JP2017537961A - 置換ヌクレオシド、ヌクレオチド、及びこれらのアナログ - Google Patents
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Abstract
ヌクレオチドアナログ、ヌクレオチドアナログを合成する方法、１種又は２種以上のヌクレオチドアナログにより、ＨＣＶ感染などの疾病及び／又は病状を治療する方法が本明細書に開示されている。
Description
（優先権出願の参照による援用）
外国又は国内の優先権主張の対象となる全ての出願は、例えば、本出願と共に提出された、出願データシート又は依頼届において特定されており、これらの出願は、米国特許法施行規則１．５７、並びに条約規則４．１８及び２０．６に基づき、参照によって本明細書に援用されている。
外国又は国内の優先権主張の対象となる全ての出願は、例えば、本出願と共に提出された、出願データシート又は依頼届において特定されており、これらの出願は、米国特許法施行規則１．５７、並びに条約規則４．１８及び２０．６に基づき、参照によって本明細書に援用されている。
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、ヌクレオチドアナログ、１種又は２種以上のヌクレオチドアナログを含む医薬組成物、及びこれらの合成方法が本明細書に開示さていれる。また、本明細書において、ヌクレオチドアナログ単独又は１種若しくは２種以上の他の作用剤との併用療法による疾病及び／又は病状を治療する方法が開示されている。
明細書
ヌクレオシドアナログは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で抗ウイルス活性及び抗がん活性をもたらすことが示されており、そのため、ウイルス感染症の治療に対して広く研究されている化合物の種類である。ヌクレオシドアナログは通常、治療的に不活性な化合物であり、その化合物は、宿主又はウイルスの酵素によって、対応する活性代謝拮抗物質に変換され、次に、ウイルス又は細胞の増殖に関与するポリメラーゼを阻害する場合がある。活性化は、１つ若しくは２つ以上のリン酸基の付加又はこれと組み合わせた他の代謝プロセスなどの様々な機構によって起こる。
ヌクレオシドアナログは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で抗ウイルス活性及び抗がん活性をもたらすことが示されており、そのため、ウイルス感染症の治療に対して広く研究されている化合物の種類である。ヌクレオシドアナログは通常、治療的に不活性な化合物であり、その化合物は、宿主又はウイルスの酵素によって、対応する活性代謝拮抗物質に変換され、次に、ウイルス又は細胞の増殖に関与するポリメラーゼを阻害する場合がある。活性化は、１つ若しくは２つ以上のリン酸基の付加又はこれと組み合わせた他の代謝プロセスなどの様々な機構によって起こる。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を寛解させ、かつ／若しくは治療する方法に関する。本明細書において記載された他の実施形態は、ＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療する薬剤の製造において、１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療するために使用することができる１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができるＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の以下の（複数種の）化合物と接触させることを含むことができるＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の以下の（複数種の）化合物と接触させることによってＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、本明細書に記載された有効量の１種若しくは２種以上の化合物又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の以下の（複数種の）化合物と接触させることを含むことができるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻止するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の以下の（複数種の）化合物と接触させることにより、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻止するために使用することができる、本明細書記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染に罹患しているとして特定された被験体に、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物、又はこれらのうち任意の薬学的に許容される塩から選択される作用剤と組み合わせて、有効量の本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができるＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療する方法に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染に感染している細胞を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物、又はこれらのうち任意の薬学的に許容される塩から選択される作用剤と組み合わせて、有効量の本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物と接触させることを含むことができるＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療する方法に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染に罹患しているとして特定された被験体に、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物、又はこれらのうち任意の薬学的に許容される塩から選択される作用剤と組み合わせて、有効量の本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態において、作用剤は、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１１、６００１〜６０７８、７０００〜７０２７、８０００〜８０１６及び９０００〜９１０５、又は前記化合物のうち１種若しくは２種以上を含む医薬組成物、又はこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩であってもよい。いくつかの実施形態において、方法は、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物、又はこれらのうち任意の薬学的に許容される塩から選択される第２の作用剤を投与することを含むことができる。
定義
特に定義されない限り、本明細書で用いる技術的及び科学的な用語は全て、当業者によって共通に解釈されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用する全ての特許、特許出願、公開出願、及び他の刊行物は、特に明記しない限り、その全体が参照により組み込まれる。本明細書の用語において複数の定義がある場合には、特に明記しない限り、本項の定義を優先する。
特に定義されない限り、本明細書で用いる技術的及び科学的な用語は全て、当業者によって共通に解釈されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用する全ての特許、特許出願、公開出願、及び他の刊行物は、特に明記しない限り、その全体が参照により組み込まれる。本明細書の用語において複数の定義がある場合には、特に明記しない限り、本項の定義を優先する。
本明細書において使用される際、これらに限定されないが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13などの任意の（複数種の）「Ｒ」基は、示される原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換又は非置換であってよい。２つの「Ｒ」基が「互いに結合して」いると記載される場合、Ｒ基とこれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロ環を形成してよい。例えば、非限定的に、ＮＲaＲb基のＲa及びＲbが「互いに結合して」いると示される場合、互いに共有結合され、環を形成することを意味する。
加えて、２つの「Ｒ」基がこれらが結合している原子と「互いに結合して」おり、代わりに環を形成すると記載される場合、Ｒ基は、変異体、又は先に定義された置換基に限定されない。
ある基が「任意に置換され」ていると記載されているときは常に、その基は、指定される置換基のうち１つ又は２つ以上で非置換又は置換されていてよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」されていると記載されているとき、置換される場合、置換基は、１つ又は２つ以上の指定される置換基から選択されてよい。置換基が指定されない場合、指定される「置換されていてもよい」又は「置換された」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、一置換アミノ基及び二置換アミノ基から個々にかつ独立して選択される、１つ又は２つ以上の基によって置換されてよいことを意味する。
本明細書で使用するとき、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃa〜Ｃb」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環又ヘテロシクリルの環は、炭素原子を含む「ａ」〜「ｂ」を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−及び（ＣＨ3）3Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基について「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義で説明される最も広い範囲が想定される。
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全に飽和された（二重又は三重結合がない）炭化水素基を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に出現するときは常に、「１〜２０」などの数的範囲は、与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個を含む炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数的範囲が指定されない用語「アルキル」の発生も含む）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中程度のアルキルであってもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであることもできる。化合物のアルキル基を、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」又は類似する表記で表してよい。ほんの一例として、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、このアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。典型的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であってよい。
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ又は２つ以上の二重結合を含むアルキル基を指す。アルケニル基は、非置換又は置換であってよい。
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ又は２つ以上の三重結合を含むアルキル基を指す。アルキニル基は、非置換又は置換であってよい。
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」は、完全に飽和された（二重又は三重結合がない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成されるとき、環は縮合して互いに結合され得る。シクロアルキル基は、環中に３〜１０個の原子、又は、環中に３〜８個の原子を含んでよい。シクロアルキル基は、非置換又は置換であってよい。典型的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ又は２つ以上の二重結合を含む単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上の場合は、二重結合は、（その基が本明細書で定義されたとおりに「アリール」となる場合を除き）全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することはできない。２つ以上の環から構成されるとき、環は縮合して互いに結合され得る。シクロアルケニルは、環中に３〜１０個の原子、又は、環中に３〜８個の原子を含んでよい。シクロアルケニル基は、非置換又は置換であってよい。
本明細書で使用するとき、「アリール」は、全ての環にわたって完全に局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環式環が化学結合共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は様々であってよい。例えば、アリール基は、Ｃ6〜Ｃ14アリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、又はＣ6アリール基であってよい。アリール基の例として、ベンゼン、ナフタレン及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換又は非置換であってよい。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」は、１個又は２個以上のヘテロ原子（例えば、１〜５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない、炭素以外の元素を含む、単環式、二環式及び三環式芳香環系（完全に局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は様々であってよい。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子、又は、環中に５〜６個の原子を含んでよい。更に、用語「ヘテロアリール」は、２つの環、例えば少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例として、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であってよい。
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、三員環、四員環、五員環、六員環、七員環、八員環、九員環、十員環、最大で十八員環までの単環式、二環式、及び三環式環系を指し、ここで炭素原子と、１〜５個のヘテロ原子とが一緒になって、そのような環系を構成している。ヘテロ環は、任意に、１つ又は２つ以上の不飽和結合を含んでよいが、完全に局在化したπ電子系が全ての環にわたって生じないように位置している。ヘテロ原子は、酸素、イオウ、及び窒素を非限定的に含む、炭素以外の元素である。ヘテロ環は、１つ又は２つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含み、この定義に、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含めてよい。２つ以上の環から構成されるとき、環は縮合して互いに結合され得る。加えて、ヘテロ脂環式中の任意の窒素は四級化されていてよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、非置換又は置換であってよい。かかる「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基として、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びこれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されているアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換又は非置換であってよい。例として、ベンジル、２−フェニル（アルキル）、３−フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されているヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換又は非置換であってよい。例として、２−チエニル（アルキル）、３−チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びこれらのベンゾ縮合アナログが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されているヘテロ環式又はヘテロ脂環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換又は非置換であってよい。例として、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子フラグメントに連結する結合を形成する、直鎖型−ＣＨ2−テザー基である。例として、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、及びブチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ又は２つ以上の水素を、定義「置換された」において挙げた置換基と置き換えることによって、置換してよい。
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、このときＲは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり、本明細書において定義される。アルコキシの非限定的リストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ及びベンゾキシである。アルコキシは、置換又は非置換であってよい。
本明細書において使用される際、「アシル」は、カルボニル基を介して、置換基として連結されている水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールを指す。例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換又は非置換であってよい。
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１つ又は２つ以上がヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。代表的なヒドロキシアルキル基として、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換又は非置換であってよい。
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」は、水素原子の１つ又は２つ以上がハロゲンで置換されているアルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル及びトリ−ハロアルキル）。かかる基として、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換又は非置換であってよい。
本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」は、水素原子の１つ又は２つ以上がハロゲンで置換されている−Ｏ−アルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ及びトリ−ハロアルコキシ）。かかる基として、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換又は非置換であってよい。
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、このときＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであってもよい。スルフェニルは、置換又は非置換であってよい。
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、このときＲは、スルフェニルについて定義したものと同じであってよい。スルフィニルは、置換又は非置換であってよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ2Ｒ」基を指し、このときＲは、スルフェニルについて定義したものと同じであってよい。スルホニルは、置換又は非置換であってよい。
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、このときＲは、本明細書で定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであってよい。Ｏ−カルボキシは、置換又は非置換であってよい。
用語「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、このときＲは、Ｏ−カルボキシについて定義したものと同じであってよい。エステル及びＣ−カルボキシは、置換又は非置換であってよい。
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、このときＲは、Ｏ−カルボキシについて定義したものと同じであってよい。チオカルボニルは、置換又は非置換であってよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ3ＣＳＯ2−」基を指し、このとき各Ｘはハロゲンである。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ3ＣＳ（Ｏ）2Ｎ（ＲA）−」基を指し、このとき各Ｘは、ハロゲンであり、ＲAは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロアリシクリル）アルキルである。
本明細書で使用するとき、用語「アミノ」は−ＮＨ2基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「アジド」は−Ｎ3基を指す。
「イソシアナト」基は「−ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は「−ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は「−ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基は「−ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基はＣ＝Ｏ基を指す。
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ2Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、このときＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであってよい。Ｓ−スルホンアミドは、置換又は非置換であってよい。
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ2Ｎ（ＲA）−」基を指し、このときＲ及びＲA は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであってよい。Ｎ−スルホンアミドは、置換又は非置換であってよい。
