JP2018021042A

JP2018021042A - アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用

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Publication number: JP2018021042A
Application number: JP2017151931A
Authority: JP
Inventors: マルクスフェント，; Fendt Markus; ドミニクフォイエルバッハ，; Feuerbach Dominik; ドナルドジョンズ，; Johns Donald; クリスティーナロペス‐ロペス，; Lopez-Lopez Cristina; ケヴィンホールマカリスター，; Hall Mcallister Kevin; ユディットソヴァゴ，; Sovago Judit; マルクスヴァイス，; Weiss Markus
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2013-01-15
Filing date: 2017-08-04
Publication date: 2018-02-08
Anticipated expiration: 2034-01-13
Also published as: CN105246485B; KR20150105468A; TWI659740B; ES2865736T3; BR112015016992A2; EP2945637B1; EP2945637A1; JP2016508159A; KR101879919B1; WO2014111837A1; CN105246485A; JP6657534B2; CA2898045A1; CA2898045C; JOP20140008B1; BR112015016992A8; TW201442708A; MX2015009153A

Abstract

【課題】疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための、ある特定のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの提供。
【解決手段】アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの具体例の一つとして、下記式で表されるアザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン化合物が挙げられる。

【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

本発明は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）アゴニストの薬学的使用に関する。

疲労は、身体的及び／又は精神的脱力感によって特徴付けられ、障害によって引き起こされる、対象者における遷延した状態である。

身体的脱力感は、筋肉が最適に機能できない一時的な身体的状態である。これは、筋肉の消耗、筋力低下、筋肉痛又は強度不足としても表現される場合があり、個人の一般的体力を前提として期待される程度に筋力を発揮できないことに関連する。中心筋力低下は全身の全体としての消耗であり、末梢筋力低下は個別の筋肉の消耗である。

精神的脱力感は、最適の認知能力を維持できない一時的状態である。これは意欲及び注意力の欠如によって特徴付けられる。認知活動中の発症は緩徐であり、個人の認知能力に依存し、また、睡眠遮断及び全般的健康状態などの他の要素にも依存する。精神的脱力感は、眠気（覚醒状態の低下）又は必ずしも眠気を含まない注意力の一般的な低下として現れ得る。注意力の低下は「自己消耗」としても知られており、大なり小なり意識レベルの低下として表現され得る。これは、例えば車両の運転のように一定の集中力が必要な仕事をする場合に危険であり得る。

同様ではあるが、対象者における疲労様状態は、仕事、精神的ストレス、過度の刺激、過小刺激、時差ぼけ、退屈及び睡眠不足の結果であり得る。前記疲労様状態は障害によるものではなく、通常、夜間の睡眠によって好転する。

疲労は、例えば慢性疲労症候群（ＣＦＳ）であり得る。

疲労は、以下の障害のいずれによっても起こり得る。多発性硬化症（ＭＳ）、セリアック病及び脊椎関節症等の自己免疫疾患、ＨＩＶ感染又は伝染性単核球症等の感染症、貧血及びヘモクロマトーシス等の血液疾患、癌（この場合には癌疲労とも呼ばれる）、アルコール乱用を含む薬物乱用、うつ状態を特徴とするうつ病又は他の精神障害、摂食障害（不適切な栄養による疲労を起こし得る）、糖尿病及び甲状腺機能低下症等の内分泌疾患、線維筋痛、湾岸戦争症候群、心疾患、過敏性腸症候群、果糖吸収不全症等の先天性代謝異常、肝疾患、白血病、リンパ腫、ライム病、パーキンソン病及び脳震盪後症候群等の神経疾患、身体外傷及び関節炎等の他の疼痛を起こす病状、腎疾患によって引き起こされる尿毒症、並びに脳卒中。

疲労は障害によって間接的に引き起こされることもあり、例えば障害を治療するために用いられる薬剤、例えばリチウム塩、シプロフロキサシン、運動不耐性を誘導し得るβブロッカー、並びに癌の治療、例えば化学療法及び放射線療法の副作用であることもある。

疲労を効果的に標的とする新たな薬理学的化合物に対する要求がある。

ある特定のα７ｎＡＣｈＲアゴニストが疲労の処置（治療的か予防的かによらず）、予防、改善又は進行の遅延に使用できることが見出された。

したがって、本発明の第１の態様は、疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のためのα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関し、
前記α７ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
（ｉ）式（Ｉ）：

［式中、
Ｌ_１は−ＣＨ_２−、Ｌ_２は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、及びＬ_３は−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、又は
Ｌ_１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｌ_２は−ＣＨ_２−、及びＬ_３は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、
Ｌ_４は、

から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ_１はメチルであり、
Ｘ_１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ_２は、

から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ_１に接続されており、
Ａ_１は、Ｒ_２で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンであり、各Ｒ_２は独立にＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロゲンアルキル又はハロゲンである。］
の化合物、又は
（ｉｉ）
４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
（４Ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンゾアゼピン、
３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、
Ｎ−メチル−１−｛５−［３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
４−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛６−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール、
（２’Ｒ）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル、及び
５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
からなる群から選択される化合物
である。

本発明のさらなる態様は、そのような処置を必要とする対象者における疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法に関する。

