JP2017537138A - 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン化合物およびMGLUR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
(a)統合失調症(Patil et al.Nat Med 2007,13(9),1102−7);しかし、後の研究はmGluR2アゴニストまたはアロステリック調節因子を用いた統合失調症の急性増悪の治療を支持していない(Adams et al.BMC Psychiatry 2013,13(1),143;Kinon et al.J Clin Psychopharmacol.2013,31(3),349−55;Litman et al.(2013)NCDEU Meeting(abstract))が、他の特定の症状クラスター(例えば、陰性症状(Kent et al.“Safety,tolerability and potential therapeutic efficacy of a novel glutamate modulator as adjunctive treatment in patients with schizophrenia”abstract No.3160 and poster NR10−47,American Psychiatric Association 166th Annual Meeting 2013(APA 2013),May 18−22,2013,San Francisco,California,USA))またはその疾患の他の段階(例えば、後遺症)のための適用は排除していない;
(b)てんかん、混合mGlu2/3受容体アゴニストでの急性非臨床試験に基づく(Moldrich et al.Eur J Pharmacol.2003,476,3−16;Barton et al.Epilepsy Research 2003,56,17−26);長期毒性試験では、mGlu2/3アゴニストの連続投与により、本来予想されるのと逆の発作活動が誘発された(Dunayevich et al.(2008)が、この奇異反応は、アゴニストにより誘発される受容体系の感受性の変化(タキフィラキシー)に関連する可能性があり;対照的に、正のアロステリック調節因子は進行中の神経伝達を調節するが直接刺激するものではなく、それによりタキフィラキシーのリスクが低減する;
(c)薬物嗜癖/依存(Barrett,Neuropsychopharmacology 2010,35,2007−2008;Foster,Curr Drug Abuse Rev 2009,2,83−98);
(d)パーキンソン病(例えば、Johnson et al.CNS Neurol Disord Drug Targets 2009,8,475−491;Konieczny et al.Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.1998,358(4),500−502を参照されたい);
(e)疼痛(Chiechio and Nicoletti,Curr Opin Pharmacol 2012,12,28−34;Jones et al.Neuropharmacology 2005,49,206−218;Neugebauer,[Review]Pain 2002,98(1−2),1−8;Simmons et al.Pharmacology,Biochemistry and Behavior 2002,73,419−427);
(f)睡眠障害(Ahnaou et al.European Journal of Pharmacology 2009,603,62−72);
(f)ハンチントン病(さらに確認されなければならない、潜在的疾患修飾作用に基づく(Schiefer et al.Brain Res 2004,1019,246−254));および
(g)うつ病(主要評価項目で有効性を示す徴候は認められなかったが、不安症状のある大うつ病性障害を有する成人の多施設二重盲検プラセボ対照試験で試験した用量範囲におけるJNJ−40411813/ADX71149の補助的な投与ではうつ病と不安の両方の幾つかの副次評価項目で有効性を示す徴候が認められた(Kent et al.“Efficacy and Safety of a Novel mGlu2 Receptor Positive Allosteric Modulator as an Adjunctive Treatment to an SSRI/SNRI in the Treatment of Anxious Depression”,Abstract to poster and oral presentation,American Society of Clinical Psychopharmacology(ASCP)2014 Annual Meeting,June 16−19,2014 Westin Diplomat,Hollywood,Florida))。
(式中、R1は、C1〜6アルキル、(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル、および(C1〜3アルキルオキシ)C1〜3アルキルから選択される)
の1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびその立体異性体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(式中、R1は、本明細書の式(I)で定義した通りである)
を有する、本明細書で定義される式(I)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
式(Ib)
(式中、R1は、本明細書の式(I)で定義した通りである)
を有する、本明細書で定義される式(I)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
7−[1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
7−[(3*R)−1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
7−[(3*S)−1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
7−[1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(エトキシメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
