JP2018027911A

JP2018027911A - 抗掻痒剤

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Publication number: JP2018027911A
Application number: JP2016160264A
Authority: JP
Inventors: 忍櫻田; Shinobu Sakurada
Original assignee: Sakurada Kinen Opioid Kenkyusho kk
Current assignee: Sakurada Kinen Opioid Kenkyusho kk
Priority date: 2016-08-17
Filing date: 2016-08-17
Publication date: 2018-02-22
Anticipated expiration: 2036-08-17
Also published as: JP6782939B2

Abstract

【課題】優れた抗掻痒効果を有する新規の抗掻痒剤を提供する。【解決手段】Ｙ１−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｙ２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む。Ｙ１は、例えば、水素原子、メチル基、アミジノ基、又は、イミノエチル基であり、Ｙ２は、例えば、ヒドロキシル基、又は、アミノ基であり、ＡＡ１は、例えば、チロシン残基であり、ＡＡ２は、例えば、Ｄ−アルギニン残基であり、ＡＡ３は、例えば、フェニルアラニン残基であり、ＡＡ４は、例えば、Ｎ−メチル−β−アラニン残基である。【選択図】図１

Description

本発明は、抗掻痒剤に関するものである。

痒みとは、「皮膚や粘膜を掻破したくなるような不快な感覚」と定義付けされる皮膚や粘膜に特有な感覚であり、その生物学的意義は病原体、昆虫、植物など、外部からの有害物に対する生体防御シグナルであると考えられている。この痒みは、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アレルギー疾患などの皮膚病、腎不全に伴う血液透析や胆汁うっ滞が原因で生じる黄疸や肝硬変などの肝疾患といった内臓疾患の症状の一つであり、これらの痒みは非常に耐えがたく不快な感覚であることから、ＱＯＬ（ＱｕａｌｉｔｙＯｆＬｉｆｅ）の低下を招く。また、帯状疱疹後神経痛や多発性硬化症など神経障害により生じる神経障害性掻痒、寄生虫症妄想やうつ病に伴う心因性掻痒なども存在する。さらに、この非常に耐えがたい痒みに対する掻破行動は、不快感を快感に導き、内因性の起痒物質の遊離を促進させ、さらなる痒みを引き起こすだけではなく、二次的な皮膚病変を形成する原因となる。このような痒みの悪循環を「ｉｔｃｈ・ｓｃｒａｔｃｈｃｙｃｌｅ」と呼ぶ（非特許文献１参照）。そのため、痒みを抑えることは臨床において非常に重要であり、治療の目標とされている。しかしながら、問題となるこれらの皮膚疾患には、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬に抵抗性を示すものが多く（非特許文献２参照）、新規止痒薬の開発が望まれている。

痒みの研究は、近年までその動物モデルが欠如し評価法がなかったことから、主にヒトで行われてきた。ヒスタミンを始めとする様々な物質を健常人に皮内注射して痒みの有無を評価し、また皮膚病などの痒みを伴う疾患の場合は痒みよりむしろ皮膚炎などの病理的変化の解析が主であり、痒みの機序の詳細な解析は遅れていた。そのためＨ１受容体拮抗薬抵抗性のアトピー性皮膚炎など、難治性掻痒性皮膚疾患の痒みに対する新たな薬の開発が遅れている。現在では、主にヒスタミン（非特許文献３参照）、セロトニン（非特許文献４参照）、サブスタンスＰ（非特許文献５参照）、トリプターゼ（非特許文献６参照）などの起痒物質を用いた痒みのモデルマウスが使用されている。マウスでは、ヒスタミンは必ずしも強い起痒物質ではなく、明確な掻き行動を示すのはＩＣＲ系など一部の系統に限られている（非特許文献７参照）。それに対してセロトニンおよび４−メチルヒスタミン（非特許文献８参照）は痒みを引き起こす作用が強く、ほとんどの系統のマウスにおいて掻き行動が観察される（非特許文献７参照）。その他にもアトピー性皮膚炎の痒みモデルマウスとして、自然発症型（非特許文献９及び非特許文献１０参照）または化学物質誘導型（非特許文献１１参照）のＮＣ系マウス、ＤＳ−Ｎｈ系マウス（非特許文献１２参照）、ヘアレスマウス（非特許文献１３参照）などが存在する。

痒みはその伝達経路から末梢性の痒みと中枢性の痒みに分類される。末梢性の痒みは、表皮真皮境界部に分布するＣ線維神経終末が機械的、化学的、物理的刺激など外部からの刺激により興奮すると、生じた活動電位が脊髄、脊髄視床路、視床を経由して大脳皮質の感覚野に達し、痒みとして認識される。一方、中枢性の痒みは、内因性オピオイドペプチドが掻痒メディエーターとして中枢神経系に存在するオピオイドμ受容体に結合することによって惹起されると考えられている。モルヒネの副作用の１つとして、掻痒作用があるが、この作用は中枢のμ受容体を介して引きをこされるのである。

オピオイド受容体は、μ、δおよびκの３種に分類され、それらの薬理学的特徴が解析されるとともに、各種オピオイド受容体作動薬や拮抗薬の臨床応用が試みられている。オピオイドκ受容体作動薬が、種々の痒みモデルに対して抑制効果を示し（非特許文献１４及び非特許文献１５参照）、特に血液透析患者における難治性掻痒に対して極めて有効であることが報告されている（非特許文献１６参照）。血液透析患者における掻痒の発症因子は、複数あると考えられており、カルシウムおよびリン代謝異常による副甲状腺機能亢進（非特許文献１７参照）、皮膚への神経線維の異常伸長（非特許文献１８参照）、乾燥やサイトカインの増加による微小炎症状態（非特許文献１９及び非特許文献２０参照）、ヒスタミンやサブスタンスＰ濃度の上昇など、末梢性機能変化の関与が報告されている（非特許文献２１及び非特許文献２２参照）。オピオイドκ受容体作動薬は血液透析患者の掻痒に対してオピオイドκ受容体の活性化を介して、止痒作用を発現している可能性が考えられている。

一方、近年、オピオイドμ受容体には数多くのスプライスヴァリアンスが存在し、μ受容体を介して、生体内のκ受容体作動薬であるダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢおよびネオエンドルフィンを遊離させ、薬理効果を引き起こすことが報告されている。これらのμ受容体作動薬はこれまでのｍｏｒｐｈｉｎｅを代表とするオピオイドとは異なった薬理作用機構を持つことが報告されている。

