JP2017537621A - Dna抗体構築物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年12月1日出願の米国仮特許出願第62/086,157号、及び2015年9月2日出願の米国仮特許出願第62/213,166号に対する優先権を主張するものであり、これらの出願は、参照することでそれら全体が本明細書に組み入れられる。
特に定義していない限り、本明細書で使用する全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。矛盾が生じる場合には、定義を含めて本明細書が優先となる。本発明の実施または試験において、本明細書中に記載されたものと同様または同等の方法及び材料を用いることはできるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及する全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の引用文献は、引用によりそれらの全体が組み入れられる。尚、本明細書で開示した材料、方法、及び実施例は単なる例示であり、限定することを意図していない。
本発明は、抗体、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードする組み換え核酸配列を含む組成物に関する。組成物は、それを必要とする対象に投与された場合、対象内で合成抗体の生成をもたらし得る。合成抗体は、対象内に存在する標的分子(すなわち、抗原)に結合することができる。かかる結合は、抗原を中和し、別の分子、例えば、タンパク質または核酸によって抗原の認識をブロックし、抗原に免疫応答を引き起こすかまたは誘発することができる。
上述したように、組成物は、組み換え核酸配列を含んでいてもよい。組み換え核酸配列は、抗体、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードし得る。以下により詳細に抗体について記載する。
組み換え核酸配列は、1つ以上の組み換え核酸配列構築物を含んでいてもよい。組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の構成要素を含んでいてもよい。以下により詳細に記載する。
組み換え核酸配列構築物は、重鎖ポリペプチド、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードする異種核酸を含んでいてもよい。重鎖ポリペプチドは、可変重鎖(VH)領域及び/または少なくとも1つの定常重鎖(CH)領域を含んでいてもよい。少なくとも1つの定常重鎖領域は、定常重鎖領域1(CH1)、定常重鎖領域2(CH2)、定常重鎖領域3(CH3)、及び/またはヒンジ領域を含んでいてもよい。
組み換え核酸配列構築物は、軽鎖ポリペプチド、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードする異種核酸配列を含んでいてもよい。軽鎖ポリペプチドは、可変軽鎖(VL)領域及び/または定常軽鎖(CL)領域を含んでいてもよい。
組み換え核酸配列構築物は、プロテアーゼ切断部位をコードする異種核酸配列を含んでいてもよい。プロテアーゼ切断部位は、プロテアーゼまたはペプチダーゼによって認識することができる。プロテアーゼは、エンドペプチダーゼまたはエンドプロテアーゼであってもよく、フリン、エラスターゼ、HtrA、カルパイン、トリプシン、キモトリプシン、トリプシン及びペプシンが挙げられるが、これらに限定されない。プロテアーゼは、フリンであってもよい。他の実施形態において、プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、または内部ペプチド結合を切断する(すなわち、N−末端またはC−末端ペプチド結合を切断しない)任意のプロテアーゼであってもよい。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のリンカー配列を含んでいてもよい。リンカー配列は、本明細書に記載の1つ以上の構成要素を空間的に分離もしくは連結することができる。他の実施形態において、リンカー配列は、2つ以上のポリペプチドを空間的に分離もしくは連結するアミノ酸配列をコードすることができる。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のプロモーターを含んでいてもよい。1つ以上のプロモーターは、遺伝子発現を推進し、かつ、調節することが可能な任意のプロモーターであってもよい。かかるプロモーターは、DNA依存RNAポリメラーゼ経由の転写に要するシス作用配列要素である。遺伝子発現の指示に用いられるプロモーターは、特定の用途に依って選択される。プロモーターは、組み換え核酸配列構築物の転写開始部から、これがその天然の設定における転写開始部位からの距離であるのとほぼ同じ距離に配置される。しかしながら、この距離の変動は、プロモーター機能の喪失を伴うことなく、適合されることができる。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のイントロンを含んでいてもよい。各イントロンは、機能的スプライスドナー部位及び機能的スプライスアクセプター部位を含んでいてもよい。イントロンは、スプライシングのエンハンサーを含んでいてもよい。イントロンは、効率のよいスプライシングに必要な1つ以上のシグナルを含んでいてもよい。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の転写終結領域を含んでいてもよい。転写終結領域は、効率よい終結を提供するためにコード配列の下流であってもよい。転写終結領域は、上述のプロモーターと同じ遺伝子から得てもよいし、あるいは、1つ以上の異なる遺伝子から得てもよい。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の開始コドンを含んでいてもよい。開始コドンは、コード配列の上流に位置してもよい。開始コドンは、コード配列と共にインフレームであってもよい。開始コドンは、効率のよい翻訳開始に必要な1つ以上のシグナルと関連していてもよく、例えば、リボソーム結合部位と関連していてもよいが、これに限定されない。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の終結または終止コドンを含んでいてもよい。終結コドンは、コード配列の下流であってもよい。終結コドンは、コード配列と共にインフレームであってもよい。終結コドンは、効率のよい翻訳終結に必要な1つ以上のシグナルと関連していてもよい。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のポリアデニル化シグナルを含んでいてもよい。ポリアデニル化シグナルは、効率のよい転写産物のポリアデニル化に必要な1つ以上のシグナルを含んでいてもよい。ポリアデニル化シグナルは、コード配列の下流に位置してもよい。ポリアデニル化シグナルは、SV40ポリアデニル化シグナル、LTRポリアデニル化シグナル、ウシ成長ホルモン(bGH)ポリアデニル化シグナル、ヒト成長ホルモン(hGH)ポリアデニル化シグナル、またはヒトβ−グロビンポリアデニル化シグナルであってもよい。SV40ポリアデニル化シグナルは、pCEP4プラスミド(インビトロジェン、サンディエゴ、カリフォルニア州)からのポリアデニル化シグナルであってもよい。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のリーダー配列を含んでいてもよい。リーダー配列は、シグナルペプチドをコードすることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリン(Ig)シグナルペプチドであってもよく、例えば、IgGシグナルペプチド及びIgEシグナルペプチドであるが、これらに限定されない。