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、このときＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであってよい。Ｏ−カルバミルは、置換又は非置換であってよい。
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲA）−」基を指し、このときＲ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであってよい。Ｎ−カルバミルは、置換又は非置換であってよい。
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、このときＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであってよい。Ｏ−チオカルバミルは、置換又は非置換であってよい。
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲA）−」基を指し、このときＲ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであってよい。Ｎ−チオカルバミルは、置換又は非置換であってよい。
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、このときＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル、又は（ヘテロシクリル）アルキルであってよい。Ｃ−アミドは、置換又は非置換であってよい。
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲA）−」基を指し、このときＲ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであってよい。Ｎ−アミドは、置換又は非置換であってよい。
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」は、元素の周期表の７列目の放射安定原子、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちの任意の１つを意味する。
置換基の数が特定されていない場合（例えばハロアルキル）、１つ又は２つ以上の置換基が存在していてよい。例えば「ハロアルキル」は、１つ又は２つ以上の同じ又は異なるハロゲンを含んでよい。別の例として、「Ｃ1〜Ｃ3アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する、１つ又は２つ以上の同じ又は異なるアルコキシ基を含んでよい。
本明細書で使用するとき、任意の保護基、アミノ酸、及びその他化合物の略名は、別途記載のない限り、それらの一般的に使用され、認識されている略名、つまりＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２〜９４４（１９７２）参照）。
用語「ヌクレオシド」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、プリン塩基の９位又はピリミジン塩基の１位を介して結合するなど、Ｎ−グリコシド結合を介してヘテロ環塩基又はその互変異性体に結合した、置換されていてもよいペントース部位又は修飾ペントース部位からなる化合物を指す。例として、リボース部位を含むリボヌクレオシド及びデオキシリボース部位を含むデオキシリボヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。修飾ペントース部位は、酸素原子が炭素原子で置換され、かつ／又は炭素原子が硫黄原子又は酸素原子で置換された、ペントース部位である。「ヌクレオシド」は、置換塩基及び／又は糖部位を有することができるモノマーである。更に、ヌクレオシドを、より大きいＤＮＡ及び／又はＲＮＡポリマー並びにオリゴマーに組み込むことができる。場合によっては、ヌクレオシドは、ヌクレオシドアナログ薬（nucleoside analog drug）であってもよい。
用語「ヌクレオチド」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、ペントース部位に、例えば、５'位で結合されたリン酸エステルを有するヌクレオシドを指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ環塩基」は、置換されていてもよいペントース部位又は修飾ペントース部位に結合することができる、置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロ環塩基は、置換されていてもよいプリン塩基、置換されていてもよいピリミジン塩基、及び置換されていてもよいトリアゾール塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール）から選択することができる。用語「プリン塩基」は、本明細書において、当業者が理解している通常の意味で使用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、本明細書において、当業者が理解している通常の意味で使用され、その互変異性体を含む。置換されていてもよいプリン塩基の非限定的リストは、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば、７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸及びイソグアニンを含む。ピリミジン塩基の例としては、シトシン、チミン、ウラシル、５、６−ジヒドロウラシル及び５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が挙げられるが、これらに限定されない。置換されていてもよいトリアゾール塩基の例は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。ヘテロ環塩基の他の非限定的な例としては、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ6−アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ6−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ4，Ｎ4−エタノシトシン、Ｎ6，Ｎ6−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル及び５−ブロモウラシル）、シュードイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、並びに更なるヘテロ環塩基を開示するための限定的な目的のために参照により本明細書に援用されている米国特許第５，４３２，２７２号及び同第７，１２５，８５５号に記載された他のヘテロ環塩基を挙げることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロ環塩基は、アミン又は（複数の）エノール保護基により置換されていてもよい。
用語「Ｎ−結合型アミノ酸」は、主鎖アミノ又は一置換アミノ基を介して示される部分に結合している、アミノ酸を指す。アミノ酸がＮ−結合型アミノ酸で結合されているとき、主鎖アミノ又は一置換アミノ基の一部である水素の１つが存在せず、アミノ酸は窒素を介して結合されている。Ｎ−結合型アミノ酸は、置換又は非置換であってよい。
用語「Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、エステル基は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−及びアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の非限定的リストとして、メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及びナフチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の置換及び非置換体が挙げられる。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、置換又は非置換であってよい。
用語「Ｏ−結合型アミノ酸」は、主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシを介して示される部分に結合している、アミノ酸を指す。アミノ酸がＯ−結合型アミノ酸で結合されているとき、主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシの一部である水素が存在せず、アミノ酸は酸素を介して結合されている。Ｏ−結合型アミノ酸は、置換又は非置換であってよい。
本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、及びδ−アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない、任意のアミノ酸（標準及び非標準アミノ酸の両方）を指す。好適なアミノ酸の例として、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸の追加例として、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ホスホロチオエート」及び「ホスホチオエート」は、一般式
本明細書で使用するとき、用語「ホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化型（例えば、
本明細書で使用するとき、用語「保護基」は、分子中に存在する基が望まれない化学反応を受けることを防ぐため、分子に付加される任意の原子又は原子群を指す。保護基部位の例としては、両者とも好適な保護基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に援用されている、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９、及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３に記載されている。特定の反応条件に安定であり、当該技術分野において既知の方法を用いて都合のよい段階で容易に除去できるように、保護基部分を選択することができる。保護基の非限定的リストは、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル又はｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カルボナート（例えば、メトキシメチルカルボナート）；スルホナート（例えば、トシラート又はメシラート）；非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環状ケタール（例えば、１、３−ジオキサン、１、３−ジオキソラン及び本明細書に記載された環状ケタール）；非環状アセタール；環状アセタール（例えば、本明細書に記載された環状アセタール）；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；環状ジチオケタール（例えば、１、３−ジチアン又は１、３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載されたオルトエステル）及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；及び本明細書に記載されたトリアリールメチル基）を含む。
用語「薬学的に許容される塩」は、投与される生物に対して顕著な刺激を与えず、化合物の生物学的活性及び特性を抑制しない、化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩化水素酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を、脂肪族又は芳香族カルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ1〜Ｃ7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びに、アルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩を形成する塩基と反応させることによっても得ることができる。
本出願で使用する用語及び語句、並びにそれらの変化形は、特に添付の特許請求の範囲においては、特にそうでない旨が明らかに断られない限り、限定的なものではなく、オープンエンドなものとして解釈するべきである。上記の例として、「含む」なる用語は、「限定されることなく〜を含む」、「〜を含むがそれらに限定されない」、といった意味として読まれるべきである。本明細書で使用するところの「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（備える）なる用語は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」（含む）、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」（含有する）、又は「ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ」（によって特徴付けられる）と同義であり、包括的又はオープンエンドであり、更なる列挙されていない要素又は方法の工程を排除しない。「有する」なる用語は、「〜を少なくとも有する」として解釈するべきである。「含む」なる用語は、「〜を含むがそれらに限定されない」として解釈するべきである。「例」なる用語は、考察される対象物の代表的な例を与えるために用いられるものであり、それらの網羅的又は限定的なリストを与えるものではない。更に、「ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ」（好ましくは）、「ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ」（好ましい）、「ｄｅｓｉｒｅｄ」（所望の）、又は「ｄｅｓｉｒａｂｌｅ」（望ましい）といった用語、及び同様の意味の語の使用は、特定の要素が構造又は機能にとって不可欠、必須、又は更には重要であることを示唆するものとして理解されるべきではなく、むしろ、具体的な実施形態において用いられても用いられなくともよい代替的又は追加的要素を強調するためだけのものとして理解されるべきである。更に、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（含む）なる用語は、「ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ」（〜を少なくとも有する）又は「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ」（〜を少なくとも含む）なる語句と同義として解釈するべきである。ある方法との関連で使用される場合、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（〜を包含する）なる用語は、その方法が少なくとも列挙される工程を含み、ただし更なる工程も含みうることを意味する。ある化合物、組成物、又は装置との関連で使用される場合、「〜を包含する」なる用語は、その化合物、組成物、又は装置が少なくとも記載される要素又は成分を含み、ただし更なる要素又は成分も含みうることを意味する。同様に、接続詞「及び」で接続された一群の対象物は、これらの対象物の一つ一つがその群の中に存在しなければならないという意味で読まれるべきではなく、むしろ、そうでないことが明確に断られない限り、「及び／又は」として読まれるべきである。同様に、接続詞「又は」で接続された一群の対象物は、その群の中での互いの排除性がなければならないという意味で読まれるべきではなく、むしろ、そうでないことが明確に断られない限り、「及び／又は」として読まれるべきである。
本明細書におけるほぼ全ての複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者であれば、文脈及び／又は用法に則して複数形から単数形に、かつ／又は単数形から複数形に読み替えることができる。様々な単数形／複数形の置換えは、簡潔にするため、本明細書において明示的に記載され得る。不定冠詞である「ａ」又は「ａｎ」は、複数形を除外しない。単一のプロセッサ又は他のユニットは、特許請求の範囲に記載されるいくつかの項目の機能を果たすことができる。特定の手段が互いに異なる従属項に記載されているということだけでは、これらの手段の組み合わせを生かして使用できないことを示さない。特許請求の範囲における任意の参照符号は、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
１又は２個以上のキラル中心を有する本明細書に述べられるすべての化合物において、絶対立体化学が明らかに示されていない限り、それぞれの中心は、独立してＲ配置又はＳ配置又はこれらの混合物でありうる点は理解されよう。したがって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー純粋であるか、エナンチオマー濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー純粋であるか、ジアステレオマー濃縮されているか、又は立体異性体の混合物でありうる。更に、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生じる１つ又は２つ以上の二重結合を有する本明細書に述べられるすべての化合物において、それぞれの二重結合は独立してＥ、又はＺ、又はこれらの混合物でありうる点は理解されよう。
同様に、本明細書に述べられるすべての化合物において、すべての互変異性体も含まれることも意図している点は理解されよう。例えば、ホスフェート及びホスホロチオエート基の全ての互変異性体を含むことが意図される。ホスホロチオエートの互変異性体の例として、
本明細書に開示される化合物の原子価が満たされていない場合、その原子価は、水素又はその同位元素、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で満たされると理解される。
本明細書に述べられる化合物は、同位体標識することができる点は理解される。重水素などの同位体による置換によって、例えば長いｉｎ ｖｉｖｏ半減期又は低い用量条件といった、高い代謝安定性に起因する特定の治療上の効果を得ることができる。特定の化合物の構造中に示される各化学元素は、その元素のあらゆる同位体を含みうる。例えば、特定の化合物の構造において、水素原子がその化合物中に存在するものとして明確に開示されるか又は理解されうる。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位元素であってよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈によって明らかに指定されない限り、全ての可能性のある同位体型を包含する。
本明細書に記載される方法及び組み合わせは、結晶形（多形としても知られる、同一の元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む）、非晶質相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどといった、薬剤的に許容される溶媒と共に溶媒和形態で存在する。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的量の溶媒のいずれかを含有し、水、エタノールなどといった、薬剤的に許容される溶媒を含む結晶化プロセス中に形成され得る。溶媒が水のときに水和物が形成される、又は、溶媒がアルコールのときにアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在できる。一般に、本明細書に提供される化合物及び方法の目的において、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であると考えられる。
値の範囲が提供される場合、その上限及び下限、並びに、その範囲の上限と下限との間にある各値は、実施形態に包含されると理解される。
化合物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Ｒ3、それぞれのＲ6及びＲ7は、独立して水素又は重水素であってもよく、Ｒ5は、−ＯＨ又はＦであってもよく、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、独立して存在しないか又は水素であってもよく、Ｂ1A、Ｂ2A、Ｂ3A及びＢ4Aは、独立して水素又は重水素であってもよく、Ｂ5Aは、−Ｏ−で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル又は−ＮＨ2であってもよく、Ｒp1は、Ｏ-、ＯＨ、−Ｏ−で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、−Ｏ−で置換されていてもよいアリール、
いくつかの実施形態において、−−−−−−−−は、存在しなくてもよく、ＲPは、
多様な基が
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸又は置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってもよい。本明細書に記載されたアミノ酸を含む多様なアミノ酸が好適である。好適なアミノ酸の例として、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、Ｒ2は、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってもよい。好適なアミノ酸エステル誘導体の例として、以下のアミノ酸である、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体の更なる例としては、以下のアミノ酸である、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、及びβ−アラニンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル及びロイシンイソプロピルエステルから選択することができる。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、
いくつかの実施形態において、Ｒ12は、多様な置換基によって置換されてもよい。置換基の好適な例としては、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシル、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ及びアミノが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｒ12は、水素であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ12は、置換されていてもよいＣ1〜6−アルキルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ13は、水素であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ13は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルなどの置換されていてもよいＣ1〜4アルキルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ13は、メチルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ11は、置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであってもよい。置換されていてもよいＣ1〜6−アルキルの例としては、以下の、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の置換されていてもよい変異体が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ11は、メチル又はイソプロピルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ11は、エチル又はネオペンチルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ11は、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルであってもよい。置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルの例としては、以下の、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの置換されていてもよい変異体が挙げられる。Ｒ12及びＲ13に対して選択される基に応じて、Ｒ12及びＲ13が結合する炭素は、キラル中心であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ12及びＲ13が結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態において、Ｒ12及びＲ13が結合する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