ＷａｈｌｇｒｅｎＣＦ, ＪＤｅｒｍａｔｏｌ, １９９９；２６（１１）：７７０−９ＷａｈｌｇｒｅｎＣＦ, ＡｃｔａＤｅｒｍＶｅｎｅｒｅｏｌＳｕｐｐｌ（Ｓｔｏｃｋｈ）, １９９１；１６５：１−５３ＡｎｄｏｈＴ, ＫｕｒａｉｓｈｉＹ, ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ, ２０００；４０６（１）：１４９−５２ＹａｍａｇｕｃｈｉＴ, ＮａｇａｓａｗａＴ, ＳａｔｏｈＭ, ＫｕｒａｉｓｈｉＹ, ＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ, １９９９；３５（２）：７７−８３ＡｎｄｏｈＴ, ＮａｇａｓａｗａＴ, ＳａｔｏｈＭ, ＫｕｒａｉｓｈｉＹ, ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ, １９９８；２８６（３）：１１４０−５ＵｉＨ, ＡｎｄｏｈＴ, ＬｅｅＪＢ, ＮｏｊｉｍａＨ, ＫｕｒａｉｓｈｉＹ, ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ, ２００６；５３０（１−２）：１７２−８ＭａｅｋａｗａＴ, ＮｏｊｉｍａＨ, ＫｕｒａｉｓｈｉＹ, ＪｐｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌ, ２０００；８４（４）：４６２−６ＰａｕｌＪＤｕｎｆｏｒｄ, ＫａｃｙＮ. Ｗｉｌｌｉａｍｓ, ＰｒａｇｎｙａＪ. Ｄｅｓａｉ, ＬａｒｓＫａｒｌｓｓｏｎ, ＤａｎｉｅｌＭｃＱｕｅｅｎ, ＲｏｂｉｎＬ. Ｔｈｕｒｍｏｎｄ, Ｊ. ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎｉｍｍｕｎｏｌ, ２００７；１１９，１, １７６−１８３ＭａｔｓｕｄａＨ, ＷａｔａｎａｂｅＮ, ＧｅｂａＧＰ, ＳｐｅｒｌＪ, ＴｓｕｄｚｕｋｉＭ, ＨｉｒｏｉＪ, ＭａｔｓｕｍｏｔｏＭ, ＵｓｈｉｏＨ, ＳａｉｔｏＳ, ＡｓｋｅｎａｓｅＰＷ, ＲａＣ, ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ, １９９７；９（３）：４６１−６ＹａｍａｇｕｃｈｉＴ, ＭａｅｋａｗａＴ, ＮｉｓｈｉｋａｗａＹ, ＮｏｊｉｍａＨ, ＫａｎｅｋｏＭ, ＫａｗａｋｉｔａＴ, ＭｉｙａｍｏｔｏＴ, ＫｕｒａｉｓｈｉＹ, ＪＤｅｒｍａｔｏｌＳｃｉ, ２００１；２５（１）：２０−８ＴａｎｉｇｕｃｈｉＹ, ＫｏｈｎｏＫ, ＩｎｏｕｅＳ, Ｋｏｙａ・ＭｉｙａｔａＳ, ＯｋａｍｏｔｏＩ, ＡｒａｉＮ, ＩｗａｋｉＫ, ＩｋｅｄａＭ, ＫｕｒｉｍｏｔｏＭ, ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ, ２００３；３（９）：１３１３−２４ＹｏｓｈｉｏｋａＴ, ＨｉｋｉｔａＩ, ＡｓａｋａｗａＭ, ＨｉｒａｓａｗａＴ, ＤｅｇｕｃｈｉＭ, ＭａｔｓｕｔａｎｉＴ, ＯｋｕＨ, ＨｏｒｉｋａｗａＴ, ＡｒｉｍｕｒａＡ, Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ, ２００６；１１８（３）：２９３−３０１ＦｕｊｉｉＭ, ＴｏｍｏｚａｗａＪ, ＭｉｚｕｔａｎｉＮ, ＮａｂｅＴ, ＤａｎｎｏＫ, ＫｏｈｎｏＳ, ＥｘｐＤｅｒｍａｔｏｌ, ２００５；１４（６）：４６０−８ＴｏｇａｓｈｉＹ, ＵｍｅｕｃｈｉＨ, ＯｋａｎｏＫ, ＡｎｄｏＮ, ＹｏｓｈｉｚａｗａＹ, ＨｏｎｄａＴ, ＫａｗａｍｕｒａＫ, ＥｎｄｏｈＴ, ＵｔｓｕｍｉＪ, ＫａｍｅｉＪ, ＴａｎａｋａＴ, ＮａｇａｓｅＨ, ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ, ２００２；４３５（２−３）：２５９−６４ＵｍｅｕｃｈｉＨ, ＴｏｇａｓｈｉＹ, ＨｏｎｄａＴ, ＮａｋａｏＫ, ＯｋａｎｏＫ, ＴａｎａｋａＴ, ＮａｇａｓｅＨ, ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ, ２００３；４７７（１）：２９−３５ＮａｋａｏＫ, ＡｎｄｏＡ, ＨｉｒａｋａｔａＭ, ＡｎｄｏＮ, ＴａｋｅｓｈｉｔａＫ, ＭｉｙａｍｏｔｏＹ, ＭｏｃｈｉｚｕｋｉＨ, ＮｉｈｏｎＹａｋｕｒｉｇａｋｕＺａｓｓｈｉ, ２０１０；１３５（５）：２０５−１４ＭａｓｓｒｙＳＧ, ＰｏｐｏｖｔｚｅｒＭＭ, ＣｏｂｕｒｎＪＷ, ＭａｋｏｆｆＤＬ, ＭａｘｗｅｌｌＭＨ, ＫｌｅｅｍａｎＣＲ, ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ, １９６８；２７９（１３）：６９７−７００ＤａｒａｂｉＡ, ＦｏｒｏｕｇｈＲ, ＢｈａｒｄｗａｊＧ, ＷａｔａｂｅＭ, ＧｏｏｄａｒｚｉＧ, ＧｒｏｓｓＳＣ, ＷａｔａｂｅＫ, Ｐｌａｓｍｉｄ, １９８９；２２（３）：２８１−６ＰａｔｅｌＴＳ, ＦｒｅｅｄｍａｎＢＩ, ＹｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈＧ, ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ, ２００７；５０（１）：１１−２０ＫｉｍｍｅｌＭ, ＡｌｓｃｈｅｒＤＭ, ＤｕｎｓｔＲ, ＢｒａｕｎＮ, ＭａｃｈｌｅｉｄｔＣ, ＫｉｅｆｅｒＴ, ＳｔｕｌｔｅｎＣ, ｖａｎｄｅｒＫｕｉｐＨ, Ｐａｕｌｉ・ＭａｇｎｕｓＣ, ＲａｕｂＵ, ＫｕｈｌｍａｎｎＵ, ＭｅｔｔａｎｇＴ, ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ, ２００６；２１（３）：７４９−５５ＳｔｏｃｋｅｎｈｕｂｅｒＦ, ＫｕｒｚＲＷ, ＳｅｒｔｌＫ, ＧｒｉｍｍＧ, ＢａｌｃｋｅＰ, ＣｌｉｎＳｃｉ（Ｌｏｎｄ）, １９９０；７９（５）：４７７−８２ＫａｋｕＨ, ＦｕｊｉｔａＹ, ＹａｇｏＨ, ＮａｋａＦ, ＫａｗａｋｕｂｏＨ, ＮａｋａｎｏＫ, ＮｉｓｈｉｋａｗａＫ, ＳｕｅｈｉｒｏＳ, ＮｉｈｏｎＪｉｎｚｏＧａｋｋａｉＳｈｉ, １９９０；３２（３）：３１９−２６

本発明は、このような問題に基づきなされたものであり、優れた抗掻痒効果を有する新規の抗掻痒剤を提供することを目的とする。

本発明の抗掻痒剤は、下記の一般式（１）
Ｙ^１−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−Ｙ^２（１）
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含み、
上記Ｙ^１は、水素原子、低級アルキル基、及び、下記の化学式（２）で表される基
Ｒ^１Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２）− （２）
から選ばれる１つであり、化学式（２）においてＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、
上記Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、下記の化学式（３）
−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（３）
で表される基であり、化学式（３）において、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、
上記ＡＡ^１は下記の化学式（４）

で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）において、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、下記の化学式（５）で表される基、及び、下記の化学式（６）で表される基
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^７（５）
−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^８（６）
から選ばれる１つであり、化学式（５）のＲ^７、及び、化学式（６）のＲ^８は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基、アミノＣ_１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ_２−１６アルケニル基、Ｃ_２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、
上記ＡＡ^２は下記の化学式（７）

で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（７）において、Ｒ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つであり、ｎは１〜４の整数であり、
上記ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、
上記ＡＡ^４は、下記の化学式（８）
−Ｎ（Ｒ^１０）−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＯ− （８）
で表されるα−アミノ酸残基、又は、下記の化学式（９）
−Ｎ（Ｒ^１０）−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＨ（Ｒ^１２）−ＣＯ− （９）
で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び化学式（９）において、Ｒ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、下記の化学式（１０）
−Ｚ−Ｎ（Ｒ^１３）−Ｒ^１４（１０）
で表される基であり、化学式（１０）において、Ｚは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であることを特徴とするものである。

本発明の抗掻痒剤によれば、特に、中枢性の痒みに対して優れた抗掻痒作用を得ることができ、経口投与、及び、非経口投与のどちらにおいても高い効果を得ることができる。

実施例１の化合物を皮下投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例１の化合物を経口投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例１の化合物を経皮投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例２の化合物を皮下投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例２の化合物を経口投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例２の化合物を経皮投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例３の化合物を皮下投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例３の化合物を経口投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例３の化合物を経皮投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例４の化合物を皮下投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例４の化合物を経口投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例４の化合物を経皮投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例５の化合物を皮下投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例５の化合物を経口投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。実施例５の化合物を経皮投与後における引っ掻き行動の抑制率を表すグラフである。