上述したように、組み換え核酸配列は、1つ以上の組み換え核酸配列構築物を含んでいてもよく、各々の組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の構成要素を含んでいてもよい。1つ以上の構成要素は、先に詳しく説明した通りである。1つ以上の構成要素は、組み換え核酸配列構築物に含まれる場合、互いに任意の順序で配置してもよい。いくつかの実施形態において、1つ以上の構成要素は、後述の組み換え核酸配列構築物に配置される。
一つの配置構成において、第1の組み換え核酸配列構築物は、重鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列を含んでいてもよく、第2の組み換え核酸配列構築物は、軽鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列を含んでいてもよい。
第2の配置構成において、前記組み換え核酸配列構築物は、重鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列及び軽鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列を含んでいてもよい。重鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列は、軽鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列の上流(または5’)に位置してもよい。あるいは、軽鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列は、重鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列の上流(または5’)に位置してもよい。
上述したように、組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の構成要素の中で、重鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列及び/または軽鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列を含んでいてもよい。従って、組み換え核酸配列構築物は、重鎖ポリペプチド及び/または軽鎖ポリペプチドを発現し易くすることができる。
上述の組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のベクターに配置し得る。1つ以上のベクターは、複製起点を含んでいてもよい。1つ以上のベクターは、プラスミド、バクテリオファージ、細菌人工染色体、または酵母人工染色体であってもよい。1つ以上のベクターは、自己複製過剰染色体ベクターまたは宿主ゲノムに組み込むベクターのいずれかであってもよい。
1つ以上のベクターは、環状プラスミドまたは線状核酸であってもよい。環状プラスミド及び線状核酸は、適切な対象細胞中で特定のヌクレオチド配列の発現を誘導することができる。組み換え核酸配列構築物を含む1つ以上のベクターは、キメラであってもよい。これは、その構成要素のうちの少なくとも1つが、他の構成要素のうちの少なくとも1つに対して異種であることを意味する。
1つ以上のベクターは、プラスミドであってもよい。プラスミドは、組み換え核酸配列構築物を備えた細胞をトランスフェクトするのに有用であり得る。プラスミドは、組み換え核酸配列構築物を対象に導入するのに有用であり得る。プラスミドは、調節配列も含んでもよく、これは、プラスミドを投与された細胞中での遺伝子発現に十分に適していてもよい。
1つ以上のベクターは、環状プラスミドであってもよく、これは、標的細胞を統合によって細胞性ゲノムに形質転換してもよく、あるいは、染色体外に存在してもよい(例えば、複製起点をもつ自律複製プラスミド)。ベクターは、pVAX、pcDNA3.0、provax、または、組み換え核酸配列構築物によってコードされる重鎖ポリペプチド及び/または軽鎖ポリペプチドを発現可能な任意の他の発現ベクターであってもよい。
本明細書で提供されるのは、組み換え核酸配列構築物が配置されている1つ以上のベクターを調製する方法である。最終的なサブクローニングステップの後、ベクターを、当該技術分野で公知の方法を用いて、大規模発酵タンクで細胞培養物に接種するのに用いることができる。
上述したように、組み換え核酸配列は、抗体、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードすることができる。抗体は、抗原(以下により詳細に記載する)に結合するかまたは該抗原と反応することができる。
組み換え核酸配列は、二重特異性抗体、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードすることができる。二重特異性抗体は、2つの抗原、例えば、以下でより詳細に記載される抗原の2つに結合するかまたは該抗原と反応することができる。二重特異性抗体は、本明細書に記載の抗体の2つの断片からなってもよいため、二重特異性抗体は、2つの所望の標的分子に結合するかまたは該標的分子と反応することができる。該標的分子は、抗原(以下により詳細に記載する)、リガンド(例えば、受容体のリガンド)、受容体(例えば、受容体上のリガンド結合部位)、リガンド受容体複合体、及びマーカー(例えば、癌マーカー)を含み得る。
組み換え核酸配列は、二官能性抗体、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードすることができる。二官能性抗体は、以下に記載される抗原に結合するかまたは該抗原と反応することができる。二官能性抗体は、抗原の認識及び抗原への結合を超えて、抗体にさらなる機能性を付与するように修飾されてもよい。かかる修飾は、因子Hまたはその断片へのカップリングであってもよいが、これに限定されない。因子Hは、補体活性化の可溶性調節因子であるため、補体介在性溶解(CML)を介して免疫応答に寄与し得る。
上述のように、抗体は、対象中の抗体の半減期を延長させるかまたは短縮させるように修飾されてもよい。修飾は、対象の血清中の抗体の半減期を延長させるかまたは短縮させることができる。
d.脱フコシル化
組み換え核酸配列は、フコシル化されていない抗体(すなわち、脱フコシル化された抗体または非フコシル化抗体)、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードすることができる。フコシル化には、分子へのフコース糖の付加、例えば、N−グリカン、O−グリカン及び糖脂質へのフコースの付着が含まれる。従って、脱フコシル化された抗体では、フコースは、定常領域の炭水化物鎖に付着していない。次に、このフコシル化の欠如は、フコシル化抗体と比較して、抗体によるFcγRIIIa結合及び抗体指向性細胞傷害性(ADCC)活性を改善し得る。従って、いくつかの実施形態において、非フコシル化抗体は、フコシル化抗体と比較して、ADCC活性の増加を呈し得る。
抗体は、抗原と関連する疾患の抗体依存性感染増強(ADE)を低減または防止するが、抗原を中和するように修飾されてもよい。例えば、抗体は、以下でより詳細に記載されるDENVと関連する疾患のADEを低減または防止するが、DENVを中和するように修飾されてもよい。
合成抗体は、抗原またはその断片あるいはその変異体に向けられるものである。抗原は、核酸配列、アミノ酸配列、またはその組み合わせであってもよい。核酸配列は、DNA、RNA、cDNA、その変異体、その断片、またはその組み合わせであってもよい。アミノ酸配列は、タンパク質、ペプチド、その変異体、その断片、またはその組み合わせであってもよい。
いくつかの実施形態において、抗原は外来である。外来抗原は、体内に導入された場合、免疫応答を刺激することが可能な任意の非自己物質(すなわち、対象の外部由来)である。