好適な
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホスホラミダイトのプロドラッグであってもよい。例えば、Ｒ1は、−Ｏ−で置換されていてもよいアリールであってもよく、Ｒ2は、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸又は置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ1及び／又はＲ2は、
いくつかの実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、独立してＯ-又は−ＯＨ、及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよく、モノホスフェートであってもよい。他の実施形態において、Ｒ1は、
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ4は、−ＯＨである。他の実施形態において、Ｒ4は、Ｆである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、−−−−−−は、単結合であってもよく、ＲPは、
いくつかの実施形態において、Ｒp1は、Ｏ-であってもよい。他の実施形態において、Ｒp1は、ＯＨであってもよい。他の実施形態において、Ｒp1は、−Ｏ−で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであってもよい。例えば、Ｒp1は、以下の、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（分枝鎖又は直鎖）及びヘキソキシ（分枝鎖又は直鎖）の置換体又は非置換体であってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒp1は、−Ｏ−で置換されていてもよいアリールであってもよい。例えば、Ｒp1は、−Ｏ−で置換されていてもよいフェニルであってもよい。フェニルが置換される場合、環は、１、２、３又は４回以上置換されてもよい。好適なモノ置換フェニル基としては、オルト置換フェニル、メタ置換フェニル及びパラ置換フェニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒp1は、−Ｏ−で置換されていないアリールであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp1は、−Ｏ−で置換されていてもよいナフチルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp1は、−Ｏ−で置換されていないフェニルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp1は、−Ｏ−で置換されていないナフチルであってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒp1は、
いくつかの実施形態において、Ｒp1は、
いくつかの実施形態において、Ｒp1は、
いくつかの実施形態において、Ｒp1は、
いくつかの実施形態において、Ｒp1は、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸又は置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってもよい。例えば、Ｒp1は、以下の、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン及びこれらのエステル誘導体の置換されていてもよい形式（version）であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp1は、Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステル及びＮ−ロイシンイソプロピルエステルから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒp1は、構造
Ｒp11が置換される場合、Ｒp11は、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、及びアミノから選択される１種又は２種以上の置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp11は、本明細書に記載されたものなどの置換されていないＣ1〜6−アルキルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp11は、水素であってもよい。他の実施形態において、Ｒp11は、メチルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp10は置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであってもよい。置換されていてもよいＣ1〜6−アルキルの例としては、以下の、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の置換されていてもよい形式が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒp10は、メチル又はイソプロピルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp10は、エチル又はネオペンチルであってもよい。他の実施形態において、Ｒp10は、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルであってもよい。置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルの例としては、以下の、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの置換されていてもよい形式が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒp10は、置換されていてもよいシクロヘキシルであってもよい。更に他の実施形態において、Ｒp10は、フェニル及びナフチルなどの置換されていてもよいアリールであってもよい。尚更に他の実施形態において、Ｒp10は、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp10は、置換されていてもよいベンジルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp10は、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、例えば、ＣＦ3であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp12は、水素であってもよい。他の実施形態において、Ｒp12は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどの置換されていてもよいＣ1〜4−アルキルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp12は、メチルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp11及びＲp12は、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルであってもよい。置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルの例としては、以下の、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの置換されていてもよい形式が挙げられる。Ｒp11及びＲp12に対して選択される基に依存して、Ｒp11及びＲp12が結合する炭素は、キラル中心であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒp11及びＲp12が結合する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態において、Ｒp11及びＲp12が結合する炭素は（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
好適な
本明細書に記載された化合物のペントース環の３'−炭素に結合するＲ3は、多様であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ3は、水素であってもよい。他の実施形態において、Ｒ3は、重水素であってもよい。
同様に、多様な置換基が、ペントース環の２'−炭素において結合することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ5は、−ＯＨであってもよい。他の実施形態において、Ｒ5は、Ｆであってもよい。
いくつかの実施形態において、２'−メチル基の少なくとも１つのＲ6置換基は、水素であってもよい。他の実施形態において、少なくとも２つのＲ6は、水素であってもよい。更に他の実施形態において、それぞれのＲ6は、水素であってもよい。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ6は、重水素であってもよい。他の実施形態において、少なくとも２つのＲ6は、重水素であってもよい。更に他の実施形態において、それぞれのＲ6は、重水素であってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ7は、水素であってもよい。他の実施形態において、Ｒ7は、重水素であってもよい。
本明細書に記載された化合物の核酸塩基は、多様であってもよい。いくつかの実施形態において、核酸塩基は、置換されていてもよい重水素化核酸塩基であってもよい。例えば、Ｂ1は、重水素化されていてもよいウラシルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｂ1は、置換されていてもよい
いくつかの実施形態において、Ｂ1は、重水素化されていてもよいグアニン又は６−酸素保護グアニン（6-oxygen protected guanine）であってもよい。例えば、Ｂ1は、任意に置換されていてもよい
いくつかの実施形態において、Ｂ1は、重水素化されていてもよい２、６−ジアミノプリンであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｂ1は、置換されていてもよい
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の例としては、以下：
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる例としては、以下が挙げられる。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ3は、水素であってもよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態において、Ｒ3は、重水素であってもよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、それぞれのＲ6は、独立して水素又は重水素であってもよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ6は、水素であってもよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、少なくとも２つのＲ6は、水素であってもよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、それぞれのＲ6は、水素であってもよい。その薬学的式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態において、少なくとも１つのＲ6は、重水素であってもよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩の更に他の実施形態において、少なくとも２つのＲ6は、重水素であってもよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩の更に他の実施形態において、それぞれのＲ6は、重水素であってもよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ7は、水素であってもよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態において、Ｒ7は、重水素であってもよい。式（Ｉａ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂ4Aは、水素であってもよい。式（Ｉａ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態において、Ｂ4Aは、重水素であってもよい。式（Ｉａ）及び／若しくは（Ｉｃ）、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂ5Aは、−Ｏ−で置換されていてもよいアルキルであってもよい。式（Ｉａ）及び／若しくは（Ｉｃ）又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態において、Ｂ5Aは、−ＮＨ2であってもよい。式（Ｉｂ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂ1A及びＢ2Aのうち少なくとも一方は、水素であってもよい。式（Ｉｂ）又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態において、Ｂ1A及びＢ2Aの両方とも水素であってもよい。式（Ｉｂ）又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態において、Ｂ1A及びＢ2Aのうち少なくとも一方は、重水素であってもよい。式（Ｉｂ）又はその薬学的に許容される塩の更に他の実施形態において、Ｂ1A及びＢ2Aは、重水素であってもよい。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる例として以下が挙げられる。
表２における式又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ3は、水素であってもよい。表２における式又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態において、Ｒ3は、重水素であってもよい。表２における式又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、それぞれのＲ6は、独立して水素又は重水素であってもよい。表２における式又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ6は、水素であってもよい。表２における式又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、少なくとも２つのＲ6は、水素であってもよい。表２における式又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、それぞれのＲ6は、水素であってもよい。表２における式又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態において、少なくとも１つのＲ6は、重水素であってもよい。表２における式又はその薬学的に許容される塩の更に他の実施形態において、少なくとも２つのＲ6は、重水素であってもよい。表２における式又はその薬学的に許容される塩の更に他の実施形態において、それぞれのＲ6は、重水素であってもよい。表２における式又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ7は、水素であってもよい。表２における式又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ7は、重水素であってもよい。式（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｕ）、（Ｉｗ）、（Ｉｙ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃｃ）及び／又は（Ｉｅｅ）のいくつかの実施形態において、Ｂ4Aは水素であってもよい。式（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｕ）、（Ｉｗ）、（Ｉｙ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃｃ）及び／又は（Ｉｅｅ）の他の実施形態において、Ｂ4Aは、重水素であってもよい。式（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｕ）、（Ｉｗ）、（Ｉｙ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃｃ）及び／若しくは（Ｉｅｅ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂ5Aは、−Ｏ−で置換されていてもよいアルキルであってもよい。式（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｕ）、（Ｉｗ）、（Ｉｙ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃｃ）及び／若しくは（Ｉｅｅ）又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態において、Ｂ5Aは、−ＮＨ2であってもよい。式（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｍ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂ1A及びＢ2Aのうち少なくとも一方は、水素であってもよい。式（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｍ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）又はその薬学的に許容される塩の他の実施形態において、Ｂ1A及びＢ2Aは両方とも水素であってもよい。式（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｍ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）又はその薬学的に許容される塩の更に他の実施形態において、Ｂ1A及びＢ2Aのうち少なくとも一方は、重水素であってもよい。式（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｍ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）又はその薬学的に許容される塩の更に他の実施形態において、Ｂ1A及びＢ2Aは両方とも重水素であってもよい。式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｎ）、（Ｉｖ）及び（Ｉｄｄ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂ3Aは、水素であってもよい。式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｎ）、（Ｉｖ）及び（Ｉｄｄ）又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂ3Aは、重水素であってもよい。
式（Ｉａ）〜（Ｉｄｄ）の構造又はその薬学的に許容される塩は、参照によりその全体が本明細書に援用されるＰＣＴ公開第２０１４／１００５０５号に記載されたこれらのそれぞれの非重水素化アナログの調製と同様に調製することができることが当業者に理解されよう。
本明細書に記載されたとおり、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩、並びに水素である式（Ｉａ）〜（Ｉｄｄ）の化合物の任意の位置は、水素−２（重水素）などの水素のアイソトープで置換することができる。式（Ｉ）のいくつかの実施形態又はその薬学的に許容される塩は、表３のそれぞれの列に提供される。
Ｐ1：Ｒ1は、
Ｐｈ：−Ｏ−で置換されていてもよいフェニル。
Ｎａｐｈ：−Ｏ−で置換されていてもよいナフチル。
ＰＯＣ：
表３の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ1は、−Ｏ−で置換されていてもよいフェニル、又は−Ｏ−で置換されていてもよいナフチルであり、Ｒ2は、
表３の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ1及びＲ2は両方とも独立して−ＯＨ又はＯ-であってもよく、モノホスフェートを形成してもよい。表３の化合物の他の実施形態において、Ｒ1は、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の例としては、以下が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる例としては、以下が挙げられる。
式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のホスフェート部位の電荷を中和することによって、化合物の親油性を増大させる結果、細胞膜の浸透を促進させることができる。リンに結合した基は、細胞内部に吸収され、取り込まれるとすぐに、エステラーゼ、プロテアーゼ、及び／又は他の酵素によって容易に除去することができる。いくつかの実施形態において、リンに結合した基は、単純な加水分解によって除去することができる。細胞内部で、そのようにして放出されたホスフェートは、その後、細胞性酵素によってジホスフェート又は活性トリホスフェートに代謝されてもよい。更に、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載された化合物上の置換基を変更することにより、不要な効果を減少させることによって、化合物の有効性を維持し続けることができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載された化合物に対する置換基を変更することによって、５'−Ｏ−リンがキラル中心となることができる。いくつかの実施形態において、５'−Ｏ−リンは、（Ｒ）配置であってもよい。いくつかの実施形態において、５'−Ｏ−リンは、（Ｓ）−配置であってもよい。２つの配置の例は、