本発明のさらなる態様は、疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。

本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト：
本明細書において、「α７ｎＡＣｈＲアゴニスト」は、インビボ及びインビトロでα７ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に結合し、受容体を活性化する化合物である。活性化は、国際公開第２００１／８５７２７号パンフレットに開示された方法、すなわち安定的にα７ｎＡＣｈＲを発現しているラット下垂体細胞株を用いて行うホモメリックα７ｎＡＣｈＲにおける機能的親和性アッセイによって測定することができる。読み出し情報としては、受容体を刺激した際のカルシウムの流入をエピバチジンと比較して用いる。本発明による「本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト」は、典型的には少なくとも１μＭのＥＣ_５０値においてエピバチジンによって誘起される最大流入量の少なくとも５０％のカルシウムの流入を誘導する。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７サブユニットを含む受容体に選択的である。それは、そのようなアゴニストは処置される対象者に対して非選択的アゴニストよりも副作用が少ないと期待されるからである。ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７サブユニットを含む受容体に選択的なアゴニストは、他のいかなるニコチン性アセチルコリン受容体に対するよりも、そのような受容体に対してはるかに高い機能的親和性、例えばＥＣ_５０値で少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍の親和性の違いを有している。他のニコチン性アセチルコリン受容体に対する本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの親和性を評価するために、国際公開第２００１／８５７２７号パンフレットに開示された方法を用いることができる。すなわち、ヒトニューロン性α４β２ｎＡＣｈＲに対する親和性を評価するためには、ヒトα４β２サブタイプを安定的に発現しているヒト胚腎細胞株を用いて同様の機能的アッセイを行い、ニコチン性アセチルコリン受容体の「神経節サブタイプ」及び「筋肉タイプ」に対する本発明の化合物の活性を評価するためには、ヒト「神経節サブタイプ」を安定的に発現しているヒト胚腎細胞株、又はニコチン性アセチルコリン受容体のヒト「筋肉タイプ」を内因的に発現している細胞株を用いて同様の機能的アッセイを行う。

過去１５年の間に、選択的α７ｎＡＣｈＲアゴニストの開発に多くの努力が集中され、前記選択活性を示す多くの異なったケモタイプの発見につながった。これらの努力は、Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎら（ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ、２００８、７４、１４９６〜１５１１頁）による総説にまとめられており、ここにはα７ｎＡＣｈＲアゴニストの９種以上の異なったファミリーが記載され、その大部分において選択的アゴニストが見出されている。前記総説の図１に開示されたすべての化合物は参照により本明細書に組み込まれる。実際、α７ｎＡＣｈＲアゴニストの作用モードを有するいくつかの候補薬物が、前臨床又は臨床試験にさえ入っている（総説として、Ｂｒｏａｄら、ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ、２００７、３２（２）、１６１〜１７０頁；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉら、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔｅｎｔｓ、２００７、１７（１１）、１３６５〜１３７７頁）。そのような化合物の例としては、これも種々のケモタイプに属するが、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ２１、ＥＶＰ６１２４、ＡＢＴ１０７及びＴＣ−５６１９が挙げられる。さらなるα７ｎＡＣｈＲアゴニスト及び医薬品としてのそれらの使用は、例えば国際公開第２００１／８５７２７号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５５６号パンフレット、国際公開第２００５／１１８５３５号パンフレット、国際公開第２００５／１２３７３２号パンフレット、国際公開第２００６／００５６０８号パンフレット、国際公開第２００７／０４５４７８号パンフレット、国際公開第２００７／０６８４７６号パンフレット及び国際公開第２００７／０６８４７５号パンフレットから公知である。

本発明の「α７ｎＡＣｈＲアゴニスト」は、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
（ｉ）式（Ｉ）：

［式中、
Ｌ_１は−ＣＨ_２−、Ｌ_２は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、及びＬ_３は−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、又は
Ｌ_１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｌ_２は−ＣＨ_２−、及びＬ_３は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、
Ｌ_４は、

から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ_１はメチルであり、
Ｘ_１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ_２は、

から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ_１に接続されており、
Ａ_１は、Ｒ_２で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンであり、各Ｒ_２は独立にＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロゲンアルキル又はハロゲンである。］
の化合物、又は
（ｉｉ）
４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
（４Ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンゾアゼピン、
３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、
Ｎ−メチル−１−｛５−［３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
４−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛６−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール、
（２’Ｒ）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル、及び
５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
からなる群から選択される化合物
である。

特に断らない限り、本発明において用いる表現は以下の意味を有する。

「アルキル」は、直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−若しくはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを表わし、Ｃ_１〜６アルキルは、好ましくは直鎖又は分枝Ｃ_１〜４アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルを表わす。

「ハロゲンアルキル」のアルキルパートは、特に直線性及び優先的な大きさに関して、上述の「アルキル」の定義において記載した同じ意味を有するものとする。

例えば、Ａ_１について定義した「１回又は複数回」置換される置換基は、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されている。

ハロゲンは、概してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子の鎖長を有し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル又は２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチル；好ましくは−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、又は−ＣＨ_２ＣＦ_３である。

本発明の文脈において、「５〜１０員単環又は縮合多環芳香環系」としてのＡ_１又はＡ_３の定義はＣ_６−又はＣ_１０−芳香族を包含する。

本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの酸付加塩形態は、好ましくは薬学的に許容される塩形態である。そのような塩は当分野において公知である（例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｄ．、１９７７、６６：１〜１９頁；及び「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ」、Ｓｔａｈｌ，ＲＨ．、Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．編；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨａｎｄＶＨＣＡ：Ｚｕｒｉｃｈ、２００２）。「薬学的に許容される塩形態」は、毒性があるもの、生物学的に容認できないもの、又はその他生物学的に望ましくないものではない塩形態を意味することを意図している。

式（Ｉ）の化合物に（１つ又は複数の）非対称炭素原子が存在し得るため、特に断らない限り、化合物は光学活性形態又は光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物又はジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。特に断らない限り、すべての光学異性体及びそれらの混合物（例えばラセミ化合物）は本発明の一部である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の式（Ｉ）：

の化合物であり、式中、
Ｌ_１は−ＣＨ_２−、Ｌ_２は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、及びＬ_３は−ＣＨ_２−であり、
Ｌ_４はＬ４ｂであり、
Ａ_２は、

から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ_１に接続されており、
Ａ_１は、Ｒ_２で１回又は複数回置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ_２は独立にＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロゲンアルキル又はハロゲンである。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群Ｐ１から選択される化合物であり、ここで、群Ｐ１は、
Ａ−１：（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル） −エチルエステル；
Ｂ−１：（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−２：（Ｒ）−３−［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−３：（Ｒ）−３−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−４：（２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｃ−１：（４Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−２：５−｛２−［（４Ｓ，５Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）オキシ］−ピリミジン−５−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−３：（４Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−４：５−｛６−［（４Ｓ，５Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）オキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；及び
Ｃ−５：（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
からなる群である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群Ｐ２から選択される化合物であり、ここで、群Ｐ２は、
Ｄ−１：式：

