JP2018023397A - Xbp1ペプチド、cd138ペプチドおよびcs1ペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
本開示は、とりわけ、免疫原性のXBP1、CD138、およびCS1に由来するペプチド(およびその薬学的組成物)を特徴とする。本ペプチドを、種々の方法(免疫応答の誘導方法,抗体産生方法、および癌(例えば、多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの形質細胞障害)の処置方法など)で使用することができる。本ペプチドを、MHC分子多量体組成物中に含め、例えば、細胞集団中のT細胞の検出方法で使用することもできる。
【選択図】なし
Description
本出願に記載された研究は、各々the National Institutes of Healthから授与された、助成金番号第P50−100707号、第PO1−78378号および第RO1−50947号によって補助された。したがって、政府は、本発明に一定の権利を有する。
多発性骨髄腫およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症は、米国でそれぞれ年間約45,000人および1,500人が罹患する2つの血液癌である。両障害は、しばしば、例えば、化学療法を単独で使用するか、骨髄移植と組み合わせて使用して処置されるにもかかわらず、これらの障害の1つに罹患した患者の予後は一般的に不良である。したがって、有効な治療および/または予防的レジメンが緊急に必要とされている。
本開示は、免疫原性X−Boxタンパク質1(XBP1)、CD138、およびCD2サブセット1(CS1)に由来するペプチドおよびこのペプチドの使用方法に関する。本ペプチドは、多数の性質(例えば、HLA−A2分子に対する高親和性、HLA−A2のペプチド結合裂溝内の高安定性、およびMHC分子と会合して細胞(例えば、癌細胞)表面上に発現した場合にT細胞の活性化および増殖を誘導する能力が含まれる)を保有することが発見された。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
配列番号1〜18のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる単離ペプチドであって、
上記ペプチドが主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子に結合する、単離ペプチド。
(項目2)
配列番号1〜18のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる単離ペプチドであって、
上記ペプチドが、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子と会合して、T細胞上の抗原特異的T細胞受容体によって認識される、単離ペプチド。
(項目3)
配列番号1〜18のいずれか1つと少なくとも66%同一であるペプチドからなる第1のアミノ酸配列、および
上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列
を含む単離ペプチド。
(項目4)
配列番号1〜18のいずれか1つのアミノ酸配列からなるが、4個以下の置換を有する単離ペプチド。
(項目5)
配列番号1〜18のいずれか1つからなるが、4個以下の置換を有する第1のアミノ酸配列、および
上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列
を含む単離ペプチド。
(項目6)
上記4個以下の置換の少なくとも1つが保存的置換である、項目4または5に記載の単離ペプチド。
(項目7)
上記ペプチドが主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子に結合する、項目3から6のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目8)
上記MHC分子がヒトMHC分子である、項目1、2、または7に記載の単離ペプチド。
(項目9)
上記ペプチドが、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子と会合して、T細胞上の抗原特異的T細胞受容体によって認識される、項目1、または3から7のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目10)
上記MHC分子がMHCクラスI分子である、項目1、2、または7から9のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目11)
上記MHC分子がHLA−A2分子である、項目10に記載の単離ペプチド。
(項目12)
上記MHC分子がMHCクラスII分子である、項目1、2、または7から9のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目13)
上記第2のアミノ酸配列がターゲティングポリペプチドを構成する、項目3または5から12のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目14)
上記ターゲティングポリペプチドにより、上記単離ペプチドが抗原提示細胞にターゲティングされる、項目13に記載の単離ポリペプチド。
(項目15)
上記抗原提示細胞が樹状細胞である、項目14に記載の単離ペプチド。
(項目16)
上記抗原提示細胞がマクロファージ、単球、またはB細胞である、項目14に記載の単離ペプチド。
(項目17)
上記第2のアミノ酸配列が免疫刺激分子を構成する、項目3または5から12に記載の単離ペプチド。
(項目18)
上記免疫刺激分子がサイトカインまたはTヘルパーエピトープである、項目17に記載の単離ペプチド。
(項目19)
上記第2のアミノ酸配列が免疫グロブリンまたはその抗原結合フラグメントを構成する、項目3または5から12のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目20)
上記免疫グロブリンが単鎖Fv免疫グロブリンフラグメントである、項目19に記載の単離ペプチド。
(項目21)
上記第2のアミノ酸配列が免疫グロブリン分子のFc受容体結合領域を含む、項目3または5から12のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目22)
上記第2のアミノ酸配列が免疫グロブリン分子全体を構成する、項目21に記載の単離ペプチド。
(項目23)
上記第2のアミノ酸配列がキャリアポリペプチドを含む、項目3または5から12のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目24)
上記キャリアペプチドがKLHポリペプチドを含む、項目23に記載の単離ペプチド。
(項目25)
リンカー配列をさらに含む、項目3または5から24のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目26)
上記リンカー配列が上記第1のアミノ酸配列を上記第2のアミノ酸配列に連結させる、項目25に記載の単離ペプチド。
(項目27)
上記リンカー配列が少なくとも1つのプロテアーゼ切断部位を含む、項目25または26に記載の単離ペプチド。
(項目28)
上記リンカー配列が少なくとも1つのプロテアーゼ切断部位からなる、項目25から27のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目29)