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、５'−Ｏ−リンに関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置において増加することができる。例えば、５'−Ｏ−リン原子に関する（Ｒ）及び（Ｓ）配置のうち一方は、５'−Ｏ−リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置のうち他方の量と比較して、＞５０％、≧７５％、≧９０％、≧９５％、又は≧９９％の量で存在してもよい。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ複製の連鎖停止剤として作用することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶのＲＮＡ鎖の中に組み込まれ、その後、更なる伸長が観察されないように、２'−炭素位に−Ｃ（Ｒ6）3部位を有してもよい。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、向上した代謝安定性及び／又は血漿安定性を有することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、加水分解に対してより抵抗性であり、かつ／又は酵素変換に対してより抵抗性であることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、同一構造であるが、５'位において２つの重水素の代わりに２つの水素を有する化合物と比較して、向上した代謝安定性及び血漿安定性を有することができ、加水分解に対してより抵抗性であり、かつ／又は酵素変換に対してより抵抗性であることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の特性は改善されている。例示的な特性の非限定的リストとしては、生物学的半減期の向上、生物学的利用能の向上、有効性の向上、ｉｎ ｖｉｖｏ応答の持続、投与間隔の増大、投与量の減少、細胞毒性の低下、疾病状態を治療するための所要量の減少、ウイルス量の減少、セロコンバージョン（すなわち、ウイルスが患者血清内で検出不当になる）までの時間の低減、持続したウイルス応答の向上、臨床転帰における罹患率又は死亡率の低下、被験体のコンプライアンスの向上、（肝線維症、肝硬変、及び／又は肝臓がんなどの）肝疾患の減少、及び他の投薬との適合性が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の生物学的半減期は、２４時間超であることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、同一構造であるが、５'位における２つの重水素の代わりに２つの水素を有する化合物より長い生物学的半減期を有することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、現在の標準治療と比較して、より強力な抗ウイルス活性（例えば、ＨＣＶレプリコンアッセイにおいてより低いＥＣ50）を有することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼのミトコンドリア機能を有意に阻害しない。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、同一のＢ1を有する天然の５'−トリホスフェートヌクレオチドに対して１０％未満でヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼに組み込まれる。
更に、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩におけるホスホラミダイト又はビス（ＰＯＣ）の存在により、その分解性を阻害することによって、化合物の安定性を向上させることができる。また、いくつかの実施形態において、ホスホラミダイト又はビス（ＰＯＣ）の存在により、化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏでの開裂により抵抗性を有し、有効性を持続かつ延長させることができる。いくつかの実施形態において、ホスホラミダイト又はビス（ＰＯＣ）によって、化合物をより親油性とすることにより、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が細胞膜を浸透し易くなる。いくつかの実施形態において、ホスホラミダイト又はビス（ＰＯＣ）により、経口バイオアベイラビリティ、水溶液中での安定性を向上させることができ、かつ／又は副生成物関連の毒性のリスクを軽減させることができる。いくつかの実施形態において、比較の目的のために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、同一構造であるが、５'位における２つの重水素の代わりに２つの水素を有する化合物と比較することができる。
合成
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、及び本明細書に記載された化合物は、多様な方法で調製することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩への一般的な合成経路及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成するために使用される開始材料のいくつかの例は、スキーム１及び２に示され、本明細書に記載されている。本明細書に示され、記載されている経路は、単なる例示であり、いかようにも特許請求の範囲を限定することを意図するわけではなく、また、そのように解釈されるべきでではない。当業者は、開示された合成の変形例を理解し、本明細書の開示に基づいて代替的な経路を考案することができ、すべてのかかる変形例及び代替的な経路は特許請求の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、及び本明細書に記載された化合物は、多様な方法で調製することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩への一般的な合成経路及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成するために使用される開始材料のいくつかの例は、スキーム１及び２に示され、本明細書に記載されている。本明細書に示され、記載されている経路は、単なる例示であり、いかようにも特許請求の範囲を限定することを意図するわけではなく、また、そのように解釈されるべきでではない。当業者は、開示された合成の変形例を理解し、本明細書の開示に基づいて代替的な経路を考案することができ、すべてのかかる変形例及び代替的な経路は特許請求の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、当業者に既知の多様な方法を使用して調製することができる。方法の例は、スキーム１及び２に示されている。好適なリン含有前駆体は、市販品により入手可能であり、又は当業者に既知の合成方法によって調製することができる。リン含有前駆体の一般的な構造の例は、スキーム１及び２に示され、ホスホロクロリダートの使用を伴う。好適なホスホロクロリダートは、市販品により入手可能であり、かつ／又は合成して調製することができる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を形成するためのある方法は、スキーム１に示されている。スキーム１において、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ7a及びＢ1aは、式（Ｉ）に対して本明細書に記載されたＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3aＲ4a、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ7a及びＢ1と同一である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、グリニャール試薬などの有機金属試薬を使用して、式（Ａ）の化合物及び式（Ｂ）の化合物から生成することができる。好適なグリニャール試薬は、当業者に既知であり、塩化アルキルマグネシウム及び臭化アルキルマグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、適切な塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。好適な塩基の例としては、（モノ、ジ、及びトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）を含む）アルキルアミンなどのアミン塩基、置換されていてもよいピリジン（例えば、コリジン）、及び置換されていてもよいイミダゾール（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール））が挙げられるが、これらに限定されない。
リン含有前駆体は、ヌクレオシド、例えば、式（Ａ）の化合物に結合することができる。リン含有前駆体の結合の後、加水分解などの好適な条件において、任意の脱離基を開裂することができる。スキーム２において、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a及びＢ1aは、式（Ｉ）に対して本明細書に記載されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＢ1と同一であってもよい。更に、例えば、ピロリン酸塩を使用するなど当業者に既知の方法を使用して、リン含有基を添加することができる。所望の場合、それぞれのリン含有基の添加中、１種又は２種以上の塩基を使用してもよい。好適な塩基の例が本明細書に記載されている。
副生成物の形成を減少させるために、ペントース環に結合した基のうち１つ又は２つ以上を１つ又は２つ以上の好適な保護基で保護することができる。一例として、Ｒ4a及び／又はＲ5aは、ヒドロキシ基であり、ヒドロキシ基は、トリアリールメチル基及び／又はシリル基などの好適な保護基で保護されていてもよい。トリアリールメチル基の例としては、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４"−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリジフェイルメチル、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４’’−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）、及び４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエノキシトリチルが挙げられるが、これらに限定されない。好適なシリル基の例は、本明細書に記載され、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリルオキシメチル、及び［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが挙げられる。代替的に、Ｒ4a及び／又はＲ5aを、例えば、オルトエステル、環状アセタール又は環状ケタールを形成することによって、単一のアキラル保護基又はキラル保護基によって保護することができる。好適なオルトエステルとしては、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、メチリデンオルトエステル、フタリドオルトエステル１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、及びα−メトキシベンジリデンオルトエステルが挙げられ、好適な環状アセタールとしては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、t−ブチルメチリデンアセタール、３−（ベンジルオキシ）プロピルアセタール、ベンジリデンアセタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、及びｐ−アセトキシベンジリデンアセタールが挙げられ、好適な環状ケタールとしては、１−t−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、イソプロピリデンケタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、及び１−（４−メトキシフェニル）エチリデンケタールが挙げられる。
医薬組成物
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組合わせを含むことができ医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の単一のジアステレオマーを含むことができる（例えば、単一のジアステレオマーは、他のジアステレオマーの総濃度に対して９９％超の濃度で医薬組成物内に存在する）。他の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、他のジアステレオマーの総濃度に対して、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％、又は≧９８％のあるジアステレオマーの濃度を含んでもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の２つのジアステレオマーの１：１の混合物を含む。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組合わせを含むことができ医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の単一のジアステレオマーを含むことができる（例えば、単一のジアステレオマーは、他のジアステレオマーの総濃度に対して９９％超の濃度で医薬組成物内に存在する）。他の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、他のジアステレオマーの総濃度に対して、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％、又は≧９８％のあるジアステレオマーの濃度を含んでもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の２つのジアステレオマーの１：１の混合物を含む。
用語「医薬組成物」は、希釈剤又はキャリアなどの他の化学的構成成分を有する、本明細書に開示された１種又は２種以上の化合物の混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生体への投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得ることができる。医薬組成物は通常、特定の目的とする投与経路に合わせられる。医薬組成物は、ヒト用途及び／又は動物用途に好適である。
用語「生理学的に許容される」は、生物学的活性及び化合物の特性を抑止しない、キャリア、希釈剤又は賦形剤を定義する。
本明細書で使用するとき、「キャリア」は、細胞又は組織への化合物の取り込みを容易にする化合物を指す。例えば、非限定的に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験者の細胞又は組織内への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般に使用されるキャリアである。
本明細書で使用するとき、「希釈剤」は、薬理活性を欠くが、製薬学的に必要である、又は望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤を用いて、製造及び／又は投与にはその質量が非常に小さい効力のある薬の量を、増加させることができる。注入、経口摂取又は吸入によって投与される薬物を溶解するため、液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的形態は、緩衝化水溶液、例えば非限定的に、ヒト血液の組成を模倣しているリン酸緩衝生理食塩水である。
本明細書で使用するとき、「賦形剤」は、非限定的に、組成物に、量、稠度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能などをもたらすため、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。
本明細書に記載される医薬組成物それ自体を、又は、併用療法として他の有効成分、若しくはキャリア、希釈剤、賦形剤若しくはそれらの組み合わせと混合される医薬組成物中で、ヒト患者に投与することができる。適切な処方は、選択される投与経路によって決まる。本明細書に記載される化合物の処方及び投与の手法は、当業者にとって既知である。
本明細書に開示される医薬組成物は、それ自体が既知の、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣付け、研和、乳化、カプセル化、封入化又は錠剤化プロセスによる方法で製造できる。加えて、有効成分は、意図された目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示される医薬的組み合わせにおいて使用される化合物の多くは、製薬学的に適合する対イオンとの塩として提供されてよい。
経口、直腸、外用、エアロゾル、筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注入、クモ膜下、直接脳室内、腹腔内、及び眼球内注入などの注入及び非経口送達を非限定的に含む、化合物の複数の投与方法が、当該技術分野において存在する。
例えば、多くの場合デポー剤又は持続放出性処方内の化合物を、感染領域内に直接注入することによって、全身的ではなく局所的に化合物を投与することもできる。更に、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームなど、標的化薬物送達システム中の化合物を投与することができる。リポソームは臓器に対して標的化され、その臓器によって選択的に取り込まれる。
所望される場合、組成物は、有効成分を含有する１種又は２種以上の単位用量剤形を含み得る、パック又はディスペンサー装置中で存在してもよい。パックは、例えば金属又はプラスチック箔を備え、例えばブリスターパックであってよい。パック又はディスペンサー装置は、投与説明書が添付されていてよい。パック又はディスペンサーは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する、政府機関によって規定された形態の容器に関する通知が添付されていてもよく、この通知は、政府機関によって承認されたヒト又は動物投与に対する薬物の形態を反映している。かかる通知は、例えば、処方薬に対する米国食品医薬品局が承認した表示、又は承認された添付文書であってよい。適合する医薬的キャリア中に処方された本明細書に記載される化合物を含み得る、組成物は、適用とされる状態の治療のため、調製され、適切な容器内に入れられ、及び表示されてもよい。
使用方法
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物若しくはその薬学的に許容される塩などの１種又は２種以上の化合物を投与することを含むことができる疾病又は病状を治療し、かつ／又は寛解させる方法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、疾病に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物などの本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物を投与することを含むことができる、疾病又は病態を治療し、かつ／又は寛解させる方法に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物若しくはその薬学的に許容される塩などの１種又は２種以上の化合物を投与することを含むことができる疾病又は病状を治療し、かつ／又は寛解させる方法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、疾病に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物などの本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物を投与することを含むことができる、疾病又は病態を治療し、かつ／又は寛解させる方法に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又は１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができるＨＣＶ感染を寛解させるか又は治療する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、ＨＣＶ感染に罹患すると特定された被験体に、本明細書に記載された有効量の１種又は２種以上の化合物を投与することを含むことができるＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＣＶ感染に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物を投与することによって、ＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物若しくは本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができるＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の（複数種の）前記化合物と接触させることを含むことができるＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の（複数種の）前記化合物と接触させることによって、ＨＣＶ感染を寛解させ、かつ／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合の薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の（複数種の）以下の化合物と接触させることを含むことができるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の（複数種の）以下の化合物と接触させることによって、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するために使用することができる、本明細書に記載された化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩に関する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物は、モノ、ジ、若しくはトリホスフェート又はその薬学的に許容される塩であってもよい。他の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物は、ホスホラミダイト又はその薬学的に許容される塩であってもよい。更に他の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物は、ビス（ＰＯＣ）又はその薬学的に許容される塩であってもよい。いくつかの実施形態において、ウイルス感染（例えば、ＨＣＶ感染）を寛解させ、かつ／若しくは治療するために使用することができ、かつ／又は（ＨＣＶウイルスなどの）ウイルスの複製を阻害する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、表１、２、及び／又は３に記載された実施形態のうち任意であってもよい。
ＨＣＶは、フラビウイルス科内のエンベローププラス鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５ＢなどのＨＣＶの多様な非構造タンパク質が存在する。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶ ＲＮＡの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであると考えられている。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができるＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含むことができるＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する方法に関する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、それ故に、ＨＣＶ ＲＮＡの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶポリメラーゼ（例えば、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ）を阻害することができる。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、肝疾患がＨＣＶ感染によって引き起こされた被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を投与することを含むことができる肝線維症、肝硬変、及び肝臓がんの肝疾患のうち１種又は２種以上に罹患している被験体内の肝線維症、肝硬変、及び肝臓がんから選択される病状を治療する方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を投与することを含むことができるＨＣＶ感染を有する被験体内の肝機能を増強する方法に関する。また、被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を投与することにより、ＨＣＶ感染を有する被験体内の更なるウイルス起因性肝障害を減少させ又は除去するための方法が想到される。いくつかの実施形態において、この方法は、肝疾患の進行を緩和又は中断させることを含むことができる。他の実施形態において、疾病の経過を逆転させることができ、うっ血又は肝機能の改善が想到される。いくつかの実施形態において、肝線維症、肝硬変、及び／又は肝臓がんを治療することができ、肝機能を増強させることができ、ウイルス起因性肝障害を減少させ又は除去することができ、肝疾患の進行を緩和又は中断することができ、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と接触させることによって、肝疾患の経過を逆転させ、かつ／又は肝機能を改善又は維持することができる。