を有する４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３．７］デカン；
Ｄ−１ａ：（４Ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン；
Ｄ−１ｂ：４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン；
Ｄ−１ｃ：４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン；
Ｄ−１ｄ：４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン；
Ｄ−２：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−２ａ：Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−２ｂ：Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−３：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−３ａ：Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−３ｂ：Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−４：Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−４ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−５：Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｄ−５ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｄ−５ｂ：Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−５ｃ：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−５ｄ：Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−５ｅ：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−６：７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンゾアゼピン；
Ｄ−７：３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル；
Ｄ−８：式：

を有するＮ−メチル−１−｛５−［３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン；
Ｄ−８ａ：Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン；
Ｄ−８ｂ：Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン；
Ｄ−９：（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１０ａ：５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１０ｂ：５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１０ｃ：５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１０ｄ：５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１０ｅ：４−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１０ｆ：５−｛６−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−１１：（２’Ｒ）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
Ｄ−１２：１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル；及び
Ｄ−１３：５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
からなる群である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ａ−１である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３及びＢ−４からなる群から選択される化合物であり、ここで、前記化合物のそれぞれは遊離塩基形態又は酸付加塩形態である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ｂ−１である。別の実施形態において、本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストはフマル酸塩形態の化合物Ｂ−１である。さらに別の実施形態において、本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは化合物Ｂ−１のモノフマル酸塩である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ｂ−４である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４及びＣ−５からなる群から選択される化合物であり、ここで、前記化合物のそれぞれは遊離塩基形態又は酸付加塩形態である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ｃ−３である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ｃ−４である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは遊離塩基形態又は酸付加塩形態の化合物Ｃ−５である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ｄ−１、Ｄ−１ａ、Ｄ−１ｂ、Ｄ−１ｃ、Ｄ−１ｄ、Ｄ−４、Ｄ−４ａ及びＤ−９からなる群から選択される化合物であり、ここで、前記化合物のそれぞれは遊離塩基形態又は酸付加塩形態である。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは群Ｐ３から選択される化合物であり、群Ｐ３は、化合物Ａ−１、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｄ−１、Ｄ−１ａ、Ｄ−１ｂ、Ｄ−１ｃ、Ｄ−１ｄ、Ｄ−４、Ｄ−４ａ及びＤ−９からなる群であり、ここで、前記化合物のそれぞれは遊離塩基形態又は酸付加塩形態である。

式（Ｉ）の化合物（例えば化合物Ａ−１、Ｂ−１〜Ｂ−４及びＣ−１〜Ｃ−５）及びそれらの製造は、国際公開第２００１／８５７２７号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５５６号パンフレット、国際公開第２００５／１２３７３２号パンフレット、国際公開第２００６／００５６０８号パンフレット、国際公開第２００７／０４５４７８号パンフレット、国際公開第２００７／０６８４７６号パンフレット及び国際公開第２００７／０６８４７５号パンフレットから公知であり、又は前記参考文献と同様にして調製することができる。

化合物Ｄ−１及びＤ−１ａは、国際公開第２００８／０５８０９６号パンフレットに従って調製することができる。

化合物Ｄ−２、Ｄ−２ａ、Ｄ−２ｂ、Ｄ−３、Ｄ−３ａ及びＤ−３ｂは、国際公開第２００４／０２９０５０号パンフレット及び／又は国際公開第２０１０／０４３５１５号パンフレットに従って調製することができる。

化合物Ｄ−４及びＤ−４ａは、国際公開第２００４／０７６４４９号パンフレット及び／又は国際公開第２００９／０１８５０５号パンフレットに従って調製することができる。

化合物Ｄ−５、Ｄ−５ａ〜Ｄ−５ｅは、国際公開第２００４／０７６４４９号パンフレット及び／又は国際公開第２０１０／０８５７２４号パンフレット及び／又は国際公開第２０１０／０５６６２２号パンフレットに従って調製することができる。

化合物Ｄ−６（バレニクリン）は、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ、２０１０、５３、１２２２〜１２３７頁に記載されている。

化合物Ｄ−７（ＧＴＳ−２１）は、Ｈａｙｄａｒら、ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０、１４４〜１５２頁に記載されている。

化合物Ｄ−８、Ｄ−８ａ及びＤ−８ｂは、国際公開第２００７／１３３１５５号パンフレット及び／又は国際公開第２００９／０６６１０７号パンフレットに記載されている。

化合物Ｄ−９は国際公開第２００３／０５５８７８号パンフレットに記載されている。

化合物Ｄ−１０ａ〜Ｄ−１０ｆは国際公開第２００７／１３７０３０号パンフレットに記載されている。

化合物Ｄ−１１（ＡＺＤ−０３２８）は、Ｈａｙｄａｒら、ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０、１４４〜１５２頁に記載されている。

化合物Ｄ−１２（ＳＳＲ−１９０７７１）は、Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎら、ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ、２００８、７４、１４９６〜１５１１頁に記載されている。

化合物Ｄ−１３（ＡＢＴ−１０７）は、国際公開第２００６／０６５２３３号パンフレット及び／又は国際公開第２００７／０１８７３８号パンフレットに従って調製することができる。

治療方法：
本明細書において、「疲労」は、身体的及び／又は精神的脱力感によって特徴付けられ、障害によって引き起こされる、対象者における遷延した状態を指す。

一実施形態において、疲労は１日を超えて対象者に存在する。

一実施形態において、疲労は１週間を超えて対象者に存在する。

一実施形態において、疲労は１か月を超えて対象者に存在する。

疲労を引き起こす障害は上に列記しており、特に例えば慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）又は感染症、例えばＨＩＶ感染であり得る。

疲労には発症があり（すなわち生涯ではない）、以下の基準の少なくともいくつかが存在するべきである。（ｉ）従来の活動レベルの著しい低下、（ｉｉ）記憶又は集中力の低下、（ｉｉｉ）労作後倦怠感（ｐｏｓｔ−ｅｘｅｒｔｉｏｎａｌｍａｌａｉｓｅ）（ここでは、身体的又は精神的な労作が、極度の、遷延した消耗及び不調をもたらす）、（ｉｖ）爽快でない睡眠、（ｖ）筋肉痛、（ｖｉ）筋接合部の疼痛、（ｖｉｉ）新たな種類の重症度の頭痛、（ｖｉｉｉ）頻回の又は再発する喉の痛み、又は（ｉｘ）頸部リンパ節又は腋下リンパ節の圧痛。

