JP2017536385A - 抗真菌化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、真菌症の治療において有用な化合物、それを含む組成物、及び治療法におけるその使用に関する。
真菌感染症の発生は過去20年間で大幅に増加しており、侵襲性形態は、とりわけ、免疫不全又は免疫抑制患者における罹患及び死亡の主な原因である。播種性カンジダ症、肺アスペルギルス症、及び新興日和見真菌は、これらの重篤な真菌症を生じさせる最も一般的な因子である。真菌が、それらを結びつけ、かつそれらをそのインビトロ又はインビボ基質に接着させる細胞外マトリックス(ECM)を生成させることができることが真菌の特有の特徴である。これらのバイオフィルムは、真菌を宿主免疫系の好ましくない環境から保護し、抗微生物薬による殺傷に抵抗する役割を果たす(Kaur及びSinghの文献、2013)。
第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物及びその医薬として許容し得る塩(以後、「本発明の化合物」又は「本開示の化合物」と呼ばれることもある)を提供する。
Rは、水素、ハロ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はSO2NR5R6を表し;
R1a及びR1bは、独立に、水素又はハロを表し;
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;
Xは、CH又はNを表し;
Yは、CH又はNを表し;
R5及びR6は、独立に、水素又はC1-4アルキルを表す。)
アルキル基は、分岐鎖又は直鎖であり得る。C1-4アルキル基は、例えば、C1-3アルキル又はC1-2アルキルを表し得る。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、及びCH2CHMe2が挙げられる。一実施態様において、アルキルは、直鎖アルキルを指す。
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(5-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-2,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(5-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-ジフルオロメトキシフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(5-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-スルファモイルフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(N,N-ジメチルスルファモイルフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-スルファモイルフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,5-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-メチルベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド
及びこれらの医薬として許容し得る塩から選択される。
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミドでも、その医薬として許容し得る塩でもない。
スキーム2
スキーム3
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;
Xは、CH又はNを表す)
を;式(III)の化合物:又はその塩
Rは、水素、ハロ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はSO2NR5R6を表し;
R1a及びR1bは、独立に、水素又はハロを表し;
R5及びR6は、独立に、水素又はC1-4アルキルを表し;かつ
Yは、CH又はNを表す)
と反応させることを含む、方法も提供する。
Rは、水素、ハロ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はSO2NR5R6を表し;
R1a及びR1bは、独立に、水素又はハロを表し;
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;
R5及びR6は、独立に、水素又はC1-4アルキルを表し;
Xは、CH又はNを表し;かつ
Yは、CH又はNを表す)
を;式(XI)の化合物:又はその塩
Zは、p-トリルSO2Oなどの脱離基を表す)
と反応させることを含む、方法も提供する。
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;かつ
Xは、CH又はNを表す)
を;式(XXI)の化合物:又はその塩
Rは、水素、ハロ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はSO2NR5R6を表し;
R1a及びR1bは、独立に、水素又はハロを表し;かつ
R5及びR6は、独立に、水素又はC1-4アルキルを表す)
