JP2017535590A - トリヨードサイロ酢酸(triac)とデヒドロエピアンドロステロン(dhea)との組合せでの皮膚萎縮の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、皮膚萎縮の治療における、トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)とデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)との組合せの使用に関する。TRIACとDHEAとの組合せは予測し得ない相乗効果をもたらす。
コルチコステロイドでの局所治療が副作用として皮膚萎縮を引き起こすことは周知である。しかし、強力なコルチコステロイドにより引き起こされる皮膚萎縮の有効な治療法は現時点では利用可能でない。
皮膚萎縮には、表皮及び真皮の厚さの減少、脂腺の退行、皮下脂肪の喪失及び筋肉層の萎縮が関与する。代表的には、このような変化は、中強度〜高強度の局所コルチコステロイドを用いる治療の開始後2〜3週間で観察されることがある。罹患領域は、通常、高い透過性を有する皮膚(例えば、顔)であるが、コルチコステロイドが適用される任意の場所で生じる可能性がある。萎縮はまた低強度コルチコステロイドの適用後にも観察され得、治療の終了により回復することもある。しかし、多くの症例で、萎縮は、回復しない永続的な症状である。
別の薬理学的アプローチによりコルチコステロイドに代替する治療法を開発する試みがなされているが、今日までに、コルチコステロイドより低い抗炎症活性を用いる代替法が僅かに2、3利用可能であるにすぎない。これら治療様式は、ビタミンA及びD誘導体並びにカルシニューリン阻害剤(例えば、タクロリムス)からなる。
本発明は、皮膚萎縮(とりわけ、コルチコステロイドの使用又は日光への長期間の曝露により誘導された皮膚萎縮)の治療におけるTRIACとDHEAとの組合せの使用に関する。本発明はまた、TRIACとDHEAとを含んでなる組成物に関する。組成物は皮膚への局所投与用に設計される。TRIACとDHEAとの組合せは、皮膚萎縮の治療に相乗効果を有することが示されている。
TRIAC及びDHEAは、組合せで、1又は2以上のコルチコステロイドと共に使用されてもよいし、組成物で提供されてもよい。
本明細書の実施例で示されるように、本発明者らは、TRIACとDHEAとの組合せがベタメタゾンバレレートで前処理した皮膚におけるインタクトなI型プロコラーゲンN末端プロペプチド(PINP)合成を効果的に刺激すること及び該組合せがTRIAC又はDHEAの単独より効果的であることを最初に示した。この組合せは、コルチコステロイド誘導皮膚萎縮における皮膚萎縮を効果的に治療するために用いることができる。この組合せは、他の状況に起因する皮膚萎縮、例えば、日光により損傷した皮膚及び加齢に起因する皮膚萎縮の治療にも用いることができる。別の1つの興味深い適用は、コルチコステロイド誘導皮膚萎縮を予防するために、TRIAC及びDHEAと強力なコルチコステロイドとを組み合わせることである。この組合せは湿疹及び乾癬の治療において有効であり、皮膚萎縮のリスクないこの組合せは、強力な局所コルチコステロイドの使用についての画期的な突破口をもたらす。
上記のとおり、本発明はTRIACとDHEAとの組合せの使用並びにTRIAC及びDHEAを含む局所使用のための組成物に関する。実施例において示されるように、TRIACとDHEAとの組合せは、皮膚萎縮の治療において、用いる薬理学的活性成分(すなわち、TRIAC及びDHEA)のいずれ(単独)よりも高い効力を示す。この効力は、好ましくは、皮膚から吸引した疱液中のPINP産生として測定する。より詳細は本明細書中の例から明らかとなろう。
とりわけ、TRIACとDHEAとの組合せは皮膚萎縮の治療又は予防用である。