一実施形態において、疲労には上記の基準のうち少なくとも４つが存在する。

一実施形態において、疲労には上記の基準のうち少なくとも５つが存在する。

一実施形態において、疲労には上記の基準のうち少なくとも６つが存在する。

疲労には、例えば慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、ＭＳに伴う疲労、又は感染症、例えばＨＩＶ感染に伴う疲労があり得る。

本明細書において、「対象者」という用語は、ヒト、特に疲労、例えばＣＦＳ又はＭＳに伴う疲労に罹患した患者を指す。

本明細書において、「処置」という用語は、対象者、特に疲労に罹患した患者に、疲労に伴う１つ若しくは複数の特徴の低減又は疲労の発症／進行の予防／遅延を含む利益を与える、任意のタイプの処置を指す（例えば予防的処置）。

本明細書において、「治療有効量」という用語は、典型的には、対象者に投与した際に治療効果を提供するのに十分な、例えば疲労を処置し、改善し、予防し、又はその進行を遅延させるのに十分な薬物量を指す（例えば、この量は疲労に伴う特徴の改善を提供し、例えば、この量は対象者の活動レベルの上昇をもたらす）。

処置には、疲労に伴う特徴の低減が含まれ得、例えば、これらに限られないが、身体的及び／又は精神的脱力感の程度の低減、疲労発作の回数の低減、対象者の幸福感の改善、通常の仕事を遂行する能力の改善、自動車の運転及び機械の操作の能力の改善、及び／又は疲労発作の間の時間の延長を含む。

疲労の処置の１つの態様は、前記処置が有効であり、患者に対して有する有害作用が最小であること、例えば、使用される薬物は心臓に対する高度の安全性を有するべきことである。

疲労（例えばＭＳに伴う疲労又はＣＦＳ）に対して現在承認された薬物はないが、他の病態に対して承認されたある特定の薬物が処方されることもある。例としては、アマンタジン、モダフィニル及びプロカリンが挙げられる。

アマンタジンは、パーキンソン病及びいくつかのウイルス感染に承認されている。ＭＳに伴う疲労の治療におけるその使用に関する研究には結論が出ていない。副作用としては不眠症及び鮮明な夢が挙げられ得る。

モダフィニルは、ナルコレプシー、すなわち人々が日中、過剰な睡眠を取る原因となる睡眠障害を治療するために用いられる。ＭＳに伴う疲労を治療するためにモダフィニルに注目するいくつかの小規模な研究があったが、結果は相反するものであり、モダフィニルを摂取することの利点は証明されていない。副作用としては不眠症及び頭痛が挙げられ得る。

プロカリンは、カフェイン及びヒスタミンを含有する皮膚パッチである。報告された副作用としてはパッチの側面における発疹がある。

慢性疲労症候群を有する多くの人々がうつも有することから、抗うつ剤も用いられている。低用量のいくつかの抗うつ剤は睡眠を改善し、疼痛を和らげることができるが、全体の有効性は限定的である。

例えば疲労を治療するために用いることができ、上記の治療レジメンの副作用をもたらさない薬剤が特に適している。

予防的処置の場合には、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、例えばＭＳの患者において疲労の発症を遅延させ、又は予防するために用いることができる。

上述の処置方法に関して、適切な用量は、例えば、使用される化合物、ホスト、投与の形態並びに処置される状態／症状の性質及び重症度によって異なる。しかし、概して、動物における満足すべき結果は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１０ｍｇ／ｋｇの１日用量で得られることが示されている。より大きな哺乳類、例えばヒトでは、指示される１日用量は、０．５〜５００ｍｇの範囲、好ましくは１〜１００ｍｇ、最も好ましくは２〜７５ｍｇ、例えば５０ｍｇであり、このような用量の本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストが例えば１日最大４回に分割して適宜投与される。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの１日用量は１〜１００ｍｇである。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの１日用量は２〜７５ｍｇである。

一実施形態において、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの１日用量は約５０ｍｇである。

慢性疲労症候群（ＣＦＳ）：
最近の研究によって、成人１０万人当たり７〜３０００例のＣＦＳが報告されている（ＮＡｆａｒｉ及びＤＢｕｃｈｗａｌｄ、２００３、「Ｃｈｒｏｎｉｃｆａｔｉｇｕｅｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｒｅｖｉｅｗ」。ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒ、１６０（２）：２２１〜３６頁）。患者数の推定においてばらつきが広いのは、用いるＣＦＳの定義の相違、患者を選定した際の設定、及びそれ以外の診断の可能性のある研究参加者を除外するために用いた方法論によるものであろう（ＧＲａｎｊｉｔｈ、２００５、「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｃｈｒｏｎｉｃｆａｔｉｇｕｅｓｙｎｄｒｏｍｅ」。ＯｃｃｕｐＭｅｄ（Ｌｏｎｄ）５５（１）：１３〜２９頁）。疾病対策センター（ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌ）は、百万人を超える米国人がＣＦＳを有しており、症例の約８０％が診断されていないと報告している（「ＣｈｒｏｎｉｃＦａｔｉｇｕｅＳｙｎｄｒｏｍｅＢａｓｉｃＦａｃｔｓ」、ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ。２００６年５月９日）。国民保健サービス（ＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ）によれば、英国においては約２５万人がこの疾患を持っている（「Ｃｈｒｏｎｉｃｆａｔｉｇｕｅｓｙｎｄｒｏｍｅ」；ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ、２００９−０６−２９）。