上記第2のアミノ酸配列が上記第1のアミノ酸配列のアミノ末端またはカルボキシ末端側にある、項目3または5から28のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目30)
上記単離ペプチドが検出可能に標識される、項目1から29のいずれか1項に記載の単離ペプチド。
(項目31)
配列番号1から18のいずれか1つからなる単離ペプチド。
(項目32)
項目1から31のいずれか1項に記載のペプチドをコードする単離核酸。
(項目33)
項目32に記載の核酸配列を含むベクター。
(項目34)
上記核酸配列が発現調節配列に作動可能に連結される、項目33に記載のベクター。
(項目35)
項目33に記載のベクターを含む培養細胞。
(項目36)
項目34に記載のベクターを含む培養細胞。
(項目37)
上記細胞が哺乳動物細胞である、項目35または36に記載の培養細胞。
(項目38)
上記細胞がヒト細胞である、項目37に記載の培養細胞。
(項目39)
上記細胞が免疫細胞である、項目35から38のいずれか1項に記載の培養細胞。
(項目40)
ペプチドの産生方法であって、項目36から39のいずれか1項に記載の細胞を上記ペプチドを発現させる条件下で培養する工程を含む、方法。
(項目41)
上記細胞または上記細胞が培養された培地から上記ペプチドを単離する工程をさらに含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
1つまたは複数の項目1から31のいずれか1項に記載のペプチドおよび薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目43)
1つまたは複数の免疫刺激剤をさらに含む、項目42に記載の薬学的組成物。
(項目44)
上記1つまたは複数の免疫刺激剤が、Tヘルパーエピトープ、改変ペプチドリガンド、およびアジュバントからなる群より選択される、項目43に記載の薬学的組成物。
(項目45)
上記TヘルパーエピトープがPADRE配列またはユニバーサル破傷風トキソイドTヘルパー(TT Th)エピトープである、項目44に記載の薬学的組成物。
(項目46)
上記アジュバントが、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント、ミョウバン、Toll受容体のリガンド、QS21、RIBI、コレラ毒素(CT)、E.coli易熱性毒素(LT)、変異体CT(MCT)、および変異体E.coli易熱性毒素(MLT)からなる群より選択される、項目44に記載の薬学的組成物。
(項目47)
1つまたは複数の治療薬、診断薬、または予防薬をさらに含む、項目42から46のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目48)
1つまたは複数の項目1から31に記載の任意のペプチド、および
上記ペプチドを被験体に投与するための説明書
を含む、キット。
(項目49)
1つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、項目48に記載のキット。
(項目50)
1つまたは複数の免疫刺激剤をさらに含む、項目48または49に記載のキット。
(項目51)
上記1つまたは複数の免疫刺激剤が、Tヘルパーエピトープ、改変ペプチドリガンド、およびアジュバントからなる群より選択される、項目50に記載のキット。
(項目52)
1つまたは複数の治療薬、診断薬、または予防薬をさらに含む、項目48から51のいずれか1項に記載のキット。
(項目53)
容器、および
上記容器内に含まれる組成物
を含む、製造品であって、
上記組成物が哺乳動物において免疫応答を誘導するための有効成分を含み、上記有効成分が1つまたは複数の項目1から31に記載の任意のペプチドを含み、上記容器は、上記組成物が哺乳動物において免疫応答を誘導するのに使用するものであることを示すラベルを有する、製造品。
(項目54)
上記ラベルが、多発性骨髄腫を有するか、有する疑いがあるか、発症するリスクがある哺乳動物に上記組成物を投与すべきであることをさらに示す、項目53に記載の製造品。
(項目55)
上記ラベルが、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を有するか、有する疑いがあるか、発症するリスクがある哺乳動物に上記組成物を投与すべきであることをさらに示す、項目53または54に記載の製造品。
(項目56)
上記哺乳動物に上記組成物を投与するための説明書をさらに含む、項目53から55のいずれか1項に記載の製造品。
(項目57)
上記組成物が乾燥または凍結乾燥されている、項目53から56のいずれか1項に記載の製造品。
(項目58)
被験体において免疫応答を誘導するための方法であって、1つまたは複数の項目1から31に記載の任意のペプチドを被験体に送達する工程を含む、方法。
(項目59)
上記被験体への1つまたは複数のペプチドの送達後に、上記被験体において免疫応答が起こったかどうかを決定する工程をさらに含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
上記1つまたは複数のペプチドを薬学的組成物として上記被験体に送達する、項目58または59に記載の方法。
(項目61)
上記被験体が哺乳動物である、項目58から60のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
上記哺乳動物がヒトである、項目61に記載の方法。
(項目63)
上記被験体が多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を有するかどうかを決定する工程をさらに含む、項目58から63のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
上記被験体が多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を有するか、有する疑いがある、項目58から63のいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
上記被験体が多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症からの寛解にある、項目58から64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
上記被験体の多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の1つまたは複数の形質細胞がXBP1、CD138、またはCS1を発現するかどうかを決定する工程をさらに含む、項目64または65に記載の方法。
(項目67)
1つまたは複数の化学療法薬、電離放射線の1つまたは複数の形態、あるいは1つまたは複数の免疫療法薬を上記被験体に投与する工程をさらに含む、項目58から66のいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
上記電離放射線の1つまたは複数の形態がγ線照射、X線照射、またはβ線照射である、項目67に記載の方法。
(項目69)
上記1つまたは複数の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトセシン、アドリアマイシン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン(bisulfan)、ニトロソ尿素(nitrosurea)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド、ベラムピル、ポドフィロトキシン、タモキシフェン、タキソール、トランス白金、5−フルオロウラシル(5−flurouracil)、ビンクリスチン(vincristin)、ビンブラスチン(vinblastin)、メトトレキサート、および上記のいずれかのアナログからなる群より選択される、項目67に記載の方法。