以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。

本実施の形態に係る抗掻痒剤は、下記の一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含むものである。
Ｙ^１−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−Ｙ^２（１）

一般式（１）において、Ｙ^１は、水素原子、低級アルキル基、及び、下記の化学式（２）で表される基から選ばれる１つである。
Ｒ^１Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２）− （２）
化学式（２）においてＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基である。

一般式（１）において、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、下記の化学式（３）で表される基である。
−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（３）
化学式（３）において、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である。

一般式（１）において、ＡＡ^１は下記の化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基である。

化学式（４）において、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つである。Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、下記の化学式（５）で表される基、及び、下記の化学式（６）で表される基から選ばれる１つである。

−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^７（５）
−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^８（６）
化学式（５）のＲ^７、及び、化学式（６）のＲ^８は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基、アミノＣ_１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ_２−１６アルケニル基、Ｃ_２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つである。

一般式（１）において、ＡＡ^２は下記の化学式（７）で表されるＤ−α−アミノ酸残基である。

化学式（７）において、Ｒ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つである。なお、ｎは１〜４の整数である。

一般式（１）において、ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つである。

一般式（１）において、ＡＡ^４は、下記の化学式（８）で表されるα−アミノ酸残基、又は、下記の化学式（９）で表されるβ−アミノ酸残基である。
−Ｎ（Ｒ^１０）−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＯ− （８）
−Ｎ（Ｒ^１０）−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＨ（Ｒ^１２）−ＣＯ− （９）

化学式（８）及び化学式（９）において、Ｒ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つである。Ｒ^１１は、水素原子、又は、下記の化学式（１０）で表される基である。
−Ｚ−Ｎ（Ｒ^１３）−Ｒ^１４（１０）
化学式（１０）において、Ｚは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である。

本実施の形態の抗掻痒剤は、アミノ末端に水素原子、低級アルキル基、又は、化学式（２）「Ｒ^１Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２）−」で表される非置換もしくは置換イミノ低級アルキル基を有しい、かつ、カルボキシル末端にヒドロキシル基、又は、化学式（３）「−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４」で表される非置換もしくは置換アミド基を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む点に特徴がある。このような構造を有するペプチド誘導体は、優れた抗掻痒効果を有する。

一般式（１）において、Ｙ^１の好ましい例は、水素原子、及び、メチル基から選ばれる１つ、又は、化学式（２）においてＲ^１が水素原子であり、Ｒ^２が低級アルキル基又はアミノ基の基であるが、本抗掻痒剤はこれに限定されない。Ｒ^２のより好ましい例は、メチル基、エチル基、又は、アミノ基である。

一般式（１）において、Ｙ^２の好ましい例は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）においてＲ^３及びＲ^４がともに水素原子であるか、あるいは、一方が水素原子であって他方がメチル基である組合せであり、すなわち、化学式（３）の好ましい例は−ＮＨ_２又は−ＮＨ−ＣＨ_３であるが、本抗掻痒剤はこれに限定されない。

ＡＡ^１を表す化学式（４）におけるＲ^５及びＲ^６と、化学式（１１）又は（１２）にお
けるＲ^１５及びＲ^１６とのベンゼン環上における置換位置は特に限定されない。

一般式（１）において、ＡＡ^１の好ましい例としては、チロシン残基、２，６−ジメチル−チロシン残基、ｏ−アシル−チロシン残基、ｏ−アルコキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−フェノキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−アセチルチロシン残基、２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基等が挙げられるが、本抗掻痒剤はこれに限定されない。

一般式（１）において、ＡＡ^２の好ましい例としては、Ｄ−アルギニン残基、Ｄ−メチオニンスルホキシド残基、Ｄ−Ｎ５−アセチルオルニチン残基、Ｄ−５−オキソノルロイ
シン残基、Ｄ−シトルリン残基、Ｄ−５−ヒドロキシノルロイシン残基等が挙げられるが、本抗掻痒剤はこれに限定されない。

一般式（１）において、ＡＡ^３は下記の化学式（１１）又は（１２）で表されるα−アミノ酸残基又はＤ−α−アミノ酸残基の場合がある。

化学式（１１）及び（１２）において、Ｒ^１５及びＲ^１６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つである。

一般式（１）において、ＡＡ^３の好ましい例としては、フェニルアラニン残基、ｐ−フルオロフェニルアラニン残基及びｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、２，６
−ジメチル−フェニルアラニン残基、Ｄ−フェニルアラニン残基、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、Ｄ−ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基等が挙げられるが、本抗掻痒剤はこれに限定されない。

一般式（１）において、ＡＡ^４の好ましい例としては、リシン残基、Ｎ−メチル−β−アラニン残基等が挙げられるが、本抗掻痒剤はこれに限定されない。

本明細書に記載のアミノ酸、その残基について、Ｄ−体とＬ−体とが存在する場合、特にＤ−と表示していない場合には、そのアミノ酸、その残基はＬ−アミノ酸を意味する。

本明細書に記載の「低級アルキル」、「低級アルコキシル」、「低級アシル」及び「低級アルキレン」の用語において、「低級」とは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含むことを意味する。本明細書に記載の「低級アルケニル」、「低級アルキニル」、「低級アルケニレン」及び「低級アルキニレン」の用語において、「低級」とは、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含むことを意味する。

本明細書に記載の「アルキル」、「アルコキシル」、「アシル」、「アルキレン」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、直鎖型異性体及び分岐鎖型異性体のいずれの場合であってもよい。分岐鎖型異性体としては、第２級炭素を含む分岐鎖型異性体と第３級炭素を含む分岐鎖型異性体とのいずれの場合であってもよい。

前記低級アルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等があるが、これらの例に限定されない。また、本明細書に記載の「Ｃ_１−１６アルキル基」、「ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基」、「アミノＣ_１−１６アルキル基」、「（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基」、「（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基」等における「Ｃ_１−１６アルキル基」の好ましい例としては、前記低級アルキル基の好ましい例に加えて、直鎖又は分岐鎖のヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基等があるが、これらの例に限定されない。Ｃ_１−１６アルキル基としては直鎖又は分岐鎖型のＣ_６−１２アルキル基が好ましく、Ｃ_８−１０アルキル基がより好ましい。特に好ましいのはＣ_８及びＣ_１０の直鎖又は分岐鎖型アルキル基である。

本明細書に記載の「低級アルコキシル基」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子数のアルコキシル基を指す。前記低級アルコキシル基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等があるが、これらの例に限定されない。

本明細書に記載の「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」と、「Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基」における「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」とは、ともに炭素原子の数が３、４、５、６、７、８、９又は１０個のシクロアルキル基を指す。前記Ｃ_３−１０シクロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等があるが、これらの例には限定されない。本明細書に記載の「Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基」における「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」は低級アルキル基のどの炭素原子に置換していてもよく、低級アルキル基の炭素原子のうち何個の炭素原子に置換していてもよい。例えば１ないし４個、より好ましくは１ないし２個、特に好ましくは１個のＣ_３−１０シクロアルキル基が任意の位置の炭素原子に置換される場合がある。

本明細書に記載の「Ｃ_２−１６アルケニル基」及び「Ｃ_２−１６アルキニル基」は、それぞれ、炭素原子の数が２個から１６個までのいずれかのアルケニル基及びアルキニル基であって、直鎖又は分岐鎖型のものを指す。前記Ｃ_２−１６アルケニル基及びＣ_２−１６アルケニル基にそれぞれ含まれる二重結合及び三重結合の位置及び数は特に限定されない，前記Ｃ_２−１６アルケニル基の好ましい例としては、ビニル基すなわちエテニル基、２−プロペニル基、ｃｉｓ−１−プロペニル基、ｔｒａｎｓ−１−プロペニル基等があるが、これらの例に限定されない。前記Ｃ_２−１６アルキニル基の好ましい例としては、エチニル基、２−プロピニル基等があるが、本発明はこれらの例には限定されない。