と反応させることを含む、方法も提供する。
・とりわけ、肺又は鼻への局所投与後の、強力な抗真菌活性、特に、アスペルギルス属の種、例えば、アスペルギルス・フミガーツスに対する活性、又はカンジダ属の種、例えば、カンジダ・アルビカンス又はカンジダ・グラブラータ、リゾプス属の種、例えば、リゾプス・オリゼ、クリプトコックス属の種、例えば、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ケトミウム属の種、例えば、ケトミウム・グロボスム、ペニシリウム属の種、例えば、ペニシリウム・クリソゲヌム、又はトリコフィトン属の種、例えば、紅色白癬菌に対する活性;
・好ましくは、1日1回の投与と合致する、肺での長い作用持続時間;
・肺又は鼻への局所投与後の低い全身曝露;及び
・とりわけ、肺又は鼻への局所投与後の、許容される安全性プロファイル。
出発材料及び溶媒は全て、商業的供給源から得られたか、又は文献引用に従って調製されたかのいずれかであった。別途明記されない限り、反応液は全て撹拌した。有機溶液は、ルーチンに無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。水素化は、記載された条件下、Thales H-cubeフロー反応器で実施した。
方法1: Waters X-Select CSHカラムC18、5μm(19×50mm)、流量28mL 分-1、0.1%v/vギ酸を含むH2O-MeCN勾配で6.5分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を使用する。勾配情報: 0.0〜0.2分、20%MeCN; 0.2〜5.5分、20%MeCNから80%MeCNに上昇させる; 5.5〜5.6分、80%MeCNから95%MeCNに上昇させる; 5.6〜6.5分、95%MeCNで保持する。
(逆相HPLC法:)
Waters Xselect CSH C18 XPカラム、2.5μm(4.6×30mm)、40℃;流量2.5〜4.5mL 分-1、0.1%v/vギ酸(方法a)又は水中の10mM NH4HCO3(方法b)のいずれかを含むH2O-MeCN勾配で4分かけて溶出させ、254nmでのUV検出を利用する。勾配情報: 0〜3.00分、95%H2O-5%MeCNから5%H2O-95%MeCNに上昇させる; 3.00〜3.01分、5%H2O-95%MeCNで保持し、流量を4.5mL 分-1に増大させる; 3.01〜3.50分、5%H2O-95%MeCNで保持する; 3.50〜3.60分、95%H2O-5%MeCNに戻し、流量を3.50mL 分-1に減少させる; 3.60〜3.90分、95%H2O-5%MeCNで保持する; 3.90〜4.00分、95%H2O-5%MeCNで保持し、流量を2.5mL 分-1に減少させる。
1H NMRスペクトルは、残存する非重水素化溶媒を参照として用いて、400MHzで、Bruker Advance IIIスペクトロメーターで獲得し、別途指定されない限り、DMSO-d6中で泳動させた。
(tert-ブチル 4-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート)
(メチルエステル(IVa)の加水分解)
中間体(IVb)(16.4g、26.6mmol)のDMSO(375mL)懸濁液に、水酸化リチウム(3.18g、74.5mmol)の水(50mL)溶液を添加した。混合物を70℃で22時間加熱し、その後、RTに冷却し、水(500mL)に注ぎ入れ、2M塩酸(70mL)の添加により、(〜pH 5〜6に)酸性化した。混合物をRTで30分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収し、水(2×20mL)及びジエチルエーテル(3×30mL)で洗浄し、その後、真空中、40℃で18時間乾燥させると、表題化合物の中間体(IIa)が褐色の固体(14.2g、84%)として得られた; Rt 2.26分(方法1a); m/z 590(M+H)+(ES+);
(実施例1: 4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド)
(1.中間体(IIa)から)
(浮遊性真菌成長の評価)
(a.レサズリンマイクロタイターアッセイ)
このアッセイは、公開されている方法の改変版を用いて実施した(Monteiroらの文献、2012)。アスペルギルス・フミガーツス(NCPF2010, Public Health England, Wiltshire)の胞子をサブローデキストロース寒天中で3日間培養した。PBS-tween(10mL; 0.05%Tween-20、100U/mLペニシリン、及び100U/mLストレプトマイシンを含むPBS)で洗浄することにより、ストック胞子懸濁液をサブローデキストロース寒天培養物から調製した。Neubauer血球計算盤を用いて胞子数を評価し、PBSを用いて106胞子/mLに調整した。胞子の作業懸濁液(104胞子/mL)をフィルター滅菌済MOPS RPMI-1640(50mL; NaOHでpH 7に緩衝化した、2mM L-グルタミン、2%グルコース、及び0.165M MOPSを含むRPMI-1640)中で調製した。レサズリンナトリウム塩(100μLの1%溶液; Sigma-Aldrich, Dorset, UK)を胞子懸濁液に添加し、よく混合した。胞子懸濁液-レサズリン混合物(100μL/ウェル)を384ウェルプレート(カタログ番号353962, BD Falcon, Oxford, UK)に添加した。