ＣＦＳによって生活の質は著しく悪化する。ＣＦＳは典型的には通常、インフルエンザのような症状を伴って急激に出現し、症例の大きな割合において重度の有害なストレスが数か月のうちに始まる。ＣＦＳはウイルス又は非ウイルス病原体感染によっても引き起こされることがある。最も一般的に用いられている診断基準は、米国疾病対策センター（ＣＤＣ）によって出版された。ＣＤＣは、以下の３つの基準が満たされることを推奨している。
１．６か月又はそれ以上連続して起こる、労作に関係ない重度の疲労の新たな出現であり（すなわち生涯ではない）、休養によって実質的に軽減されず、他の病状の結果ではない。
２．疲労は従来の活動レベルを著しく低下させる。
３．６か月又はそれ以上継続する、以下の症状のうちの４つ以上。
記憶又は集中力の低下
労作後倦怠感（ここでは、身体的又は精神的な労作が「極度の、遷延した消耗及び不調」をもたらす。）
爽快でない睡眠
筋肉痛（筋痛（ｍｙａｌｇｉａ））
多数の関節の疼痛（関節痛）
新たな種類又は増大した重症度の頭痛
頻回の又は再発する喉の痛み
リンパ節（頸部又は腋下）の圧痛

ＣＦＳは持続し、又は再発することがある。

多発性硬化症に伴う疲労：
多発性硬化症（ＭＳ）患者の７５％までが、その疾患のある段階で、多発性硬化症に伴う疲労に罹患する（Ｈｅｎｚｅら、ＥｕｒｏｐｅａｎＮｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００６，５６、７８〜１０５頁）。

ＭＳに伴う疲労は、睡眠遮断（例えば、夜間覚醒を引き起こす膀胱機能不全又は夜間の筋肉痙攣による）、うつ病、又は一般的な障害（ｇｅｎｅｒａｌｄｉｓａｂｉｌｉｔｉｅｓ）（すなわち、患者は、日常の仕事を達成するためにかなりの努力を必要とする。）によって引き起こされることがある。さらに、疲労はＭＳに伴うことがあるが、睡眠遮断、うつ病又は一般的な障害に直接相関しないこともある。このタイプのＭＳに伴う疲労は「だるさ」（“ｌａｓｓｉｔｕｄｅ”）とも称される。

ＭＳに伴う疲労は、典型的には以下の特徴を有する。これは一般に毎日起こり、夜間に安眠した後でも早朝に起こり得、１日の経過とともに悪化する傾向があり、暑さ及び／又は湿度によって悪化する傾向があり、容易及び急激に出現し、一般にはＭＳに伴わない疲労よりも重度であり、日常の責務を妨害しやすい。

医薬組成物：
本発明による使用のため、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、任意の通常の方式で、例えば経口的に、例えば錠剤又はカプセルの形態で、非経口的に、例えば注射液又は懸濁液の形態で、又は経皮的に、例えばパッチの形態で、単一の活性薬剤として、又は他の活性薬剤と組み合わせて投与することができる。

一実施形態において、投与様式は例えば錠剤又はカプセルの形態の経口投与である。

さらに、本発明は、疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬組成物であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストを少なくとも１種の薬学的担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は従来の方法で製造することができる。単位剤形は、例えば約２．５〜約２５ｍｇの本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの１種又は複数を含有してもよい。

本発明の医薬組成物は、温血動物（ヒト及び動物）に経鼻、経直腸又は経口等の経消化管、筋肉内又は静脈内等の非経口、又は経皮（例えばパッチによる）投与するための組成物であり、効果的な用量の薬理学的活性成分を単独で又はかなりの量の薬学的に許容される担体とともに含んでいる。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢並びに個別の状態、個別の薬物動態データ、処置すべき疾患及び投与様式に依存する。

医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤又はカプセルの形態等の単位剤形であってもよい。

本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法によって、例えば従来の溶解、凍結乾燥、混合、顆粒化又は糖剤化プロセスによって調製される。そのようなプロセスは、国際公開第２００５／０７９８０２号パンフレット、国際公開第２００３／０４７５８１号パンフレット、国際公開第２００４／０００３１６号パンフレット、国際公開第２００５／０４４２６５号パンフレット、国際公開第２００５／０４４２６６号パンフレット、国際公開第２００５／０４４２６７号パンフレット、国際公開第２００６／１１４２６２号パンフレット及び国際公開第２００７／０７１３５８号パンフレットに例示されている。

経皮用の組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ第１６版Ｍａｃｋ；Ｓｕｃｋｅｒ、Ｆｕｃｈｓ及びＳｐｉｅｓｅｒ、ＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第１版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒに記載されている。

以下は本発明のさらなる実施形態である。

本発明のさらなる実施形態：
実施形態１−１：
疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群Ｐ１から選択される化合物であるα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−２：
疲労は多発性硬化症に伴う疲労である、実施形態１−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−３：
疲労は多発性硬化症に伴う疲労であり、（ｉ）睡眠遮断、うつ病又は一般的な障害によって引き起こされるか、又は（ｉｉ）だるさである、実施形態１−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−４：
疲労は慢性疲労症候群である、実施形態１−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−５：
疲労は感染症に伴う疲労である、実施形態１−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−６：
疲労はＨＩＶ感染に伴う疲労である、実施形態１−５に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態１−７：
前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、実施形態１−１〜１−６のいずれかに記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−１：
疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群Ｐ２から選択される化合物であるα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−２：
疲労は多発性硬化症に伴う疲労である、実施形態２−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−３：
疲労は多発性硬化症に伴う疲労であり、（ｉ）睡眠遮断、うつ病又は一般的な障害によって引き起こされるか、又は（ｉｉ）だるさである、実施形態２−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−４：
疲労は慢性疲労症候群である、実施形態２−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−５：
疲労は感染症に伴う疲労である、実施形態２−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−６：
疲労はＨＩＶ感染に伴う疲労である、実施形態２−５に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態２−７：
前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、実施形態２−１〜２−６のいずれかに記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−１：
疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストであって、遊離塩基形態又は酸付加塩形態の群Ｐ３から選択される化合物であるα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−２：
疲労は多発性硬化症に伴う疲労である、実施形態３−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−３：
疲労は多発性硬化症に伴う疲労であり、（ｉ）睡眠遮断、うつ病又は一般的な障害によって引き起こされるか、又は（ｉｉ）だるさである、実施形態３−２に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−４：
疲労は慢性疲労症候群である、実施形態３−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−５：
疲労は感染症に伴う疲労である、実施形態３−１に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−６：
疲労はＨＩＶ感染に伴う疲労である、実施形態３−５に記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。
実施形態３−７：
前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、実施形態３−１〜３−６のいずれかに記載のα７ｎＡＣｈＲアゴニスト。