本明細書に記載の「複素環基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなるグループから選択される少なくとも１種類の原子と炭素原子とからなる、飽和、不飽和又は部分不鉋和の環状化合物を指す。前記複素環基の好ましい例は、ピリジル基、フラニル基、チオフェニル基等があるが、これらの例に限定されない。化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４と、化学式（１０）におけるＲ^１３及びＲ^１４とは、これらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基を表す場合がある。該含窒素複素環基は、例えば、環を再成する原子として１個又は２個以上の窒素原子を含む５ないし６員の飽和又は部分不飽和の複素環基である場合がある。前記含窒素複素環基の好ましい例としては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、３，４−デヒドロピロリジノ基、ピリジニオ基等が挙げられるが、本発明はこれらの例には限定されない。

本明細書に記載の「アリール基」と、「アリール置換低級アルキル基」における「アリール基」とは、１個または２個以上の環からなる芳香族置換基を指す。前記アリール基の好ましい例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニリル基、フェナントリル基等があるが、これらの例に限定されない。本明細書に記載の「アリール置換低級アルキル基」における「アリール基」は、低級アルキル基のどの炭素原子に置換していてもよく、低級アルキル基の炭素原子のうち何個の炭素原子に置換していてもよい。例えば１ないし４個、より好ましくは１ないし２個、特に好ましくは１個のアリール基が任意の位置の炭素原子に置換される場合がある。前記アリール置換低級アルキル基の好ましい例としては、ベンジル基、フェネチル基等があるが、これらの例に限定されない。

本明細書に記載の「低級アシル基」と、「低級アシルアミノ基」における「低級アシル基」とは、ともに１、２、３、４、５又は６個の炭素原子数のアシル基すなわちアルカノイル基を指す。前記低級アシル基の好ましい例としては、ホルミル基、アセチル基等があるが、これらの例に限定されない。基本明細書に記載の「低級アシルアミノ基」における「低級アシル基」は、アミノ基の水素原子の一方又は両方を置換する。前記低級アシルアミノ基の好ましい例としては、モノアセチルアミノ基、ジアセチルアミノ基等があるが、これらの例に限定されない。

本明細書に記載の「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれでもよい。本明細書に記載の「ハロゲン化低級アルキル基」に置換するハロゲン原子の置換位置、個数及び種類は特に制限されず、モノハロゲン化低級アルキル基からパーハロゲン化低級アルキル基までいずれも利用可能である。２個以上のハロゲン原子が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。前記ハロゲン化低級アルキル基の好ましい例としては、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、２−クロロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等があるが、本発明はこれらの例には限定されない。

本明細書に記載の「ヒドロキシ低級アルキル基」又は「ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基」における「ヒドロキシル基」は、アルキル基の炭素原子のうちどの炭素原子に置換していてもよく、アルキル基の炭素原子のうち何個の炭素原子に置換していてもよい。例えば１ないし４個、より好ましくは１ないし２個、特に好ましくは１個のヒドロキシル基が任意の位置の炭素原子に置換される場合がある。前記「ヒドロキシ低級アルキル基」及び「ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基」の好ましい例としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等があるが、これらの例に限定されない。

本明細書に記載の「アミノＣ_１−１６アルキル基」における「アミノ基」は、Ｃ_１−１６アルキル基の炭素原子のうちどの炭素原子に置換していてもよく、アルキル基の炭素原子のうち何個の炭素原子に置換していてもよい。例えば１ないし４個、より好ましくは１ないし２個、特に好ましくは１個のアミノ基が任意の位置の炭素原子に置換される場合がある。前記「アミノＣ_１−１６アルキル基」の好ましい例としては、アミノメチル基、２−アミノエチル基等があるが、これらの例に限定されない。

本明細書に記載の「（モノ低級アルキル）アミノ基」と、「（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基」における「（モノ低級アルキル）アミノ基」とは、ともに、炭素原子の数が１、２、３、４、５又は６個のアルキル基がアミノ基の１個の水素原子を置換したものを指す。本明細書に記載の「（モノ低級アルキル）アミノ基」と、「（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基」における「（モノ低級アルキル）アミノ基」との好ましい例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等があるが、これらの例に限定されない。本明細書に記載の「（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基」における「（ジ低級アルキル）アミノ基」とは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子数のアルキル基がアミノ基の２個の水素原子のそれぞれを置換したものを指す。それぞれの水素原子を置換する低級アルキル基は、同じ低級アルキル基であっても、異なる低級アルキル基であってもかまわない。前記（ジ低級アルキル）アミノ基の例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等があるが、これらの例に限定されない。本明細書に記載の「（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基」は、前記（モノ低級アルキル）アミノ基が、Ｃ_１−１６アルキル基の炭素原子のどこに置換していてもよく、該アミノ基はさらに前記低級アルキル基１個で置換されていることを表す。前記（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基の好ましい例としては、３−（メチルアミノ）−ｎ−プロニル基、２−（エチルアミノ）−ｎ−ペンチル基等があるが、これらの例に限定されない。本明細書に記載の「（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基」は、前記（ジ低級アルキル）アミノ基が、Ｃ_１−１６アルキル基の炭素原子のどこに置換していてもよく、該アミノ基はさらに前記低級アルキル基２個で置換されていることを表す。前記（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基の好ましい例としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ジエチルアミノ）エチル基等があるが、これらの例には限定されない。

一般式（１）で表される化合物は、Ｙ^１がメチル基であり、Ｙ^２が−ＮＨ_２であるとき、メチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−アミド又はメチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−ＮＨ_２と表される。一般式（１）で表される化合物は、Ｙ^１が化学式（２）の「Ｒ^１Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２）−」で表され、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２がメチル基であり、Ｙ^２が−ＮＨ_２であるとき、１−イミノエチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−アミド又は１−イミノエチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−ＮＨ_２と表される。一般式（１）で表される化合物は、Ｙ^１が化学式（２）の「Ｒ^１Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２）−」で表され、Ｒ^１及びＲ^２が共に水素原子であり、Ｙ^２が−ＮＨ_２であるとき、１−イミノメチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−アミド又は１−イミノメチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−ＮＨ_２と表される。一般式（１）で表される化合物は、Ｙ^１が化学式（２）の「Ｒ^１Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２）−」で表され、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が−ＮＨ_２であり、Ｙ^２が−ＮＨ_２であるとき、アミジノ−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−アミド又はアミジノ−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−ＮＨ_２と表される。

一般式（１）で表される化合物は、Ｙ^１がメチル基であり、Ｙ^２が−ＮＨ−ＣＨ_３であるとき、メチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−メチルアミド又はメチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−ＮＨ−ＣＨ_３と表される。一般式（１）で表される化合物は、Ｙ^１が化学式（２）の「Ｒ^１Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２）−」で表され、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２がメチル基であり、Ｙ^２が−ＮＨ−ＣＨ_３であるとき、１−イミノエチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−メチルアミド又は１−イミノエチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−ＮＨ−ＣＨ_３と表される。一般式（１）で表される化合物は、Ｙ^１が化学式（２）の「Ｒ^１Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２）−」で表され、Ｒ^１及びＲ^２が共に水素原子であり、Ｙ^２が−ＮＨ−ＣＨ_３であるとき、１−イミノメチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−メチルアミド又は１−イミノメチル−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−ＮＨ−ＣＨ_３と表される。一般式（１）で表される化合物は、Ｙ^１が化学式（２）の「Ｒ^１Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２）−」で表され、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が−ＮＨ_２であり、Ｙ^２が−ＮＨ−ＣＨ_３であるとき、アミジノ−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−メチルアミド又はアミジノ−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−ＮＨ−ＣＨ_３と表される。

本明細書において、一般式（１）においてＹ^１が水素原子である場合には、ペプチド誘導体の構造の最も左端に「Ｈ−」を記載せず、アミノ末端のアミノ酸のアミノ基は無置換であることを示す。また、本明細書において、一般式（１）においてＹ^２がヒドロキシル基であり、ペプチド誘導体のカルボキシル末端に「−ＯＨ」と記載される場合には、カルボキシル末端のアミノ酸のカルボキシル基は無置換であることを示す。