(項目70)
上記被験体に1つまたは複数の免疫刺激剤を投与する工程をさらに含む、項目58から69のいずれか1項に記載の方法。
(項目71)
上記送達する工程が、上記1つまたは複数のペプチドを上記被験体に投与することを含む、項目58から70のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
上記送達する工程が1つまたは複数の核酸を上記被験体に投与することを含み、上記核酸がそれぞれ上記1つまたは複数のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、上記ヌクレオチド配列が発現調節配列に作動可能に連結される、項目58から70のいずれか1項に記載の方法。
(項目73)
上記核酸が上記核酸でトランスフェクトされた組換え細胞中に存在し、上記1つまたは複数のペプチドを発現する、項目72に記載の方法。
(項目74)
上記組換え細胞が、上記被験体から得た細胞のトランスフェクションによって作製されたトランスフェクトされた細胞またはトランスフェクトされた細胞の子孫である、項目73に記載の方法。
(項目75)
上記組換え細胞が抗原提示細胞である、項目73または74に記載の方法。
(項目76)
上記抗原提示細胞が樹状細胞である、項目75に記載の方法。
(項目77)
上記抗原提示細胞がマクロファージ、単球、またはB細胞である、項目76に記載の方法。
(項目78)
上記送達する工程が、
上記1つまたは複数のペプチドを細胞と接触させること、および
上記細胞への上記1つまたは複数のペプチドの接触後、上記細胞を上記被験体に送達すること
を含む、項目58から77のいずれか1項に記載の方法。
(項目79)
上記細胞が抗原提示細胞である、項目78に記載の方法。
(項目80)
上記抗原提示細胞が、樹状細胞、マクロファージ、単球、またはB細胞である、項目79に記載の方法。
(項目81)
上記細胞が、上記被験体から得た細胞または細胞の子孫である、項目78から80のいずれか1項に記載の方法。
(項目82)
上記細胞が、上記被験体と同一の種の別の被験体から得た細胞または細胞の子孫である、項目78から80のいずれか1項に記載の方法。
(項目83)
その他の被験体が上記被験体と共通の少なくとも1つのMHC分子を発現する、項目82に記載の方法。
(項目84)
上記少なくとも1つのMHC分子がMHCクラスI分子である、項目83に記載の方法。
(項目85)
上記MHCクラスI分子がHLA−A2分子である、項目84に記載の方法。
(項目86)
上記1つまたは複数のペプチドを上記被験体に投与する前に上記被験体から1つまたは複数の造血幹細胞を含む細胞集団を得る工程をさらに含む、項目58から85のいずれか1項に記載の方法。
(項目87)
多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療するための方法であって、
1つまたは複数の項目1から31に記載の任意のペプチドを被験体に投与する工程を含み、上記被験体が多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を有するか、発症するリスクがある、方法。
(項目88)
処置を必要とする哺乳動物に処置を選択するための方法であって、
哺乳動物中の癌の1つまたは複数の癌細胞がXBP1を発現するかどうかを決定する工程であって、上記癌が多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、工程、および
1つまたは複数の上記癌細胞がXBP1を発現する場合、
(a)配列番号1〜10のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる単離ペプチド、
(b)配列番号1〜10のいずれか1つのアミノ酸配列からなるが、4個以下の置換を有する単離ペプチド、
(c)(i)配列番号1〜10のいずれか1つからなるが、4個以下の置換を有する第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチド、および
(d)(i)配列番号1〜10のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチド
からなる群より選択される1つまたは複数のペプチドを上記哺乳動物のための治療薬として選択する工程、を含む、方法。
(項目89)
上記1つまたは複数の癌細胞がXBP1を発現することを決定した後に、上記選択された1つまたは複数のペプチドを上記被験体に送達する工程をさらに含む、項目88に記載の方法。
(項目90)
癌を有する哺乳動物のための処置を選択するための方法であって、
哺乳動物中の癌の1つまたは複数の癌細胞がCD138を発現するかどうかを決定する工程であって、上記癌が多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、工程、ならびに
1つまたは複数の上記癌細胞がCD138を発現する場合、
(a)配列番号11〜14のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる単離ペプチド、
(b)配列番号11〜14のいずれか1つのアミノ酸配列からなるが、4個以下の置換を有する単離ペプチド、および
(c)(i)配列番号11〜14のいずれか1つからなるが、4個以下の置換を有する第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチド、および
(d)(i)配列番号11〜14のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチド
からなる群より選択される1つまたは複数のペプチドを上記哺乳動物のための治療薬として選択する工程、を含む、方法。
(項目91)
上記1つまたは複数の癌細胞がCD138を発現することを決定した後に、上記1つまたは複数のペプチドを上記被験体に送達する工程をさらに含む、項目90に記載の方法。
(項目92)
処置を必要とする哺乳動物に処置を選択するための方法であって、
哺乳動物中の癌の1つまたは複数の癌細胞がCS1を発現するかどうかを決定する工程であって、上記癌が多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、工程、ならびに
1つまたは複数の上記癌細胞がCS1を発現する場合、
(a)配列番号15〜18のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる単離ペプチド、
(b)配列番号15〜18のいずれか1つのアミノ酸配列からなるが、4個以下の置換を有する単離ペプチド、
(c)(i)配列番号15〜18のいずれか1つからなるが、4個以下の置換を有する第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチド、および
(d)(i)配列番号15〜18のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチド
からなる群より選択される1つまたは複数のペプチドを上記哺乳動物のための治療薬として選択する工程、を含む、方法。
(項目93)
上記1つまたは複数の癌細胞がCS1を発現することを決定した後に、上記選択された1つまたは複数のペプチドを上記被験体に送達する工程をさらに含む、項目92に記載の方法。
(項目94)