行動停止、化合物Ｂ−４行動停止、化合物Ｂ−１脳波測定、化合物Ｂ−１テレメチルヒスタミン測定、化合物Ｂ−１及びＡ−１

以下の非限定的例によって本開示を説明する。

１．製剤例
１．１ハードカプセル
それぞれが活性成分として０．５、５又は２５ｍｇの化合物Ｂ−１、すなわち（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートを含むハードゼラチンカプセルは、以下のようにして調製することができる。

調製プロセス：
高せん断混合ボウル中で、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレート、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムの一部及びヒプロメロースを乾燥状態で混合し、顆粒化液（純水）を添加する。顆粒化が完了すれば、湿った顆粒を流動床乾燥機中で乾燥させ、乾燥した顆粒を粉砕する。クロスカルメロースナトリウムの残部とコロイド状二酸化ケイ素を適当な篩にかけて乾燥した顆粒材料に添加し、適当なブレンドシェル中でブレンドする。これは、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を粉砕した顆粒の一部とともに適当な篩に一緒にかけてブレンドシェルに入れることによって達成される。同様に、必要な量の篩にかけたステアリン酸マグネシウムをバルク顆粒に添加し、次いで同じブレンドシェル中で混合する。自動化装置を用いて、この最終ブレンド物をカプセルに封入する。カプセル充填物と空のカプセルシェルの重量比は２：１である。

１．２錠剤
実施例１．２．１（フィルムコート錠剤）
例えば０．５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートを含有するフィルムコート錠剤は、以下のようにして調製することができる。

プレミックスの調製：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレート（例えば約０．７％）及びトウモロコシデンプン（例えば約１３％）を秤り込み、タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合し、メッシュサイズ約０．２５〜１．０ｍｍの篩に通す。タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合する。

最終ブレンド物の調製：
上のプレミックスに微結晶セルロース（例えば約２５％）、スプレーしたラクトース（例えば約６８％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約２％）及びアエロジル（例えば約０．５％）を添加し、タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合する。この混合物をメッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩に通し、再び混合する（約１００〜３００回転）。

メッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの手持ちの篩を通してフマル酸ステアリルナトリウム（例えば約１．５％）を添加し、タンブルブレンダー中（約３０〜１５０回転）で混合する。

圧縮：
剤形に特異的なツーリング（例えば、約６ｍｍ、円形、曲線）を用いて、上の最終ブレンド物をロータリープレスで圧縮し、約１００ｍｇのコアとする。

コーティング：
黒色、赤色、黄色及び／又は白色の基本的コーティングプレミックスを用いて水中懸濁液を調製する。上で得られたコアを多孔コーティングパン中でコートし、乾燥する。

実施例１．２．２（二層フィルムコート錠剤）
例えば２．５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートを含有する二層フィルムコート錠剤は、以下のようにして調製することができる。

最終活性ブレンド物：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートの粗粒（例えば約１５．５％）、微結晶セルロース（例えば約２５％）、スプレーしたラクトース（例えば約５３％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約３％）及びアエロジル（例えば約０．５％）を秤り込み、タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合する。この混合物をメッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩に通し、再び混合する（約１００〜３００回転）。

約０．５〜１０ｍｍの手持ちの篩を通してフマル酸ステアリルナトリウム（例えば約３％）を添加し、タンブルブレンダー中（約３０〜１５０回転）で混合する。

最終プラセボブレンド物：
微結晶セルロース（例えば約２６％）、スプレーしたラクトース（例えば約６９％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約１．９％）及びアエロジル（例えば約０．５％）を秤り込み、タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合する。この混合物をメッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩に通し、再び混合する（約１００〜３００回転）。

約０．５〜１．０ｍｍの手持ちの篩を通してフマル酸ステアリルナトリウム（例えば約３％）を添加し、タンブルブレンダー中（約３０〜１５０回転）で混合する。

圧縮：
剤形に特異的なツーリング（例えば、約６ｍｍ、円形、曲線）を用いて、上の最終ブレンド物をロータリープレスで圧縮し、プラセボ層１層（約７７．５ｍｇ）及び活性層１層（約２２．５ｍｇ）を有する約１００ｍｇの二層の錠剤コアとする。

実施例１．２．３（フィルムコート錠剤）
例えば５０ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートを含有するフィルムコート錠剤は、以下のようにして調製することができる。

最終ブレンド物：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマレートの粗粒（例えば約１５．５％）、微結晶セルロース（例えば約２５％）、スプレーしたラクトース（例えば約５３％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約３％）及びアエロジル（例えば約０．５％）を秤り込み、タンブルブレンダー中（約１００〜３００回転）で混合する。この混合物をメッシュサイズ約０．５〜１．０ｍｍの篩に通し、再び混合する（約１００〜３００回転）。

圧縮：
剤形に特異的なツーリング（例えば、約１５×５．９ｍｍ、円形、曲線）を用いて、上の最終ブレンド物をロータリープレスで圧縮し、コアとする。

疲労の処置における本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの有用性は、以下に示す試験を含む標準試験の範囲内で確認することができる。

２．前臨床試験
２．１インビトロ試験（化合物Ａ−１及びＢ−１の選択性）
以下に示す活性／選択性データに基づいて、前記化合物がα７−ｎＡＣｈＲに選択的なアゴニストであることが結論される。