本明細書において、「アミノ酸残基」という用語はペプチド化学の分野における通常の意味で用いられており、より具体的には、αアミノ酸においてα位の関係にあるアミノ基及びカルボキシル基、又はβアミノ酸においてβ位の関係にあるアミノ基及びカルボキシル基から、それぞれ水素原子及びヒドロキシル基を除いた残りの構造を意味する。アミノ酸残基の表記法は、生化学辞典（第３版、東京化学同人、１９９８年１０月８日発行）、ＷＩＰＯ標準ＳＴ．２５及び平成１４年７月に特許庁が公表した「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン」に準じる。Ｄ−アミノ酸残基を含む場合にはその旨を表示する。すなわち、化学式（１）において、「−ＡＡ^ｉ−」（ｉは１ないし４の整数）と表記される第ｉ番目のアミノ酸残基が例えばチロシン残基のときには、「−［Ｔｙｒ］−」、Ｄ−アルギニン残基のときには、「−［Ｄ−Ａｒｇ］−」のようにアルファベット３文字による省略表記で表されるが、修飾アミノ酸残基の場合には、２，６−ジメチル−チロシン残基のときには、「−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−」、Ｎ−メチルリジン残基のときには、「−［Ｎ−ＭｅＬｙｓ］−」、Ｎ−メチル−β−アラニン残基のときには、「−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−」、Ｄ−メチオニンスルホキシド残基のときには、「−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−」とそれぞれ表される。

本明細書におけるリシン残基又はＬｙｓは以下の化学式（１３）で表される構造を有する。

本発明におけるＮ−メチル−β−アラニン残基又はＮ−ＭｅβＡｌａは以下の化学式（１４）で表される構造を有する。

本発明におけるＤ−メチオニンスルホキシド残基又はＤ−Ｍｅｔ（Ｏ）は以下の化学式（１５）で表される構造を有する。

一般式（１）で表される化合物は、Ｙ^１が、水素原子、及び、メチル基から選ばれる１つ、又は、化学式（２）で表され、化学式（２）におけるＲ^１は水素原子であり、Ｒ^２はメチル基、エチル基、及び、アミノ基から選ばれる１つである場合がある。すなわち、一般式（１）におけるＹ^１が、水素原子、及び、メチル基から選ばれる１つ、又は、化学式（２）で表される基であり、化学式（２）におけるＲ^１は水素原子であり、Ｒ^２はメチル基、エチル基、及び、アミノ基から選ばれる１つであって、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、ＡＡ^１は化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）におけるＲ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基と、化学式（５）及び（６）とからなるグループから選択され、化学式（５）又は（６）のＲ^７又はＲ^８は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基、アミノＣ_１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ_２−１６アルケニル基、Ｃ_２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、ＡＡ^２は化学式（７）で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（７）におけるＲ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）におけるｎは１〜４の整数であり、ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、ＡＡ^４は化学式（８）で表されるα−アミノ酸残基、又は、化学式（９）で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び（９）におけるＲ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、化学式（１０）で表される基であり、化学式（１０）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、Ｙ^２が、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表され、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４がともに水素原子であるか、あるいは、一方が水素原子であって他方がメチル基の組合せである場合がある。すなわち、一般式（１）におけるＹ^１が、水素原子、低級アルキル基、及び、化学式（２）で表される基から選ばれる１つであり、化学式（２）におけるＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４がともに水素原子であるか、あるいは、一方が水素原子であって他方がメチル基の組合せであり、ＡＡ^１は化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）におけるＲ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基と、化学式（５）及び（６）とからなるグループから選択され、化学式（５）又は（６）のＲ^７又はＲ^８は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基、アミノＣ_１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ_２−１６アルケニル基、Ｃ_２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、ＡＡ^２は化学式（７）で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（７）におけるＲ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）におけるｎは１〜４の整数であり、ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、ＡＡ^４は化学式（８）で表されるα−アミノ酸残基、又は、化学式（９）で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び（９）におけるＲ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、化学式（１０）で表される基であり、化学式（１０）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、ＡＡ^１が化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）におけるＸがヒドロキシル基である場合がある。すなわち、一般式（１）におけるＹ^１が、水素原子、低級アルキル基、及び、化学式（２）で表される基から選ばれる１つであり、化学式（２）におけるＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、ＡＡ^１は化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）におけるＸはヒドロキシル基であり、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、ＡＡ^２は化学式（７）で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（７）におけるＲ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）におけるｎは１〜４の整数であり、ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、ＡＡ^４は化学式（８）で表されるα−アミノ酸残基、又は、化学式（９）で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び（９）におけるＲ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、化学式（１０）で表される基であり、化学式（１０）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、ＡＡ^１が化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）におけるＸが水素原子又はハロゲン原子の場合がある。すなわち、一般式（１）におけるＹ^１が、水素原子、低級アルキル基、及び、化学式（２）で表される基から選ばれる１つであり、化学式（２）におけるＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、ＡＡ^１は化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）におけるＸは水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、ＡＡ^２は化学式（７）で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（７）におけるＲ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）におけるｎは１〜４の整数であり、ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、ＡＡ^４は化学式（８）で表されるα−アミノ酸残基、又は、化学式（９）で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び（９）におけるＲ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、化学式（１０）で表される基であり、化学式（１０）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、ＡＡ^１がチロシン残基又は２，６−ジメチル−チロシン残基の場合がある。すなわち、一般式（１）におけるＹ^１が、水素原子、低級アルキル基、及び、化学式（２）で表される基から選ばれる１つであり、化学式（２）におけるＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、ＡＡ^１はチロシン残基又は２，６−ジメチル−チロシン残基であり、ＡＡ^２は化学式（７）で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（７）におけるＲ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）におけるｎは１〜４の整数であり、ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、ＡＡ^４は化学式（８）で表されるα−アミノ酸残基、又は、化学式（９）で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び（９）におけるＲ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、化学式（１０）で表される基であり、化学式（１０）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、ＡＡ^１がｏ−アシル−チロシン残基、ｏ−アルコキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−フェノキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−アセチルチロシン残基又は２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基の場合がある。すなわち、一般式（１）におけるＹ^１が、水素原子、低級アルキル基、及び、化学式（２）で表される基から選ばれる１つであり、化学式（２）におけるＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、ＡＡ^１はｏ−アシル−チロシン残基、ｏ−アルコキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−フェノキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−アセチルチロシン残基又は２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基であり、ＡＡ^２は化学式（７）で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（７）におけるＲ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）におけるｎは１〜４の整数であり、ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、ＡＡ^４は化学式（８）で表されるα−アミノ酸残基、又は、化学式（９）で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び（９）におけるＲ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、化学式（１０）で表される基であり、化学式（１０）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、ＡＡ^２がＤ−アルギニン残基又はＤ−メチオニンスルホキシド残基の場合がある。すなわち、一般式（１）におけるＹ^１が、水素原子、低級アルキル基、及び、化学式（２）で表される基から選ばれる１つであり、化学式（２）におけるＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、ＡＡ^１は化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）におけるＲ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基と、化学式（５）及び（６）とからなるグループから選択され、化学式（５）又は（６）のＲ^７又はＲ^８は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基、アミノＣ_１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ_２−１６アルケニル基、Ｃ_２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、ＡＡ^２はＤ−アルギニン残基又はＤ−メチオニンスルホキシド残基であり、ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、ＡＡ^４は化学式（８）で表されるα−アミノ酸残基、又は、化学式（９）で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び（９）におけるＲ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、化学式（１０）で表される基であり、化学式（１０）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、ＡＡ^２がＤ−Ｎ^５−アセチルオルニチン残基、Ｄ−５−オキソノルロイシン残基、Ｄ−シトルリン残基又はＤ−５−ヒドロキシノルロイシン残基の場合がある。すなわち、一般式（１）におけるＹ^１が、水素原子、低級アルキル基、及び、化学式（２）で表される基から選ばれる１つであり、化学式（２）におけるＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、ＡＡ^１は化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）におけるＲ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基と、化学式（５）及び（６）とからなるグループから選択され、化学式（５）又は（６）のＲ^７又はＲ^８は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基、アミノＣ_１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ_２−１６アルケニル基、Ｃ_２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、ＡＡ^２はＤ−Ｎ^５−アセチルオルニチン残基、Ｄ−５−オキソノルロイシン残基、Ｄ−シトルリン残基又はＤ−５−ヒドロキシノルロイシン残基であり、ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、ＡＡ^４は化学式（８）で表されるα−アミノ酸残基、又は、化学式（９）で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び（９）におけるＲ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、化学式（１０）で表される基であり、化学式（１０）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、ＡＡ^３がフェニルアラニン残基の場合がある。すなわち、一般式（１）におけるＹ^１が、水素原子、低級アルキル基、及び、化学式（２）で表される基から選ばれる１つであり、化学式（２）におけるＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、ＡＡ^１は化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）におけるＲ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基と、化学式（５）及び（６）とからなるグループから選択され、化学式（５）又は（６）のＲ^７又はＲ^８は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基、アミノＣ_１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ_２−１６アルケニル基、Ｃ_２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、ＡＡ^２は化学式（７）で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（７）におけるＲ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）におけるｎは１〜４の整数であり、ＡＡ^３はフェニルアラニン残基であり、ＡＡ^４は化学式（８）で表されるα−アミノ酸残基、又は、化学式（９）で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び（９）におけるＲ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、化学式（１０）で表される基であり、化学式（１０）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、ＡＡ^３がｐ−フルオロフェニルアラニン残基、ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、２，６−ジメチルフェニルアラニン残基、Ｄ−フェニルアラニン残基、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン残基又はＤ−ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基の場合がある。すなわち、一般式（１）におけるＹ^１が、水素原子、低級アルキル基、及び、化学式（２）で表される基から選ばれる１つであり、化学式（２）におけるＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、ＡＡ^１は化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）におけるＲ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基と、化学式（５）及び（６）とからなるグループから選択され、化学式（５）又は（６）のＲ^７又はＲ^８は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基、アミノＣ_１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ_２−１６アルケニル基、Ｃ_２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、ＡＡ^２は化学式（７）で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（７）におけるＲ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）におけるｎは１〜４の整数であり、ＡＡ^３はｐ−フルオロフェニルアラニン残基、ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、２，６−ジメチルフェニルアラニン残基、Ｄ−フェニルアラニン残基、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン残基又はＤ−ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基であり、ＡＡ^４は化学式（８）で表されるα−アミノ酸残基、又は、化学式（９）で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び（９）におけるＲ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、化学式（１０）で表される基であり、化学式（１０）におけるＺは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、ＡＡ^４がリシン残基又はｎ−メチル−β−アラニン残基の場合がある。すなわち、一般式（１）におけるＹ^１が、水素原子、低級アルキル基、及び、化学式（２）で表される基から選ばれる１つであり、化学式（２）におけるＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、ＡＡ^１は化学式（４）で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）におけるＲ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシル基と、化学式（５）及び（６）とからなるグループから選択され、化学式（５）又は（６）のＲ^７又はＲ^８は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基、アミノＣ_１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ_２−１６アルケニル基、Ｃ_２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基からなるグループから選択され、ＡＡ^２は化学式（７）で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（７）におけるＲ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基からなるグループから選択され、化学式（７）におけるｎは１〜４の整数であり、ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、ＡＡ^４はリシン残基又はｎ−メチル−β−アラニン残基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、Ｙ^１が、水素原子、及び、メチル基から選ばれる１つ、又は、化学式（２）で表される基であり、化学式（２）におけるＲ^１は水素原子であり、Ｒ^２はメチル基、エチル基、及び、アミノ基から選ばれる１つであり、Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表される基であり、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４がともに水素原子であるか、あるいは、一方が水素原子であって他方がメチル基の組合せであり、ＡＡ^１はチロシン残基、２，６−ジメチル−チロシン残基、ｏ−アシル−チロシン残基、ｏ−アルコキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−フェノキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−アセチルチロシン残基又は２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基であり、ＡＡ^２はＤ−メチオニンスルホキシド残基、Ｄ−アルギニン残基、Ｄ−シトルリン残基、Ｄ−Ｎ５−アセチルオルニチン残基、Ｄ−５−オキソノルロイシン残基又はＤ−５−ヒドロキシノルロイシン残基であり、ＡＡ^３はフェニルアラニン残基、Ｄ−フェニルアラニン残基、ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基又はＤ−ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基であり、ＡＡ^４はリシン残基又はｎ−メチル−β−アラニン残基である場合がある。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される好ましい化合物としては、Ｙ^１が水素原子であり、Ｙ^２がヒドロキシル基である、［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨがあるが、これらに限定されない。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される好ましい化合物としては、Ｙ^１が水素原子であり、Ｙ^２がアミノ基である、［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミドがあるが、これらに限定されない。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される好ましい化合物としては、Ｙ^１がメチル基であり、Ｙ^２がヒドロキシル基である、メチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、メチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、メチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、メチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、メチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、メチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、メチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、メチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨがあるが、これらに限定されない。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される好ましい化合物としては、Ｙ^１がメチル基であり、Ｙ^２がアミノ基である、メチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、メチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、メチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、メチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、メチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、メチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、メチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、メチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミドがあるが、これらに限定されない。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される好ましい化合物としては、Ｙ^１が１−イミノエチル基であり、Ｙ^２がヒドロキシル基である、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨがあるが、これらに限定されない。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される好ましい化合物としては、Ｙ^１が１−イミノエチル基であり、Ｙ^２がアミノ基である、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、１−イミノエチル−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、１−イミノエチル−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミドがあるが、これらに限定されない。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される好ましい化合物としては、Ｙ^１がアミジノ基であり、Ｙ^２がヒドロキシル基である、アミジノ−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、アミジノ−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、アミジノ−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、アミジノ−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨ、アミジノ−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、アミジノ−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、アミジノ−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨ、アミジノ−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−ＯＨがあるが、これらに限定されない。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される好ましい化合物としては、Ｙ^１がアミジノ基であり、Ｙ^２がアミノ基である、アミジノ−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、アミジノ−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、アミジノ−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、アミジノ−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−アミド、アミジノ−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、アミジノ−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、アミジノ−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミド、アミジノ−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミドがあるが、これらに限定されない。本抗掻痒剤は、これらの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む場合がある。