多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を有する哺乳動物のために治療薬を選択するための方法であって、哺乳動物の多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の1つまたは複数の癌細胞がXBP1を発現する場合、
(a)配列番号1〜10のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる単離ペプチド、
(b)配列番号1〜10のいずれか1つのアミノ酸配列からなるが、4個以下の置換を有する単離ペプチド、および
(c)(i)配列番号1〜10のいずれか1つからなるが、4個以下の置換を有する第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチド、および
(d)(i)配列番号1〜10のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチド
からなる群より選択される1つまたは複数のペプチドを上記哺乳動物のための治療薬として選択する工程を含む、方法。
(項目95)
多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を有する哺乳動物のために治療薬を選択するための方法であって、哺乳動物の多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の1つまたは複数の癌細胞がCD138を発現する場合、
(a)配列番号11〜14のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる単離ペプチド、
(b)配列番号11〜14のいずれか1つのアミノ酸配列からなるが、4個以下の置換を有する単離ペプチド、および
(c)(i)配列番号11〜14のいずれか1つからなるが、4個以下の置換を有する第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチド、および
(d)(i)配列番号11〜14のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチド
からなる群より選択される1つまたは複数のペプチドを上記哺乳動物のための治療薬として選択する工程を含む、方法。
(項目96)
多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症を有する哺乳動物のために治療薬を選択するための方法であって、哺乳動物の多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の1つまたは複数の癌細胞がCS1を発現する場合、
(a)配列番号15〜18のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる単離ペプチド、
(b)配列番号15〜18のいずれか1つのアミノ酸配列からなるが、4個以下の置換を有する単離ペプチド、および
(c)(i)配列番号15〜18のいずれか1つからなるが、4個以下の置換を有する第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチド、および
(d)(i)配列番号15〜18のいずれか1つと少なくとも66%同一であるアミノ酸配列からなる第1のアミノ酸配列、および(ii)上記第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列、を含む単離ペプチドからなる群より選択される1つまたは複数のペプチドを上記哺乳動物のための治療薬として選択する工程を含む、方法。
(項目97)
上記被験体または哺乳動物が多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療を受けており、且つ上記治療に応答しなかった、項目88から96のいずれか1項に記載の方法。
(項目98)
哺乳動物において免疫応答を誘導するための方法であって、1つまたは複数の項目1から31に記載の任意のペプチドと接触させた免疫細胞または上記免疫細胞の子孫を被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目99)
上記方法が接触する工程を含む、項目98に記載の方法。
(項目100)
上記免疫細胞がT細胞である、項目98または99に記載の方法。
(項目101)
上記T細胞を、抗原提示細胞の存在下で上記1つまたは複数のペプチドと接触させる、項目100に記載の方法。
(項目102)
上記接触前に上記免疫細胞を得る工程をさらに含む、項目99から101のいずれか1項に記載の方法。
(項目103)
上記免疫細胞を上記被験体から得る、項目98から102のいずれか1項に記載の方法。
(項目104)
上記免疫細胞を上記被験体と同一の種の別の被験体から得る、項目98から102のいずれか1項に記載の方法。
(項目105)
上記免疫細胞が上記被験体と共通の少なくとも1つのMHC分子を発現する、項目104に記載の方法。
(項目106)
上記少なくとも1つのMHC分子がMHCクラスI分子である、項目105に記載の方法。
(項目107)
上記MHCクラスI分子がHLA−A2分子である、項目106に記載の方法。
(項目108)
(i)項目1から31のいずれか1項に記載のペプチドおよび(ii)主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子多量体を含み、上記多量体がMHC分子の2個以上のペプチド結合領域を含む、組成物。
(項目109)
上記MHC分子多量体がMHC分子の4個または5個のペプチド結合領域を含む、項目108に記載の組成物。
(項目110)
各ペプチド結合領域がこれに結合した(i)を有する、項目108または109に記載の組成物。
(項目111)
各ペプチド結合領域がこれに非共有結合した(i)を有する、項目110に記載の組成物。
(項目112)
各ペプチド結合領域がこれに共有結合した(i)を有する、項目110に記載の組成物。
(項目113)
上記MHC分子多量体が2個以上のMHC分子全体を含む、項目108から112のいずれか1項に記載の組成物。
(項目114)
上記MHC分子多量体がヒトMHC分子を含む、項目108から113のいずれか1項に記載の組成物。
(項目115)
上記MHC分子多量体がMHCクラスI分子を含む、項目108から114のいずれか1項に記載の組成物。
(項目116)
上記MHCクラスI分子がHLA−A2分子である、項目115に記載の組成物。
(項目117)
上記組成物が少なくとも2個以上の上記ペプチドを含む、項目108から116のいずれか1項に記載の組成物。
(項目118)
上記2個以上のペプチド結合領域が同一のMHC分子に由来する、項目108から117のいずれか1項に記載の組成物。
(項目119)
上記2個以上のペプチド結合領域が異なるMHC分子に由来する、項目108から117のいずれか1項に記載の組成物。
(項目120)
上記MHC分子多量体が上記1つまたは複数のペプチドのうちの少なくとも1つに結合することができる、項目108から119のいずれか1項に記載の組成物。
(項目121)
上記組成物が検出可能に標識されている、項目108から120のいずれか1項に記載の組成物。
(項目122)
各多量体がMHC分子の2個以上のペプチド結合領域を含む、1つまたは複数の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子多量体、および
1つまたは複数の項目1から31のいずれか1項に記載のペプチド
を含む組成物を含むキット。
(項目123)
上記組成物の細胞との接触についての説明書をさらに含む、項目122に記載のキット。
(項目124)