外来抗原は、ウイルス抗原、またはその断片、またはその変異体であってもよい。ウイルス抗原は、以下の科:アデノウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パポバウイルス科、パラミクソウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、またはトガウイルス科の一つからであってもよい。ウイルス抗原は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、チクングニヤウイルス(CHIKV)、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ポリオウイルス、肝炎ウイルス、例えば、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、E型肝炎ウイルス(HEV)、天然痘ウイルス(大痘瘡及び小痘瘡)、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ノーウォークウイルス、A型肝炎ウイルス、ヒトT−細胞白血病ウイルス(HTLV−I)、毛様細胞白血病ウイルス(HTLV−II)、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス(出血熱)、狂犬病ウイルス、エボラ出血熱ウイルス、マールブルグ・ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、1型単純ヘルペスウイルス(口腔ヘルペス)、2型単純ヘルペスウイルス(陰部ヘルペス)、帯状疱疹(水痘帯状疱疹、a.k.a.、水痘)、サイトメガロウイルス(CMV)(例えば、ヒトCMV)、エプステイン・バー・ウイルス(EBV)、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、ラッサ熱ウイルス、アレナウイルス、または発がん性ウイルス由来であってもよい。
ウイルス抗原は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)ウイルス由来であってもよい。いくつかの実施形態において、HIV抗原は、サブタイプAエンベロープタンパク質、サブタイプBエンベロープタンパク質、サブタイプCエンベロープタンパク質、サブタイプDエンベロープタンパク質、サブタイプB Nef−Revタンパク質、GagサブタイプA、B、C、またはDタンパク質、MPolタンパク質、核酸、またはEnv A、Env B、Env C、Env D、B Nef−Rev、Gag、またはその任意の組み合わせのアミノ酸配列であってもよい。
ウイルス抗原は、チクングニヤウイルス由来であってもよい。チクングニヤウイルスは、トガウイルス科のアルファウイルス属に属する。チクングニヤウイルスは、ヤブカ属などの感染蚊の刺咬によってヒトに伝染する。
ウイルス抗原は、デングウイルス由来であってもよい。デングウイルス抗原は、ウイルス粒子を形成する3つのタンパク質またはポリペプチド(C、prM、及びE)の1つであってもよい。デングウイルス抗原は、ウイルスの複製に関わる7つの他のタンパク質またはポリペプチド(NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS5)の1つであってもよい。デングウイルスは、DENV−1、DENV−2、DENV−3、及びDENV−4を含む、ウイルスの5つの株または血清型の1つであってもよい。抗原は、複数のデングウイルス抗原の任意の組み合わせであってもよい。
ウイルス抗原は、肝炎ウイルス抗原(すなわち、肝炎抗原)、またはその断片、またはその変異体を含んでいてもよい。肝炎抗原は、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、及び/またはE型肝炎ウイルス(HEV)の1つ以上由来の抗原または免疫原であってもよい。
ウイルス抗原は、HPV由来の抗原を含んでいてもよい。HPV抗原は、子宮頸癌、直腸癌、及び/またはその他の癌を引き起こすHPV型16、18、31、33、35、45、52、及び58由来であってもよい。HPV抗原は、性器疣贅を引き起こし、かつ、頭部癌及び頸部癌の原因としても知られるHPV型6及び11由来であってもよい。
ウイルス抗原は、RSV抗原を含んでいてもよい。RSV抗原は、ヒトRSV融合タンパク質(本明細書では、「RSV F」、「RSV Fタンパク質」、及び「Fタンパク質」と称することもある)、またはその断片あるいはその変異体であってもよい。ヒトRSV融合タンパク質は、RSVサブタイプA及びBの間で保存されてもよい。RSV抗原は、RSV長株(ジェンバンク(GenBank)AAX23994.1)由来のRSV Fタンパク質、またはその断片あるいはその変異体であってもよい。RSV抗原は、RSV A2株(ジェンバンクAAB59858.1)由来のRSV Fタンパク質、またはその断片あるいはその変異体であってもよい。RSV抗原は、RSV Fタンパク質の単量体、二量体、三量体、またはその断片あるいはその変異体であってもよい。
ウイルス抗原は、インフルエンザウイルス由来の抗原を含んでいてもよい。インフルエンザ抗原は、1つ以上のインフルエンザ血清型に対して哺乳動物中で免疫応答を引き起こすことができるものである。抗原は、全長翻訳産物HA0、サブユニットHA1、サブユニットHA2、その変異体、その断片、またはその組み合わせを含んでいてもよい。インフルエンザヘマグルチニン抗原は、複数株のA型インフルエンザ血清型H1、複数株のA型インフルエンザ血清型H2由来であっても、異なる複数株セットのA型インフルエンザ血清型H1由来のハイブリッド配列であっても、あるいは、複数株のB型インフルエンザ由来であってもよい。インフルエンザヘマグルチニン抗原は、B型インフルエンザ由来であってもよい。
ウイルス抗原は、エボラウイルス由来であってもよい。エボラウイルス疾患(EVD)またはエボラ出血熱(EHF)としては、5つの公知のエボラウイルス、ブンディブギョウイルス(BDBV)、エボラウイルス(EBOV)、スーダンウイルス(SUDV)、及びタイフォレストウイルス(TAFV、コートジボワールエボラウイルス(象牙海岸エボラウイルス、CIEBOV)とも呼ばれる)の任意の4つが挙げられる。
外来抗原は、細菌性抗原またはその断片あるいはその変異体であってもよい。細菌は、以下の門:アシドバクテリウム門、アクチノバクテリア門、アクウィフェクス門、バクテロイデス門、カルディセリクム門、クラミジア門、クロロビウム門、クロロフレクサス門、クリシオゲネス門、シアノバクテリア門、デフェリバクター門、デイノコックス・テルムス門、ディクチオグロムス門、エルシミクロビウム門、フィブロバクター門、フィルミクテス門、フソバクテリウム門、ゲマティモナス門、レンティスファエラ門、ニトロスピラ門、プランクトミケス門、プロテオバクテリア門、スピロヘータ門、シネルギステス門、テネリクテス門、サーモデスルフォバクテリア門、テルモトガ門、及びウェルコミクロビウム門の任意の1つ由来であってもよい。
細菌性抗原は、結核菌抗原(すなわち、TB抗原またはTB免疫原)、またはその断片、またはその変異体であってもよい。TB抗原は、TB抗原のAg85科、例えば、Ag85A及びAg85B由来であってもよい。TB抗原は、TB抗原のEsx科、例えば、EsxA、EsxB、EsxC、EsxD、EsxE、EsxF、EsxH、EsxO、EsxQ、EsxR、EsxS、EsxT、EsxU、EsxV、及びEsxW由来であってもよい。
外来抗原は、寄生虫抗原またはその断片あるいはその変異体であってもよい。寄生虫は、原虫、寄生蠕虫、または外部寄生虫であってもよい。寄生蠕虫(すなわち、蠕虫)は、扁虫(例えば、吸虫及び条虫)、鉤頭虫、または回虫(例えば、蟯虫)であってもよい。外部寄生虫は、シラミ、ノミ、マダニ、及びダニであってもよい。
外来抗原は、マラリア抗原(すなわち、PF抗原またはPF免疫原)、またはその断片、またはその変異体であってもよい。抗原は、マラリアの原因となる寄生虫由来であってもよい。マラリア病原性の寄生虫は、熱帯熱マラリア原虫であってもよい。熱帯熱マラリア原虫抗原は、スポロゾイト周囲(CS)抗原を含んでいてもよい。