このアッセイは、EUCASTによって公開された方法の改変版を用いて実施した(Rodriguez-Tudelaらの文献、2008)。アスペルギルス・フミガーツス(Public Health England, WiltshireからのNCPF2010、NCPF7010(メチオニン220突然変異)、NCPF7099(グリシンG54突然変異); St Louis Hospital, Paris, FranceからのTR34/L98H突然変異体)の胞子をサブローデキストロース寒天中で3日間培養した。PBS-tween(10mL; 0.05%Tween-20、100U/mLペニシリン、及び100U/mLストレプトマイシンを含むPBS)で洗浄することにより、ストック胞子懸濁液をサブローデキストロース寒天培養物から調製した。Neubauer血球計算盤を用いて胞子数を評価し、その後、PBSで106胞子/mLに調整した。胞子の作業懸濁液(2×105胞子/mL)をフィルター滅菌済BSA MOPS RPMI-1640(50mL; NaOHでpH 7に緩衝化した、2mM L-グルタミン、0.5%BSA、2%グルコース、0.165M MOPSを含むRPMI-1640)中で調製した。このアッセイのために、BSA MOPS RPMI-1640(50μL/ウェル)を384ウェルプレート(カタログ番号353962, BD Falcon, Oxford, UK)の全体にまず添加した。その後、Integra VIAFLO 96(Integra, Zizers, Switzerland)を用いて、試験化合物(0.5μL DMSO溶液)を4連で添加し、プレートミキサーを用いてよく混合した。その後、上記のように調製した50μLの作業胞子懸濁液を、非胞子対照ウェルを除く全てのウェルに添加した。非胞子対照ウェルについては、BSA MOPS-RPMI溶液(50μL/ウェル)を代わりに添加した。プレートをプラスチック製の蓋で覆い、(35℃、周囲空気で)48時間インキュベートした。マルチスキャナー(Clariostar: BMG, Buckinghamshire, UK)を用いて、各ウェルの530nmでのODを決定した。各ウェルについての阻害率を計算し、各試験化合物について作成された濃度-応答曲線からMIC50、MIC75、及びMIC90値を計算した。
BEAS2B細胞を10%FBS RPMI-1640に入れて96ウェルプレート(100μL; 30,000細胞/ウェル;カタログ番号3596, Sigma Aldrich, Dorset, UK)に播種し、その後、1日間インキュベートした(37℃、5%CO2)後、実験した。試験化合物(0.5μL DMSO溶液)又はビヒクル(DMSO)を各ウェルに添加して、0.5%の最終DMSO濃度を生じさせた。BEAS2B細胞を試験化合物とともに1時間インキュベートした(35℃、5%CO2)後、アスペルギルス・フミガーツス(20μL; Public Health England)分生胞子懸濁液(10%FBS RPMI-1640中、0.5×105/ml)を感染させた。プレートを24時間インキュベートした(35℃、5%CO2)。上清(50μL)を回収し、PCRプレート(カタログ番号L1402-9700, Starlab, Milton Keynes, UK)に移し、これを使用するまで凍結させた(-20℃)。解凍後、R7-PBS溶液(95μL; R7対PBSは1:4; Bio-Rad Laboratories, Redmond, WA, USA)を添加することにより、上清(5μL)を1:20希釈した。これらの試料(50μL)中のGMレベルを、Platelia GM-EIAキット(Bio-Rad Laboratories, Redmond, WA, USA)を用いて測定した。各ウェルについての阻害率を計算し、各試験化合物について作成された濃度-応答曲線からIC50値を計算した。
ヒト肺胞上皮細胞及び内皮細胞の二重層からなるヒト肺胞のインビトロモデルを以前に記載されている通りに調製した(Hopeらの文献、2007)。この系は、上の区画(「大気」空間)及び/又は下の区画(「全身」空間)への試験化合物の投与を可能にする。この柔軟性は、化合物実施例1を上部チャンバーに投与し、ポサコナゾール又は他の抗真菌剤を下部チャンバーに投与することによって組合せ治療の効果を研究するために利用されている。初代ヒト肺動脈内皮細胞(HPAEC)を採取し、EGM-2培地(Lonza, Basel, Switzerland)中で106細胞/mLに希釈した。トランスウェルを裏返しにし、細胞懸濁液(100μL/ウェル)を各トランスウェルの底に適用した。裏返しにしたトランスウェルを、気流フード内で、RTで2時間インキュベートし、その後、それらを上向きに返した。EGM-2培地を下の区画(700μL/ウェル)及び上の区画(100μL/ウェル)に添加し、トランスウェルを48時間インキュベートした(37℃、5%CO2)。その後、下の区画のEGM-2培地を新鮮なEGM-2培地と交換した。A549細胞を採取し、10%EBM中で5×105細胞/mLに希釈し、その後、全てのトランスウェルの上の区画(100μL/ウェル)に添加し、プレートを72時間インキュベートした(37℃、5%CO2)。アスペルギルス・フミガーツス(イトラコナゾール感受性株NCPF2010及びイトラコナゾール耐性株TR34-L98H)の分生胞子をサブローデキストロース寒天中で3日間別々に培養した。PBS-tween(10mL; 0.05%Tween-20、100U/mLペニシリン、及び100U/mLストレプトマイシンを含むPBS)で洗浄することにより、両株のストック分生胞子懸濁液をサブローデキストロース寒天培養物から調製した。Neubauer血球計算盤を用いて分生胞子数を評価し、PBSで106分生胞子/mLに調整した。分生胞子の作業ストックを使用直前にEBM中で調製した(105分生胞子/mLの濃度)。