7−[(3*R)−1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(エトキシメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
7−[(3*S)−1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(エトキシメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
の群から選択することができる。立体異性体、その薬学的に許容される塩、および溶媒和物もこのリストの範囲に含まれる。
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「C1〜3アルキル」または「C1〜6アルキル」という表記は、特記しない限り、炭素数1〜3または1〜6の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、1−プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチル−1−プロピル、1,1−ジメチルエチル、3−メチル−1−ブチル、1−ペンチル、および1−ヘキシル等を定義する。
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程で製造することができる。特に、化合物は、以下の合成方法に従って製造することができる。
実験手順1
式(I)の最終化合物は、フッ化セシウム、DIPEAなどの塩基の存在下、例えばDMSOなどの好適な溶媒溶媒中で、例えば2時間などの反応が終了し得る好適な時間、80〜100℃、例えば90℃の温度において、式(II)の中間体を2,5−ジクロロ−4−エトキシ−ピリミジンと反応させることにより製造することができる。反応スキーム1において、R1は式(I)で定義した通りである。
実験手順2
式(II)の中間体化合物は、例えば、DCM中DIPEAの存在下、反応が終了し得る好適な時間、例えば数分間、室温において式(III)の中間体をクロロギ酸1−クロロエチルとの反応に曝すなど、当業者に知られている条件に従って、式(III)の中間体化合物のピロリジン環のベンジル保護基を切断することにより製造することができる。反応スキーム2において、R1は式(I)で定義した通りである。
式(III)の中間体化合物は、TFAなどの酸の存在下、DCMなどの好適な溶媒中で、反応が終了し得る時間、例えば1時間、室温において式(IV)の中間体をN−メトキシメチル−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミンと反応させることにより製造することができる。反応スキーム2において、R1は式(I)で定義した通りである。
式(IV)の中間体化合物は、式(V)の中間体と(VI)の化合物とのカップリング反応、例えば、スティル(Stille)カップリング反応または鈴木カップリング反応を当業者に公知の条件下で行うことにより製造することができる。このプロセスは、任意選択的に1,4−ジオキサン、水などの溶媒中で、一般に室温付近〜約200℃の温度で、塩基の存在下で行うことができる。これを反応スキーム(4)(式中、変数は全て前述のように定義され、Mはトリアルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルであり、およびパラジウム触媒、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである)に示す。
式(V)の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順に従い、式(VII)の中間体化合物を、例えば、オキシ塩化リン(V)(POCl3)などのハロゲン化剤の存在下、例えば、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、マイクロ波照射下で撹拌して、反応が終了し得る好適な時間、例えば、5分間、140〜200℃の温度で環化することにより製造することができる。反応スキーム(5)中、R1は式(I)のように定義され、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
式(VII)の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順により、式(VIII)のヒドラジン中間体を式(IX)の酸ハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。反応は、例えば、DCMなどの不活性溶媒を用いて、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えば、室温で、反応が終了し得る好適な時間、例えば、20分間行うことができる。反応スキーム(6)では、R1は、式(I)のように定義される。
式(VIII)の中間体化合物は、式(X)の中間体化合物をヒドラジンと反応スキーム(7)に従って、即ち、例えば、エタノール、THFまたは1,4−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒中、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例えば、マイクロ波照射下で160℃で30分間加熱して、または従来の加熱法で70℃で16時間加熱して行う反応に従って反応させることにより製造することができる。反応スキーム(7)中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
式(X)の中間体化合物は、式(XI)の中間体化合物をベンジルアルコールと反応スキーム(8)に従って、即ち、例えば、DMFなどの好適な反応不活性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、室温で、反応が終了し得る好適な時間、例えば、1時間行われる反応に従って反応させることによりに製造することができる。反応スキーム(8)中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