外来抗原は、真菌抗原またはその断片あるいはその変異体であってもよい。真菌は、アスペルギルス種、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属酵母(例えば、カンジダ・アルビカンス)、コクシジオイデス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、皮膚糸状菌、フザリウム属種、ヒストプラスマ‐カプスラーツム、ケカビ亜門、ニューモシスチス・イロベチ、スポロトリックス‐シェンキィ、エクセロヒルム、またはクラドスポリウムであってもよい。
いくつかの実施形態において、抗原は、自己抗原である。自己抗原は、免疫応答を刺激することが可能な対象自身の体の構成要素であってもよい。いくつかの実施形態において、自己抗原は、対象が疾患状態、例えば、自己免疫疾患でなければ、免疫応答を誘発しない。
自己抗原は、ウィルムス腫瘍抑制遺伝子1(WT1)、その断片、その変異体、またはその組み合わせであってもよい。WT1は、プロリン/グルタミンリッチDNA−結合領域をN−末端に、かつ、4つの亜鉛フィンガーモチーフをC−末端に含む転写因子である。WT1は、泌尿生殖器系の正常な発達に関与しており、多くの因子、例えば、腫瘍抑制因子として知られるp53、及び細胞毒性薬による治療後に多数の部位でWT1を切断するセリンプロテアーゼHtrA2と相互作用する。WT1の突然変異により、腫瘍または癌形成、例えば、WT1を発現するウィルムス腫瘍または腫瘍がもたらされる。
自己抗原は、上皮成長増殖因子受容体(EGFR)、またはその断片あるいはその変異体を含んでいてもよい。EGFR(ErbB−1及びHER1とも呼ばれる)は、細胞外タンパク質リガンドの上皮細胞増殖因子ファミリー(EGFファミリー)メンバーの細胞表面受容体である。EGFRは、受容体のErbBファミリーメンバーであり、4つの密接に関連した受容体チロシン・キナーゼであるEGFR(ErbB−1)、HER2/c−neu(ErbB−2)、Her3(ErbB−3)、及びHer4(ErbB−4)を含む。EGFR発現または活性に影響を及ぼす突然変異は癌になり得る。
自己抗原は、コカイン受容体抗原であってもよい。コカイン受容体は、ドーパミン輸送体を含む。
自己抗原は、プログラム死1(PD−1)を含んでいてもよい。プログラム死1(PD−1)及びそのリガンドであるPD−L1及びPD−L2は、T細胞活性化、耐性、及び免疫病理学間のバランスを調節する抑制シグナルを送達する。PD−1は、膜貫通領域及び細胞内尾部に続く細胞外IgV領域を含む288アミノ酸細胞表面タンパク質分子である。
自己抗原は、4−1BBリガンドを含んでいてもよい。4−1BBリガンドは、TNF上科に属する2型の膜貫通糖タンパク質である。4−1BBリガンドは、活性化Tリンパ球上で発現されてもよい。4−1BBは、活性化誘発性T細胞共刺激分子である。4−1BB経由のシグナル伝達により、生存遺伝子が上方制御され、細胞分裂が高められ、サイトカイン産生が誘発され、T細胞の活性化誘発性細胞死が防止される。
自己抗原は、CD152(分化152のクラスター)としても知られるCTLA−4(細胞毒性Tリンパ球抗原4)を含んでいてもよい。CTLA−4は、T細胞の表面上に見られるタンパク質受容体であり、抗原への細胞性免疫攻撃をもたらす。抗原は、細胞外V領域、膜貫通領域、細胞質尾部、またはその組み合わせなどのCTLA−4の断片であってもよい。
自己抗原は、インターロイキン6(IL−6)を含んでいてもよい。IL−6は、限定されないが、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、鬱病、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、多発性骨髄腫、癌、ベーチェット病、及び関節リウマチを含む多くの疾患において炎症及び自己免疫プロセスを刺激する。
自己抗原は、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)を含んでいてもよい。MCP−1は、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド2(CCL2)または小誘導性サイトカインA2とも呼ばれる。MCP−1は、CCケモカインファミリーに属するサイトカインである。MCP−1は、組織傷害または感染のいずれかによって産生された炎症部位に、単球、記憶T細胞、及び樹枝状細胞を補充する。
自己抗原は、アミロイドベータ(Aβ)またはその断片あるいはその変異体を含んでいてもよい。Aβ抗原は、Aβ(X−Y)ペプチドを含み、X及びY両方を含むヒト配列Aβタンパク質のアミノ酸位置Xからアミノ酸位置Yのアミノ酸配列であり、特に、アミノ酸配列DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVI(アミノ酸位置1〜47に対応;ヒトクエリ配列)のアミノ酸位置Xからアミノ酸位置Yのアミノ酸配列またはその変異体である。Aβ抗原は、Aβ(X−Y)ポリペプチドのAβポリペプチドを含んでいてもよく、Xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、または32であってもよく、Yは、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、または15であってもよい。Aβポリペプチドは、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも36、少なくとも37、少なくとも38、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも41、少なくとも42、少なくとも43、少なくとも44、少なくとも45、または少なくとも46アミノ酸である断片を含んでいてもよい。
自己抗原は、インターフェロン(IFN)ガンマ誘発タンパク質10(IP−10)を含んでいてもよい。IP−10は、小誘導性サイトカインB10またはC−X−Cモチーフケモカイン10(CXCL10)としても知られる。CXCL10は、IFN−γに応答して、単球、内皮細胞、及び線維芽細胞などのいくつかの細胞型から分泌される。
自己抗原は、前立腺特異的膜抗原(PSMA)を含んでいてもよい。PSMAは、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII(GCPII)、N−アセチル−L−アスパルチル−L−グルタミン酸ペプチダーゼI(NAALADase I)、NAAGペプチダーゼ、または葉酸加水分解酵素(FOLH)としても知られる。PMSAは、前立腺癌細胞によって高発現される内在性膜タンパク質である。
いくつかの実施形態において、抗原は、外来抗原及び/または自己抗原以外の抗原である。
他の抗原は、HIV−1 VRC01であってもよい。HIV−1 VCR01は、HIVの中和CD4結合部位抗体である。HIV−1 VCR01は、HIV−1のgp120ループD、CD4結合ループ、及びV5領域内をはじめとするHIV−1の一部分と接触する。
他の抗原は、HIV−1 PG9であってもよい。HIV−1 PG9は、HIV(HIV−1)エンベロープ(Env)糖タンパク質(gp)三量体に優先的に結合し、かつ、ウイルスを広く中和するグリカン依存ヒト抗体の拡大ファミリーの創立メンバーである。
他の抗原は、HIV−1 4E10であってもよい。HIV−1 4E10は、中和抗HIV抗体である。HIV−1 4E10は、HIV−1の膜近接外部領域(MPER)にマップした線状エピトープに対するものであり、gp41細胞外ドメインのC末端に位置する。
他の抗原は、DV−SF1であってもよい。DV−SF1は、4つのデングウイルス血清型のエンベロープタンパク質に結合する中和抗体である。
他の抗原は、DV−SF2であってもよい。DV−SF2は、デングウイルスのエピトープに結合する中和抗体である。DV−SF2は、DENV4血清型に特異的であり得る。
他の抗原は、DV−SF3であってもよい。DV−SF3は、デングウイルスエンベロープタンパク質のEDIII A鎖に結合する中和抗体である。