より弱い局所ステロイドは、皮膚が薄く感受性の領域、特に閉塞状態下の領域、例えば、顔、眼瞼、おむつ領域、肛門周囲皮膚及び鼠径部又は身体の襞の間の擦疹に用いられる。中程度のステロイドは、アトピー性皮膚炎、貨幣状湿疹、乾性湿疹、陰門の硬化性萎縮性苔癬、疥癬(抗疥癬薬投与後)及び重症皮膚炎に用いられる。強力なステロイドは、成人における乾癬、扁平苔癬、円板状紅斑性狼瘡、ひび割れした足、限局性神経皮膚炎、重症ウルシ曝露、円形脱毛症、貨幣状湿疹及び重症アトピー性皮膚炎に用いられる。
局所コルチコステロイドは強度により、最も穏やかなクラスIから最も強力なクラスIVに分類される。分類は国ごとに変わる可能性がある。
最も弱いクラスの局所ステロイド
・2.5%クリーム、ローション及び軟膏として上市されているヒドロコルチゾン
・1%で上市されているヒドロコルチゾン
グループII
・クロベタゾン
・ヒドロコルチゾン 17-ブチレート
・トリアムシノロン アセトニド
グループIII
・フルオシノニド 0.05%
・ハルシノニド 0.05%
・アムシノニド 0.05%
・デソキシメタソン 0.25%
・ベタメタゾンバレレート*
・ジプロピオン酸ベタメタゾン
・フランカルボン酸モメタゾン
グループIV
非常に強力:ヒドロコルチゾンより最大600倍強力
・プロピオン酸クロベタゾール 0.05%
・プロピオン酸ハロベタゾール 0.05%
・酢酸ジフロラゾン 0.05%
* ヒドロコルチゾンの50〜100倍強力
本発明の組合せの用量及び投与頻度は、特定の局所組成物並びに治療すべき皮膚疾患及びその重篤度に依存する。
通常、本発明の組成物は、約0.005〜約2% w/wのTRIAC、とりわけ約0.01〜約0.5% w/wのTRIACを含む。
通常、本発明の組成物は、約0.5〜約5%のDHEA、とりわけ約1〜約3% w/wのDHEAを含む。
特定の興味深い比は約10〜約200、例えば約30〜約150又は約50〜約100である。本明細書の実施例から理解されるように、DHEAとTRIACとを重量比2/0.03 = 66.7で含む組成物を用いて、相乗効果を証明した。よって、興味深い更に狭い重量比範囲は約60〜約75又は約60〜70である。
通常、TRIACは約0.1〜約50マイクログラム/cm2皮膚表面の量で適用し、DHEAは約10〜約1000マイクログラム/cm2皮膚表面の量で適用する。上記のように、DHEA及びTRIACの量は、DHEAとTRICとの重量比が上記の範囲内であるか又は上記の数字から算出されるように調整する。
本明細書の実施例において、TRIACは1.5マイクログラム/cm2皮膚表面の量で適用し、DHEAは100マイクログラム/cm2皮膚表面の量で適用する。これは、約66〜約67のDHEAとTRIACとの重量比に相当する。
本発明の組合せは、皮膚の罹患領域に、局所的に受容され得るビヒクル中にTRIACとDHEAとの組合せを含む組成物で送達する。本明細書で用いる場合、局所的に受容され得るビヒクルは、TRIACとDHEAとの組合せの局所又は経皮送達のための皮膚表面への適用に受容可能なビヒクルである。
本発明の組合せは、皮膚への適用に適切な任意の組成物に含まれてよい。よって、本発明の組成物は、特定の剤形又は特定の製剤タイプに限定されない。選択した特定の剤形又は特定の製剤タイプは、皮膚への適用時の組合せの効力に負に影響しない。皮膚への適用に適切な剤形及び製剤の例並びに組成物の製造方法の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences(例えば18版;Mack Publishing Company,1990)及びその後の版に見出すことができる。
上記のように、本組成物はエマルジョンの形態であってもよい。クリーム及びローションは、通常、エマルジョンの形態である組成物の例である。エマルジョンは、少なくとも2つの不混和性液相(油相及び水相)を含んでなる分散系(一方の相が他方の相中に分散した系)である。代表的には、物理的安定性を改善するために乳化剤を含ませる。乳化剤の選択は、水中油エマルジョンが望ましいか又は油中水エマルジョンが望ましいかに依存する。一般に、水中油エマルジョンを得るためには、HLB数(親水性-親油性バランス)が約10より低い乳化剤を選択する一方、油中水エマルジョンを得るためには、HLB数が8以上の乳化剤を選択する。下記の表で示すように、幾らか重なっている。