ＨＣＶの多様な遺伝子型が存在し、それぞれの遺伝子型の中に多様な亜類型が存在する。例えば、６つの主な遺伝子型として遺伝子型を分類していたが、現在、ＨＣＶの主な遺伝子型は１１個（１〜１１番）存在することが既知である。これらの遺伝子型のそれぞれは、亜類型（１ａ〜１ｃ、２ａ〜２ｃ、３ａ〜３ｂ、４ａ〜４ｅ、５ａ、６ａ、７ａ〜７ｂ、８ａ〜８ｂ、９ａ、１０ａ、及び１１ａ）に更に分割される。いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＣＶの少なくとも１つ遺伝子型を治療するために有効であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、ＨＣＶのすべての１１個の遺伝子型を治療するために有効であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、ＨＣＶの３個以上、５個以上、７個以上、又は９個以上の遺伝子型を治療するために有効であり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療より多い数のＨＣＶ遺伝子型に対してより有効であってもよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、特定のＨＣＶ遺伝子型に対して、（１、２、３、４、５、及び／又は６遺伝子型などの）標準治療より有効であってもよい。
ＨＣＶ感染を治療する方法の有効性を判定するための多様な指標が当業者に既知である。好適な指標の例として、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョン（ウイルスが患者血清内で検出不能になる）までの時間の減少、治療に対する持続したウイルス応答率の向上、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低下、肝機能低下率の減少、肝機能の均衡、肝機能の改善、アラニンアミノ基転移酵素、アスパラギン酸アミノ基転移酵素、総ビリルビン、抱合ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ及び／又は疾病応答他の指標を含む肝機能障害の１種又は２種以上のマーカの減少が挙げられる。同様に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）による治療が成功した場合、ＨＣＶ感染の被験体の肝臓がんの発生を減少させることができる。
いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、約１００〜約５００、約５０〜約１００、約１０〜約５０、又は約１５〜約２５国際単位／ｍＬ血清の検出不能なレベルまでＨＣＶウイルス価を減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前のＨＣＶウイルス量と比較してＨＣＶウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、ＨＣＶウイルス量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に測定され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療レジームの完了後（例えば、完了１ヶ月後）再び測定されてもよい。いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約２５国際単位／ｍＬ血清より少なくなるようにＨＣＶウイルス量を減少させるのに有効な量であってもよい。いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前のウイルス量と比較して、約１．５−ｌｏｇ〜約２．５−ｌｏｇ減少、約３−ｌｏｇ〜約４−ｌｏｇ減少、又は約５−ｌｏｇ超減少の範囲で被験体の血清におけるＨＣＶウイルス価を減少させるのに有効な量である。例えば、ＨＣＶウイルス量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与前に測定され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療レジーム完了後（例えば、完了１ヶ月後）再び測定されてもよい。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、治療レジームの完了後（例えば、完了１ヶ月後）判定される際、被験体の治療前レベルに対して、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍以上減少させることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療前レベルに対して、約２〜約５倍、約１０〜約２０倍、約１５〜約４０倍、又は約５０〜約１００倍の範囲においてＣ型肝炎ウイルスの複製の減少をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療に従って投与されるリバビリンと組み合わせたＰＥＧ化インターフェロンによって得られるＣ型肝炎ウイルス減少の減少と比較して、１〜１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ〜２ｌｏｇ、２ｌｏｇ〜２．５ｌｏｇ、２．５〜３ｌｏｇ、３ｌｏｇ〜３．５ｌｏｇ又は３．５〜４ｌｏｇ以上のＣ型肝炎ウイルスの複製の減少の範囲におけるＣ型肝炎ウイルスの複製の減少をもたらすことができるか、又はリバビリン及びＰＥＧ化インターフェロンによる標準治療の６ヶ月後に得られる減少と比較して、例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月などの短期間で標準治療と同じ減少を得ることができる。
いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、持続的なウイルス反応を得るために有効な量であり、例えば、治療の中断後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の期間中、被験体の血清に見出されるＨＣＶ ＲＮＡが、（例えば、血清１ミリリットルあたり、約５００未満、約２００未満、約１００未満、約２５未満、又は約１５未満国際単位など）検出不能な又は実質的に検出不能である。
いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、未治療被験体におけるマーカのレベル又はプラセボ治療被験体と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％、又はそれ以上だけ肝線維症のマーカのレベルを減少させることができる。血清マーカを測定する方法は、当業者に既知であり、所与の血清マーカに特有の抗体を使用する、免疫系の方法、例えば、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイなどが挙げられる。マーカの例の非限定的リストは、既知の方法を使用して、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）のレベルを測定することを含む。一般的に、約４５ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）未満のＡＬＴレベル、１０〜３４ＩＵ／Ｌの範囲のＡＳＴ、４４〜１４７ＩＵ／Ｌの範囲のＡＬＰ、０〜５１ＩＵ／Ｌの範囲のＧＧＴ、０．３〜１．９ｍｇ／ｄＬの範囲のＴＢＩＬが通常と考えられる。いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、通常のレベルと考えられるレベルまでＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ及び／又はＴＢＩＬレベルを減少させるのに有効な量であってもよい。
ＨＣＶ感染を有すると臨床的に診断された被験体として、「ナイーブ」な被験体（例えば、ＨＣＶに対する治療を過去に行っていない被験体、具体的には、過去、ＩＦＮ−α系療法及び／又はリバビリン系療法を受けていない被験体）及びＨＣＶに対する過去の治療に失敗した患者（「治療不成功」被験体）が挙げられる。治療不成功被験体としては、「ノンレスポンダー」（すなわち、ＨＣＶ価が、ＨＣＶに対する過去の治療、例えば、過去のＩＦＮ−α単独療法、過去のＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法、又は過去のＰＥＧ化ＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法によって有意に又は十分に減少しなかった（≦０．５ｌｏｇＩ∪／ｍＬ）被験体）、及び「再発者」（すなわち、過去にＨＣＶに対する治療を受けた被験体、例えば、過去のＩＦＮ−α単独療法、過去のＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法、又は過去のＰＥＧ化ＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法を受けた被験体、ＨＣＶ価が減少し、その後増加している被験体）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶに罹患している治療不成功被験体に投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶに罹患しているノンレスポンダー被験体に投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶに罹患している再発した被験体に投与することができる。
ある期間後、感染因子は、１種又は２種以上の治療薬に対する耐性を生じる場合がある。用語「耐性」は、本明細書で使用するとき、治療薬に対する反応が遅延する、減少する、及び／又はなくなる、ウイルス株を指す。例えば、抗ウイルス薬による治療後、非耐性株に感染した被験者によって示されるウイルス量低下の程度と比較して、耐性ウイルスに感染した被験者のウイルス量の減少の程度は、より低い場合がある。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、（例えば、従来の標準治療において使用される薬剤などの）１種又は２種以上の異なる抗ＨＣＶ剤に対して耐性があるＨＣＶ株に感染した被験体に投与することができる。いくつかの実施形態において、耐性ＨＣＶ株の増殖は、（従来の標準治療において使用される薬剤などの）他のＨＣＶ薬物に耐性のあるＨＣＶ株の増殖と比較して、被験体が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩で治療された場合、遅延される。
いくつかの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の抗ＨＣＶ薬物が禁忌である被験体に投与することができる。例えば、リバビリンと組み合わせたＰＥＧ化インターフェロンαの投与は、異常ヘモグロビン症（例えば、大サラセミア、鎌状赤血球症）及び現在の治療の血液学的副作用により危険性がある他の被験体において禁忌である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、インターフェロン及び／又はリバビリンに過敏である被験体に提供することができる。
ＨＣＶに対する治療を受けている被験体は、ウイルス量の反動を経験する場合がある。本明細書において使用する場合、用語「ウイルス量の反動」は、最下点（nadir）がベースラインから≧０．５ｌｏｇＩＵ／ｍＬ減少している治療の終了前の最下点よりウイルス量が持続的に≧０．５ｌｏｇＩＵ／ｍＬ増加することを指す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、被験体を治療するために使用される場合、ウイルス量の反動を経験する被験体に投与することができるか、かかるウイルス量の反動を防ぐことができる。
ＨＣＶを治療するための標準治療は、複数の副作用（有害事象）と関連してきた。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療に従って、リバビリン及びＰＥＧ化インターフェロンで治療されているＨＣＶ患者において観察することができる副作用の数及び／又は重症度を減少させることができる。副作用の例としては、熱、倦怠、頻脈、悪寒、頭痛、関節痛、筋痛、疲労、無感情、食欲不振、悪心、嘔吐、認知変化、無力症、嗜眠状態、自発性の喪失、過敏性、異聴、錯乱、重篤な錯乱、自殺念慮、貧血、白血球数減少、及び薄毛が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、（例えば、従来の標準治療において使用される薬剤などの）１種又は２種以上の他のＨＣＶ薬剤に関連する１種又は２種以上の有害反応又は副作用のために、ＨＣＶの治療を中断したを被験体に提供することができる。
表４は、標準治療と比較して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して得られた改善率のいくつかの実施形態を提供する。例として、以下が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療を受けているノンレスポンダーの割合よりノンレスポンダーの割合が１０％少なくなる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療を受けている被験体が経験する副作用の数と比較して、副作用の数が約１０％〜約３０％未満の範囲となり、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療を受けている被験体が経験する（本明細書に記載されたもののうち１種などの）副作用の重症度と比較して、同副作用の重症度が２５％未満となる。副作用の重症度を定量化する方法は、当業者に既知である。
本明細書で使用するところの「対象」なる用語は、治療、観察、又は実験の対象となる動物のことを指す。「動物」には、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳動物などの変温及び恒温脊椎動物並びに無脊椎動物が含まれる。「哺乳動物」には、これらに限定されるものではないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ；サル、チンパンジー、及び類人猿などの霊長類、並びに特にヒトが含まれる。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「治療している」、「治療」、「治療的」、又は「治療法」は、必ずしも疾病又は病状を完全に治癒又は消滅させることを意味するものではない。疾病又は病状の任意の不要な徴候又は症状を、ある程度緩和することは全て、治療及び／又は治療法とみなすことができる。更に、治療は、患者の総合的満足感又は外観を悪化させる場合がある行為を含む場合がある。
用語「治療的有効量」及び「有効量」は、適応とされる生体学的反応又は医薬的反応を引き出す活性化合物、つまり医薬品の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物は、疾病の症状を防止、緩和、若しくは改善するか、又は治療している被験体の生存を長期化するために必要な量であってもよい。この反応は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じることができ、治療している疾病の兆候又は症状の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与の経路、治療される動物種（ヒトを含む）、及び対象とする特定の動物の身体的特徴に依存することとなる。用量を調節して所望の効果を得ることができるが、用量は、体重、食事、併用薬物などの因子、及び医療分野における当業者が認識するであろう他の因子に依存することとなる。
当業者には容易に明らかとなるように、有用なｉｎ ｖｉｖｏ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重篤度、及び治療する哺乳類種、使用する特定の化合物、及びこれらの化合物が使用される特定の用途によって様々であろう。所望される結果を達せするために必要な用量レベルである、有効用量レベルの決定は、通常の方法、例えば、ヒト臨床試験及びｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を用いて、当業者によって遂行できる。
用量は、所望される効果及び治療指標に応じて広く変動し得る。あるいは、用量は、当業者に理解されるように、患者の表面積に基づき、かつそれによって計算することができる。正確な用量は薬剤毎に決定されるが、多くの場合では、用量に関してある程度一般化できる。成人ヒト患者に対する日常の薬剤投与計画は、例えば、それぞれの活性成分の０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇの経口投与であってもよい。用量は、被験体によって必要とされるとおり、１日又は２日以上の間に１回又は一連の２回以上与えられてもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、持続的療法の間、例えば１週間以上、又は数ヶ月、又は数年の期間投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療における薬剤の投与の頻度と比較して、低い頻度で投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ感染に罹患している被験体に１日に１回投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療レジームの総数は、標準治療による治療レジームの総数と比較して少なくてもよい。
化合物のヒト用量が少なくともいくつかの状態に対して確立されている場合、それらと同じ用量、又は確立されたヒト用量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％の用量を使用できる。新たに発見された医薬組成物の場合のように、ヒト用量が確立されていない場合、好適なヒト用量は、動物における毒性試験及び有効性試験によって確認されたＥＤ50若しくはＩＤ50値、又は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ ｖｉｖｏ試験由来のその他適切な値から推測してもよい。
薬剤的に許容される塩の投与の場合、用量を遊離塩基として算出してよい。当業者に理解されるように、特定の状況では、特に侵攻性の疾患又は感染を効率的かつ積極的に治療するために、上記好ましい用量範囲を超える、又は更にははるかいに超える量の本明細書に開示される化合物の投与が必要である場合がある。
投与量及び投与間隔は、調節作用を維持するのに十分な活性部分の血漿レベル、つまり最小有効濃度（ＭＥＣ）を個人にもたらすために調節されてよい。ＭＥＣは、各化合物において変わり得るが、データから推定できる。ＭＥＣの達成に必要な用量は、個人の特徴及び投与経路に依存するであろう。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて、血漿濃度を測定できる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて判定できる。１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の時間、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを用いて、組成物を投与しなくてはならない。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と無関係である場合がある。
主治医が、毒性又は臓器不全によって投与を終了、中断、又は調節する方法及びタイミングを知っているであろうことに留意されたい。反対に、主治医はまた、臨床反応が十分でなかった場合（毒性を除く）、治療をより高レベルに調節することも知っているであろう。対象疾患の管理において投与される量の程度は、治療される状態の重篤度及び投与経路によって変わり得る。状態の重篤度は、例えば、標準的予後評価法によって、その一部を評価することができる。更に、投与量及びおそらく投与頻度も、年齢、体重、及び個々の患者の反応によって変わり得る。上述のものに相当するプログラムを、獣医学において使用することができる。
本明細書に開示される化合物は、既知の方法を用いて、有効性及び毒性について評価できる。例えば、特定の化合物、又は特定の化学的部分を共有する化合物のサブセットの毒性は、細胞株、例えば哺乳類、好ましくはヒト細胞株に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ毒性を判定することによって、確立されてよい。かかる試験の結果は、哺乳類、又はより具体的にはヒトなどの動物における毒性の予測となる。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、既知の方法を用いて判定することができる。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められた方法、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法、動物モデル、又はヒト臨床試験を用いて確立できる。有効性を判定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、投与量、投与経路及び／又は体制を選択するための最先端の方法によって導かれてよい。
併用療法