組成物は、薬学的に許容しうる賦形剤をさらに含んでいてもよい。薬学的に許容しうる賦形剤は、ビヒクル、担体、または希釈剤としての機能的分子であり得る。薬学的に許容しうる賦形剤は、界面活性剤を含みうるトランスフェクション促進剤、例えば免疫刺激複合体(ISCOMS)、フロイント不完全アジュバント、モノホスホリル脂質AをはじめとするLPS類似体、ムラミルペプチド、キノン類似体、スクアレン及びスクアレンなどの小胞、ヒアルロン酸、脂質、リポソーム、カルシウムイオン、ウイルスタンパク質、ポリアニオン、ポリカチオン、もしくはナノ粒子、または他の公知のトランスフェクション促進剤であり得る。
また、本発明は、合成抗体の生成方法に関する。本方法は、組成物を、以下により詳細に記載の送達方法を用いてそれを必要とする対象に投与することを含んでいてもよい。従って、合成抗体は、組成物を対象に投与した際に、対象内もしくはインビボで生成される。
さらに、本発明は、上述の抗原に反応するかもしくは結合する上述の抗体の特定方法またはスクリーニング方法に関する。抗体を特定またはスクリーニングする本方法を当業者に公知の方法論で抗原に用いて、抗体を特定またはスクリーニングすることができる。かかる手法としては、ライブラリ(例えば、ファージディスプレイ)からの抗体の選択、動物の免疫化、続いて、抗体の単離及び/または精製が挙げられるが、これらに限定されない。
また、本発明は、組成物をそれを必要とする対象に送達する方法に関する。送達方法は、組成物を対象に投与することを含んでいてもよい。投与としては、インビボ電気穿孔付き及び無しのDNA注射、リポソーム介在送達、及びナノ粒子促進送達が挙げられるが、これらに限定されない。
電気穿孔による組成物の投与は、細胞膜に可逆的な孔を形成させるのに効果的なエネルギーパルスを哺乳動物の所望の組織に送達するように構成することができる電気穿孔装置を用いて達成され得、好ましくは、エネルギーパルスは、ユーザーにより入力されたプリセット電流に近い定電流である。電気穿孔装置は、電気穿孔構成要素及び電極アセンブリまたはハンドルアセンブリを含んでいてもよい。電気穿孔構成要素は、制御器、電流波形発生器、インピーダンステスタ、波形ロガー、入力要素、ステータス報告要素、コミュニケーションポート、メモリー成分、電源、及び電源スイッチをはじめとする電気穿孔装置の1種以上の様々な要素を含み、それらを組み込んでいてもよい。電気穿孔は、プラスミドによる細胞のトランスフェクションを容易化するインビボ電気穿孔装置、例えば、CELLECTRA EPシステム(イノビオファーマシューティカルズ社製、ペンシルベニア州プリマス・ミーティング)またはElgenエレクトロポレーター(イノビオファーマシューティカルズ社製、ペンシルベニア州プリマス・ミーティング)を用いて達成され得る。
また、本明細書で提供されるのは、合成抗体を対象内で生成することで、疾患に対する治療、防御、及び/または予防を、それを必要とする対象において行う方法である。本方法は、組成物を対象に投与することを含んでいてもよい。対象への組成物の投与は、上述の送達方法を用いて行うことができる。
以下に実施例を用いて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、説明のためだけに記載されるものと理解されるべきである。上記の説明及びこれらの実施例から、当業者であれば、本発明の必須の特徴を確認することができ、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の用途及び条件に適合させるために本発明の種々の変更例及び改変例を作ることができる。したがって、本明細書中に示され説明されているものに加え、本発明の種々の改変例が上記の説明から当業者には明らかであろう。そのような改変例も特許請求の範囲に含まれることが意図される。
細胞及び試薬。293T細胞及びTZM−Bl細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)及び抗生物質を添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;Gibco:インビトロジェン社製、カリフォルニア州)中で維持し、コンフルエンス時に継代させた。組み換えHIV−1 p24及びgp120 Env(rgp120)タンパク質をプロテインサイエンス社(Protein Science Inc.)から取得し、ペルオキシダーゼ共役ストレプトアビジンをジャクソン研究所(Jackson Laboratory)から取得した。記載されている細胞株及び他の試薬は、AIDS研究及び参照用試薬プログラム(AIDS Research and Reference Reagent Program)、Division of AIDS、NIAID、NIHから入手した。
ヒトmAb VRC01を広く中和する抗HIV−1エンベロープのVH及びVL−Ig(免疫グロブリン)鎖コード配列の両方のcDNAを、NIH AIDS Research and Reference Reagent Program経由でVRC(ワクチンリサーチセンター、NIH)から入手し、pVax1ベクターにクローニングした。上記の実施例2に示すように、生物活性のあるIg分子の産生を最大化及び最適化するために、いくつかの修飾を発現ベクターに組み込んだ。すなわち、これらの修飾により、コドン及びRNAの最適化及び安定化がもたらされ、リーダー配列の活用が増強され、プラスミドが高濃度で産生され、EP経由でインビボプラスミド送達が促進された。生成された構築物をヒトサイトメガロウイルス(CMV)由来の前初期プロモーターの制御下に置いた。これは、哺乳類細胞及び組織中で適切かつ効率のよい発現に重要である。この研究に用いた構築物の模式的なマップを図5A及び図5Bに示す。
pHIV−1Env−Fabの発現を評価するため、構築物を293T細胞にトランスフェクトした。コンセンサスHIV−1クレードB gp120タンパク質を用いたELISA免疫測定により、トランスフェクション後早ければ24時間でトランスフェクト293T細胞由来の上清中に抗HIV−1 Env−Fabの存在が確認された(図5C)。トランスフェクション後24〜72時間で高OD450nm値(すなわち、約0.5〜0.8の範囲)が細胞抽出物中で検出され、48時間でピーク及び平坦域に到達した。HIV Env糖タンパク質に対する抗HIV−1 Env Fabの特異性が、これらの結果により確認された。図5Cに示したデータの統計解析は以下の通りであった:pHIV−1 Env−Fab投与されたマウスの血清のOD450nm値は、22〜72時間の時点における測定において、pVax1対照と比較して有意(p<0.05、スチューデントt検定)であった。
DNAプラスミドからのインビボFab産生を実証するため、マウスにpHIV−1 Env Fabを筋肉内経路で投与し、次いでEPを介して送達を増強させた。DNAプラスミドを単回注入で送達し、投与してから12時間、1日、2日、3日、4日、7日、及び10日後に血清を回収した。その後、図6Aに示すように、ELISA分析により血清(1:100の希釈)のIg/Fabレベルを評価した。図6Aのデータ(pVax1及びHIV−1 Env−Fab両方の群からの個体マウスから)は、OD450nmとして示され、Ig/Fabレベルに比例していた。pHIV−1Env−Fabの単回投与後のFabの相対レベルは、1日目に検出可能となり、その後、経時的に増大したことが、これらのデータにより実証された。比較の目的で、実施例2に記載されているようにrgp120の単回投与/免疫化をBalb/Cマウスに施した後、血清を回収し、特定の抗gp120抗体レベルの程度及び寿命を判断するために、ELISAで経時的な分析(1:100希釈物)を行った。その結果を図6Bに示す。