式(XI)の中間体化合物は、式(XII)の中間体を、例えば、フルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチルエステルなどの好適なトリフルオロメチル化剤と、反応スキーム(9)に従って反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば、DMFなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えば、ヨウ化銅(I)などの好適なカップリング剤の存在下、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例えば、マイクロ波照射下で160℃で45分間加熱して行われる。反応スキーム(9)中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
式(XII)の中間体化合物は、式(XIII)の中間体化合物を例えばn−ブチルリチウムなどの強塩基と反応させ、さらに例えばヨウ素などのヨウ素化剤で処理することにより製造することができる。この反応は、例えばTHFなどの好適な反応不活性溶媒中、例えば2時間などの反応が終了し得る時間、例えば−78℃などの低温において実施される。反応スキーム(10)において、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードであり得る。
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子(PAM)であり、特に、それらはmGluR2の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、即ち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりにその受容体の7回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸またはmGluR2アゴニストの存在下で、本発明の化合物はmGluR2の反応を増加させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはmGluR2アゴニストに対するこのような受容体の反応を増加させるそれらの能力によりmGluR2でそれらの作用を及ぼすことが期待される。
本発明はまた、本明細書に記載の障害などのmGlu2受容体の調節が有効である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することも可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として治療有効量の本発明の化合物、特に、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体異性体もしくは互変異性体とを含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を以下の実施例で説明する。特記しない限り、出発物質は全て供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
中間体1(I−1)
窒素雰囲気下で−78℃に冷却した乾燥THF(40ml)中の2,4−ジクロロピリジン(5.2g、35.137mmol)およびジイソプロピルアミン(3.911g、38.651mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(24.157ml、38.651mmol、ヘキサン中1.6M)を滴下した。得られた反応混合物を−78℃で45分間攪拌し、次に、乾燥THF(20ml)中のヨウ素(9.81g、38.651mmol)の溶液を滴下した。混合物を−78℃で1時間攪拌し、室温まで温め、EtOAcで希釈し、NH4Cl(飽和水溶液)およびNa2S2O3(飽和水溶液)により反応を停止させた。有機層を分離し、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液としてヘプタン/20%までのDCM)により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮してI−1を得た(7.8g、81%)。
DMF(50mL)中のI−1(2g、7.302mmol)の混合物に、フルオロスルホニル−ジフルオロ−酢酸メチルエステル([CAS680−15−9]、1.858mL、14.605mmol)およびヨウ化銅(I)(2.796.g、14.605mmol)を添加した。反応混合物を封管内で、100℃で5時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液としてDCM)により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮してI−2を得た(1.5g、95%)。
0℃に冷却したDMF(50mL)中のNaH(0.487g、12.732mmol、60%鉱油)の懸濁液に、ベンジルアルコール(1.262mL、12.2mmol)を添加した。得られた混合物を2分間攪拌し、次に、I−2(2.5g、11.575mmol)を添加した。得られた反応混合物を徐々に室温まで温め、1時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、Et2Oで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液としてヘプタン/DCM勾配)により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮してI−3を得た(1.1g、33%)。
1,4−ジオキサン(9mL)中のI−3(1.09g、3.789mmol)の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(3.676mL、75.78mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で30分間、160℃で加熱した。冷却した後、得られた溶液を真空で濃縮した。このようにして得られた残渣をDCM中に溶解させ、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮してI−4を白色固体として得た(0.890g、83%)。
乾燥DCM(3mL)中のI−4(0.890g、3.142mmol)の溶液に、Et3N(0.653mL、4.713mmol)および塩化シクロプロピル−アセチル([CAS543222−65−5]、0.373g、3.142mmol)を添加した。得られた反応混合物を0℃で20分間攪拌した。次に、得られた混合物を真空で濃縮してI−5を得た(1.1g、96%)。
