2.44g(10.7mmol)と2−ブロモ−2−メチルプロパン67.1g(490mmol)とを加えた後、あらかじめ乾燥させておいた炭酸カリウム36g(260mmol)を加え、55℃で24時間加熱しながら撹拌した。得られた溶液に超純水(1L)と酢酸エチル(250mL)とを加えて抽出を行ない、有機層を分取した。得られた有機層を超純水(100mL)で2回洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。洗浄後に得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、エバポレーターで溶媒を留去し、減圧下に乾燥させることにより、オイル状の化合物3〔収量:2.73g(9.99mmol)、収率93%〕を得た。
13C{1H}-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 43.4 (d, JCN = 14 Hz)
15N{1H}-NMR (CDCl3, 40 MHz) δ: 68.8 (d, JCN = 14 Hz)
ESI-TOF MS [M + Na]+: 290.1355.
前記で得られた化合物3(2.67g、9.99mmol)を、アルゴンガス雰囲気下でエタノール20mLに溶解させた後、得られた溶液に5%(パラジウム基準)パラジウム炭素(Pd/C)(300mg)を加え、アルゴンガスを0℃で水素に置換し、室温で5.5時間激しく撹拌した。その後、得られた反応液を珪藻土濾過助剤〔アルファ・エイサー(Alfa Aesar)社製、商品名:Filter aid、Celite Standard Super−cel〕で濾過して当該反応液に含まれるパラジウム炭素を除去し、得られた濾液をエバポレーターで濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとを加えて抽出を行ない、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、エバポレーターで濃縮した後、減圧下に乾燥させることにより、化合物4〔収量:0.92g(6.92mmol)、収率:69%〕を得た。
13C{1H}-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 44.7 (d, JCN = 4.5 Hz)
15N{1H}-NMR (CDCl3, 40 MHz) δ = 7.4 (d, JCN = 4.5 Hz)
ESI-TOF MS [M + H]+ 134.1025.
前記で得られた化合物4(0.92g、6.92mmol)を塩化メチレン溶液(20.4mL)に溶解させた後、得られた溶液にベンゾフェノンイミン1.26g(6.98mmol)を加え、室温で24時間撹拌し、沈殿物を生成させた。生成した沈殿物を濾過して除去した後、得られた濾液をエバポレーターで濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル30mLを加えた後、生成した不溶物を濾過して除去した。得られた濾液を超純水30mLで洗浄した後、得られた溶液からエバポレーターで溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をエタノールで再結晶させることにより、化合物5〔収量:1.73g(5.
82mmol)、収率:84%〕を得た。
ESI-TOF MS [M + H]+ 298.1497.
前記で得られた化合物5(0.450g、1.53mmol)をトルエン溶液(9mL)に溶解させた後、得られた溶液に(R,R)−3,4,5−トリフルオロフェニル−NAS=ブロミド14mg(1.0mol%)と50質量%水酸化カリウム水溶液3mLとを加え、溶液を0℃に冷却した。得られた溶液に、4−ブロモメチル−1,2−ビスフェニルメトキシベンゼン(0.711g、1.86mmol)を加え、0℃で3時間撹拌した。得られた反応液に超純水とジエチルエーテルとを加えて抽出を行ない、有機層を分取した。得られた有機層をエバポレーターで濃縮した後、得られた残渣にテトラヒドロフラン(15mL)と1Mクエン酸水溶液(15mL)とを加え、室温で16時間撹拌した。
得られた反応液からテトラヒドロフランを減圧下に留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和(pH7)した。得られた溶液に塩化メチレンを加えて抽出を行ない、有機層を得た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、エバポレーターで濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル/ヘキサン(体積比)=6/4〕で精製することにより、オイル状の化合物6〔収量:0.339g(0.779mmol)、収率:51%、光学純度:95%ee〕を得た。
13C{1H}-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 56.3 (d, JCN = 4.3 Hz)
15N{1H}-NMR (CDCl3, 40 MHz) δ: 21.9 (d, JCN = 4.3 Hz)
ESI-TOF MS [M + H]+ 436.2179.
HPLC retention time: 15.9 min (S), 18.0 min (R).
前記で得られた化合物6(0.339g、0.779mmol)をテトラヒドロフラン溶液(8mL)に加えて溶解させた。得られた溶液に、アルゴンガス雰囲気下に0℃で10(パラジウム基準)パラジウム炭素(40mg)を加えた。さらに、アルゴンガスを0℃で水素に置換し、50℃で4時間加熱しながら撹拌した。得られた反応液を珪藻土濾過助剤〔アルファ・エイサー(Alfa Aesar)社製、商品名:Filter aid、Celite Standard Super−cel〕で濾過して当該反応液に含まれるパラジウム炭素を除去し、得られた濾液をエバポレーターで濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、化合物7〔収量:75.4mg(0.299mmol)、収率:38%〕を得た。
13C{1H}-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 55.4 (d, JCN = 4.5 Hz)
15N{1H}-NMR (CDCl3, 40 MHz) δ: 26.2 (d, JCN = 4.5 Hz)
ESI-TOF-MS [M + H]+ 256.1319.