BEAS2B細胞をRPMI-LHC8(同じ割合で組み合わせたRPMI-1640及びLHC8培地)に入れて384ウェルプレート(100μL; 3000/ウェル/; BD Falcon,カタログ番号353962)に播種し、1日後に実験した。無細胞対照ウェルについては、RPMI-LHC8(100μL)を添加した。試験化合物(0.5μLのDMSO溶液)を、Integra VIAFLO 96(Integra, Zizers, Switzerland)を用いて添加して、0.5%の最終DMSO濃度を生じさせた。BEAS2B細胞を各試験化合物とともに1日間インキュベートした(RPMI-LHC8中、37℃/5%CO2)。レサズリンストック溶液(5μL、0.04%)を添加した後、プレートをさらに4時間インキュベートした(37℃/5%CO2)。545nm(励起)及び590nm(放出)での各ウェルの蛍光を、マルチスキャナー(Clariostar: BMG Labtech)を用いて決定した。細胞生存の損失率を、各ウェルについて、ビヒクル(0.5%DMSO)処理と比べて計算した。適切な場合、CC50値を、各試験化合物についての濃度-応答曲線から作成された濃度-応答曲線から計算した。
アスペルギルス・フミガーツス(ATCC 13073[株: NIH 5233]、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection), Manassas, VA, USA)を、麦芽寒天(Nissui Pharmaceutical, Tokyo, Japan)プレート上で、RT(24±1℃)で6〜7日間成長させた。胞子を寒天プレートから無菌的に取り除き、0.05%Tween 80及び0.1%寒天を含む滅菌蒸留水に懸濁させた。感染当日に、胞子数を血球計算盤により評価し、1.67×108胞子mL-1の生理食塩水の濃度を得るように、接種材料を調整した。
本明細書に開示された本発明の化合物は、アゾール感受性アスペルギルス・フミガーツスによる気管支上皮細胞の感染、及び試験した場合、レサズリンアッセイにより評価される真菌成長に対する強力な阻害活性を示す(表3)。1つを例外として、本発明の化合物とのインキュベーションは、少なくとも10μMまでの濃度でBEAS2B気管支上皮細胞の生存に対する効果が全く又はほとんどなかった。特に、これらのアッセイ系において、化合物実施例1は、ボリコナゾール及びアムホテリシンBよりも有意に大きい効力、並びにポサコナゾールと同様の効力を示した。
表3 アスペルギルス・フミガーツス(NCPF2010)の浮遊性真菌成長に対する、BEAS2B気管支上皮細胞の真菌感染に対する、及びBEAS2B細胞生存に対するボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンB、及び本発明の化合物実施例による処理の効果
表4 アスペルギルス・フミガーツスの分離株の浮遊性真菌成長に対するボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンB、及び本発明の化合物実施例による処理の効果
表5 様々な真菌種の成長に対する化合物実施例1の効果
表6 ヒト肺胞二重層(トランスウェル)の下部チャンバーへのアスペルギルス・フミガーツス(NCPF2010)侵入に対する化合物実施例1、ポサコナゾール、及び処理組合せの効果
表7 肺胞二重層細胞システム(トランスウェル)の下部チャンバーへのアスペルギルス・フミガーツス(TR34-L98H株)の侵入に対する化合物実施例1、ポサコナゾール、及び処理組合せの効果
表8:アスペルギルス・フミガーツスの感染によって引き起こされる免疫不全好中球減少症マウスの体重減少に対する化合物実施例1及びポサコナゾールによる処置の効果の比較
表9:アスペルギルス・フミガーツスに感染した免疫不全好中球減少症マウスの肺におけるCFU並びにBALF及び血清におけるガラクトマンナン濃度に対する化合物実施例1による予防的及び治療的処置の効果
表10:アスペルギルス・フミガーツスに感染した免疫不全好中球減少症マウスの肺における真菌負荷並びにBALF及び血清におけるガラクトマンナン濃度に対するポサコナゾール及び化合物実施例1による予防的処置のID50値
表11:アスペルギルス・フミガーツスに感染した免疫不全好中球減少症マウスの肺における真菌負荷並びにBALF及び血清におけるガラクトマンナン濃度に対する試験化合物による予防的処置(0日目、1日目、2日目、及び3日目)の効果
表13:アスペルギルス・フミガーツスに感染した免疫不全好中球減少症マウスのBALFへのマクロファージ及び好中球の蓄積に対する化合物実施例1による予防的及び治療的処置の効果
表14:アスペルギルス・フミガーツスに感染した免疫不全好中球減少症マウスのBALFにおけるIL-17、IFNγ、及びMDAレベルに対するポサコナゾール及び化合物実施例1による予防的処置のID50値