I−5の合成と同様の方法で、以下の中間体も合成した。
添加を0℃で行い、混合物を室温で16時間攪拌した。出発材料:I−4(8g)、試薬:塩化2−メトキシ−アセチル(3.807g)により、I−6(11.219g、97%)が油状物として得られ、これは、静置すると沈殿した。
CH3CN(10mL)中のI−5(1.14g、1.872mmol)およびオキシ塩化リン(V)(0.349g、3.744mmol)をマイクロ波照射下で10分間、150℃で加熱した。冷却した後、得られた反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液としてDCM/20%までの7MのNH3のMeOH溶液)により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮してI−7を白色固体として得た(0.261g、51%)。
1,4−ジオキサン(64.5mL)中のI−7(1.65g、5.986mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(1.218mL、7.183mmol)、Pd(PPh3)4(0.346、0.3mmol)およびNaHCO3(飽和水溶液、12.5mL)の懸濁液をマイクロ波照射下で13分間、150℃で加熱した。冷却した後、得られた反応混合物をEtOAc/水で希釈し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を水およびNaCl(飽和水溶液)で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離液としてDCM/EtOAc 100/0から60/40まで)により再度精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮してI−9を得た(1.34g、83.7%)。
室温でDCM(150mL)中のI−9(2000mg、7.484mmol)の溶液にTFA(57.269μL、0.748mmol)を添加し、次にN−メトキシメチル−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン([CAS93102−05−7]、5.744mL、22.451mmol)を滴下し、得られた溶液を3時間攪拌した。次に、反応混合物をNaHCO3の水溶液(10%)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM 0/100〜3/97)により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮して薄黄色の油状物が得られ、これをジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、白色固体としてI−11を得た(1.42g、47%)。LCMS:Rt 2.29分、m/z 401[M+H]+、459[M+CH3COO]−(方法1)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.27−0.41(m,2H)0.49−0.63(m,2H)1.17−1.33(m,1H)1.76−1.89(m,1H)2.31−2.43(m,1H)2.48(q,J=8.1Hz,1H)2.68−2.77(m,1H)2.81(dd,J=9.9,3.9Hz,1H)3.01(td,J=8.3,2.8Hz,1H)3.10(d,J=6.9Hz,2H)3.64−3.79(m,2H)3.79−3.91(m,1H)7.28−7.34(m,1H)7.35−7.46(m,5H)8.75(d,J=7.4Hz,1H).
I−11の合成と同様の方法で、以下の中間体も合成した。
出発材料:I−10(2.87g)により、白色固体としてI−12が得られた(1.5g、35%)。LCMS:Rt 2.28分、m/z 405[M+H]+、463[M+CH3COO]−(方法1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.21(t,J=6.9Hz,3H)1.74−1.89(m,1H)2.35−2.50(m,2H)2.68(dd,J=9.7Hz,1H)2.86(dd,J=10.2,2.8Hz,1H)3.02−3.15(m,1H)3.55(q,J=6.9Hz,2H)3.63(d,J=12.9Hz,1H)3.75(d,J=12.7Hz,1H)3.86−4.02(m,1H)5.05(s,2H)7.24−7.30(m,1H)7.31−7.40(m,4H)7.46(d,J=7.4Hz,1H)8.33(d,J=7.4Hz,1H).
DCM(5mL)中のI−11(250mg、0.624mmol)およびDIPEA(376.546μL、2.185mmol)の攪拌溶液にクロロギ酸1−クロロエチル([CAS50893−53−3]、168.407μL、1.561mmol)を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。次に、NaHCO3の飽和溶液を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をMeOH(5mL)中に溶解させ、混合物を室温で16時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、7NのMeOH中のNH3/DCM、0/100〜4/96)により精製した。所望の画分を回収し、真空で蒸発させてI−13を茶色の固体として得た(155mg、80%)。LCMS:Rt 0.62分、m/z 311[M+H]+(方法2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.26−0.42(m,2H)0.55−0.70(m,2H)1.10−1.24(m,1H)1.82(dq,J=13.4,7.6Hz,1H)2.27−2.41(m,1H)2.95(dd,J=11.1,6.2Hz,1H)3.09(d,J=6.7Hz,2H)3.13(dt,J=10.6,7.4Hz,1H)3.23(dq,J=10.6,4.2Hz,1H)3.39(dd,J=11.1,8.1Hz,1H)3.83(br.quin,J=7.6,7.6,7.6,7.6Hz,1H)7.06(d,J=7.4Hz,1H)8.06(d,J=7.4Hz,1H).