一般式（１）で表される化合物は、任意の光学活性体またはラセミ体、ジアステレオ異性体またはそれらの任意の混合物がすべて含まれる。また、一般式（１）で表される化合物の薬学的に許容できる塩の好ましい例としては、塩酸塩、酢酸塩、又はパラトルエンスルホン酸などの酸付加塩、アンモニウム塩又は有機アミン塩などの塩基付加塩、遊離形態及び塩の形態のペプチド誘導体の任意の水和物及び溶媒和物等があるが、これらに限定されない。一般式（１）で表される化合物には、一般式（１）で表されるペプチド誘導体の２量体ないし多量体である化合物と、これらのペプチド誘導体のＣ−末端とｎ−末端が結合した環状の化合物も含まれる場合がある。

本抗掻痒剤は、一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の少なくとも１つを有効成分として含む。本抗掻痒剤は、少なくとも１つの一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含む場合がある。本抗掻痒剤は、経口投与でも、非経口投与でも適用可能であり、非経口投与の場合、例えば、静脈内投与、皮下投与、直腸内投与、経粘膜投与、又は経皮投与により適用可能である。これらの投与経路に適する剤形は当業者に種々知られており、当業者は所望の投与形態に適する剤形を適宜選択し、必要に応じて当業界で利用可能な１又は２以上の薬学的に許容できる担体又は製剤用添加物を用いて抗掻痒剤の形態の製剤を製造することが可能である。本抗掻痒剤の有効成分として、一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の水和物又は溶媒和物が用いられる場合がある。投与量は特に限定されないが、例えば、経皮投与又は経粘膜投与の場合には単回投与量を０．１〜１０ｍｇとし、経口投与の場合には単回投与量を１〜１００ｍｇとして、一日あたり２〜３回投与することができる。あるいは、通常成人１日あたり約０．１〜１，０００ｍｇ、好ましくは、約１〜３００ｍｇ投与することができる。また、投与量を患者の体重、年齢、遺伝子型、病状等のパラメータと関連づけて設定することができる。

本抗掻痒剤は、錠剤、顆粒剤（細粒）、カプセル剤、注射剤（点滴静注剤）、貼布剤、坐剤、懸濁液及びエマルジョン、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、点鼻剤、点眼剤等の剤形で提供される場合があるが、これらに限定されない。本抗掻痒剤は、持続時間を長時間維持することを目的として徐放化される場合がある。