表15:アスペルギルス・フミガーツスに感染した免疫不全好中球減少症マウスのBALFにおけるIFNγ、IL-17、及びMDAレベルに対する化合物実施例1による予防的及び治療的処置の効果
表16:アスペルギルス・フミガーツスに感染した免疫不全好中球減少症マウスの血清におけるIL-6及びTNFαレベルに対する化合物実施例1による予防的及び治療的処置の効果
表17:アスペルギルス・フミガーツスに感染した免疫不全好中球減少症マウスの肺における真菌負荷(CFU)並びにBALF及び血清におけるGM濃度に対する化合物実施例1の予防的投与の延長の効果
表18 アスペルギルス・フミガーツスに感染した重度免疫不全好中球減少症マウスにおける生存に対する単剤療法としての及び組み合わせた化合物実施例1及びポサコナゾールの効果
肺用治療剤が、動物、例えば、マウスの肺に投与され、結果として生じる、投与された化合物への全身曝露を特徴付けるために、血漿が投与後の様々な時点で回収されるのは一般的に使用される手順である。本発明の化合物は、そのようなインビボ系で試験することができる。
本明細書に開示される本発明の化合物実施例は、アスペルギルス・フミガーツスによる気管支上皮細胞感染及び浮遊性成長の強力なインヒビターであることが分かった。本発明の化合物は、ポサコナゾール耐性及びボリコナゾール耐性アスペルギルス・フミガーツス分離株の成長も阻害し、これらの株に対するポサコナゾール、ボリコナゾール、及びイントラコナゾールよりも大きい効力を共通に示した。インビボでは、アスペルギルス・フミガーツスに感染した免疫不全好中球減少症マウスにおいて、本発明の化合物は、予防的に投与されるのであれ、治療的に投与されるのであれ、アスペルギルス・フミガーツス感染の強力な阻害を示した。特に、化合物実施例1は、予防的に投与されるのであれ、治療として投与されるのであれ、アスペルギルス・フミガーツス感染と関連する肺免疫応答の強力な阻害を示した。さらに、化合物実施例1は、感染依存的体重減少を軽減するのに極めて有効であった。これらの阻害効果は、ポサコナゾールの阻害効果よりも優れていた。実施例1の化合物及び本発明の化合物全般の有益な抗真菌効果が、予防的投与状況と治療的投与状況の両方で認められることは意義深い。
Claims (54)
- Rが、H、F、CN、OCHF2、OCF3、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、又はCl、とりわけ、F又はCNを表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- RがFを表す、請求項2記載の式(I)の化合物。
- R1aが、H、F、又はCl、とりわけ、Hを表す、請求項1〜3のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R1bが、H又はF、とりわけ、Hを表す、請求項4記載の式(I)の化合物。
- R2が、H、Me、又はOMeを表す、請求項1〜5のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R2がHを表す、請求項6記載の式(I)の化合物。
- R3が、Me、CN、Cl、CH2OH、又はFを表す、請求項1〜7のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R3がMeを表す、請求項8記載の式(I)の化合物。
- R4が、H又はMe、とりわけ、Hを表す、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- Xが、CH又はN、とりわけ、CHを表す、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- Yが、CH(この炭素原子は、R、R1a、又はR1bによって、例えば、Fによって任意に置換されていてもよい)を表す、請求項1〜11のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- YがNを表す、請求項1〜11のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R1a及びR1bが、各々、Hを表し、Rが、F、CN、OCHF2、OCF3、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、又はClを表し、とりわけ、Rが、F又はCNを表す、請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R1a及びR1bが、各々、Hを表し、RがFを表す、請求項14記載の式(I)の化合物。
- R1bがHを表し、R1aがFを表し、Rが、F又はOCHF2、とりわけ、Fを表す、請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R1bが、Hを表し、R1aがClを表し、RがFを表す、請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R4がHを表し、R3が、Me、CN、Cl、CH2OH、又はFを表し、とりわけ、R4がHを表し、R3がMeを表す、請求項1〜17のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R4がMeを表し、R3がMeを表す、請求項18記載の式(I)の化合物。