pHIV−1Env−Fab投与されたマウスの血清を用いて、生成されたFabの、293T細胞によって一時的に発現された異なるHIV−Envタンパク質への結合について試験した。天然型のVRC01−mAbを陽性対照として用いて、細胞の表面上にEnvタンパク質を適切に発現させ、確実に検出した。先に示した通り、「無関係な/無関連な」Ig(Ig−E1M2)を陰性対照として用いた。図7A及び図7Bに示した通り、基本的に、異なるIgs/FabsでpVax1(すなわち、Envインサートを欠いた)トランスフェクト細胞に背景染色しただけであった。しかしながら、精製VRC01 mAbと、pHIV−1Env−Fab投与されたマウスの血清との両方において、コンセンサスクレードA Envプラスミド(pCon−Env−A)、または、一次HIV−1単離体であるpQ23Env17からEnvを発現する最適化クレードCプラスミド(pOpt−Env−A)のいずれかを発現するトランスフェクト細胞で著しい正の染色があった。さらに、pIg−E1M2投与されたマウスの血清では、HIV1 Envトランスフェクト細胞のいずれにおいてもバックグラウンドレベルを上回る染色が示されなかった。これらの結果を示すFACS分析を図7Aに示す。この実験のFACS分析(すなわち、図7A)からのデータを示す代表的なグラフを図7Bに示した。
pHIV−1Env−Fab投与されたマウスの血清を用いて、HIV−Env Fabの、トランスフェクト293T細胞によって一時的に発現されるHIV−1 Envタンパク質への結合について試験した。pHIV−1Env−Fabの投与6日後のマウスの血清を入手した。具体的に、クレードA、B、またはC株由来のHIV−1 Envを発現するプラスミドで細胞をトランスフェクトした。クレードA、B、及びC株は、92RW020、SF162、及びZM197であった。図12に示すように、pHIV−1Env−Fab投与されたマウスの血清が、クレードA、B、及びC HIV−1株由来のHIV−1 Envに結合したことで、HIV−1の多数のサブタイプ由来のHIV−1 Envと交差反応した抗体(すなわち、HIV−Env Fab)を血清が含んでいたことが示された。
上述したように、Fabは、VRC01抗体、すなわち、HIV−Env Fabから生成され、これは、コード化核酸を対象に投与した際にインビボ生成された。これらの研究をさらに拡張するため、VRC01抗体由来のIgG1抗体をコードする核酸配列を作成した。図13の模式図に示すように、IgG重鎖及び軽鎖をコードする核酸配列を、フリン切断部位とP2Aペプチド配列をコードする核酸配列とで分離した。P2Aペプチド配列は、プロテアーゼによって切断効率が増すため、別々のポリペプチドが切断後にもたらされた。
上記の実施例2〜8に記載したように、Fab(各鎖は別々のプラスミドから発現)は、VRC01抗体、すなわち、HIV−Env Fabから生成され、IgG(単一プラスミドから発現)は、VRC01抗体、すなわち、VRC01 IgGから生成された。これらの研究をさらに拡張するため、IgGは、VRC01抗体から生成され、ここで、重鎖(すなわち、可変重領域(VH)、定常重領域1(CH1)、ヒンジ領域、定常重領域2(CH2)、及び定常重領域3(CH3))及び軽鎖(すなわち、可変軽領域(VL)及び定常軽領域(CL))は、別々の構築物によってコードされた(図50及び図51)。本明細書では、このIgGのことを「HIV−1 VRC01 IgG」と呼ぶ。
VRC01 IgGに加えて、HIV−1 Envに反応性のあるIgGをコードする別の構築物を作成した。この構築物はHIV−1 Env−PG9であり、これを最適化し、発現ベクター内でクローニングした(図16A及び図16B)。最適化には、kozak配列(例えば、GCCACC)、リーダー配列の導入及びコドン最適化を含んでいた。HIV−1 Env−PG9 Igをコードする核酸配列を含む発現ベクターが作成されたことが、図16Cに示すような制限酵素消化によって確認された。図16Cにおいて、レーン1は未消化の発現ベクターであり、レーン2はBamHI及びXho1で消化された発現ベクターであり、レーンMはマーカーであった。
上述のHIV−1 Env−PG9 Igに加えて、一本鎖Fab(すなわち、単一転写産物に転写され、単一ポリペプチドに翻訳される核酸配列によってコードされたVH/CH1及びVL/CL)をPG9抗体(本明細書では、「HIV−1 PG9 scFab」と呼ぶ)に基づいて作成した。HIV−1 PG9 scFabをコードする核酸配列は、配列番号50及び図46に記載されている。図46において、下線及び二重下線は、この核酸配列をpVAX1ベクターにクローニングするのに用いたBamHI(GGATCC)及びXhoI(CTCGAG)を示し、太字は、開始(ATG)及び終止(TGATAA)コドンを示す。配列番号50に記載の核酸配列は、kozak配列(GCCACC)、コドン最適化、及びリーダー配列を含む最適化核酸配列であった。リーダー配列は、構築物の5’末端、すなわち、一本鎖Fabの前に位置していたため、リンカー配列によってコードされたシグナルペプチドは、一本鎖Fabのアミノ末端にペプチド結合で結合された。配列番号50に記載の核酸配列は、VH/CH1をコードする核酸配列と、VL/CLをコードする核酸配列との間に位置するリンカー配列も含んでいた。従って、配列番号50によってコードされるポリペプチドにおいて、アミノ酸配列は、VH/CH1及びVL/CLを一緒にするリンカー配列によってコードされた。配列番号50は、配列番号51及び図47に記載のアミノ酸配列、すなわち、HIV−1 PG9 scFabのアミノ酸配列をコードする。
VRC01 IgG及びHIV−1 Env−PG9 Igに加えて、HIV−1 Envに反応性のあるIgGをコードする別の構築物を作成した。この構築物はHIV−1 Env−4E10であり、これを最適化し、発現ベクター内でクローニングした(図17A及び図17B)。最適化には、kozak配列(例えば、GCC ACC)、リーダー配列の導入及びコドン最適化を含んでいた。HIV−1 Env−4E10 Igをコードする核酸配列を含む発現ベクターが作成されたことが、図17Cに示すような制限酵素消化によって確認された。図17Cにおいて、レーン1は未消化の発現ベクターであり、レーン2はBamHI及びXho1で消化された発現ベクターであり、レーンMはマーカーであった。
上述のHIV−1 Env−PG9 Igに加えて、一本鎖Fab(すなわち、単一転写産物に転写され、単一ポリペプチドに翻訳される核酸配列によってコードされたVH/CH1及びVL/CL)を4E10抗体(本明細書では、「HIV−1 4E10 scFab」と呼ぶ)に基づいて作成した。HIV−1 4E10 scFabをコードする核酸配列は、配列番号52及び図48に記載されている。図48において、下線及び二重下線は、この核酸配列をpVAX1ベクターにクローニングするのに用いたBamHI(GGA TCC)及びXhoI(CTC GAG)を示し、太字は、開始(ATG)及び終止(TGA TAA)コドンを示す。配列番号52に記載の核酸配列は、kozak配列(GCC ACC)、コドン最適化、及びリーダー配列を含む最適化核酸配列であった。リーダー配列は、構築物の5’末端、すなわち、一本鎖Fabの前に位置していたため、リンカー配列によってコードされたシグナルペプチドは、一本鎖Fabのアミノ末端にペプチド結合で結合された。配列番号52に記載の核酸配列は、VH/CH1をコードする核酸配列と、VL/CLをコードする核酸配列との間に位置するリンカー配列も含んでいた。従って、配列番号52によってコードされるポリペプチドにおいて、アミノ酸配列は、VH/CH1及びVL/CLを一緒にするリンカー配列によってコードされた。配列番号52は、配列番号53及び図49に記載のアミノ酸配列、すなわち、HIV−1 4E10 scFabのアミノ酸配列をコードした。