アッセイ：
α７ｎＡＣｈＲの活性を評価するため、組み換えによってヒトα７−ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ３細胞を用いて機能的アッセイを行った。実験の４８時間前に、黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）にウェル当たり４００００個の細胞を播種し、加湿雰囲気中（５％ＣＯ_２／９５％空気）、３７℃でインキュベートした。実験当日、プレートをはたくことによって培地を除去し、２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）の存在下に０．００２ｍＭのＦｌｕｏ−４（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）を含有する０．１ｍｌの増殖培地と置きかえた。細胞を３７℃、加湿雰囲気中（５％ＣＯ２／９５％空気）で１時間インキュベートした。プレートをはたいて過剰のＦｌｕｏ−４を除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝塩溶液（ＨＢＢＳ、ｍＭでＮａＣｌ１３０、ＫＣｌ５．４、ＣａＣｌ_２２、ＭｇＳＯ_４０．８、ＮａＨ_２ＰＯ_４０．９、グルコース２５、Ｈｅｐｅｓ２０、ｐＨ７．４；ＨＢＳ）で２回洗浄し、適する場合にはアンタゴニストを含有する０．１ｍｌのＨＢＳで再度満たした。アンタゴニストの存在下におけるインキュベーションは３〜５分継続した。プレートをＦＬＩＰＲデバイス（蛍光イメージングプレートリーダー、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）のセルプレートステージに置いた。ベースライン（レーザー、励起４８８ｎｍ、１Ｗ、ＣＣＤカメラ開時間０．４秒）を記録した後、ＦＬＩＰＲ９６チップピペッターを用いてアゴニスト（０．０５ｍｌ）をセルプレートに添加し、同時に蛍光を記録した。カルシウムの動的データを、α７ｎＡＣｈＲに対する完全なアゴニストであるエピバチジンによって誘導される最大フィットレスポンスに対して規格化した。４パラメーターのＨｉｌｌ方程式を濃度−応答に対してフィットさせた。このフィットから、Ｅｍａｘ（エピバチジンの応答と比較した最大効果、％）及びＥＣ_５０（最大効果の半分を生じる濃度、μＭ）の値を導いた。

アッセイはＤＦｅｕｅｒｂａｃｈら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００５）、４８、２１５〜２２７頁に記載されている。

他の受容体（すなわちα１β１γδ、α４β２、α３β４及び５−ＨＴ_３）に対する化合物の活性を評価するために、同様の機能的アッセイを実施した。

２．２インビボ薬理学
２．２．１オレキシン欠乏モデル
ａ）動物
オレキシンペプチド遺伝子をノックアウトした雄トランスジェニックマウスを用いる。オレキシン欠乏マウスは、脱力発作事象（「行動停止」として観察される）並びに断片化睡眠及び活動期間における眠気等の睡眠パターンの乱れを伴う表現型を発現する。

ｂ）行動の評価
マウス等の夜行性齧歯類の活動期である消灯期間の最初の数時間の間、赤外線カメラを用いて動物を観察し、録画する。この時、オレキシン欠乏マウスは最も「行動停止」を示す。新たな環境を与えることによって、これらの事象の回数をさらに増加させることができる。この目的のため、新しい鋸屑、回し車、ビー玉及びトンネルを試験環境の中に配置する。記録１時間毎に実験者が「行動停止」の回数をオフラインで計数する。行動停止は、その前後にしっかりした自発運動を伴う、１０秒を超えて続くケージ外での完全な不活動期によって定義された（Ｓｃａｍｍｅｌｌら、２００９、Ｓｌｅｅｐ３２（１）：１１１〜１１６頁も参照）。数匹の動物に、トランスミッタに接続された一時的な頭蓋脳波電極を埋め込む。脳波はレシーバを通して記録し、さらに解析するためにＰＣに保存する。脳波を用いて睡眠行動と不眠ステージを評価し、定量化する。

ｃ）プロトコール
観察すべき行動には個体間及び個体内で高度の変動があるので、クロスオーバーデザインを用いる。さらに、試験環境への慣れを避けるため、動物は試験環境において週１回のみ試験する。その他の日には、動物はその飼育ケージ内にいる。

各実験期間について、消灯の３時間前に３〜４匹のマウスを試験環境内に入れる。第１の実験期間（第１週）は、ベースラインを得るために用いる（処置せず）。第２及び第３の期間（第２＋３週）は、処置のために用いる（ビヒクル及び化合物、クロスオーバーデザイン、消灯の５分前に投与）。第４及び最後の実験期間は処置後ベースラインを評価するため、ここでも処置しない。

ｄ）結果
図１に、消灯直前に経口投与した３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ−４の、オレキシン欠乏マウスにおけるナルコレプシーエピソード（行動停止）の回数に対する効果を示す。化合物Ｂ−４は、４時間の観察期間全体におけるナルコレプシーエピソードの回数を約２５％減少させた（ペアードｔ検定：ｔ_１４＝２．４８、ｐ＝０．０３；図１Ａ＋Ｂ）。低減は最初の１時間でより顕著であった（約４７％；ｔ_１４＝２．３２、ｐ＝０．０４；図１Ｃ）。

図２に、消灯直前に経口投与した１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ−１の、オレキシン欠乏マウスにおけるナルコレプシーエピソード（行動停止）の回数に対する効果を示す。化合物Ｂ−１は、観察期間の最初の１時間におけるナルコレプシーエピソードの回数を約６６％と顕著に減少させた（ｐ＜０．０５Ａｎｏｖａ）。

２．２．２脳波データ
ａ）動物
動物にトランスミッタに接続された一時的な頭蓋脳波電極を埋め込む。２２±１℃の定温で１２：１２明暗スケジュールとしたケージに動物を２〜４匹に分けて入れた。脳波はレシーバを通して記録し、さらに解析するためにＰＣに保存する。脳波を用いて睡眠行動と不眠ステージを評価し、定量化する。

ｂ）プロトコール
動物は記録ケーブルを接続した記録ケージ中で１日馴化した。実験の第１日目に、ビヒクルの投与の１５分後の午前１１時から始めて２２時間の間、連続的に脳波記録を行った。実験の２日目に、同様にして、しかし薬物投与の１５分後に、脳波記録を実施した。このようにして、各動物をそれ自身の対照として用いた。各実験において同時に１０匹の動物を記録した。（Ｖｉｇｏｕｒｅｔら、１９７８Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１６Ｓｕｐｐｌ１：１５６〜７３頁）に記載されているようにして日周サイクル（ＲＥＭ睡眠、古典的睡眠、覚醒状態、及び「傾眠状態」（“ｄｒｏｗｓｉｎｅｓｓ”）と称される、覚醒しているが警戒心のない状態）を自動的に評価した。本明細書の文脈においては、「静かな覚醒」（“ｑｕｉｅｔｗａｋｅ”）及び「活動的な覚醒」（“ａｃｔｉｖｅｗａｋｅ”）は、それぞれ休止及び活動状態にある意識を有する動物を表現し、「ＲＥＭ」及び「ＮＲＥＭ］は睡眠状態を表わす。