1つまたは複数の検出可能な標識をさらに含む、項目122または123に記載のキット。
(項目125)
上記1つまたは複数の検出可能な標識が、発光標識、蛍光標識、放射性標識、および酵素標識からなる群より選択される、項目124に記載のキット。
(項目126)
上記1つまたは複数のMHC分子多量体のうちの1つまたは上記1つまたは複数のペプチドのうちの1つを検出可能に標識するための説明書をさらに含む、項目122から125のいずれか1項に記載のキット。
(項目127)
上記1つまたは複数の検出可能な標識の少なくとも1つを検出するための説明書をさらに含む、項目125または126に記載のキット。
(項目128)
上記1つまたは複数のMHC分子多量体の少なくとも1つまたは上記1つまたは複数のペプチドの少なくとも1つを検出可能に標識する、項目122から127のいずれか1項に記載のキット。
本開示は、例えば、被験体における免疫応答を誘導するか(例えば、CTL応答を刺激する)、抗体産生を刺激するために使用することができる免疫原性XBP1、CD138、およびCS1に由来するペプチド(およびその薬学的組成物)を特徴とする。ペプチドを、種々の適用(免疫応答の誘導方法、抗体の産生方法、および癌(例えば、多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの形質細胞疾患の処置方法など)で使用することができる。ペプチドを、MHC分子多量体組成物中に含めることもでき、例えば、細胞集団中のT細胞の検出方法で使用することもできる。
本開示は、表1に記載の配列番号1〜18のいずれか1つと少なくとも66%(例えば、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、または90%、またはこれを超える)同一のアミノ酸配列からなるか本質的になる単離ペプチドを特徴とする。
適切なペプチドの修飾方法および修飾の影響の決定方法は、添付の実施例に記載され、例えば、Collinsら(Immunlogical Reviews(1998)163:151−160,(その開示全体が参考として援用される)に記載されている。
本開示はまた、上記の任意のペプチドの1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14個)をコードする核酸配列(および核酸配列を含む核酸ベクター)およびその産生方法を特徴とする。かかる方法は、任意選択的に、本明細書中に記載の任意のペプチドの1つまたは複数をコードする核酸配列(この核酸配列は発現調節配列に作動可能に連結される)を含む核酸ベクターを含む細胞(または細胞群)を準備する工程およびペプチドを発現させる条件下で細胞を培養する工程を含むことができる。本方法はまた、細胞または細胞を培養した培地から1つまたは複数のペプチドを単離する工程を含むことができる。
本明細書中に記載の任意のペプチドの発現または合成後、ペプチドをさらにプロセシングすることができる。さらなるプロセシングはペプチドに対する化学的または酵素的改変を含むことができるか、ペプチドを改変する場合、プロセシングは既存の改変の酵素的または化学的変更またはその両方を含むことができる。ペプチドのさらなるプロセシングは、異種アミノ酸配列(上記の任意の異種アミノ酸配列などであるが、これらに限定されない)の付加(共有結合的または非共有結合的連結)を含むことができる。酵素処置は、例えば、ペプチドが修飾される条件下での1つまたは複数のプロテアーゼ、ホスファターゼ、またはキナーゼとのペプチドの接触を含むことができる。酵素処置は、ペプチドのグリコシル化またはグリコシル化の改変が可能な1つまたは複数の酵素(例えば、オリゴサッカリルトランスフェラーゼまたはマンノシダーゼ)とのペプチドの接触を含むことができる。
任意の本明細書中に記載のペプチドおよびペプチドをコードする核酸を、薬学的組成物に組み込むことができる。かかる組成物は、典型的には、1つまたは複数のペプチド(および/またはペプチドをコードする核酸)および薬学的に許容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容可能なキャリア」には、薬学的投与に適合する溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。1つまたは複数のペプチドを、シロップ、エリキシル、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、乳濁液などの形態の薬学的組成物として処方することができる。補助的活性化合物(例えば、1つまたは複数の化学療法薬)を組成物に組み込むこともできる。
粉末および錠剤は、1%〜95%(w/w)の各ペプチドまたは2つ以上のペプチドの混合物を含むことができる。一定の実施形態では、ペプチドは、約5%〜70%(w/w)の範囲であり得る。適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオバターなどである。用語「調製」は、キャリアとしてのカプセル化材料でのペプチド(または核酸)の処方を含むことを意図する。この処方により、他のキャリアを含むか含まないペプチドがキャリアで取り囲まれ、それにより、ペプチドが組み込まれるカプセルが得られる。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ、およびロゼンジを、経口投与に適切な固体投薬形態として使用することができる。
本開示はまた、(i)1つまたは複数の上記の任意のペプチドおよび(ii)主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子多量体を含む組成物を特徴とする。多量体は、2個以上の(例えば、3、4、5、6、7、8、9、または10個、またはこれを超える)MHC分子全体またはMHC分子のペプチド結合領域を含む。1つまたは複数のペプチドを、MHC分子多量体に会合(例えば、共有結合または非共有結合)することができる。
本明細書中に記載のペプチド(およびその薬学的組成物)、組成物を含むMHC多量体、キット、および製造品を、種々の方法で使用することができる。例えば、ペプチドを使用して、(i)被験体(例えば、癌を有する被験体)において免疫応答を誘導し、(ii)培養物中でT細胞を活性化し、そして/または(iii)多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの癌を処置またはさらに防止することができる。上記のように、組成物を含むMHC多量体を使用して、例えば、無関係のT細胞集団中の抗原特異的T細胞を検出することができる。
本開示はまた、被験体における免疫応答の種々の誘導方法を特徴とする。被験体における免疫応答の誘導方法は、本明細書中に記載の任意のペプチド(またはペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクター)(あるいは1つまたは複数の本明細書中に記載のペプチド(またはベクター)を含む任意の薬学的組成物)の1つまたは複数を被験体に投与する工程を含むことができる。任意の本明細書中に記載のペプチドを使用して、1つまたは複数の本明細書中に記載のペプチドをコードする核酸発現系の使用によって免疫応答を刺激することができる。すなわち、被験体における免疫応答の誘導方法は、1つまたは複数の本明細書中に記載のペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクター(または発現ベクターを含む薬学的組成物)を被験体に投与する工程を含むことができる。免疫応答は、CD8+T細胞、CD4+T細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、TH1応答、TH2応答、または両応答型の組み合わせであり得る。