上述したように、HIV−1Env Fabの重(VH−CH1)鎖及び軽(VL−CL)鎖をコードする核酸配列を細胞またはマウスに送達する際に、HIV−1 Envに反応性のあるFabをインビボで組み立てたかもしくは生成した。コード化核酸配列を細胞または対象に送達する際に、他の抗原に反応性のあるFabsをインビボ生成することができるか判定するため、チクングニヤウイルス(CHIKV)のエンベロープタンパク質(Env)に反応性のある抗体の重(VH−CH1)鎖及び軽(VL−CL、ラムダ型)鎖をコードする構築物を作成した。各構築物は、図20A、図20B、及び図21に示すようにリーダー配列及びkozak配列を含んでいた。VH−CH1及びVL−CLをコードする構築物を発現ベクター内でクローニングしたことで、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター(図21)の制御下に置いた。VH−CH1及びVL−CLをコードする構築物を含む発現ベクターは、それぞれ、CHIKV−H及びCHIV−Lとして知られている。CHIKV−H及びCHIKV−Lベクターの混合物は、pCHIKV−Env−Fabとして知られており、これは、インビボ(すなわち、細胞または対象内に導入時)生成されたCHIKV−Env−Fabである。換言すれば、以下により詳細に記載のCHIKV−Env−Fabをインビボ生成するには両方のベクターが必要であった。
上述したように、HIV−1Env FabまたはCHIKV Env−Fabの重(VH−CH1)鎖及び軽(VL−CL)鎖をコードする核酸配列を細胞またはマウスに送達する際に、HIV−1 EnvまたはCHIKV Envに反応性のあるFab(すなわち、VH/CH1及びVL/CL)をインビボ組み立てまたはインビボ生成した。コード化核酸配列を細胞または対象に送達する際に、自己抗原(すなわち、Fabをコードする核酸配列を投与された対象における内因性の抗原)に反応性のあるFabsをインビボ生成することができるか判断するため、ヒト上皮成長増殖因子受容体2(Her−2;Erb2としても知られる)に反応性のある抗体の重(VH−CH1)鎖及び軽(VL−CL、カッパ型)鎖をコードする構築物を作成した。各構築物は、リーダー配列及びkozak配列(GCCACC)を含み、これらは、図28、図30、及び図31示すように抗Her−2FabのVH−CH1またはVL−CLをコードする核酸配列の前に来た。従って、これらの構築物は、リーダー配列及びkozak配列の導入により最適化され、コドン使用にさらに最適化された。
単一プラスミド系を作成して、抗デングウイルス(DENV)ヒトIgG抗体をインビボ生成した。具体的には、図37に模式的に示すように構築物を生成した。すなわち、リーダー配列を、IgG重鎖(すなわち、可変重領域(VH)、定常重領域1(CH1)、ヒンジ領域、定常重領域2(CH2)、及び定常重領域3(CH3))をコードする核酸配列の上流に位置づけた。次に、プロテアーゼ切断部位をコードする配列を、IgG重鎖をコードする核酸配列の下流に位置づけた。IgG軽鎖(すなわち、可変軽領域(VL)及び定常軽領域(CL))をコードする核酸配列を、プロテアーゼ切断部位(すなわち、フリン切断部位)をコードする配列の後に置いた。この構築物によってコードされるシグナルペプチドは、同種のシグナルペプチドであるため、発現時に抗体の適切な分泌をもたらした。さらに、発現時に、単一転写産物は単一ポリペプチドに翻訳され、これは、プロテアーゼによって、抗DENVヒトIgGの重鎖及び軽鎖に対応するポリペプチドに処理される。これらの重鎖及び軽鎖ポリペプチドを、その後、機能性抗DENVヒトIgG、すなわち、その同種抗原に結合する抗体に組み立てる。
単一プラスミドの投与による抗DENVヒトIgGのインビボ生成をさらに調べるため、抗DENVヒトIgGをコードする核酸配列を含むプラスミドをマウスに注射投与した。具体的には、50μgまたは100μgのプラスミドをマウスに投与した。各群はマウス5匹であった。注射してから3日目及び6日目に、マウスの血清反応反転を調べた。図41に示すように、両群のマウスは、抗DENV IgG抗体に対する血清反応が陽性であった。具体的には、50μgのプラスミドを投与されたマウスは、約110ng/mLのヒトIgGがあり、100μgのプラスミドを投与されたマウスは、約170ng/mLのヒトIgGがあった。従って、抗DENVヒトIgGをコードするプラスミドの投与後、抗DENVヒトIgGがインビボ生成されることが、これらのデータによりさらに実証された。また、抗DENVヒトIgG抗体産生が1週間以内に起こったことで、抗DENVヒトIgGを急速に産生できることが、これらのデータにより実証された。
ヒト抗PSMA IgG1抗体は、抗PSMA抗体の文献検索によって得られた。実施例2に記載されたものと同様に、ヒト抗PSMA IgG1は、図63に示すような直線配置で構築された。発現を改善するために、効率的なIgEリーダー配列(配列番号8)を抗PSMA IgG1 遺伝子配列に組み込んだ。得られた修飾かつ強化された抗PSMA IgG1配列をコドン−及びRNA−最適化し、GenScript(Piscataway、NJ)によってpVax1発現ベクターにクローニングした後に、これらの構築物を大規模生産した。抗PSMA抗体遺伝子配列番号79を、BamH1及びXho1制限部位の間に挿入した。配列番号79は、配列番号80に記載のアミノ酸配列をコードする。
CHIKVエンベロープ(Env)タンパク質を標的にするFab断片(CHIKV−Fab)または全長抗体(CHIKV−IgG)のいずれかをコードする最適化DNAプラスミドを設計し、比較した。いずれかのSNAPi構築物をマウスに筋肉内送達することで、それらのコード抗体の急速な産生、並びにCHIKVへの早期及び後期暴露からの予防効果が得られた。CHIKV−IgG免疫化マウス由来の血清も、多数の臨床CHIKV分離株をエクスビボで中和できた。特に、CHIKV−IgGによる単回免疫化により、従来の抗原誘導性DNAプラスミドよりも格段に優れた早期のウイルス暴露からの防御、並びにCHIKVへの早期及び後期暴露からの同等レベルの防御が実証された。
FcγR結合を無効にするFc領域突然変異をもつ、抗DENVヒトIgG1 nAbをコードするDNAプラスミドの筋肉内送達は、ウイルスのみのDENV感染、及び抗体強化致死感染の両方からマウスを防御する。
DNAプラスミドから発現された実施例17の抗PSMA抗体を腫瘍暴露研究で調べた。具体的には、3つの群のC57BL/6マウスには、1×106個のTRAMP−C2細胞/マウスを皮下に接種した。各群には10匹のマウスがいた。腫瘍移植後5日目に、対照群は、100μgのpVax1プラスミドで免疫化し、1つの実験群は、100μgの抗PSMA DNAプラスミドで免疫化した。第2の実験群は、腫瘍移植後7日目に、100μgの抗PSMA DNAプラスミドで免疫化した。図89は、群ごとの腫瘍移植及び免疫化のそれぞれのタイムラインを示す概略図を示す。腫瘍は、図89に示す時点で週1回測定した。
Claims (50)
- 対象内での合成抗体の生成方法であって、抗体またはその断片をコードする組み換え核酸配列を含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記組み換え核酸配列は、前記対象内で発現されて前記合成抗体を生成する、前記方法。
- 前記抗体が、重鎖ポリペプチドまたはその断片、及び軽鎖ポリペプチドまたはその断片を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記重鎖ポリペプチドまたはその断片が、第1の核酸配列によってコードされ、かつ、前記軽鎖ポリペプチドまたはその断片が第2の核酸配列によってコードされる、請求項2に記載の方法。
- 前記組み換え核酸配列が、前記第1の核酸配列及び前記第2の核酸配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記組み換え核酸配列が、前記第1の核酸配列及び前記第2の核酸配列を単一転写産物として前記対象内で発現するプロモーターをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記プロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターである、請求項5に記載の方法。