ｃ）結果
図３に、点灯（９：００）の６時間後にマウス（ｎ＝１０）に経口投与した３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ−１の、静かな覚醒（α周波数、９．５〜１２．５Ｈｚ）、活動的な覚醒（β周波数、１２．５〜３０．５Ｈｚ；及びγ周波数、＞３０．５Ｈｚ）、ＲＥＭ睡眠（θ周波数、４．５〜９．５Ｈｚ）、及びＮＲＥＭ睡眠（δ周波数、＜４．５Ｈｚ）に対する効果を示す。示した評価期間は３時間である。化合物Ｂ−１はＮＲＥＭ睡眠の減退を惹起し、静かな覚醒に費やされる時間を増大させる。図３の数値的評価を表１に示す。

表１：

２．２．３テレメチルヒスタミン
ヒスタミン（ＨＡ）は、結節乳頭核ニューロンによって脳全体で放出される。覚醒状態の制御にはヒスタミン感作性ニューロンが主な役割を果たしているという証拠がある。ＨＡは、脳を含むいくつかの組織においてヒスタミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼによってテレ−メチルヒスタミン（ｔＭＨＡ）に代謝される。

ａ）プロトコール
点灯期間の最初の１時間の間にマウス（ｎ＝８）を処置し、３０分後に犠牲死させた。脳組織を採取し、ＬＣ−ＭＳ分析（Ｃｒｏｙａｌら、ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、４０９：２８〜３６頁）に供してｔ−ＭＨＡレベルを決定した。

ｂ）結果
図４に、マウスに経口投与した種々の用量の化合物Ｂ１及びＡ−１の、投与３０分後の脳ｔＭＨＡレベルに対する効果を示す。化合物Ｂ−１については、試験したすべての用量においてｔＭＨＡレベルが顕著に上昇する。化合物Ａ−１については、１０ｍｇ／ｋｇの用量において顕著な上昇が見られる。

３．臨床試験（改善の試験）
本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストの臨床試験は、例えば以下の研究デザインの１つで実施することができる。熟練した医師は患者の行動及び能力についていくつかの態様を検討することができる。医師は、そのような研究はガイドラインと考えられ、研究のある態様は例えば状況及び環境に応じて改変され、見直され得ることを認識するであろう。

３．１試験Ａ（正常患者集団）
患者集団を正常対照とともに１日１回、１週間以上投与して試験する。試験は改善を可能にするように、すなわち低下した機能の測定可能なパラメーターの増大があるように設計する。投与期間の初めと終わりに患者を試験し、結果を比較し、解析する。

３．２試験Ｂ（欠乏集団）
疲労、例えばＭＳに伴う疲労を有する患者集団に、１日１回、１２週又はそれ以上、投与して試験する。試験は改善を可能にするように、すなわち低下したドメインの測定可能なパラメーターの増大があるように設計する。これらの試験の例としては、認知テスト、運動及び認知機能のための疲労スケール（ＦＭＳＣ）、定速聴覚連続付加検査（ＰＡＳＡＴ）、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）によって測定される疲労の変化、疲労重症度スケール（ＦＳＳ）、拡大障害状態スケール（ＥＤＳＳ）によって測定される神経学的状態及び生活の質、その他が挙げられる。

投与期間の初めと終わりに患者を試験し、結果を比較し、解析する。

３．３試験設計のための考慮
試験を設計する際には、当業者は床効果及び天井効果の両方に対して防御する必要を認識する。換言すれば、研究デザインは特定のドメインを測定可能な程度に上昇させ、又は下降させるべきである。
人為的に機能を低下させる条件は、その機能の強化を試験するための１つの方法である。そのような条件は、例えば睡眠遮断又は薬理学的チャレンジである。
すべての試験においてプラセボ対照が必要である。

本発明のさらなる態様は、疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬組成物であって、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストを含む医薬組成物に関する。

本発明のさらなる態様は、本発明のα７ｎＡＣｈＲアゴニストと、そのような処置を必要とする対象者における疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延において前記アゴニストを使用するための説明書と、を含むキットに関する。

Claims

疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延における使用のための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストであって、
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の、
（ｉ）式（Ｉ）：

［式中、
Ｌ_１は−ＣＨ_２−、Ｌ_２は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、及びＬ_３は−ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、又は
Ｌ_１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｌ_２は−ＣＨ_２−、及びＬ_３は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、
Ｌ_４は、

から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ_１はメチルであり、
Ｘ_１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ_２は、

から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ_１に接続されており、
Ａ_１は、Ｒ_２で１回又は複数回置換されていてもよいフェニル、インドール又は１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンであり、各Ｒ_２は独立にＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロゲンアルキル又はハロゲンである。］
の化合物、又は
（ｉｉ）
４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
（４Ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンゾアゼピン、
３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、
Ｎ−メチル−１−｛５−［３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン、
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
４−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、
５−｛６−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール、
（２’Ｒ）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、
１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル、及び
５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
からなる群から選択される化合物
である、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
疲労は多発性硬化症に伴う疲労である、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
疲労は多発性硬化症に伴う疲労であり、（ｉ）睡眠遮断、うつ病又は一般的な障害によって引き起こされるか、又は（ｉｉ）だるさである、請求項２に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
疲労は慢性疲労症候群である、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
疲労は感染症に伴う疲労である、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
疲労はＨＩＶ感染に伴う疲労である、請求項５に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであり、前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであり、前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、請求項２に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
遊離塩基形態又は酸付加塩形態の（Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンであり、前記アゴニストの１日用量が１〜１００ｍｇである、請求項３に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
そのような処置を必要とする対象者における疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための方法であって、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの治療有効量を前記対象者に投与するステップを含む方法。
疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延のための医薬の製造のための、請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
請求項１に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストと、そのような処置を必要とする対象者における疲労の処置、改善、予防、又は進行の遅延において前記アゴニストを使用するための説明書と、を含むキット。