前記で得られた化合物7(75.4mg、0.299mmol)を塩化メチレン(0.82mL)に加えて溶解させた。得られた溶液に、アルゴンガス雰囲気下にトリフルオロ酢酸(0.39mL、5.3mmol)とトリエチルシラン(0.16mL、1.0mmol)とを加え、室温で19時間撹拌した。得られた反応液をエバポレーターで濃縮した。得られた濃縮物をジエチルエーテルで洗浄した後、当該濃縮物をろ過して溶媒を除去した。得られた固体を混合溶媒(水/2−プロパノール(体積比)=6/4)で再結晶させることにより、化合物8(収量:25.3mg(0.127mmol)、収率:42%、光学純度:94%ee)を得た。
13C{1H}-NMR (D2O, 75 MHz) δ: 54.9 (d, JCN = 5.9 Hz)
15N{1H}-NMR (D2O, 40 MHz) δ: 33.6 (d, JCN = 5.9 Hz)
ESI-TOF MS [M + H]+ 200.0707.
HPLC retention time: 5.7 min (R, d-dopa) and 6.6 min (S, l-dopa).
以下に示される化合物9(4−ブロモメチル−1,2−ビスフェニルメトキシベンゼン)を出発物質として用い、式:
で表わされる反応にしたがって、化合物11(13C/15N−ラベル化ドーパミン塩酸塩)を調製した。より具体的には、以下の操作を行なうことにより、化合物9(4−ブロモメチル−1,2−ビスフェニルメトキシベンゼン)から化合物11(13C/15N−ラベル化ドーパミン塩酸塩)を得た。
た。
13C{1H}-NMR (D2O, 100 MHz) δ: 41.3 (d, J = 4.1 Hz).
ESI-TOF-MS [M]+ 156.0887.
実施例1で得られた13C/15N−ラベル化L−ドーパ(2.0mM)または製造例1で得られた13C/15N−ラベル化ドーパミンと、5mm TCIクライオプローブを装備した核磁気共鳴装置〔ブルカー・バイオスピン(Bruker BioSpin)社製、商品名:Bruker Avance 600(600MHz)〕とを用い、重水中における13C/15N−ラベル化L−ドーパおよび13C/15N−ラベル化ドーパミンそれぞれの1H−{13C−15N}−NMRスペクトルを測定した(積算回数16回)。実施例2において、1H−{13C−15N}三重核磁気共鳴法に用いられたパルスシーケンスを図1に示す。図中、細いバーが90°パルス、太いバーが180°パルスを示す。CHおよびCNのカップリング定数1JCHおよび1JCNに基づき、順に1Hから13Cへの磁化移動、当該13Cから15Nへの磁化移動、さらに当該15Nから13Cへの磁化移動、最終的に13Cから1Hへの磁化移動により、シグナルを検出するように設定し、13C/15N−ラベル化L−ドーパと13C/15N−ラベル化ドーパミンの同時観測を目的として、1JCH=149Hzおよび1JCN=6.2Hzをパラメータとして設定した。実施例2で得られた13C/15N−ラベル化L−ドーパの1H−{13C−15N}−NMRスペクトルを図2(A)、実施例2で得られた13C/15N−ラベル化ドーパミンの1H−{13C−15N}−NMRスペクトルを図2(B)に示す。
芳香族L−アミノ酸脱炭酸酵素などの代謝酵素が高発現しているマウス肝臓組織内では、前記芳香族脱炭酸酵素によってL−ドーパからドーパミンを生成する代謝反応が行なわれている。そこで、マウス肝臓組織の抽出液と、実施例1で得られた13C/15N−ラベル化L−ドーパとを用い、13C/15N−ラベル化L−ドーパの代謝反応を調べた。より具体的には、以下の操作を行なうことにより、13C/15N−ラベル化L−ドーパの代謝反応を調べた。
マウス(C57BL/6Jマウス、体重:15g)の肝臓組織を20mM Tris−HCl緩衝液(pH8.0)中でホモジナイズすることにより、肝臓組織抽出液を得た。
臨床で用いられているL−ドーパ製剤は、脳内での薬効を高めるため、肝臓、腎臓などの臓器における代謝分解を抑制するための脱炭酸酵素阻害剤と併用されている。そこで、13C/15N−ラベル化L−ドーパの脱炭酸代謝反応に対する脱炭酸酵素阻害剤の効果を、13C/15N−ラベル化L−ドーパおよび13C/15N−ラベル化ドーパミンそれぞれの1H−{13C−15N}−NMRスペクトルを測定することによって調べた。より具体的には、以下の操作を行なうことにより、13C/15N−ラベル化L−ドーパの脱炭酸代謝反応に対する脱炭酸酵素阻害剤の効果を調べた。
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JPH0446143A (ja) * | 1990-06-11 | 1992-02-17 | Hitachi Ltd | 同位体多重標識アミノ酸の合成法 |
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