- 前記組み換え核酸配列が、プロテアーゼ切断部位をコードする第3の核酸配列をさらに含み、前記第3の核酸配列が、前記第1の核酸配列と前記第2の核酸配列との間に位置する、請求項5に記載の方法。
- 前記対象のプロテアーゼが、前記プロテアーゼ切断部位を認識し、切断する、請求項7に記載の方法。
- 前記組み換え核酸配列が、前記対象内で発現されて抗体ポリペプチド配列を生成し、前記抗体ポリペプチド配列が、前記重鎖ポリペプチドまたはその断片、前記プロテアーゼ切断部位、及び前記軽鎖ポリペプチドまたはその断片を含み、前記対象によって産生されたプロテアーゼが、前記抗体ポリペプチド配列のプロテアーゼ切断部位を認識し、切断することで、開裂重鎖ポリペプチド及び開裂軽鎖ポリペプチドを生成し、前記合成抗体が、前記開裂重鎖ポリペプチド及び前記開裂軽鎖ポリペプチドによって生成される、請求項8に記載の方法。
- 前記組み換え核酸配列が、第1の転写産物として前記第1の核酸配列を発現する第1のプロモーターと、第2の転写産物として前記第2の核酸配列を発現する第2のプロモーターとを含み、前記第1の転写産物が、第1のポリペプチドに翻訳され、前記第2の転写産物が、第2のポリペプチドに翻訳され、前記合成抗体が、前記第1及び第2のポリペプチドによって生成される、請求項4に記載の方法。
- 前記第1のプロモーターと前記第2のプロモーターが、同一である、請求項10に記載の方法。
- 前記プロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターである、請求項11に記載の方法。
- 前記重鎖ポリペプチドが、可変重領域及び定常重領域1を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記重鎖ポリペプチドが、可変重領域、定常重領域1、ヒンジ領域、定常重領域2、及び定常重領域3を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記軽鎖ポリペプチドが、可変軽領域及び定常軽領域を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記組み換え核酸配列が、Kozak配列をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組み換え核酸配列が、免疫グロブリン(Ig)シグナルペプチドをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記Igシグナルペプチドが、IgEまたはIgGシグナルペプチドを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記組み換え核酸配列が、配列番号80の少なくとも1つのアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組み換え核酸配列が、配列番号79の少なくとも1つの核酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 対象内での合成抗体の生成方法であって、重鎖ポリペプチドまたはその断片をコードする第1の組み換え核酸配列及び軽鎖ポリペプチドまたはその断片をコードする第2の組み換え核酸配列を含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記第1の組み換え核酸配列が、前記対象内で発現されて第1のポリペプチドを生成し、前記第2の組み換え核酸配列が、前記対象内で発現されて第2のポリペプチドを生成し、前記合成抗体が、前記第1及び第2のポリペプチドによって生成される、前記方法。
- 前記第1の組み換え核酸配列が、前記第1のポリペプチドを前記対象内で発現する第1のプロモーターをさらに含み、前記第2の組み換え核酸配列が、前記第2のポリペプチドを前記対象内で発現する第2のプロモーターをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記第1のプロモーターと前記第2のプロモーターが、同一である、請求項22に記載の方法。
- 前記プロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターである、請求項23に記載の方法。
- 前記重鎖ポリペプチドが、可変重領域及び定常重領域1を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記重鎖ポリペプチドが、可変重領域、定常重領域1、ヒンジ領域、定常重領域2、及び定常重領域3を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記軽鎖ポリペプチドが、可変軽領域及び定常軽領域を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記第1の組み換え核酸配列及び前記第2の組み換え核酸配列が、Kozak配列をさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記第1の組み換え核酸配列及び前記第2の組み換え核酸配列が、免疫グロブリン(Ig)シグナルペプチドをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記Igシグナルペプチドが、IgEまたはIgGシグナルペプチドを含む、請求項29に記載の方法。
- 対象内の疾患の予防または治療方法であって、請求項1または21に記載の方法によって対象内での合成抗体を生成することを含む、前記方法。
- 前記合成抗体が、自己抗原に特異的である、請求項31に記載の方法。
- 前記自己抗原が、PSMAである、請求項32に記載の方法。
- 前記組み換え核酸配列が、配列番号80の少なくとも1つのアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記組み換え核酸配列が、配列番号79の少なくとも1つの核酸配列を含む、請求項33に記載の方法。
- 2つのロイシンからアラニン突然変異をFc領域のCH2領域に導入する、請求項2に記載の方法。
- インビボ産生された抗体が、脱フコシル化される、請求項2に記載の方法。
- 請求項1〜37の方法のいずれか1つによって産生された生成物。
- 前記生成物が、機能的抗体を発現することができる単一DNAプラスミドである、請求項38に記載の生成物。
- 前記生成物が、インビボで組み合わせて、機能的抗体を形成する、機能的抗体の成分を発現することができる2つ以上の異なるDNAプラスミドからなる、請求項38に記載の生成物。
- 病原体による感染からの対象の治療方法であって、前記病原体に特異的な合成抗体をコードするヌクレオチド配列を投与することを含む、前記方法。
- 前記対象内に免疫応答を生成するために、前記病原体の抗体を投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 癌からの対象の治療方法であって、ADCCを誘発するために、癌マーカーをコードするヌクレオチド配列を投与することを含む、前記方法。
- 配列番号79に記載の核酸配列の全長にわたって少なくとも約95%の同一性を有する核酸配列を含む合成抗体をコードする核酸分子。
- 配列番号79に記載の核酸配列を含む合成抗体をコードする核酸分子。
- 配列番号80に記載のアミノ酸配列の全長にわたって少なくとも約95%の同一性を有するタンパク質をコードする核酸配列を含む合成抗体をコードする核酸分子。
- 配列番号80に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする核酸配列を含む合成抗体をコードする核酸分子。
- 前記核酸分子が、発現ベクターを含む、請求項44〜47のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 請求項44〜48のいずれか1項に記載の核酸分子を含む組成物。
- 薬学的に許容しうる賦形剤をさらに含む、請求項49に記載の組成物。
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