- YがCHを表し、R1a及びR1bが、各々、Hを表し、Rが、3位又は4位、とりわけ、4位にある、請求項1〜12又は14〜19のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- YがCHを表し、R1bがHを表し、R及びR1aが、2,4位、3,4位、2,5位、又は3,5位、とりわけ、2,4位にある、請求項1〜12又は14〜19のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- YがNを表し、R1a及びR1bが、各々、Hを表し、Rが、4位、5位、又は6位、とりわけ、5位にある、請求項1〜11又は13〜19のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- YがCHを表し、R、R1a、及びR1bが、2位、4位、及び6位にある、請求項1〜12又は14〜19のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R2が、ピペラジニル置換基の窒素に対してオルトの位置にある、請求項1〜23のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R2が、ピペラジニル置換基の窒素に対してメタの位置にある、請求項1〜23のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R4が、エーテル置換基の酸素に対してオルトの位置にある、請求項1〜25のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- Yを含む芳香族部分が、4-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-スルファモイルフェニル、4-(N-メチルスルファモイル)フェニル、4-(N-N-ジメチルスルファモイル)フェニル、4-シアノ-2-フルオロフェニル、4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、6-シアノピリジン-2-イル、4-シアノピリジン-2-イル、5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル、又は5-クロロピリジン-2-イル、とりわけ、4-フルオロフェニル又は4-シアノフェニル、より好ましくは、4-フルオロフェニルを表す、請求項1〜26のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 前記Yを含む芳香族部分が、4-フルオロフェニル又は4-シアノフェニル、より好ましくは、4-フルオロフェニルを表す、請求項27記載の式(I)の化合物。
- 以下のもの:
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(5-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-2,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(5-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-ジフルオロメトキシフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(5-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-スルファモイルフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(N,N-ジメチルスルファモイルフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-スルファモイルフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,5-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-メチルベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド
及びこれらの医薬として許容し得る塩から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 医薬としての使用のための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
- 真菌症の治療における使用のための又は真菌症と関連する疾患の予防もしくは治療における使用のための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
- 真菌症の治療のための又は真菌症と関連する疾患の予防もしくは治療のための薬剤の製造における、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 真菌症を有する対象の治療方法であって、該対象に、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 対象における真菌症と関連する疾患の予防又は治療方法であって、該対象に、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記真菌症がアスペルギルス属の種によって引き起こされる、請求項31〜34のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