免疫原(例えば、1つまたは複数の本明細書中に記載の任意のペプチド)に特異的な抗体の産生方法は当該分野で公知であり、以下で詳述している。例えば、本明細書中に記載のペプチドに特異的な抗体または抗体フラグメントを、例えば、動物を使用した免疫化またはファージディスプレイなどのin vitro法によって生成することができる。本明細書中に記載のペプチドの全部または一部を使用して、抗体または抗体フラグメントを生成することができる。
Hoogenboomら(2000)Immunol Today 2:371−8;米国特許出願公開第2003−0232333号(各開示全体が参考として援用される)を参照のこと)。
本明細書中に記載の方法によって産生された単離抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号1〜18のいずれかのアミノ酸配列内またはこれに重複するエピトープに選択的に結合することができる。抗体はまた、配列番号1〜18のいずれかのアミノ酸配列内またはこれに重複するエピトープに結合する抗体の結合をクロスブロッキングする抗体であり得る。典型的には、10−6M未満のKDで抗体が結合する場合、エピトープへの抗体の結合は選択的と見なす。必要に応じて、結合条件の変化によって、選択的結合に実質的に影響を及ぼすことなく非特異的結合を減少させることができる。「クロスブロッキングする」抗体または「クロスブロッキング抗体」は、(第1の抗体の非存在下で起こるペプチドへの第2の抗体の結合と比較して)エピトープ(例えば、配列番号1〜18のいずれかの中またはこれに重複して含まれるエピトープ)に結合した場合に第2の抗体がペプチドに結合する能力が減少または消失する第1の抗体をいう。
癌(例えば、形質細胞障害(多発性骨髄腫および/またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症など)またはXBP1、CD138、またはCS1が発現される任意の癌)を有する被験体のための治療を選択する方法は、任意選択的に、被験体の癌の1つまたは複数の細胞(例えば、形質細胞)がXBP1を発現するかどうかを決定する工程、および、1つまたは複数の細胞がXBP1を発現する場合、配列番号1〜10のいずれか1つのアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチドを含む組成物を被験体のための治療として選択する工程を含む。上記のように、アミノ酸配列が、(i)被験体中に免疫応答を誘導することができ、(ii)MHC分子に結合することができ、(iii)MHC分子の背景において、T細胞上のT細胞受容体によって認識することができる場合、アミノ酸配列は、配列番号1〜10のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも66%同一であり得るか、4個以下の置換を含むことができる。ペプチドはまた、表1に記載の配列番号1〜10のいずれか1つから本質的になるか、これからなる第1のアミノ酸配列および第1のアミノ酸配列に対して異種の第2のアミノ酸配列を含むペプチドであり得る。
本開示はまた、種々のキットを特徴とする。キットは、例えば、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個、またはこれを超える)の本明細書中に記載の任意のペプチド(あるいは1つまたは複数のペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクター)、および被験体にペプチドを投与するための説明書を含むことができる。キットは、1つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアおよび/あるいは1つまたは複数の免疫刺激剤を含むことができる。免疫刺激剤は、例えば、Tヘルパーエピトープ、改変ペプチドリガンド、またはアジュバントであり得る。
細胞株。ヒト多発性骨髄腫細胞株:McCAR、MM1S、およびU226を、American Type Culture Collection(ATCC;Manassas,VA)から入手した。ヒト急性骨髄性白血病(AML)細胞株(ML−2)は、Dr.Y.Matsuo,Fujisaki Cell Center,Okayama,Japanから特別に提供して頂いた。HLA−A2.1分子を発現するヒトB細胞およびT細胞ハイブリッドであるT2細胞株(Zweerinkら,(1993)J Immunol.150(5):1763−71)は、Dr.J.Molldrem(University of Texas M.D.Anderson Cancer Center,Houston,TX)から提供して頂き、抗原提示細胞(APC)の供給源として使用した。全細胞株を、10%ウシ胎児血清(FCS;BioWhittaker,Walkersville,MD)、100IU/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシン(Gibco−Life Technologies)を補足したRPMI−1640培地(Gibco−Life Technologies,Rockville,MD)中で培養した。
細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を、異なる細胞表面抗原(例えば、CD8)の発現によって表現型的に定義する。細胞表面抗原を使用して、ナイーブまたは活性化記憶細胞としてCTLをさらに定義することもできる。例えば、ナイーブヒトCTLをCD45RA+/CCR7+の存在によって同定することができるのに対して、活性化ヒト記憶細胞をCD69+/CD45RO+として同定することができる。ヘテロクリティックペプチドで刺激したヒトT細胞集団に対してフローサイトメトリーを行って、ナイーブまたは活性化記憶細胞であったCTLの比率を決定した。図5は、XBP1ヘテロクリティックペプチドで刺激したCTLが非刺激T細胞培養物(33%)と比較して有意に高い比率のCD8+T細胞を誘導し(非スプライシングペプチド刺激:81%;スプライシングペプチド刺激:75%)、非刺激T細胞培養物(64%)と比較して低い比率のCD4+T細胞(非スプライシングペプチド刺激:14%;スプライシングペプチド刺激:18%)を誘導することを示す。非刺激コントロールT細胞またはCD138−CTLを、ナイーブ(CD45RA+/CCR7+)または活性化記憶(CD69+/CD45RO+)細胞状態についてさらに試験した。コントロールT細胞培養物が24%のCD45RA+CCR7+ナイーブ細胞を含んでいた場合、たった1%または2%のXBP1−CTLしかこの表現型を示さなかった。さらに、CD69+/CD45RO+(活性化記憶)表現型を発現する細胞集団は、コントロールT細胞(4%)と比較してXBP1−CTL中で有意に高かった(非スプライシングペプチド刺激:62%;スプライシングペプチド刺激:64%)(図6)。これらの結果は、XBP1ヘテロクリティックペプチドがT細胞の表現型を活性化CTLに変化させることを証明している。
いくつかの多発性骨髄腫細胞株中でのHLA−A2およびXBP1抗原の発現を、フローサイトメトリーおよびウェスタンブロッティングを使用して決定した。U266細胞、McCAR細胞、ML−2細胞、およびMM1S細胞をそれぞれ検出可能に標識した抗HLA−A2抗体と接触させ、フローサイトメトリー分析に供した。高HLA−A2表面発現は、U266細胞株、McCAR細胞株、およびML−2細胞株で検出されたが、MM1S細胞株で検出されなかった。種々の各細胞株中でのXBP1の細胞内発現を、ウェスタンブロットによって決定した。細胞溶解物を各細胞株から調製し、SDS−PAGEに供した。これらの分析により、スプライシングXBP1タンパク質がU266細胞株、McCAR細胞株、およびMM1S細胞株中で発現したが、ML−2細胞株中で発現しなかったことが示された。対照的に、全ての試験した細胞株中に非スプライシングXBP1が認められた。