0℃でMeOH(30.1mL、743.06mmol)中のI−12(1.52g、3.758mmol)およびDIPEA(2.267mL、13.154mmol)の攪拌溶液に、クロロギ酸1−クロロエチル([CAS50893−53−3]、1.014mL、9.396mmol)を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。次に、NaHCO3の飽和溶液を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をMeOH中に溶解させ、混合物を室温で48時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、7NのMeOH中のNH3/CH2Cl2、0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、真空で蒸発させてI−14を茶色がかった固体として得た(700mg、59%)。LCMS:Rt 0.36分、m/z 315[M+H]+(方法3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.21(t,J=6.9Hz,3H)1.79−1.92(m,1H)2.28−2.43(m,1H)2.99(dd,J=11.1,6.2Hz,1H)3.15(dt,J=10.4,7.4Hz,1H)3.27(dq,J=10.6,4.2Hz,1H)3.42(dd,J=11.1,8.3Hz,1H)3.56(q,J=6.9Hz,2H)3.85(br.quin,J=8.1,8.1,8.1,8.1Hz,1H)5.06(s,2H)7.12(d,J=7.4Hz,1H)8.35(d,J=7.4Hz,1H).
実施例1
化合物1、1aおよび1b(化合物番号1、化合物番号1aおよび化合物番号1b)の合成
DMSO(15mL)中の2,5−ジクロロ−4−エトキシ−ピリミジン([CAS1351762−11−2]、376.88mg、1.952mmol)、I−13(792mg、2.169mmol − 2つのバッチの組み合わせから得た)およびフッ化セシウム(988.599mg、6.508mmol)、DIPEA(373.84μL、2.169mmol)の混合物を90℃で2時間加熱した。次に、混合物を飽和NaCl溶液で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;7NのMeOH中のNH3/DCM 0/100〜2/98)により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮した。このようにして得られた残渣をRP HPLC(固定相:C18 XBridge 30×100mm 5μm;移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液60%、CH3CN40%から、0.1%NH4CO3H/NH4OH(pH9)水溶液43%、CH3CN57%までの勾配)により精製した。所望の画分を回収し、真空で蒸発させて化合物番号1を薄黄色の泡状物として得た(652mg、64%)。
化合物1、1aおよび1bの合成と同様の方法で、以下の化合物も合成した。
出発材料:I−14(700mg)
化合物番号2(ジイソプロピルエーテルでトリチュレートした後、500mg)におけるキラルSFC条件:固定相:Chiralpak AD−H 5μm 250*30mm、移動相:75%CO2、25%iPrOH(0.3%iPrNH2)により、227mg(22%)の化合物番号2aおよび223mg(22%)の化合物番号2bが得られた。
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確かさが伴う。
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法で記載したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)またはUV検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて付加的な検出器も含めた(以下の方法の表を参照)。
一般的手順
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)および調節剤を供給するためのバイナリポンプ、オートサンプラー、室温から80℃までカラムを加熱するための切換弁の付いたカラムオーブン、400バールまで耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成された分析用超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを用いて行なった。カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えるように構成された質量分析計(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込み時間など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
旋光度は、ナトリウムランプを備えるPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、次のように報告した:[α]°(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(単位:dm)であり、cは、温度T(℃)および波長λ(単位:nm)における試料の濃度(単位:g/100ml)である。使用する光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dを使用することがある。旋光度の符号(+または−)は常に記載するものとする。この式を使用する場合、旋光度の後ろの括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない(それはg/100mlであるものとする)。
幾つかの化合物では、それぞれ400MHzおよび500MHzで動作するBruker DPX−400またはBruker AV−500分光計のいずれかで標準パルス系列を用いて、1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)から低磁場側へのシフトを百万分率(ppm)で報告する。
A)In vitro薬理学
本発明で提供される化合物はmGluR2の正のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸反応を増強するものと思われる。式(I)の化合物が存在する場合、グルタミン酸の濃度に対するmGluR2の反応は増加する。式(I)の化合物は、受容体の機能を向上させることができるため、実質的にmGluR2でそれらの作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式(I)の化合物の同定に好適な、後述の[35S]GTPγS結合測定法を用いて、mGluR2で試験された正のアロステリック調節因子の作用を表8に示す。
