JP2017536352A - コパンリシブおよびそれの2塩酸塩の合成 - Google Patents
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Abstract
Description
a)アルデヒドのニトリルへの変換のためのアンモニア/ヨウ素の使用(安全性の懸念)、および
b)イミダゾリン合成時の硫黄の使用(規模拡大の問題)
を回避することから、二つの問題を解決するものである。
前記式(5)の化合物は:
a)例えばナトリウムメトキシドなどの塩基と、任意に例えば1,4−ジオキサンなどの溶媒中、例えば還流下などのように加熱しながら反応させて、次に、
b)例えば室温まで冷却後、ギ酸メチルを加え、次に、
c)グアニジン塩酸塩を加え、次に、例えば還流下のように加熱し、次に、
d)水および例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の水溶液を加え、次に加熱し、次に、
e)例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加え、
f)例えばジシクロヘキシルアミンなどのアミンを加え、濾過し、次に、
g)水酸化ナトリウムなどの強塩基の水溶液を加え、次に、
h)例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加えることで、
式(6b)の化合物:
a)任意に例えばジクロロメタンなどの溶媒中の溶液で、硝酸および硫酸と反応させ、次に
b)例えば炭酸カリウムなどの塩基を、任意に例えばメタノールなどの溶媒中で加えることで、
式(2)の化合物を提供する段階によって製造する。
使用される略称:
実施例で使用される下記の略称は、次の意味を有する。
Ac:アセチル
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
bm:広い多重線
br:広い
bs:広い一重線
c−:シクロ−
d:二重線
dd:二重線の二重線
DCM:ジクロロメタン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DIPE:ジイソプロピルエーテル
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCI:N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩
Eq:当量
ESI:エレクトロスプレーイオン化
HATU:N−[(ジメチルアミノ)(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ヒューニッヒ塩基:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
m:多重線
m.p.:融点(単位℃)
MS:質量分析
MW:分子量
NaOtBu:ナトリウムtert−ブトキシド;ナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート
NMP:N−メチルピロリジノン
NMR:核磁気共鳴スペクトル測定:化学シフト(δ)はppm単位である。
qui:五重線
Rac:ラセミ
Rt:室温
r.t.:室温
RT:保持時間(単位:分)
s:一重線
t:三重線
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBTU:N−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレート
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシリル
Ts:パラトルエンスルホニル;(トシル)
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー。
実施例1:段階A1:4−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(2−ニトロ−バニリン)(2)の製造
2−ニトロバニリン(2)を、マイクロリアクター中、酢酸バニリン(1)の流動ニトロ化によって合成した。硝酸(65重量%)3.94kgを、0℃で濃硫酸5.87kgに加えた(硝化酸)。酢酸バニリン1.5kgを、ジクロロメタン2.9kg(酢酸バニリン溶液)に溶かした。両方の溶液を、5℃でマイクロリアクター中、約8.0mL/分(硝化酸)および約4.0mL/分(酢酸バニリン溶液)の流量で反応させた。反応混合物を、3℃の水8kgに投入した。3時間後、流量を上昇させて10mL/分(硝化酸)および5.0mL/分(酢酸バニリン溶液)とした。さらに9時間後、流動反応を完了させた。層を室温で分離し、水相をジクロロメタン2リットルで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム2リットルで洗浄し、次に水0.8リットルで洗浄した。ジクロロメタン溶液を減圧下に濃縮して約3リットルとし、メタノール3.9リットルを加え、ほぼ等体積を再度蒸留によって除去した。追加のメタノール3.9リットルを加え、溶液を濃縮して体積約3.5リットルとした。メタノール1.25kgを加え、次に炭酸カリウム2.26kgを加えた。混合物を30℃で3時間撹拌した。ジクロロメタン7.3kgおよび塩酸水溶液(10重量%)12.8kgを<30℃で加えた(pH0.5から1)。混合物を15分間撹拌し、層を分離した。有機層を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン0.5リットルで洗浄した。水層をジクロロメタン4.1kgで2回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して約4リットルとした。トルエン3.41kgを加え、混合物を濃縮して、最終体積約4リットルとした。混合物を冷却して0℃とした。90分後、懸濁液を濾過した。回収固体を冷トルエンで洗浄し、乾燥させて、0.95kg(62%)を得た。
δ=3.95(s、3H)、7.37(s、1H)、7.51(s、1H)、10.16(s、1H)、11.11(brs、1H)。
4−(3−クロロプロピル)モルホリン塩酸塩854gをアセトニトリル19.4リットルに懸濁させ、混合物を室温で50分間撹拌した。混合物を濾過し、残留物をアセトニトリル0.7リットルで洗浄した。濾液を、2−ニトロバニリン700gおよび炭酸カリウム1.96kgのアセトニトリル(7リットル)中懸濁液に室温で約2時間の期間をかけて投入した。反応混合物を加熱還流し、3時間還流撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。残留物をアセトニトリルで2回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル5.6リットルに溶かした。この溶液を10重量%塩化ナトリウム水溶液7リットル、次に1%塩化ナトリウム水溶液7.7リットルで洗浄した。溶媒除去後、粘稠残留物約1.14kgを、次の段階の溶媒であるジクロロメタン2.3リットルに溶かした。