本抗掻痒剤に含まれる薬学的に許容できる担体又は製剤用添加物には、安定化剤、界面活性剤、可溶化剤、吸着剤等が含まれるが、これらに限定されない。本抗掻痒剤に含まれる薬学的に許容できる担体又は製剤用添加物は、上記に列挙される抗掻痒剤の剤形に対応して選択される。

一般式（１）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、通常のペプチド合成に通常用いられる固相法および液相法で合成することができる。アミノ基等の保護基および縮合反応の縮合剤等は、優れたものが種々知られており、以下の実施例を参考に、また、例えば：鈴木紘一編「タンパク質工学−基礎と応用」丸善（株）（１９９２）及びそこに引用された文献；Ｍ．Ｂｏｎｄａｎｓｚｋｙ，ｅｔａｌ．，“ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｎ．Ｙ．，１９７６；並びにＪ．Ｍ．ＳｔｅｗａｒｔａｎｄＤ．Ｊ．Ｙｏｕｎｇ，”ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗ．Ｈ．ＦｒｅｅｍａｎａｎｄＣｏ．，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，１９６９等を参照して適宜選択使用することができる。固相法では市販の各種ペプチド合成装置、例えば株式会社パーキン・エルマー・ジャパン製モデル４３０Ａ、株式会社島津製作所製ＰＳＳＭ−８等を利用するのが便利な場合がある。合成に使用する樹脂、試薬等は市販品等を容易に入手できる。

起痒物質である４−メチル−ヒスタミンが誘発する掻痒関連行動（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）を指標として、オピオイドμ受容体作動薬の抗掻痒作用について検討を行った。

（実施例１〜５）
１．１使用動物
実験には体重２１ｇ〜２４ｇのｄｄＹ系雄性マウスを用いた。マウスは実験に供するまで室温２２±２℃、湿度５０±５％、明暗サイクル（明期７：００〜１９：００、暗期１９：００〜７：００）の一定環境下で飼育し、固形飼料（Ｆ２：株式会社船橋農場製）及び水道水を自由に摂取させた。なお、実験は東北薬科大学実験規定に従い、東北薬科大学動物実験委員会の承認を受けた実験計画に従って行った。

１．２使用薬物
起痒物質には、実施例１〜実施例５のいずれについても４−メチル−ヒスタミン（ＴＯＣＲＩＳ社製）を用いた。抗掻痒剤には、実施例１〜実施例５において、表１に示した合成ペプチドをそれぞれ用いた。また、実施例１〜実施例５で用いた化合物の構造は化学式（１６）〜化学式（２０）でそれぞれ表される。これらの薬物は頚部皮下投与（ｓ.ｃ.）及び経口投与（ｐ.ｏ.）については生理食塩水（扶桑薬品工業株式会社製）に溶解し、経皮投与（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）についてはホホバ油（和光純薬工業株式会社製）に溶解し使用した。

なお、実施例４で用いた合成ペプチドは、次のようにして合成した。ペプチド合成用の試薬としてＦｍｏｃ・Ｍｅβ・Ａｌａ・ＯＨ、Ｆｍｏｃ・Ｐｈｅ・ＯＨ、Ｆｍｏｃ・Ｄ・Ａｒｇ（Ｐｂｆ）・ＯＨ、Ｆｍｏｃ・Ｄｍｔ（ｔＢｕ）・ＯＨ、及び、ＲｉｎｋＡｍｉｄｅＲｅｓｉｎ（Ｃ末端合成開始樹脂）（いずれも渡辺化学工業株式会社製）を用意した。固相法自動ペプチド合成装置ＰＳＳＭ−８（株式会社島津製作所製）を用いてＦｍｏｃ／ＰｙＢＯＰ／ＨＯＢｔ法によりＨ・Ｄｍｔ（ｔＢｕ）−Ｄ・Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｈｅ− Ｍｅβ・Ａｌａ・ＮＨ_２・Ｒｅｓｉnを合成した。合成後、Ｎ末端を１ＭのＯ−Ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｕｒｅａ（Ｓｉｇｍａ・Ａｌｄｒｉｃｈ製）と４℃、２４時間反応させ、Ａｍｉｄｉｎｏ−Ｄｍｔ（ｔＢｕ）−Ｄ・Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｈｅ−Ｍｅβ・Ａｌａ・ＮＨ_２・Ｒｅｓｉｎを合成した。次いで、９０％ＴＦＡ／５％ａｎｉｓｏｌｅ／５％ｔｈｉｏａｎｉｓｏｌｅ（ｖ／ｖ／ｖ）溶液中、室温、３時間反応させＲｅｓｉｎからの切り出しと側鎖の脱保護を行った。その後、ＨＰＬＣを用いて切り出したペプチドを精製した（精製純度９８％以上）。得られたペプチドについてＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ或いはＬＣ−ＭＳにて質量数を確認した。その結果、ｍ／ｚ；理論値６３８．５（Ｍ＋Ｈ^＋）、実験値６３８．７であった。

また、実施例５で用いた合成ペプチドは、次のようにして合成した。ペプチド合成用の試薬としてＦｍｏｃ・Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）・ＯＨ、及び、ＲｉｎｋＡｍｉｄｅＲｅｓｉｎ（Ｃ末端合成開始樹脂）（いずれも渡辺化学工業株式会社製）を用意した。実施例４の合成ペプチドと同様の方法でＨ・Ｄｍｔ（ｔＢｕ）−Ｄ・Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｈｅ− Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）・ＮＨ_２・Ｒｅｓｉｎを合成した。次いで、実施例４と同様の方法でＲｅｓｉｎからの切り出しと側鎖の脱保護を行った。その後、ＨＰＬＣを用いて切り出したペプチドを精製した（精製純度９８％以上）。得られたペプチドについてＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ或いはＬＣ−ＭＳにて質量数を確認した。その結果、ｍ／ｚ; 理論値６３９．７（Ｍ＋Ｈ^＋）、実験値６３９．７であった。

１．３投与方法
起痒物質である４−メチル−ヒスタミンの投与は、測定２４時間前にマウス背頚部を１ｃｍ×１ｃｍの大きさで抜毛し、そこに５０μｌ／マウスの割合で皮内投与（ｉ.ｄ.）した。抗掻痒剤は、頚部皮下投与（ｓ.ｃ.）、経口投与（ｐ.ｏ.）、又は、経皮投与（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を行った。抗掻痒剤の頚部皮下投与（ｓ.ｃ.）及び経口投与（ｐ.ｏ.）は、０．１ｍｌ/１０ｇの割合で行い、経皮投与（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）はマイクロピペットを用いて、２０μｌ／マウスの割合で抜毛した背頚部に塗布することで行った。抗掻痒剤の投与量は、溶液における抗掻痒剤の濃度を変えることに調整した。

１．４行動観察
掻痒関連行動の観察は、後肢による引っ掻き行動（Ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）を指標として観察した。マウスをあらかじめ測定用の透明プラスチックゲージ（２２ｃｍ×１５ｃｍ×１２．５ｃｍ）に１匹ずつ入れ、約１時間放置して自発行動の消失を確認した後に、抗掻痒剤を投与し、所定時間経過後に、起痒物質である４−メチル−ヒスタミンを投与した。抗掻痒剤を投与した後、４−メチル−ヒスタミンを投与するまでの時間は、３０分、６０分、１２０分、又は、１８０分とし、表２に、Ａｆｔｅｒ３０ｍｉｎ、Ａｆｔｅｒ６０ｍｉｎ、Ａｆｔｅｒ１２０ｍｉｎ、又は、Ａｆｔｅｒ１８０ｍｉｎと記載した。掻痒行動は４−メチル−ヒスタミンを皮内投与（ｉ.ｄ.）投与し、投与直後から３０分間における引っ掻き行動（Ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）の持続時間を計測した。