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩などの本明細書に開示される化合物、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて使用することができる。式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用することができる付加的な作用剤の例としては、ＨＣＶを治療するための従来の標準治療において現在使用されている作用剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス化合物、（薬学的に許容される塩及び式（ＡＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＡＡ）の化合物、（薬学的に許容される塩及び式（ＢＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＢＢ）の化合物、（薬学的に許容される塩及び式（ＣＣ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＣＣ）の化合物、（薬学的に許容される塩及び式（ＤＤ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＤＤ）の化合物、及び／又はこれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載された１種、２種、３種以上の付加的な作用剤と共に使用することができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩などの本明細書に開示される化合物、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて使用することができる。式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用することができる付加的な作用剤の例としては、ＨＣＶを治療するための従来の標準治療において現在使用されている作用剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス化合物、（薬学的に許容される塩及び式（ＡＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＡＡ）の化合物、（薬学的に許容される塩及び式（ＢＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＢＢ）の化合物、（薬学的に許容される塩及び式（ＣＣ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＣＣ）の化合物、（薬学的に許容される塩及び式（ＤＤ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）式（ＤＤ）の化合物、及び／又はこれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載された１種、２種、３種以上の付加的な作用剤と共に使用することができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用される（複数種の）作用剤と組み合わせて使用することができる。例えば、ＨＣＶの治療のために、本明細書に開示された化合物は、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ（商標名ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））及びリバビリン、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ（商標名ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））及びリバビリン、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ、又はリバビリンと組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用されている作用剤に置換することができる。例えば、ＨＣＶの治療のために、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、リバビリンの代わりに使用することができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、ＰＥＧ化インターフェロンなどのインターフェロンと組み合わせて使用することができる。好適なインターフェロンの例としては、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ（商標名ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ（商標名ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンアルファコン−１（商標名ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンラムダ、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の非限定的リストは、以下の、ＶＸ−９５０（ＴＥＬＡＰＲＥＶＩＲ（登録商標））、ＭＫ−５１７２、ＡＢＴ−４５０、ＢＩＬＮ−２０６１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＭＳ−６５００３２、ＳＣＨ５０３０３４（ＢＯＣＥＰＲＥＶＩＲ（登録商標））、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＩＤＸ−３２０、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＴＭＣ−４３５（ＳＩＭＥＰＲＥＶＩＲ（登録商標））、ＩＴＭＮ−１９１（ＤＮＯＰＲＥＶＩＲ（登録商標））及び／又はこれらの組み合わせを含む。例示的なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の非限定的リストは、図１において番号１００１〜１０１６が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組み合わせ使用することができる。いくつかの実施形態において、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、ヌクレオシド阻害剤であってもよい。他の実施形態において、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、非ヌクレオシド阻害剤であってもよい。好適なヌクレオシド阻害剤の例としては、ＲＧ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＩＮＸ−１８９、ＰＳＩ−３５２９３８、ＰＳＩ−６６１、４'−アジドウリジン（既知の４'−アジドウリジンのプロドラッグを含む）、ＧＳ−６６２０、ＩＤＸ−１８４、及びＴＭＣ６４９１２８、並びに／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なヌクレオシド阻害剤の非限定的リストは、図２において番号２００１〜２０１２が付与された化合物を含む。好適な非ヌクレオシド阻害剤の例としては、ＡＢＴ−３３３、ＡＮＡ−５９８、ＶＸ−２２２、ＨＣＶ−７９６、ＢＩ−２０７１２７、Ｇ−９１９０、ＰＦ−００８６８５５４（ＦＩＬＩＢＵＶＩＲ（登録商標））、ＶＸ−４９７及び／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なヌクレオシド阻害剤の非限定的リストは、図３において番号３００１〜３０１４が付与された化合物を含む。更に、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせた使用に好適なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＶＢＹ−３７６、ＴＭＣ−４３５３５０、ＥＺ−０５８、ＥＺ−０６３、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＩＴＭＮ−８３５６、ＩＴＭＮ−８３４７、ＩＴＭＮ−８０９６、ＩＴＭＮ−７５８７、ＶＸ−９８５、ＶＰ−１９７４４、ＰＳＩ−８７９、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９、ＨＣＶ−３７１、ＩＤＸ−３７５、ＧＬ−６０６６７、ＪＴＫ−１０９、ＰＳＩ−６１３０、Ｒ１４７９、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＭＫ−０６０８、ＩＮＸ−８０１４、ＩＮＸ−８０１８、Ａ−８４８８３７、Ａ−８３７０９３、ＢＩＬＢ−１９４１、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−７１６、ＧＳＫ−７１１８５、ＧＳＫ−６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、並びにＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、及びＮＳ５Ａ阻害剤の開示の限定的な目的のために参照により本明細書に援用される国際公開第２０１２／１４２０８５号に開示されている阻害剤を挙げることができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＮＳ５Ａ阻害剤の例としては、ＢＭＳ−７９００５２（ＤＡＣＬＡＳＴＡＳＶＩＲ（登録商標））、ＰＰＩ−４６１、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳ−５８８５、ＢＭＳ−８２４３９３、ＡＢＴ２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＡＺＤ−７２９５、ＩＤＸ７１９、ＰＰＩ−６６８、ＭＫ８７４２、ＧＳＫ２３３６８０５、及び／又はこれらの組み合わせを挙げることができる。例示的なＮＳ５Ａ阻害剤の非限定的リストは、図４において番号４００１〜４０１２が付与された化合物を含む。式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用するために好適な更なるＮＳ５Ａ阻害剤は、Ａ−８３２、ＰＰI−１３０１及び国際公開第２０１２／１４２０８５号に開示されている阻害剤を挙げることができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、他の抗ウイルス化合物と組み合わせて使用することができる。他の抗ウイルス化合物の例としては、デビオ−０２５、ＭＩＲ−１２２阻害剤、シクロスポリンＡ、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な他の抗ウイルス化合物の非限定的リストは、図５において番号５００１〜５０１１が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（ＡＡ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（ＡＡ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用することができる（その全体が参照により本明細書に援用されている、２０１３年６月２７日に公開された米国特許公開第２０１３／０１６４２６１号参照）。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（ＢＢ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（ＢＢ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物塩と組み合わせて使用することができる（その全体の内容が参照により本明細書に援用されている、２０１２年６月２８日に公開された米国特許公開第２０１２／０１６５２８６号参照）。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（ＣＣ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（ＣＣ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用することができる（その全体の内容が参照により本明細書に援用されている、２０１２年３月２２日に公開された米国特許公開第２０１２／００７１４３４号参照）。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（ＤＤ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（ＤＤ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用することができる（その全体の内容が参照により本明細書に援用されている、２０１４年６月２６日に公開された国際出願第２０１４／１００５０５号参照）。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染に感染した細胞を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物、又は前記化合物のうち任意の薬学的に許容される塩から選択される１種若しくは２種以上の作用剤と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができるＨＣＶ感染を寛解させるか又は治療する方法に関する。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染に罹患している被験体に、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物又は前記化合物のうち任意の薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含むことができるＨＣＶ感染を寛解させるか又は治療する方法に関する。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物又は前記化合物のうち任意の薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の作用剤と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した被験体に、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物、又は前記化合物のうち任意の薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の作用剤と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含むことができるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、単一の医薬組成物において、１種又は２種以上の付加的な作用剤と共に投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、２種以上の別個の医薬組成物として、１種又は２種以上の付加的な作用剤と共に投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ある医薬組成物において投与することができ、付加的な作用剤のうち少なくとも１種は、第２の医薬組成物において投与することができる。少なくとも２種の付加的な作用剤が存在する場合、付加的な作用剤のうち１種又は２種以上は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物内に存在してもよく、他の付加的な作用剤のうち少なくとも１種は、第２の医薬組成物内に存在してもよい。
式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び１種若しくは２種以上の付加的な作用剤を使用する場合、投与量及び投与スケジュールは、当業者に既知である。例えば、当該技術分野において承認されている投与量及び投与スケジュールを使用して、従来の標準治療を行う場合、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、本明細書に記載された有効量及び投与の手順を使用して、治療に加えて、又は併用療法の作用剤のうち１種の代わりに投与してもよい。
１種又は２種以上の付加的な作用剤とともに式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の投与の順番は多様であってもよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、すべての付加的な作用剤の前に投与することができる。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の付加的な作用剤の前に投与することができる。更に他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種又は２種以上の付加的な作用剤と同時に投与することができる。尚更に他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の付加的な作用剤の投与の後に投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、すべての付加的な作用剤の投与の後に投与することができる。
いくつかの実施形態において、（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）図１〜９における１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、相加効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）図１〜９における１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、相乗効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）図１〜９における１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、強い相乗効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）図１〜９における１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、拮抗的ではない。
本明細書で使用するところの「拮抗的」なる用語は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に（すなわち、単一の化合物として）測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用するところの「相乗作用」なる用語は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより高いことを意味する。本明細書で使用するところの「相加効果」なる用語は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
（その薬学的に許容される塩を含む）図１〜９における１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を利用する潜在的な利点は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を伴わず（その薬学的に許容される塩を含む）図１〜９の１種又は２種以上の化合物が投与された場合、同一の治療効果を得るために必要な量と比較して、本明細書開示された疾患の症状（例えば、ＨＣＶ）を治療するために有効である（その薬学的に許容される塩含む）図１〜９の１種又は２種以上の化合物の所要量を減少させることができることである。例えば、（その薬学的に許容される塩を含む）図１〜９における化合物の量は、単独治療として投与される場合、同一のウイルス量の減少を達成するために必要な（その薬学的に許容される塩を含む）図１〜９における化合物の量と比較して少ない。（その薬学的に許容される塩を含む）図１〜９における１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を利用する他の潜在的な利点は、作用の異なるメカニズムを有する２種以上の化合物の使用により、単独治療として化合物が投与される場合のバリアと比較して、耐性ウイルス株の増殖に対するより高いバリアを生成することができることである。
（その薬学的に許容される塩を含む）図１〜９における１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を利用する更なる利点は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と（その薬学的に許容される塩を含む）図１〜９における１種又は２種以上の付加的な作用剤との間の交差耐性が皆無かそれに近いことと、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び（その薬学的に許容される塩を含む）図１〜９における１種又は２種以上の付加的な作用剤の排除のための様々な経路と、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と（その薬学的に許容される塩を含む）図１〜９における１種又は２種以上の付加的な作用剤との間の重複する毒性が皆無かそれに近いことと、シトクロムＰ４５０への有意な影響が皆無かそれに近いことと、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と（その薬学的に許容される塩を含む）図１〜９における１種又は２種以上の付加的な作用剤との間の薬物力学的相互作用が皆無かそれに近いことと、化合物が単独治療として投与される場合と比較して、持続的なウイルス反応を得る被験体の割合が大きく、かつ／又は化合物が単独治療として投与される場合と比較して、持続的なウイルス反応を得るための治療時間が低減することと、が挙げられる。
追加の実施形態は、次の実施例において更に詳細に開示されるが、これらは、何らかの形で特許請求の範囲を限定することを意図しない。
（実施例１）
化合物１
化合物１
化合物１を、上記で提供されたスキームに従って調製した。３Ｌの３口フラスコに２’−メチルウリジン（１２９ｇ、５００ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１９６．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、イミダゾール（５１ｇ、７５０ｍｍｏｌ、１．５当量）及び無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）を充填した。温度を２５℃以下に維持し、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、ヨウ素（１４３．４ｇ、５６５ｍｍｏｌ、１．１３当量）をＴＨＦ中の溶液（約３００ｍＬ）として添加した。混合物を室温（ＲＴ）で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下でＭｅＯＨで置換した。化合物１−１がメタノールから沈殿した。固形物を一晩、０℃で寝かせ、濾過し、冷却ＭｅＯＨで洗浄し、４５〜５０℃で減圧下で乾燥させて、１−１（１１４．６ｇ、６２％）を得た。
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の１−１（１１４．２ｇ、３１０ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液にナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中１７６ｍＬ ２５％、７７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣは、１−１から１−２へ完全に変換した。混合物をＲＴへ冷却し、温度を２５℃以下に維持しながら、ナトリウムメトキシドの余剰物を酢酸（約３０ｍＬ）でｐＨ約５〜７に中和した。酢酸の添加中、化合物１−２は沈殿した。固形物を一晩、０℃で寝かせ、濾過によって単離し、冷却ＭｅＯＨで洗浄し、４５℃で減圧下で乾燥させて、１−２（６０．９ｇ、８０．８％）を得た。
ＣＨ3ＣＮ（２４０ｍＬ）において１−２（２８．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃で撹拌されたスラリーに、Ｅｔ3Ｎ・３ＨＦ（９．７７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、ＨＦの０．５当量、１．５当量）を添加し、その後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３５．１ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。冷却を除去し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。化合物１−３が沈殿した。化合物１−３を濾過し、濾過物が無色（３ｘ）になるまでＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色みを帯びた粉末として１−３（２７．７ｇ、５９．８％）を得た。母液（８３％ ＨＰＬＣ、１３％ β−異性体）を減圧下でオイルになるまで濃縮した。オイルをＤＣＭ（約１００ｍＬ）で希釈した。撹拌した１０％炭酸水素カリウム水溶液（１５０ｍＬ）に溶液を添加し、その後、チオ硫酸ナトリウム（五水和物として約５ｇ）を添加した。沈殿物が形成された。沈殿物を濾過で単離し、水で洗浄した後、冷却ＩＰＡで洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物Ｃ（８．０ｇ、１７％）の二番作を得た。１−３の総産出量は、（３５．７ｇ、７６．８％）であった。