- 前記アスペルギルス属の種が、アスペルギルス・フミガーツス又はアスペルギルス・プルランス、とりわけ、アスペルギルス・フミガーツスである、請求項33記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
- 前記アスペルギルス属の種が、アスペルギルス・フミガーツスのアゾール耐性株である、請求項35記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
- 前記真菌症が、カンジダ属の種、例えば、カンジダ・アルビカンス又はカンジダ・グラブラータ、リゾプス属の種、例えば、リゾプス・オリゼ、クリプトコックス属の種、例えば、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ケトミウム属の種、例えば、ケトミウム・グロボスム、ペニシリウム属の種、例えば、ペニシリウム・クリソゲヌム、又はトリコフィトン属の種、例えば、紅色白癬菌によって引き起こされる、請求項31〜34のいずれか一項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
- 第2の又はさらなる活性成分と組み合わせた医薬としての使用のための、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
- 任意に1以上の医薬として許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせた、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 第2の又はさらなる活性成分を含む、請求項40記載の医薬組成物。
- 前記第2の又はさらなる活性成分が、抗真菌剤(例えば、ボリコナゾール又はポサコナゾール)、アムホテリシンB、エキノカンジン(例えば、カスポファンギン)、及び3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-CoAレダクターゼの阻害剤(例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、又はフルバスタチン)から選択される、請求項39記載の使用のための化合物又は請求項41記載の医薬組成物。
- 前記第2の又はさらなる活性成分が、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロックス、フルシトシン(5-フルオロシトシン)、グリセオフルビン、トルナフテート、及びウンデシレン酸から選択される、請求項39記載の使用のための化合物又は請求項41記載の医薬組成物。
- 請求項1〜29のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式(II)の化合物:もしくはその活性化誘導体;又はそれらの塩
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;
Raは、水素を表し;かつ
Xは、CH又はNを表す);
を;式(III)の化合物:又はその塩
Rは、水素、ハロ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はSO2NR5R6を表し;
R1a及びR1bは、独立に、水素又はハロを表し;
R5及びR6は、独立に、水素又はC1-4アルキルを表し;かつ
Yは、CH又はNを表す)
と反応させることを含む、前記方法。 - 請求項1〜29のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式(XV)の化合物:又はその塩
Rは、水素、ハロ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はSO2NR5R6を表し;
R1a及びR1bは、独立に、水素又はハロを表し;
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;
R5及びR6は、独立に、水素又はC1-4アルキルを表し;
Xは、CH又はNを表し;かつ
Yは、CH又はNを表す)
を;式(XI)の化合物:又はその塩
Zは、p-トリルSO2Oなどの脱離基を表す)
と反応させることを含む、前記方法。 - 請求項1〜29のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、式(XX)の化合物:又はその塩
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;かつ
Xは、CH又はNを表す)
を;式(XXI)の化合物:又はその塩
Rは、水素、ハロ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はSO2NR5R6を表し;
R1a及びR1bは、独立に、水素又はハロを表し;かつ
R5及びR6は、独立に、水素又はC1-4アルキルを表す)
と反応させることを含む、前記方法。
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