１．５実験結果
図１〜図１５は、各実施例において抗掻痒剤を皮下投与（ｓ.ｃ.）、経口投与（ｐ.ｏ.）又は経皮投与（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）した時の用量反応曲線を示したものである。表２は、抗掻痒剤を皮下投与（ｓ.ｃ.）、経口投与（ｐ.ｏ.）及び経皮投与（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）した時における４−メチル−ヒスタミンによる誘発性引っ掻き行動（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ) の秒数に対する抑制のＩＤ_５０値を示したものである。なお、表２において、括弧の前に記載した数字は平均値であり、括弧の中に記載した数字は信頼限界値である。

図１〜図１５及び表２に示したように、各実施例についていずれも抗掻痒効果が見られた。中でも、皮下投与（ｓ.ｃ.）及び経口投与（ｐ.ｏ.）の場合には、実施例２のアミジノ−［Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｎ−ＭｅβＡｌａ］−ＯＨにおいて極めて強力な引っ掻き行動（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ)の抑制が見られた。また、経皮投与（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）の場合には、実施例５の［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［Ｐｈｅ］−［Ｌｙｓ］−アミドにおいて極めて強力な引っ掻き行動（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ)の抑制が見られた。すなわち、本抗掻痒剤によれば、優れた抗掻痒作用を得ることができ、経口投与、及び、非経口投与のいずれにおいても高い効果を得ることができることが分かった。

（比較例１）
抗掻痒剤として、アミジノ−［２，６−ジメチル−Ｔｙｒ］−［Ｄ−Ａｒｇ］−［ＮＨ（ＣＨ_２）_３］−Ｐｈ（Ｐｈはフェニル基を表す）を用いたことを除き、他は実施例１〜５と同様にして抗掻痒作用を調べた。２０μｇ／２０μＬ貼付時及び１０ｍｇ／ｋｇ経口投与時には抗掻痒作用が認められなかった。

以上、実施の形態及び実施例を挙げて本発明を説明したが、本発明は上記実施の形態及び実施例に限定されるものではなく、種々変形可能である。

抗掻痒剤に用いることができる。

Claims

下記の一般式（１）
Ｙ^１−ＡＡ^１−ＡＡ^２−ＡＡ^３−ＡＡ^４−Ｙ^２（１）
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含み、
上記Ｙ^１は、水素原子、低級アルキル基、及び、下記の化学式（２）で表される基
Ｒ^１Ｎ＝Ｃ（Ｒ^２）− （２）
から選ばれる１つであり、化学式（２）においてＲ^１は、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであり、Ｒ^２は、低級アルキル基、又は、アミノ基であり、
上記Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、下記の化学式（３）
−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（３）
で表される基であり、化学式（３）において、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであるか、又は、Ｒ^３及びＲ^４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基であり、
上記ＡＡ^１は下記の化学式（４）

で表されるα−アミノ酸残基であり、化学式（４）において、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、下記の化学式（５）で表される基、及び、下記の化学式（６）で表される基
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^７（５）
−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^８（６）
から選ばれる１つであり、化学式（５）のＲ^７、及び、化学式（６）のＲ^８は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基、アミノＣ_１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ_２−１６アルケニル基、Ｃ_２−１６アルキニル基、複素環基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、
上記ＡＡ^２は下記の化学式（７）

で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、化学式（７）において、Ｒ^９は、アミノ基、（モノ低級アルキル）アミノ基、低級アシルアミノ基、グアニジノ基、低級アルキル基置換グアニジノ基、イミノ低級アルキル基、ウレイド基、低級アルキル基置換ウレイド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、及び、ヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つであり、ｎは１〜４の整数であり、
上記ＡＡ^３は非置換フェニルアラニン残基、置換フェニルアラニン残基、非置換Ｄ−フェニルアラニン残基、及び、置換Ｄ−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであり、
上記ＡＡ^４は、下記の化学式（８）
−Ｎ（Ｒ^１０）−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＯ− （８）
で表されるα−アミノ酸残基、又は、下記の化学式（９）
−Ｎ（Ｒ^１０）−ＣＨ（Ｒ^１１）−ＣＨ（Ｒ^１２）−ＣＯ− （９）
で表されるβ−アミノ酸残基であり、化学式（８）及び化学式（９）において、Ｒ^１０及びＲ^１２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであり、Ｒ^１１は、水素原子、又は、下記の化学式（１０）
−Ｚ−Ｎ（Ｒ^１３）−Ｒ^１４（１０）
で表される基であり、化学式（１０）において、Ｚは、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、及び、低級アルキニレン基から選ばれる１つであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、アリール基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つ、又は、Ｒ^１３及びＲ^１４はこれらが結合する窒素原子と一緒になった５員又は６員の含窒素複素環基である
ことを特徴とする抗掻痒剤。
上記Ｙ^１は、水素原子、及び、メチル基から選ばれる１つ、又は、化学式（２）で表され、化学式（２）におけるＲ^１は水素原子であり、Ｒ^２はメチル基、エチル基、及び、アミノ基から選ばれる１つである
ことを特徴とする請求項１記載の抗掻痒剤。
上記ＡＡ^３は、下記の化学式（１１）

で表されるα−アミノ酸残基、又は、化学式（１２）

で表されるＤ−α−アミノ酸残基であり、上記化学式（１１）及び（１２）において、Ｒ^１５及びＲ^１６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び、ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる１つである
ことを特徴とする請求項１又は請求項２記載の抗掻痒剤。
上記ＡＡ^３は、フェニルアラニン残基、Ｄ−フェニルアラニン残基、ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニン残基、ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、Ｄ−ｏ−トリフルオロメチルフェニルアラニン残基、及び、２，６−ジメチルフェニルアラニン残基からなる群から選ばれるアミノ酸残基であることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１に記載の抗掻痒剤。
上記ＡＡ^４はリジン残基、又は、Ｎ−メチル−β−アラニン残基であることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１に記載の抗掻痒剤。
上記化学式（４）において、Ｘが、ヒドロキシル基であることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１に記載の抗掻痒剤。
上記化学式（４）において、Ｘは、水素原子、又は、ハロゲン原子であることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１に記載の抗掻痒剤。
上記化学式（４）において、Ｘは、化学式（５）、又は、化学式（６）で表され、化学式（５）におけるＲ^７、および、化学式（６）におけるＲ^８は、それぞれ独立に、Ｃ_１−１６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−１６アルキル基、アミノＣ_１−１６アルキル基、（モノ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、（ジ低級アルキル）アミノＣ_１−１６アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル置換低級アルキル基、Ｃ_２−１６アルケニル基、Ｃ_２−１６アルキニル基、アリール基、複素環基、及び、アリール置換低級アルキル基から選ばれる１つであることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１に記載の抗掻痒剤。
上記ＡＡ^１は、チロシン残基、２，６−ジメチル−チロシン残基、ｏ−アシル−チロシン残基、ｏ−アルコキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−フェノキシカルボニル−チロシン残基、ｏ−アセチルチロシン残基、及び、２，６−ジメチル−フェニルアラニン残基から選ばれる１つであることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１に記載の抗掻痒剤。
上記ＡＡ^２は、Ｄ−メチオニンスルホキシド残基、Ｄ−アルギニン残基、及び、Ｄ−シトルリン残基から選ばれる１つであることを特徴とする請求項１から請求項９のいずれか１に記載の抗掻痒剤。
上記ＡＡ^２は、Ｄ−Ｎ５−アセチルオルニチン残基、Ｄ−５−オキソノルロイシン残基、及び、Ｄ−５−ヒドロキシノルロイシン残基から選ばれる１つであることを特徴とする請求項１から請求項９のいずれか１に記載の抗掻痒剤。
上記Ｙ^２は、ヒドロキシル基、又は、化学式（３）で表され、化学式（３）におけるＲ^３及びＲ^４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、及び、低級アルコキシル基から選ばれる１つであることを特徴とする請求項１から請求項９のいずれか１に記載の抗掻痒剤。
上記Ｙ^１は水素原子、メチル基、アミジノ基、又は、イミノエチル基であり、上記ＡＡ^１はチロシン残基、又は、２，６−ジメチル−チロシン残基であり、上記ＡＡ^２はＤ−アルギニン残基であり、上記ＡＡ^３はフェニルアラニン残基であり、上記ＡＡ^４はリジン残基又はＮ−メチル−β−アラニン残基であり、上記Ｙ^２はヒドロキシル基、又は、アミノ基であることを特徴とする請求項１記載の抗掻痒剤。