上記で生成したXBP1−CTLの抗原特異性およびHLA−A2.1拘束を、上記で参照した多発性骨髄腫細胞株での刺激後のIFN−γ分泌の誘導の測定によって決定した。XBP1−CTLは、McCAR細胞と培養した場合にIFN−γ分泌の有意な増加(*p<0.05)を示した。対照的に、ML−2細胞またはMM1S細胞と培養した場合にXBP1−CTL由来の極めて少ないIFN−γ分泌が認められた(図7)。McCAR細胞のみがHLA−A2およびXBP1の両方を発現することが見出された。これらの結果により、XBP1−CTLは多発性骨髄腫細胞上に提示されたXBP1ペプチドに対して抗原特異的およびHLA−A2拘束応答が可能であることが示唆される。
XBP1−CTLを、上記のようにカルボキシフルオロセインスクシンイミジルエステル(CFSE)に曝露した。種々の腫瘍株での刺激に応答したXBP1−CTLの増殖を、細胞中のCFSE量の測定によって決定した。CFSEは膜透過性色素であり、細胞によって取り込まれる。細胞分裂の際、CFSEの半分が各娘細胞に分配される。次いで、各娘細胞が分裂する場合、元のCFSE濃度の全部で1/4が第3世代細胞に分配される。したがって、細胞分裂数を、各細胞集団中の色素の濃度の逆数として決定することができる。
ヘテロクリティックXBP1ペプチド特異的CTLが多発性骨髄腫細胞を特異的に標的して溶解する能力を決定した。YISPWILAV(配列番号6;XBP1 SP 2M)またはYLFPQLISV(配列番号10;XBP1 SP 3M)ペプチドのいずれかで誘導したXBP1−CTLを、カルセイン放出細胞傷害性アッセイによって多発性骨髄腫細胞の溶解能力について試験した。各CTL集団をMM細胞またはAML細胞と共培養し、溶解量を、溶解細胞からのカルセイン放出量の測定によって決定した。図9および10に示すように、XBP1 2M特異的CTL(図9)およびXBP1 SP 3M特異的CTL(図10)は、HLA−A2+/XBP1+悪性MM細胞を溶解することができた(McCAR(XBP1 2M−CTLによって9〜50%溶解およびXBP1 SP 3M−CTLによって15〜69%溶解)およびU266(XBP1 2M−CTLによって16〜74%溶解およびXBP1 SP 3M−CTLによって18〜83%溶解))。しかし、CTLは、HLA−A2+AML細胞(ML−2)またはHLA−A2−MM細胞(MM1S)の溶解を有意に誘導せず、この細胞傷害性が抗原特異的且つHLA−A2拘束性であることが証明された。さらに、CTLはナチュラルキラー(NK)感受性細胞株K562を死滅させず、多発性骨髄腫細胞に対して認められた細胞傷害性はXBP1−CTL中のNK細胞の夾雑に起因しないことが確認された。
CD138の全長配列(上記を参照のこと)を、検索ソフトウェアSYFPEITHI(MHCリガンドおよびペプチドモチーフのデータベース、Institute for Cell Biology,Department of Immunology,Heidlberg)を使用して分析して、HLA−A2に特異的なペプチドを予想し、その後にBIMASプログラムによって半減期解離速度が延長されたペプチドを選択した。全部で以下の4つの潜在的なHLA−A2結合未変性ペプチドを選択した:CD138256〜264(VIAGGLVGL;CD138番号1p(配列番号11));CD138260〜268(GLVGLIFAV;CD138番号2p(配列番号12));CD1385〜13(ALWLWLCAL;CD138番号3p(配列番号13));およびCD1387〜15(WLWLCALAL;CD138番号4p(配列番号14))。これらの未変性CD138ペプチドおよびインフルエンザウイルスタンパク質基質ペプチド58〜66(GILGFVFTL(配列番号24))のHLA−A2結合親和性を、T2ペプチド結合アッセイを使用して評価した。ペプチドの親和性をHLA−A2−平均蛍光強度(MFI)(HLA−A2は、HLA−A2特異的結合によってT2細胞上で上方制御される)として評価した。
ヘテロクリティックペプチドで刺激したT細胞集団に対してFFCを実施して、ナイーブまたは活性化記憶細胞であったCTLの比率を決定した。図13は、CD138番号2pペプチドで刺激したCTLが非刺激T細胞培養物(33%)と比較して有意に高いCD8+T細胞の比率(ペプチド刺激:82%)を示し、非刺激T細胞培養物(64%)と比較して低いCD4+T細胞の比率(ペプチド刺激:15%)を示したことを示す。刺激していないコントロールT細胞またはCD138−CTLを、ナイーブ(CD45RA+/CCR7+)または活性化記憶(CD69+/CD45RO+)細胞状態についてさらに試験した。コントロールT細胞培養物が24%のCD45RA+CCR7+ナイーブ細胞を含んでいた場合、たった1%のCD138−CTLしかこの表現型を示さなかった。さらに、CD69+/CD45RO+(活性化記憶)表現型を発現する細胞集団は、コントロールT細胞(4%)と比較してCD138−CTL(67%)において有意に高かった(図14)。これらの結果は、CD138番号2pペプチドが、T細胞の表現型を活性化CTLの表現型に変化させたことを証明している。
種々の腫瘍細胞株での一晩の刺激後のIFN−γ分泌の誘導によってCD138−CTLの抗原特異性およびHLA−A2拘束をさらに確認した。CD138−CTLは、多発性骨髄腫MM1S細胞(CD138+/HLA−A2−)または急性骨髄性白血病ML−2細胞(CD138−/HLA−A2−)での刺激と比較してMcCAR細胞(CD138+/HLA−A2+)での刺激後にIFN−γ分泌の有意な増加(*p<0.05)を示した。これらの結果により、CD138−CTLによる抗原特異的およびHLA−A2拘束性の応答がさらに証明される。
種々の腫瘍株での刺激に応答したCD138−CTLの増殖を、細胞中のCFSE量の測定によって決定した。CD138−CTLを、膜透過性色素CFSEと10分間インキュベートし、洗浄し、次いで、上記多発性骨髄腫細胞と接触させた。FFCを使用してCFSE量を決定した。細胞を50U/ml IL−2とインキュベートした場合、有意な細胞増殖は認められなかった。しかし、CD138−CTL細胞をMcCAR細胞と培養した場合、有意により高いCTL増殖が認められた(M1ゲーティング;50%)(図16)。これらの結果により、CTL細胞増殖がCD138特異的およびHLA−A2拘束性であり、IFN−γ分泌データと一致することが証明される。
CD138−CTLが多発性骨髄腫細胞を特異的にターゲティングして溶解する能力を決定した。いずれかのCD138番号2pペプチドで誘導したCD138−CTLを、カルセイン放出細胞傷害性アッセイによって多発性骨髄腫細胞を溶解する能力について試験した。図17に示すように、CD138−CTLは、HLA−A2+/CD138−1+悪性多発性骨髄腫細胞U266を溶解することができた。しかし、CTLはHLA−A2+AML細胞(ML−2)やHLA−A2−MM細胞(MM1S)を有意に溶解せず、この細胞傷害性が抗原特異的およびHLA−A2拘束性であることが証明された。さらに、CTLはナチュラルキラー(NK)感受性細胞株K562を死滅させず、多発性骨髄腫細胞に対して認められた細胞傷害性がCD138−CTL中のNK細胞の夾雑に起因しないことが確認された。