経路１：温度を２５℃以下に維持しながら、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中、１−３（３０．８８ｇ、８０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びイミダゾール（１９．０ｇ、２８０ｍｍｏｌ、３．５当量）の溶液をクロロトリエチルシラン（３３．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理した。一晩撹拌後、混合物を水（２５０ｍＬ）及びＩＰＡＣ（２５０ｍＬ）の中に取り込んだ。有機相を分離し、水で洗浄し、減圧下で粗重量約５９ｇの帯黄色の固形物になるまで濃縮した。１Ｌの３口フラスコに電磁攪拌棒、追加の漏斗、及びｐＨ電極が備えられた。フラスコにテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１１４ｍＬ、５５％水溶液、２４０ｍｍｏｌ、３当量）を充填した。温度を２０〜２５℃以下に維持し、撹拌しながら、ｐＨ３．５になるまでＴＦＡ（１８．４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと添加した。粗１−４をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液としてフラスコに添加した。混合物を激しく撹拌した。約１５分にわたってｍＣＰＢＡ（７０％として９９ｇ、４００ｍｍｏｌ、５当量）を少量ずつ添加した。反応温度を２５℃以下に維持した。混合物は徐々に酸性（約１時間でｐＨ＜１．５）になり、ｐＨは、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液の滴定添加によって１．８〜２に維持された。６時間後、ｐＨは、３．５となり、混合物を一晩撹拌した（全体：４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、ＮａＯＨの１当量）。
温度を２５℃以下に維持しながら、反応をチオ硫酸ナトリウム（五水和物として１１９ｇ、４８０ｍｍｏｌ、ｍＣＰＢＡに対して１．２当量）の添加によりクエンチした。混合物は減圧を受けて、ＤＣＭが除去された。ＭＴＢＥ（約２００ｍＬ）を添加した。混合物を約１０分間撹拌した。その後、混合物を濾過し、有機層を分離した。水相をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたＭＴＢＥ抽出物を１０％炭酸水素カリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した後、水で洗浄した。有機溶液をシリカゲルプラグ（６０ｇ、１５×９５ｍｍ）によって濾過し、更なるＭＴＢＥ（約１５０ｍＬ）を使用して、化合物を溶出した。組み合わせた有機溶液を、ヘキサン（３２５ｍＬ）で希釈した濃厚スラリー（約７７ｇ、約４０ｍＬ、ＭＴＢＥ）に濃縮した。得られたスラリーを、還流で１５分間撹拌し、ＲＴに冷却し、一晩０℃で放置した。化合物１−５（２４．４ｇ、６０．５％）を濾過で単離し、冷却ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。母液（約２０ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより分離した（３５０ｇ、３０〜５０％エチルアセテート−ヘキサンからの段階的勾配法）。所望の分留を濃縮し、１−５がヘキサン（５０ｍＬ）からの結晶化により単離されて、二番作の１−５（３．３ｇ（８．２％）が産出された。
経路２：経路１に関して記載されたように化合物１−３（９．６５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をシリル化して、粗ビス−トリエチルシリルエーテル（２０ｇ）が得られた。電磁攪拌棒及びｐＨ計電極が備えられた２５０ｍＬの３口フラスコに、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、リン酸水素二カリウム（９．６ｇ、５５ｍｍｏｌ、２．２当量）、３−クロロ安息香酸（４．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び水（３０ｍＬ）を充填した。粗ビス−トリエチルシリルエーテルをＤＣＭ中の溶液（６０ｍＬ）としてフラスコに添加した。撹拌しながら、ｍＣＰＢＡ（７０％として２７．７ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ、４．５当量）を約５分にわたって少しずつ添加した。温度を２５℃以下に維持しながら、反応物を撹拌した。ｐＨが徐々に低下し、リン酸水素二カリウム（４ｇ、２４ｍｍｏｌ、約１当量）を使用して、ｐＨをおよそ３．５〜４．５に維持した。３．５〜４．５．混合物を一晩撹拌した。
温度を２５℃以下に維持しながら、亜硫酸ナトリウム（１７ｇ、１３５ｍｍｏｌ、ｍＣＰＢＡに対して１．２当量）を添加した。ｐＨが約８になるまで炭酸カリウム（１０ｇ）の水溶液（約３０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過して、ＤＣＭ（約５０ｍＬ）で洗浄した。二相の濾過物を分離型漏斗へ移した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した（３×１５ｍＬ）。組み合わせた有機溶液は、ＩＰＡＣ（６０ｍＬ）と１０％炭酸水素カリウム（５０ｍＬ）との間を仕切られた準結晶性残渣に濃縮された。有機層を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、結晶性残渣（１８ｇ）を得た。
粗化合物を冷却下で回転撹拌を使用してｎ−ブチルアミン（２０ｍＬ）に溶解させた。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（約５０ｍＬ）に溶解させた。２Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨが約２になるまで添加した（約４０ｍＬ）。有機層を分離し、連続的に水、半飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄した。減圧下でＭＴＢＥをＡＣＮで置換した。溶液の体積をＡＣＮで約６０ｍＬに調整した。溶液に１−５の結晶を播種した。沈殿した１−５を０℃で一晩寝かせ、濾過によって単離し、少量の冷却ＡＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物Ｄ（７．０９ｇ、５５％）を得た。母液をカラムクロマトグラフィーにより分離した（１００ｇ、段階的勾配法、２５〜５０％エチルアセテート−ヘキサン）。所望の分留を濃縮し、１−５がヘキサンからの結晶化により単離されて（３０ｍＬ）、二番作の１−５（２．６ｇ、２０．６％）が産出された。
化合物１−５をＰＣＣを利用して１−６に酸化した。５'位をジ重水素化し、減少させて、１−７を提供した。ｉＰｒＭｇＣｌ及びＨＣｌ／ＡＣＮを使用して、１−７及び示されたホスホロクロリダートの結合から化合物１を得た。ＭＳ５４６．１［Ｍ−Ｈ］+。
（実施例２）
化合物２
化合物２
化合物２を、上記で提供されたスキームに従って調製した。化合物２−１を、ＰＣＣを利用して２−２に酸化した。３'酸素及び塩基に結合した保護基を酸を使用して除去して、２−３を得た。５'位をジ重水素し、減少させて、２−４を提供した。２−４及び示されたホスホロクロリダートの結合から化合物２を得た。Ｍ６１７．２［Ｍ−Ｈ］+。
（実施例３）
トリホスフェート
乾燥ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）3（０．７ｍＬ）及びピリジン（０．３ｍＬ）の混合物中に溶解させる。混合物を、浴温度（４２℃）で真空で１５分間蒸発させた後、ＲＴに冷却する。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いで、ＰＯＣｌ3（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０〜４０分間ＲＴに保つ。反応をＬＣＭＳにより制御し、対応するヌクレオシド５’−モノホスフェートの出現によってモニタする。完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して、均質な溶液を得る。周囲温度で１．５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるＨｉＬｏａｄ１６／１０カラムにのせる。５０ｍＭ ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜１Ｎ ＮａＣｌの線形グラジエントにおいて分離を行なう。トリホスフェートは、７５〜８０％ Ｂで溶出される。対応する画分を濃縮する。Ｓｙｎｅｒｇｙ ４μｍ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）でのＲＰ ＨＰＬＣによって脱塩する。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）における０〜３０％のメタノールの線形グラジエントを使用して溶出を行なう。対応する画分を組み合わせて濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去する。
トリホスフェート
乾燥ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）3（０．７ｍＬ）及びピリジン（０．３ｍＬ）の混合物中に溶解させる。混合物を、浴温度（４２℃）で真空で１５分間蒸発させた後、ＲＴに冷却する。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いで、ＰＯＣｌ3（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０〜４０分間ＲＴに保つ。反応をＬＣＭＳにより制御し、対応するヌクレオシド５’−モノホスフェートの出現によってモニタする。完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して、均質な溶液を得る。周囲温度で１．５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるＨｉＬｏａｄ１６／１０カラムにのせる。５０ｍＭ ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜１Ｎ ＮａＣｌの線形グラジエントにおいて分離を行なう。トリホスフェートは、７５〜８０％ Ｂで溶出される。対応する画分を濃縮する。Ｓｙｎｅｒｇｙ ４μｍ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）でのＲＰ ＨＰＬＣによって脱塩する。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）における０〜３０％のメタノールの線形グラジエントを使用して溶出を行なう。対応する画分を組み合わせて濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去する。
（実施例Ａ）
ＨＣＶレプリコンアッセイ
細胞
自己複製を含有するＨｕｈ−７細胞、すなわち、安定ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）リポーターを有するサブゲノムのＨＣＶレプリコンを、２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含有し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％非必須アミノ酸、及び０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８が補充されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。
ＨＣＶレプリコンアッセイ
細胞
自己複製を含有するＨｕｈ−７細胞、すなわち、安定ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）リポーターを有するサブゲノムのＨＣＶレプリコンを、２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含有し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％非必須アミノ酸、及び０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８が補充されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。
抗ＨＣＶ活性の測定
ＨＣＶレプリコン細胞における化合物の５０％抑制濃度（ＥＣ50）を、以下の手順によって測定した。第１日目、９６ウェルプレート内にウェルあたり５，０００個のＨＣＶレプリコン細胞を配置した。次の日、１００％ ＤＭＳＯにおいて、１００ｘ所望の最終試験濃度に試験化合物を可溶化した。その後、それぞれの化合物を最大９つの異なる濃度に連続して希釈（１：３）した。細胞培養培地内で１：１０に希釈することによって、１００％ ＤＭＳＯ中の化合物を１０％ ＤＭＳＯまで低下させた。化合物を細胞培養培地で１０％ ＤＭＳＯに希釈し、これを使用して、９６ウェルフォーマット中でＨＣＶレプリコン細胞に投与した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％だった。ＨＣＶレプリコン細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間で、細胞はまだサブコンフルエント（subconfluent）であった場合、処理された。ＬＵＣシグナルを減少させた化合物を、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））によって測定した。阻害率（％）を、コントロール細胞（未治療のＨＣＶレプリコン）に関連して化合物濃度ごとに測定して、ＥＣ50を算出した。化合物１及び２の両方とも、ＥＣ50が＜１μＭ未満であった。
ＨＣＶレプリコン細胞における化合物の５０％抑制濃度（ＥＣ50）を、以下の手順によって測定した。第１日目、９６ウェルプレート内にウェルあたり５，０００個のＨＣＶレプリコン細胞を配置した。次の日、１００％ ＤＭＳＯにおいて、１００ｘ所望の最終試験濃度に試験化合物を可溶化した。その後、それぞれの化合物を最大９つの異なる濃度に連続して希釈（１：３）した。細胞培養培地内で１：１０に希釈することによって、１００％ ＤＭＳＯ中の化合物を１０％ ＤＭＳＯまで低下させた。化合物を細胞培養培地で１０％ ＤＭＳＯに希釈し、これを使用して、９６ウェルフォーマット中でＨＣＶレプリコン細胞に投与した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％だった。ＨＣＶレプリコン細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間で、細胞はまだサブコンフルエント（subconfluent）であった場合、処理された。ＬＵＣシグナルを減少させた化合物を、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））によって測定した。阻害率（％）を、コントロール細胞（未治療のＨＣＶレプリコン）に関連して化合物濃度ごとに測定して、ＥＣ50を算出した。化合物１及び２の両方とも、ＥＣ50が＜１μＭ未満であった。
（実施例Ｂ）
ＮＳ５Ｂ阻害アッセイ
ＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１（Ｄｅｌｔａ−２１）の酵素活性を、トリチウム化ＮＭＰの酸不溶性ＲＮＡ生成物の取り込みとして測定する。相補性ＩＲＥＳ（ｃＩＲＥＳ）ＲＮＡ配列を、２１％ Ａｄｅ、２３％ Ｕｒａ、２８％ Ｃｙｔ、及び２８％ Ｇｕａの塩基含量を有する、Ｃｏｎ−１株のＨＣＶ（−）鎖ＲＮＡの３’末端からの３７７個のヌクレオチドに対応するテンプレートとして使用する。ｃＩＲＥＳ ＲＮＡを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴ７転写キット（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を使用して転写し、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ｍａｘｉキット使用して精製する。ＨＣＶポリメラーゼ反応は、５０ｎＭのＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１、５０ｎＭのｃＩＲＥＳ ＲＮＡ、約０．５μＣｉのトリチウム化ＮＴＰ、１μｍの競合するコールドＮＴＰ、２０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍｍのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４ｍｍのジチオスレイトール、及び４ｍｍのＭｇＣｌ2を含有する。標準反応は、阻害剤の濃度を増加させながら、３７℃で２時間インキュベートされる。反応の終了時に、ＲＮＡは、１０％ ＴＣＡにより沈殿し、酸不溶性ＲＮＡ生成物がサイズ排除９６ウェルプレートで濾過される。プレートを洗浄後、シンチレーション液体を添加し、放射線標識ＲＮＡ生成物が、Ｔｒｉｌｕｘ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンタを用いる標準手順に従って検出される。酵素触媒速度が５０％だけ減少する化合物濃度（ＩＣ50）は、データを非線型回帰（シグモイド）にフィッティングすることによって算出される。
ＮＳ５Ｂ阻害アッセイ
ＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１（Ｄｅｌｔａ−２１）の酵素活性を、トリチウム化ＮＭＰの酸不溶性ＲＮＡ生成物の取り込みとして測定する。相補性ＩＲＥＳ（ｃＩＲＥＳ）ＲＮＡ配列を、２１％ Ａｄｅ、２３％ Ｕｒａ、２８％ Ｃｙｔ、及び２８％ Ｇｕａの塩基含量を有する、Ｃｏｎ−１株のＨＣＶ（−）鎖ＲＮＡの３’末端からの３７７個のヌクレオチドに対応するテンプレートとして使用する。ｃＩＲＥＳ ＲＮＡを、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴ７転写キット（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を使用して転写し、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ｍａｘｉキット使用して精製する。ＨＣＶポリメラーゼ反応は、５０ｎＭのＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１、５０ｎＭのｃＩＲＥＳ ＲＮＡ、約０．５μＣｉのトリチウム化ＮＴＰ、１μｍの競合するコールドＮＴＰ、２０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍｍのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４ｍｍのジチオスレイトール、及び４ｍｍのＭｇＣｌ2を含有する。標準反応は、阻害剤の濃度を増加させながら、３７℃で２時間インキュベートされる。反応の終了時に、ＲＮＡは、１０％ ＴＣＡにより沈殿し、酸不溶性ＲＮＡ生成物がサイズ排除９６ウェルプレートで濾過される。プレートを洗浄後、シンチレーション液体を添加し、放射線標識ＲＮＡ生成物が、Ｔｒｉｌｕｘ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンタを用いる標準手順に従って検出される。酵素触媒速度が５０％だけ減少する化合物濃度（ＩＣ50）は、データを非線型回帰（シグモイド）にフィッティングすることによって算出される。
（実施例Ｃ）
ヒト肝細胞における化合物半減期の測定
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１０ｍＭの原液を形成する。主要ヒト肝細胞を６ウェルプレートで培養し、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ社の特許品である栄養補助混合物を含有するＷｉｌｌｉａｍｓ Ｅ．培地で維持する。細胞濃度はウェルあたりおよそ１．５〜２百万個の細胞である。ウェルあたり３ｍＬの培地に配置されたヒト肝細胞を、３７℃、５％ ＣＯ2で細胞培養インキュベータ内で一晩（＞１８時間）順応させる。試験化合物の原液のアリコート（１５μＬ）をそれぞれのウェルに添加して、最終濃度５０μＭを得た。３７℃、５％ ＣＯ2で２４時間インキュベート後、試験化合物を含有するインキュベーション培地を吸引し、３ｍＬのブランクのインキュベーション培地と置換する。その後、０時間時点の収集後、細胞をインキュベータに戻す。ＮＴＰ安定性アッセイの時点は、０、３、６、１０、２４、及び４８時間である。細胞数（ウェルあたり１．５又は２百万個の細胞）を使用して、試験化合物濃度をミクロモル〜ピコモル／百万細胞に正規化する。
ヒト肝細胞における化合物半減期の測定
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１０ｍＭの原液を形成する。主要ヒト肝細胞を６ウェルプレートで培養し、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ社の特許品である栄養補助混合物を含有するＷｉｌｌｉａｍｓ Ｅ．培地で維持する。細胞濃度はウェルあたりおよそ１．５〜２百万個の細胞である。ウェルあたり３ｍＬの培地に配置されたヒト肝細胞を、３７℃、５％ ＣＯ2で細胞培養インキュベータ内で一晩（＞１８時間）順応させる。試験化合物の原液のアリコート（１５μＬ）をそれぞれのウェルに添加して、最終濃度５０μＭを得た。３７℃、５％ ＣＯ2で２４時間インキュベート後、試験化合物を含有するインキュベーション培地を吸引し、３ｍＬのブランクのインキュベーション培地と置換する。その後、０時間時点の収集後、細胞をインキュベータに戻す。ＮＴＰ安定性アッセイの時点は、０、３、６、１０、２４、及び４８時間である。細胞数（ウェルあたり１．５又は２百万個の細胞）を使用して、試験化合物濃度をミクロモル〜ピコモル／百万細胞に正規化する。
それぞれの指定された時点において、プレートはインキュベータから取り去られ、インキュベーション培地は、指定されたウェルから除去される。細胞を、７００μＬの冷却０．９％ ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、以降の洗浄から洗浄緩衝液を吸引する。その後、ウェルの中へ７００μＬのメタノール／水（７０／３０）を添加することによって細胞を溶解させる。細胞リフターを使用して細胞を収穫して、プレートから細胞を除去する。細胞可溶化物をエッペンドルフチューブの中に移し、−２０℃で少なくとも３時間格納する。エッペンドルフチューブを１分間ボルテックスし、１０分間、１４，０００ｒｐｍで遠心分離した後、洗浄したエッペンドルフチューブの中へ上清を移し、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ内で乾燥させる。残渣を５００μＬの１ｍＭ リン酸アンモニウムで戻し、１分間ボルテックスし、１０分間、１４，０００ｒｐｍで遠心分離する。内部標準（Ｎ６−ベンゾイルアデノシン）を５０μＬのアリコートの上清に添加し、オートサンプラーバイアル瓶に移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行う。ＮＴＰの定量化のために、水中、３ｍＭのＮＴＰ原液を水で希釈して、一組の校正用スパイク溶液を得る。スパイク溶液のアリコートを（研究サンプルと同様に処置された、試験物のないインキュベートされたヒト肝細胞からの）コントロール細胞サンプルにスパイクし、内部標準を添加して、ＮＴＰ細胞校正基準を形成する。処理された研究サンプル及び校正基準をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、ＮＴＰ濃度を測定する。主要ヒト肝細胞由来のＮＴＰの定量化を、Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＴＣ ＰＡＬオートサンプラを有するＳｈｉｍａｄｚｕ（登録商標）ＬＣ−２０ＡＤ ＨＰＬＣシステムに結合されたＡＢ−Ｓｃｉｅｘ（登録商標）ＡＰＩ３２００タンデムトリプル四重極質量分析計のＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウェアを使用して実施する。ＨＰＬＣカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（３μｍ粒径、５０×２ｍｍ）のカラムである。Ｍｏｂｉｌｅ ＰｈａｓｅＡは、水中において、３ｍＭ ギ酸アンモニウム及び１０ｍＭ ジメチルヘキシルアミン（ＤＭＨＡ）から構成された。Ｍｏｂｉｌｅ ＰｈａｓｅＢは、１：１の水／アセトニトリルにおいて、３ｍＭ ギ酸アンモニウム及び１０ｍＭ ＤＭＨＡから構成された。サンプルごとの稼働時間は、ＮＴＰの負イオンＭＳ／ＭＳ検出に結合されたグラジエントＬＣ分離を使用して１０又は２０分である。
（実施例Ｄ）
化合物の組み合わせ
組み合わせ試験