[35S]GTPγS結合アッセイは、非加水分解型のGTPである、[35S]GTPγS(γ放出35Sで標識されたグアノシン5’三リン酸)の取り込みを測定する、Gタンパク質共役受容体(GPCR)機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。Gタンパク質サブユニットは、グアノシン三リン酸(GTP)によるグアノシン5’二リン酸(GDP)の交換を触媒し、アゴニストである[35S]GTPγSによりGPCRが活性化されると、取り込まれるため、切断して交換サイクルを継続することができない(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1−10,John Wiley&Sons,Inc.)。放射性[35S]GTPγSの取り込み量はGタンパク質の活性の直接的尺度であり、従って、アゴニストの活性を求めることができる。mGlu2受容体は、Gαiタンパク質に優先的に結合し、本方法に優先的な結合となることが分かっており、従って、それは、組換え細胞株と組織の両方のmGlu2受容体の受容体活性化の試験を行うのに広く使用されている。ここで、[35S]GTPγS結合測定の使用について説明するが、これはヒトmGlu2受容体を移入した細胞の膜を用い、本発明の化合物の正のアロステリック調節(PAM)特性の検出に合うようにSchaffhauser et al.(Molecular Pharmacology,2003,4:798−810)から変更した。
CHO細胞をプレコンフルエントになるまで培養し、5mMブチレートで24時間刺激した。次いで、PBS中で擦り取ることにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した(4000RPMのベンチトップ型遠心分離装置で10分)。上清を廃棄し、ボルテックスで混合し、ピペットで上下させることによりペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に穏やかに再懸濁させた。懸濁液を16,000RPM(Sorvall RC−5C plus rotor SS−34)で10分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ultra−turraxホモジナイザを用いてペレットを5mM Tris−HCl、pH7.4でホモジナイズし、遠心分離した(18,000RPM、20分、4℃)。最終ペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に再懸濁させ、使用する前に、−80℃で適量ずつ保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてBradford法(Bio−Rad,USA)でタンパク質濃度を求めた。
被検化合物のmGluR2の正のアロステリック調節活性の測定は次のように行った。10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2および10μM GDPを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトmGlu2受容体含有膜を氷上(on ice)で解凍し、14μg/mlのサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を化合物のみと共に、または化合物と所定(EC20)濃度のグルタミン酸(PAMアッセイ)と共に30℃で30分間予備インキュベートした。[35S]GTPγS(f.c.0.1nM)の添加後、アッセイ混合物を短時間振盪して、さらにインキュベートし、活性化すると[35S]GTPγSが取り込まれるようにした(30分、30℃)。最終アッセイ混合物は、10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDPおよび2μg/mlサポニン中に膜タンパク質7μgを含有した。全反応体積は200μlであった。96ウェルのfiltermateユニバーサルハーベスタを用いてUnifilter−96 GF/Bプレート(Perkin Elmer,Massachusetts,USA)で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4、pH7.4で6回洗浄した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル(Microscint−O)40μlを各ウェルに添加した。Perkin Elmer製のMicroplate Scintillation and Luminescence Counterで膜結合放射能を計数した。
正のアロステリック調節(PAM)を調べるためのEC20のmGluR2アゴニストグルタミン酸の存在下で得られた本発明の代表的化合物の濃度反応曲線は、Lexisソフトウェアインターフェース(J&Jで開発)を用いて作成した。データは、グルタミン酸だけを添加したときに得られる最大反応と定義される、対照のグルタミン酸反応の%として算出された。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。次いで、最大反応の半分の効果を示す濃度をEC50として算出する。下記のpEC50値は−logEC50として算出したが、このときEC50はMで表される。Emaxは相対最大効果(即ち、対照のグルタミン酸反応に対する最大効果%)と定義される。
抗痙攣研究 − マウスでの6Hz試験
薬物処置の所定時間(標準:0.5時間)後、個々のマウスを十分な電流(32mAを3秒間、角膜電極を通して供給)に曝し、辺縁系発作を誘発した。「精神運動」発作の兆候は、Tomanによって初めて記載された(Toman,J.E.P.,1951,“Neuropharmacologic considerations in psychic seizures”Neurology,1,444−460;Toman,J.E.P.,Evertett,G.M.,Richards,R.K.,1952,“The search for new drugs against epilepsy”Tex.Rep.Biol.Med.10,96−104)。行動を4つの観察に分類した:1)気絶または不動:マウスは最初に「気絶」している様子を示し得る。これは、不動であるか、または行動2および3(前肢クローヌスまたは顔面自動症)に直接通じるようなその環境に関する認識の欠如を特徴とし得る。気絶の姿勢はほとんどの場合に直立状態であるが、マウスは、発作の間に横向きに倒れることもあり、前肢は多くの場合に交差され、後肢は大きく広げられる。「気絶」に先行して、時々、数秒間にわたり千鳥足で走ることがある。2)前肢クローヌスまたは自動症:通常、マウスが繰り返しその前肢を上げた後、地面を踏みつける行動に類似している。これは通常数回繰り返されるが、存在すると考えるには少なくとも2回繰り返されなければならない。3)顔面自動症:マウスにおいて、顎を動かす(jaw chomping)または空気にかみつく(air biting)などに最もよく類似している。これも、存在すると考えるには少なくとも2回起こらなければならない。4)尾の上昇またはストラウブ挙尾:これは、存在すると考えるには45度よりも大きい角度まで上昇されなければならない。発作の持続期間は5秒〜75秒で様々であり、発作の最後に、動物はかなり突然に正常な運動および探索行動を再開する。上記の4つの行動のそれぞれを非存在(0)または存在(1)のいずれかでスコア化した。対照ラットは、ほぼ常に4つの行動のうちの少なくとも3つを明示するため、スコア3または4は発作であり、スコア2以下が保護されたと考えられる。