CD107アッセイにより、脱顆粒(標的細胞溶解中に起こる最初の事象)中のみで発現されるマーカーを使用して、応答するCD8+T細胞の表現型および機能を特徴づけることが可能である。このアッセイを使用して、CD138−CTLの細胞傷害性レベルを、フローサイトメトリー分析によってCD138−CTLの細胞表面上のCD107aおよびCD107bの上方制御レベルを分析することによって測定した。結果により、CD138−CTLが生理学的変化を受けて、異なるエフェクターに対する標的比(5:1、1:1、または1:5)で、対応するCD138−ペプチド提示T2細胞の溶解を誘導するが、無関係のMAGE3ペプチドパルスしたT2細胞では誘導しなかったことが証明された(図18A)。さらに、CD138−CTLは、対応するCD138ペプチド提示McCAR細胞(CD138+/HLA−A2+)細胞の溶解を誘導したが、無関係のMAGE3ペプチド提示細胞は誘導しなかった(CTL:刺激物質比(1:1)で)(図18B)。
いくつかの多発性骨髄腫細胞株におけるHLA−A2およびCS1抗原の発現を、FFCマイクロアレイ分析を使用して決定した。U266細胞、McCAR細胞、ML−2細胞、およびMM1S細胞をそれぞれ検出可能に標識した抗HLA−A2抗体および検出可能に標識した抗CS1抗体と接触させ、フローサイトメトリー分析に供した。同様に、MMを有する6人の各患者から初代MM細胞を得、検出可能に標識した抗HLA−A2抗体および検出可能に標識した抗CS1抗体と接触させ、フローサイトメトリー分析に供した。高レベルのHLA−A2およびCS1タンパク質表面発現がU266細胞株、McCAR細胞株、およびML−2細胞株の表面上で検出されたが、MM1S細胞株上には検出されなかった。
CS1タンパク質の全長配列(上記を参照のこと)を検索ソフトウェアRANKPEP、BIMAS、およびNetMHCを使用して分析して、HLA−A2に特異的なペプチドを予想した。全部で4つの以下の潜在的なHLA−A2結合未変性ペプチドを選択した:CS1−P1:CS1236〜245(LLLSLFVLGL(配列番号15));CS1−P2:CS1239〜247(SLFVLGLFL(配列番号16));CS1−P3:CS1232〜240(LLVPLLLSL(配列番号17))、およびCS1−P4:CS19〜17(TLIYILWQL(配列番号18))。これらの未変性CS1ペプチドおよびインフルエンザウイルスタンパク質基質ペプチド58〜66(GILGFVFTL(配列番号24))のHLA−A2結合親和性を、T2ペプチド結合アッセイを使用して評価した。ペプチドの親和性を、HLA−A2−平均蛍光強度(MFI)(HLA−A2はHLA−A2特異的結合によってT2細胞上で上方制御される)として評価した。HLA−A*0201分子に結合するペプチドを、T2細胞株を使用して測定した。T2細胞(1×106細胞/mL)を、3μgのヒトβ2−ミクログロブリンおよび/または50μg/mLのCS1ペプチドとインキュベートした。インフルエンザウイルスタンパク質基質ペプチドを、ポジティブコントロールとして使用した。一晩のインキュベーション後、細胞を洗浄し、PE標識したマウス抗ヒトHLA−A2 mAbで染色し、フローサイトメトリーによって分析した。蛍光指標(FI=ペプチド+β2ミクログロブリンでパルスしたT2細胞の平均チャネル蛍光/β2ミクログロブリンのみでパルスしたT2細胞の平均チャネル蛍光)を計算して、HLA−A2.1特異的ペプチド結合に原因するT2細胞上のHLA−A2.1分子の上方制御を決定した。
CD8+T細胞をヒト末梢血単核球(PBMC)から単離し、P2(CS1239〜247(SLFVLGLFL(配列番号16)))ペプチド提示自己樹状細胞と培養した。CD8+細胞を、7日毎のペプチド提示樹状細胞の添加によって再刺激した。4回目の再刺激後、CS1239〜247に特異的な培養物中のCTLの比率を、PE抱合したHLA−A*0201 P2−四量体検出部分およびFITC抱合した抗CD8モノクローナル抗体で染色したフロー分析によって評価した。集団中の約4.1%の細胞がHLA−A*0201 P2−四量体および抗CD8抗体の両方によって結合され、約4.1%の細胞がCS1−CTLであることを示した。
CS1−CTLの増殖活性を、トリチウム化チミジン(3H−チミジン)組み込みアッセイによって評価した。CS1−CTL(5×104/ウェル)を、CS1 P2ペプチドを提示する(または提示しない)照射T2細胞(5×103/ウェル)とそれぞれ24、48、および72時間培養した。3H−チミジン(0.5μCi)を、細胞回収の12時間前にウェルに添加した。CS1 P2提示T2細胞と培養したCS1−CTLは、CS1 P2ペプチドを提示しないT2細胞と接触させたCS1−CTLと比較して、増殖が顕著に増加した(図21)。モノクローナル抗CD25−PC5抗体を使用したフローサイトメトリーによる表面PC5発現の上方制御の測定によって、インキュベーションの48時間後にCS1−CTLの活性化を決定した。増殖CS1−CTLがCS1 P2提示T2細胞との培養の際にPC5発現の増加を示した所見により、CS1−CTLも活性されることが示唆された。
CS1−CTLの抗原特異性およびHLA−A2拘束を、表面HLA−A2と関連して各CS1ペプチドを提示するT2細胞での4つの異なる各CS1−CTL集団(CS1−P1−CTL、CS1−P2−CTL、CS1−P3−CTL、およびCS1−P4−CTL)の一晩の刺激後のIFN−γ分泌の誘導によってさらに確認した。各CS1−CTL集団がIFN−γ分泌のいくらかの増加を示した一方で、CS1−P2−CTLはP2−ペプチド提示T2細胞との接触後に最も高い程度のIFN−γ分泌を示した(図22)。これらの結果は、CS1−CTL集団による抗原特異的およびHLA−A2拘束性の応答をさらに証明する。
CS1−CTLが多発性骨髄腫細胞を特異的にターゲティングして溶解する能力を決定した。CS1−CTLをCS1−P2ペプチドで2回活性化し(1日目および7日目)、カルセイン放出細胞傷害性アッセイによって多発性骨髄腫細胞の溶解能力について試験した。MM細胞株(MM.1S、U266、およびMCCAR)をカルセイン−AM(5μg/ml)によって標識し、これらを標的細胞として5,000細胞/ウェルで使用した。エフェクター細胞の標的細胞に対する比は20:1であった。図23に示すように、CS1−P2−CTLは標的MM細胞株MCCAR(HLA−A2+/CS1+)の死滅に有効であった(30%細胞傷害性)のに対して、MM.1S(HLA−A2−/CS1+)およびU266(HLA−A2+/CS1−)標的細胞では有意な細胞傷害性は認められなかった。さらに、CS1−CTLはP2ペプチドと接触させたMCCAR細胞に対して高い細胞傷害性を示し、それにより、ペプチド特異的およびHLA−A2拘束性の細胞傷害効果が確認された。
本発明をその詳細な説明と併せて記載しているが、上記説明は本発明の例示を意図し、本発明の範囲を制限することを意図せず、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義される。他の態様、利点、および修正形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
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CLINICAL CANCER RESEARCH, vol. 9, no. 5, JPN6015044214, 2003, pages 1850 - 1857, ISSN: 0003883124 * |
J. IMMUNOL., vol. 167, no. 10, JPN6010014502, 2001, pages 5517 - 5521, ISSN: 0003883125 * |
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