前の反応からのジクロロメタン溶液6.1kg(3−メトキシ−4−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−2−ニトロベンズアルデヒド(実施例2)5.25モルを含有)をジクロロメタン25.7リットルで希釈した。10分間の期間をかけてエチレンジアミン836gを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。冷却して0℃とした後、N−ブロモコハク酸イミド2.476kgを3回に分けて加えた。反応混合物を、30分以内で昇温させて25℃とし、再度冷却して0℃とした。反応混合物を0℃で105分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液2.3リットルを加え、次に水酸化ナトリウム水溶液(20重量%)5.4リットルを加えて、溶液をpH14に調節した。水5.8リットルを加え、混合物を昇温させて室温とした。有機相を分離し、水12.9リットルで洗浄し、硫酸ナトリウム1kgで脱水した。濾液を溶媒留去した(残留物1.87kg)。
メタノール(5kg)(炭酸カリウムで飽和)中の4−{3−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−3−ニトロフェノキシ]プロピル}モルホリン(4)625gおよび触媒(5%Pd/1%Fe/炭素、含水品)63gの混合物を10MPa(100バール)水素圧下に40℃で24時間撹拌した。触媒を不活性ガス雰囲気下に濾去し、メタノールで洗浄して、生成物溶液6.1kgを得た。後処理のため、いくつかのバッチの生成物溶液を合わせた。真空蒸留によって溶媒をトルエンに切り替えた。トルエン生成物溶液を75℃で濾過し、生成物が沈殿するまで減圧下に濃縮した。混合物を濾過し、固体を冷トルエンで洗浄し、乾燥させた。4−{3−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−3−ニトロフェノキシ]プロピル}モルホリン(4)5kgの水素化によって、3.3kg(71%)を得た。
トリエチルアミン375mLを、ジクロロメタン3リットル中の6−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−3−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]アニリン(5)300gに加えた。溶液を冷却して0℃とし、ブロモシアニド98gのジクロロメタン(300mL)中溶液を約0.5時間以内に加えた。得られた懸濁液を−5から0℃で1時間、次に10℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液675mLで3回洗浄した。有機相を減圧下に濃縮した。イソプロパノール1.1リットルを加え、混合物を加熱して約75℃とした。得られた溶液を終夜で冷却して室温とし、次に5℃まで冷却し、2時間撹拌した。生成物を濾去し、冷イソプロパノールで2回洗浄し、乾燥させて、230g(70%)を得た。
メチル3,3−ジメトキシプロパノエート1kgを1,4−ジオキサン7リットルに溶かした。ナトリウムメトキシド溶液1.58kg(30重量%メタノール中溶液)を加えた。混合物を加熱還流し、蒸留物約4.9kgを除去した。得られた懸濁液を冷却して室温とし、ギ酸メチル0.5kgを加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次にグアニジン塩酸塩0.71kgを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を加熱還流し、2時間撹拌した。水13.5リットルを加え、次に水酸化ナトリウム水溶液(45重量%)0.72kgを加えた。反応混合物をさらに0.5時間加熱還流し、次に冷却して50℃とした。塩酸水溶液(25重量%)0.92kgを、pH6に達するまで加えた。シード接種結晶を加え、追加の塩酸水溶液(25重量%)0.84kgを、pH2に達するまで50℃で加えた。混合物を冷却して20℃とし、終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体を水で洗浄し、次にメタノールで洗浄して、0.61kg(65%)を得た。
7−メトキシ−8−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミン600g、2−アミノピリミジン−5−カルボン酸306g、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン204g、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩480gおよびN,N−ジメチルホルムアミド1500gの混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをN,N−ジメチルホルムアミドと次にエタノールで洗浄した。回収固体を真空乾燥して、コパンリシブ769g(96%)を得た。
コパンリシブ366gの水(1015g)中懸濁液に、pH3から4に達するまで20℃(±2℃)に温度を維持しながら、塩酸水溶液(32%)183gを加えた。得られた混合物を室温でさらに10分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを追加の水82gで洗浄した。塩酸水溶液(32%)を用いて、濾液をpH1.8から2.0に調節した。混合物を室温で10分間撹拌し、エタノール(100%)146gを加え、さらに10分間撹拌した。シード結晶1gを加え、次に5時間以内でエタノール1592gを加えた。得られた物質を濾過によって除去し、水−エタノール混合物で洗浄し、真空乾燥して、コパンリシブ2塩酸塩410g(97%)を得た。
Claims (9)
- コパンリシブ(7):
次の段階:
段階A6、すなわち
下記式(6)の化合物:
前記式(6)の化合物は:
下記式(5)の化合物:
前記式(5)の化合物は:
式(4)の化合物:
- 前記式(6b)の化合物:
式(6a)の化合物:
a)例えばナトリウムメトキシドなどの塩基と、任意に例えば1,4−ジオキサンなどの溶媒中、例えば還流下などのように加熱しながら反応させて、次に、
b)例えば室温まで冷却後、ギ酸メチルを加え、次に、
c)グアニジン塩酸塩を加え、次に、例えば還流下のように加熱し、次に、
d)水および例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の水溶液を加え、次に加熱し、次に、
e)例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加え、
f)例えばジシクロヘキシルアミンなどのアミンを加え、濾過し、次に、
g)水酸化ナトリウムなどの強塩基の水溶液を加え、次に、
h)例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加えることで、任意に次の段階の前に精製される、式(6b)の化合物:
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