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体異性体および互変異性体に関する。
経口投与用の水性懸濁剤は、各1ミリリットルが、薬理活性化合物の1種1〜5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム50mg、安息香酸ナトリウム1mg、ソルビトール500mg、および水1mlまでの残部を含有するように製造される。
非経口組成物は、10体積%プロピレングリコール水溶液中で本発明の有効成分1.5重量%を撹拌することにより製造される。
Claims (15)
- R1が(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル、(C1〜3アルキルオキシ)C1〜3アルキル、およびC1〜3アルキルである、請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1が(シクロプロピル)メチルまたは(エチルオキシ)メチルである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記化合物が、
7−[1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
7−[(3*R)−1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
7−[(3*S)−1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
7−[1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(エトキシメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
7−[(3*R)−1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(エトキシメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;または
7−[(3*S)−1−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−3−(エトキシメチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 医薬品として使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または請求項5に記載の医薬組成物。
- 不安障害、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害からなる群から選択される精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、自閉性障害、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防に使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記精神病性障害が、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択され;
前記不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害(OCD)、パニック障害、パニック発作、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、社会恐怖および他の恐怖症の群から選択され;
前記人格障害が、強迫性人格障害、境界型人格障害および分裂病質、統合失調型障害の群から選択され;
前記物質乱用または物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン嗜癖、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン嗜癖、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され;
前記摂食障害が、神経性無食欲症および神経性大食症の群から選択され;
前記気分障害が、双極性障害(I型およびII型)、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、および物質誘発性気分障害の群から選択され;
前記てんかんまたは痙攣性障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択され;
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症に伴う行動障害および精神症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認識障害の群から選択され;
前記自閉性障害が、自閉症および自閉症スペクトラム障害、例えば、アスペルガー症候群から選択される、請求項7に記載の使用される化合物または医薬組成物。 - 広場恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害(社会恐怖)、およびパニック発作の群から選択される不安障害;
統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択される統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害;
強迫性人格障害、境界型人格障害、分裂病質人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択される人格障害;
アルコール使用障害、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、精神刺激薬(アンフェタミン型物質、コカイン)使用障害、精神刺激薬(アンフェタミン型物質、コカイン)離脱、タバコ使用障害、およびタバコ離脱の群から選択される物質関連障害および嗜癖障害;
大うつ病性障害、持続性うつ病性障害(気分変調症)、および物質/医薬品誘発性うつ病性障害の群から選択されるうつ病性障害;
双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、物質/医薬品誘発性双極性障害および関連障害の群から選択される双極性障害および関連障害;
強迫性障害;
心的外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害の群から選択されるトラウマおよびストレッサー関連障害;
自閉症スペクトラム障害、および注意欠陥/多動性障害の群から選択される神経発達障害;