２種以上の試験化合物を、安定ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）リポーターを有するＨｕｈ７細胞におけるＨＣＶ遺伝子型１ｂＨＣＶレプリコンを使用して互いに組み合わせて試験する。細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ（Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ））、２ｍＭＬ−グルタミン、及び非必須アミノ酸（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ（Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ））で、標準的な条件下で培養する。ＨＣＶレプリコン細胞を、１０％ＦＢＳを有するＤＭＥＭにおいてウェルあたり１０4個の細胞密度で９６ウェルプレートに配置する。次の日、培養培地を、コントロールとしての化合物ではなく、２％ ＦＢＳ及び０．５％ ＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈される試験化合物、又は２％ ＦＢ及び０．５％ ＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈される１種又は２種以上の化合物と化合物１８との組み合わせのいずれか一方を含有するＤＭＥＭと置換する。細胞を、コントロールとしての化合物ではなく、試験化合物、又は化合物の組み合わせで７２時間インキュベートする。試験化合物の組み合わせの直接的な効果は、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））によって判定されるように、ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）系リポーターを使用して試験することができる。個別の化合物及び２種以上の試験化合物の固定された比率の組み合わせに対して用量反応曲線が得られる。
化合物の組み合わせ
組み合わせ試験
２種以上の試験化合物を、安定ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）リポーターを有するＨｕｈ７細胞におけるＨＣＶ遺伝子型１ｂＨＣＶレプリコンを使用して互いに組み合わせて試験する。細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ（Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ））、２ｍＭＬ−グルタミン、及び非必須アミノ酸（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ（Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ））で、標準的な条件下で培養する。ＨＣＶレプリコン細胞を、１０％ＦＢＳを有するＤＭＥＭにおいてウェルあたり１０4個の細胞密度で９６ウェルプレートに配置する。次の日、培養培地を、コントロールとしての化合物ではなく、２％ ＦＢＳ及び０．５％ ＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈される試験化合物、又は２％ ＦＢ及び０．５％ ＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈される１種又は２種以上の化合物と化合物１８との組み合わせのいずれか一方を含有するＤＭＥＭと置換する。細胞を、コントロールとしての化合物ではなく、試験化合物、又は化合物の組み合わせで７２時間インキュベートする。試験化合物の組み合わせの直接的な効果は、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））によって判定されるように、ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）系リポーターを使用して試験することができる。個別の化合物及び２種以上の試験化合物の固定された比率の組み合わせに対して用量反応曲線が得られる。
組み合わせの効果を評価するために利用される方法は、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩと呼ばれるプログラムを使用する。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩソフトウェアは、Ｍ．Ｐｒｉｃｈａｒｄ博士（ミシガン大学）の厚意により提供されている。Ｐｒｉｃｈａｒｄ Ｍｏｄｅｌにより、薬物の相互作用の三次元調査及び２種以上の阻害剤の格子状の組み合わせを使用してレプリコンアッセイを行なうことにより生成される相乗効果体積（単位：μＭ2％）の算出が可能である。相乗効果の体積（正体積）又は拮抗作用の体積（負体積）は、２種の薬物の濃度の変化あたりの相乗効果又は拮抗作用の相対量を表す。相乗効果及び拮抗作用の体積を、Ｂｌｉｓｓの独立性モデルに基づいて定義する。このモデルにおいて、−２５未満の相乗効果体積は、拮抗的相互作用を示し、−２５〜２５の範囲の体積は、相加行為を示し、２５〜１００の範囲の体積は、相乗作用行為を示し、体積＞１００は、強力な相乗作用行為を示す。化合物の組み合わせに関するｉｎ ｖｉｔｒｏでの相加行為、相乗作用行為及び強力な相乗作用行為の判定は、感染した患者に対する、化合物の組み合わせをｉｎ ｖｉｖｏで投与する治療の恩恵を予測する際に利用することができる。
上記は、明確にし、かつ理解させる目的で実例及び実施例として詳細に記載されているが、本開示の趣旨から逸脱することなく、多数かつ様々な変更がなされ得ることが、当業者には理解されよう。したがって、本明細書に開示される形態は一例にすぎず、本開示の範囲を限定するのではなく、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に付随する全ての変更例及び代替例に及び得ることも意図されることが、明快に理解されるべきである。
Claims (108)
- 以下の構造：
Ｂ1は、置換されていてもよい
−−−−−−−−は、存在しないか、又は単結合であり、
−−−−−−−−が単結合である場合、ＲPは、
−−−−−−−−が存在しない場合、ＲPは、水素又は
Ｒ1は、−Ｏ−で置換されていてもよいアリール、
Ｒ2は、Ｏ-、−ＯＨ、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体及び
ただし、Ｒ2がＯ-又は−ＯＨの場合、Ｒ1は、
Ｒ3、それぞれのＲ6及びＲ7は、独立して水素又は重水素であり、
Ｒ5は、−ＯＨ又はＦであり、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、独立して存在しないか、又は水素であり、
Ｂ1A、Ｂ2A、Ｂ3A及びＢ4Aは、独立して水素又は重水素であり、
Ｂ5Aは、−Ｏ−で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル又は−ＮＨ2であり、
Ｒp1は、Ｏ-、ＯＨ、−Ｏ−で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、−Ｏ−で置換されていてもよいアリール、
Ｒp2、Ｒp3、Ｒp5及びＲp6は、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒp4及びＲp7は、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、及び置換されていてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒp8及びＲp9は、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択され、
ｎは、０又は１であり、
ｒは、１又は２であり、
ｕは、３、４、又は５であり、
Ｚp1は、Ｏ又はＳである］を有する、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - −−−−−−−−は、存在せず、ＲPは、
- Ｒ1は、−Ｏ−で置換されていてもよいアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
- Ｒ1は、−Ｏ−で置換されていてもよいフェニルである、請求項３に記載の化合物。
- Ｒ1は、−Ｏ−で置換されていてもよいナフチルである、請求項３に記載の化合物。
- Ｒ2は、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ2は、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
- Ｒ2は、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ2は、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル及びロイシンイソプロピルエステルからなる群から選択される置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項８に記載の化合物。
- Ｒ2は、
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ1〜6−アルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）及び置換されていてもよいハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ12は、水素、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、置換されていてもよいＣ1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ6アリール、置換されていてもよいＣ10アリール及び置換されていてもよいアリール（Ｃ1〜6アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ13は、水素若しくは置換されていてもよいＣ1〜4−アルキルであり、
又はＲ12及びＲ13は、互いに結合して、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルを形成する］、である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。 - Ｒ12は、水素である、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ12は、置換されていてもよいＣ1〜6−アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ13は、水素である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ13は、置換されていてもよいＣ1〜4アルキルである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ11は、置換されていてもよいＣ1〜6アルキルである、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ11は、置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルである、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
-
- Ｒ1及びＲ2は、それぞれ
- Ｒ2は、Ｏ-又は−ＯＨであり、Ｒ1は、
- Ｒ1は、Ｏ-又は−ＯＨである、請求項１９に記載の化合物。
- Ｒ1は、
- ｎは、０である、請求項２１に記載の化合物。
- ｎは、１である、請求項２１に記載の化合物。
- −−−−−−−−は、存在せず、ＲPは、水素であり、Ｒ4は、−ＯＨ又はＦである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ4は、−ＯＨである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ4は、Ｆである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
- −−−−−−は、単結合であり、ＲPは、
- Ｒp1は、Ｏ-又は−ＯＨである、請求項２７に記載の化合物。
- Ｒp1は、−Ｏ−で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
- Ｒp1は、−Ｏ−で置換されていてもよいアリールである、請求項２７に記載の化合物。
- Ｒp1は、
- Ｒp2及びＲp3のうち少なくとも一方は、水素である、請求項３１に記載の化合物。
- Ｒp2及びＲp3は両方とも、水素である、請求項３１に記載の化合物。
- Ｒp2及びＲp3のうち少なくとも一方は、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
- Ｒp2及びＲp3は両方とも、独立して、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
- Ｒp2及びＲp3のうち少なくとも一方は、置換されていてもよいアリールである、請求項３１に記載の化合物。
- Ｒp2及びＲp3は両方とも、独立して、置換されていてもよいアリールである、請求項３１に記載の化合物。
- Ｒp4は、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール及び置換されていてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒp1は、
- Ｒp5及びＲp6のうち少なくとも一方は、水素である、請求項３９に記載の化合物。
- Ｒp5及びＲp6は両方とも、水素である、請求項３９に記載の化合物。
- Ｒp5及びＲp6のうち少なくとも一方は、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
- Ｒp5及びＲp6は両方とも、独立して、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
- Ｒp5及びＲp6のうち少なくとも一方は、置換されていてもよいアリールである、請求項３９に記載の化合物。
- Ｒp5及びＲp6は両方とも、独立して、置換されていてもよいアリールである、請求項３９に記載の化合物。
- Ｚp1は、Ｏである、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｚp1は、Ｓである、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒp7は、水素、置換されていてもよいＣ1〜24アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1〜24アルキル、置換されていてもよい−Ｏ−アリール、置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロアリール及び置換されていてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項３９〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒp1は、
- ｒは、１である、請求項４９に記載の化合物。
- ｒは、２である、請求項４９に記載の化合物。
- Ｒp8は、水素である、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒp8は、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルである、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒp8は、置換されていてもよいアリールである、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒp1は、
- ｕは、３である、請求項５５に記載の化合物。
- ｕは、４である、請求項５５に記載の化合物。
- ｕは、５である、請求項５５に記載の化合物。
- Ｒp9は、水素である、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒp9は、置換されていてもよいＣ1〜24アルキルである、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒp9は、置換されていてもよいアリールである、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒp1は、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸である、請求項２７に記載の化合物。
- Ｒp1は、置換されていてもよいＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項２７に記載の化合物。
- Ｒ3は、水素である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ3は、重水素である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ5は、−ＯＨである、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ5は、Ｆである、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも１つのＲ6は、水素である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも２つのＲ6は、水素である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれのＲ6は、水素である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも１つのＲ6は、重水素である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも２つのＲ6は、重水素である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれのＲ6は、重水素である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ7は、水素である、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ7は、重水素である、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｂ1は、置換されていてもよい
- Ｂ1A及びＢ2Aのうち少なくとも一方は、水素である、請求項７６に記載の化合物。
- Ｂ1A及びＢ2Aは両方とも、水素である、請求項７６に記載の化合物。
- Ｂ1A及びＢ2Aのうち少なくとも一方は、重水素である、請求項７６に記載の化合物。
- Ｂ1A及びＢ2Aは両方とも、重水素である、請求項７６に記載の化合物。
- Ｂ1は、置換されていてもよい
- Ｂ3Aは、水素である、請求項８１に記載の化合物。
- Ｂ3Aは、重水素である、請求項８１に記載の化合物。
- Ｂ1は、置換されていてもよい
- Ｂ4Aは、水素である、請求項８４に記載の化合物。
- Ｂ4Aは、重水素である、請求項８４に記載の化合物。
- Ｂ5Aは、−Ｏ−で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルである、請求項８４〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記−Ｏ−で置換されていてもよいＣ1〜6アルキルは、−ＯＣＨ2ＣＨ3である、請求項８７に記載の化合物。
- Ｂ5Aは、−ＮＨ2である、請求項８４〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
-
-
-
-
- 有効量の請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物。
- ＨＣＶ感染を寛解させるか又は治療するための薬剤を調製するための請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９４に記載の医薬組成物の使用。
- Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための薬剤を調製するための、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための薬剤を調製するための、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞と接触させることによって、ＨＣＶ感染を寛解させるか又は治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- ＨＣＶ感染を寛解させるか又は治療するための薬剤の調製における請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９４に記載の医薬組成物の使用であって、該薬剤は、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物からなる群、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の作用剤と組み合わせた使用のために製造される、使用。
- Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させるための薬剤の調製における請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該薬剤は、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物からなる群、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の作用剤と組み合わせた使用のために製造される、使用。
- 前記１種又は２種以上の作用剤は、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１１、６００１〜６０７８、７０００〜７０２７、８０００〜８０１６及び９０００〜９１０５からなる群、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される、請求項９９又は１００に記載の使用。
- ＨＣＶ感染に罹患している被験体に、有効量の請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９４に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＨＣＶ感染を寛解させるか又は治療する方法。
- Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９４に記載の医薬組成物と接触させることを含む、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法。
- Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９４に記載の医薬組成物と接触させることを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
- Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９４に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＣＶ感染を寛解させるか又は治療する方法。
- 有効量の請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物からなる群、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の作用剤と組み合わせて、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させることを含む、ＨＣＶ感染を寛解させるか又は治療する方法。
- インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、式（ＣＣ）の化合物及び式（ＤＤ）の化合物からなる群、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上の作用剤と組み合わせて、有効量の請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物を、ＨＣＶ感染に罹患している被験体へ投与することを含む、ＨＣＶ感染を寛解させるか又は治療する方法。
- 前記１種又は２種以上の作用剤は、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１１、６００１〜６０７８、７０００〜７０２７、８０００〜８０１６及び９０００〜９１０５からなる群、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される、請求項１０６又は１０７に記載の方法。
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