せん妄、物質中毒せん妄、アルツハイマー病によるNCD、HIV感染によるNCD、ハンチントン病によるNCD、パーキンソン病によるNCD、および物質/医薬品誘発性NCDの群から選択される神経認知障害(NCD)(認知症および軽度認知障害の両方);ならびに
非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性障害
から選択される中枢神経系障害の治療または予防に使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物。 - 前記中枢神経系障害が、統合失調症(特に、その陰性症状または後遺症)、全般性不安障害、双極性障害(I型またはII型)、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される、請求項8または9に記載の使用される化合物または医薬組成物。
- 不安障害、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害からなる群から選択される精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、自閉性障害、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防方法であって、治療有効量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の請求項5に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
- 前記精神病性障害が、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択され;
前記不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害(OCD)、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、社会恐怖および他の恐怖症の群から選択され;
前記人格障害が、強迫性人格障害、境界型人格障害および分裂病質、統合失調型障害の群から選択され;
前記物質乱用または物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン嗜癖、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン嗜癖、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され;
前記摂食障害が、神経性無食欲症および神経性大食症の群から選択され;
前記気分障害が、双極性障害(I型およびII型)、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、および物質誘発性気分障害の群から選択され;
前記てんかんまたは痙攣性障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択され;
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症に伴う行動障害および精神症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認識障害の群から選択され;
前記自閉性障害が、自閉症および自閉症スペクトラム障害、例えば、アスペルガー症候群から選択される、請求項11に記載の方法。 - 広場恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害(社会恐怖)、およびパニック発作の群から選択される不安障害;
統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択される統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害;
強迫性人格障害、境界型人格障害、分裂病質人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択される人格障害;
アルコール使用障害、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、精神刺激薬(アンフェタミン型物質、コカイン)使用障害、精神刺激薬(アンフェタミン型物質、コカイン)離脱、タバコ使用障害、およびタバコ離脱の群から選択される物質関連障害および嗜癖障害;
大うつ病性障害、持続性うつ病性障害(気分変調症)、および物質/医薬品誘発性うつ病性障害の群から選択されるうつ病性障害;
双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、物質/医薬品誘発性双極性障害および関連障害の群から選択される双極性障害および関連障害;
強迫性障害;
心的外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害の群から選択されるトラウマおよびストレッサー関連障害;
自閉症スペクトラム障害、および注意欠陥/多動性障害の群から選択される神経発達障害;
せん妄、物質中毒せん妄、アルツハイマー病によるNCD、HIV感染によるNCD、ハンチントン病によるNCD、パーキンソン病によるNCD、および物質/医薬品誘発性NCDの群から選択される神経認知障害(NCD)(認知症および軽度認知障害の両方);ならびに
非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態,意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性障害
の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防方法であって、治療有効量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の請求項4に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。 - 前記中枢神経系障害が、統合失調症(特に、その陰性症状または後遺症)、全般性不安障害、双極性障害(I型またはII型)、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される、請求項12または13に記載の方法。
- (a)請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物と;
(b)mGluR2オルトステリックアゴニストと
を、統合失調症(特に、その陰性症状または後遺症)、全般性不安障害、双極性障害(I型またはII型)、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防に同時に、別々にまたは順次使用される併用製剤として含む製品。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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