上記の乳化剤は、エマルジョンの形態でない組成物において用いてもよい。なぜならば、これら乳化剤は、例えば安定化剤又は溶解改善剤として有用であり得る表面活性特性を有するからである。
懸濁物は、代表的には、水、アルコール(エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど)、プロピレングリコール、天然又は合成の油、気体などのような溶媒又は混合溶媒である分散媒体を含む。懸濁物は、表面活性物質(乳化剤として上記したもの)、湿潤剤(例えば、アルコール、グリセロール)、凝集剤(例えば、電解質)、増粘剤(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、アルギネートなど)並びに下記の添加剤を含んでもよい。
本発明の組成物は、ゲル又はヒドロゲルの形態であってもよい。ゲルは、代表的には、セルロース又はセルロース誘導体(上記で言及したもの)、ペクチン、アルギネート、トラガカント、カルボマー、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アクリル系ポリマーなどのような膨潤可能なポリマーを含む。
本発明の組成物はまた、1又は2以上の添加剤(例えば、pH調整剤、緩衝化剤、粘度調整剤、香料、抗酸化剤、保湿剤、防腐剤、安定化剤など)を含んでもよい。
トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)
トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)は甲状腺ホルモン代謝物である(1)。ヒト身体において、TRIACは、サイロキシン(T4)のテトラヨードサイロ酢酸(Tetrac)への酸化的脱アミノ化に続く5'-脱ヨウ素化により生成する(1)。トリヨードサイロニン(T3)もまた酸化的脱アミノ化によりTRIACに変換されることがある(2)。類似する代謝効果を得るためには、T3(3)の用量の15倍を超える用量及びT4(4)の用量の10倍を超える用量が必要である。TRIACはT4又はT3と同程度に頻脈を惹起しないことが示されている(4-5)。よって、TRIACの治療ウィンドーは、T4及びT3の治療ウインドーより広い。
TRIACの一般毒性は、ラットにおける2つの単回投薬実験で調べられている。0.8%ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲルに懸濁したTRIACの腹腔内投与での研究で、無毒性レベル(NOEL)は46.4mg/kgであり、最低致死用量は100mg/kgであることが判明した。この研究でLD50値を算出することができ、雄性ラットについては143mg/kgであり、雌性ラットについては295mg/kgであることが判明した。腹腔内研究と同様に懸濁した2000mg/kgのTRIACをラット背部の皮膚に24時間経皮投与した研究では、一般毒性の臨床徴候も、塗布部位での局所刺激も観察されなかった(3-6)。
TRIACの遺伝毒性の可能性は、エイムス試験及び培養ヒト末梢リンパ球でのインビトロ染色体異常アッセイで調べられている。これら試験の結果から、TRIACには遺伝毒性の可能性がないと結論することができる。
マウスにおける前臨床研究の結果は、TRIACの局所投与が強力な局所グルココルチコイドの使用により誘導される皮膚萎縮を防止することを示す(8-10)。TRIACの局所投与もまたマウスにおいて正常皮膚の厚さを増大させることがある(9)。
他の甲状腺ホルモンアナログ及び天然に存在する甲状腺ホルモンも、DHEAとの組合せで同じ有益な効果を有し得る。
デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)は、副腎皮質で産生されて分泌されるステロイドホルモンである。DHEAは、小児期中期から血流に高濃度で見出され、成人期初期にピークに達し、その後、加齢と共に減少する。DHEAは、末梢組織でテストステロン及びエストラジオールに代謝されるので、弱いアンドロゲンと考えられる。その作用はテストステロンレセプター及びエストロゲンレセプターを介すると考えられるが、DHEAが自身のレセプターを通じて効果を発揮するのか又は他のレセプターを介して効果を発揮するのかについては依然として論争が継続中である。経口経路により投与した場合、DHEAは、高齢者の皮膚状態に対して好ましい効果を有する(19)。一般試験で、20人の閉経女性からなる2群で、DHEA 1%製剤又はビヒクルが顔及び手の皮膚に4ヶ月間局所塗布された。このパイロット試験の結果は、局所DHEAが皮膚の明度を改善し、皮膚老化に特徴的な皮膚の紙質状外観及び表皮萎縮を弱めた一方で、ビヒクルは効果がないというものであった。
閉経女性で他の研究が行われ(20,21)、(21)に報告された結果は、DHEAが皮膚に対して老化防止効果を有する可能性を示す。
実施例1
TRIACとDHEAとの組合せの相乗効果
本研究の目的は、皮膚のプロコラーゲンI合成に対する局所TRIAC及びDHEAの相加的又は相乗的効果が見出せるかどうかを証明することであった。
材料及び方法
対象者.年齢40〜65歳の6人の健常男性ボランティア。排除基準は次のとおり:全身又は局所グルココルチコイドでの治療、進行中の重症感染症、免疫抑制。
試験製剤.TRIAC及びDHEAはSigmaから入手した。TRIAC及びDHEAをEssexクリーム(Merck)と混合して次の4つの異なる試験製剤を得た:
A.Essexクリーム中0.03% TRIAC
B.Essexクリーム中0.03% TRIAC及び2% DHEA
C.Essexクリーム単独
D.Essexクリーム中2% DHEA
研究計画.短期グルココルチコイド誘導皮膚萎縮について、非能動治療との対比で、TRIAC、DHEA及びそれらの組合せを比較する、単一盲検で一般プロスペクティブの概念実証研究。
試験領域は、6人の男性ボランティアの正常に見える腹部皮膚であった。10×10cmの4つの異なる皮膚領域を、油性マーカーペンでマークした。
全ての領域を、ベタメタゾンバレレート(Betnovate,GSK)0.5gで1日2回21日間、前処理した。その後、各試験領域を、試験製剤の1つ(0.5g)で1日2回14日間処置した。
吸引疱疹液中のヒトI型プロコラーゲンアミノ末端プロペプチド(PINP)の分析.試験製剤での14日間の治療後に得た吸引疱疹液のPINPの分析を、市販のRIAキットを用いて行った(UniQ PINP RIA,Orion Diagnostics,Espoo,Finland;検出限界2μg/L;アッセイ内変動係数,5.4%;アッセイ間変動係数,9.5%)。
統計学.クラスカル-ワリス検定を用いて、4つの異なる治療間で対応のある比較を行った。
全てのボランティアで首尾よく吸引疱疹が生じた。ヒトI型プロコラーゲン(PINP)の分析用に全てのボランティアの吸引疱疹液を保存した。
表1に、4つの異なる選択肢(TRIAC、TRIAC+DHEA、DHEA及びプラシーボ)の全てについて平均値を示す。統計分析により有意な治療効果が証明された。PINP濃度はプラシーボ処置領域で最も低かった。PINPは、DHEA、TRIAC及びTRIACとDHEAとの組合せでの治療により増加し、TRIACとDHEAとの組合せで最高濃度を示した。この結果から、DHEAでの治療はプラシーボでの治療よりほんの僅かに良好であることが示される。しかし、TRIACとDHEAとの組合せは、この効果を顕著に改善し、この2つの薬物間の相乗効果が証明される。
マウスにおける初期の研究では、濃度0.03%のTRIAC単独は、ベタメタゾンバレレートで前処置したマウスにおいて皮膚厚を回復できることが示された(8-9)。ヒト健常ボランティアの処置では、TRIAC 0.03%クリームは、プラシーボと比較して、ベタメタゾンバレレートで前処置した皮膚におけるPINP合成刺激に顕著により有効であった(15)。別の研究では、TRIACでの局所治療は、手湿疹について強力な局所コルチコステロイドで処置した患者において、グルココルチコイド誘導皮膚萎縮を反転させるようである(16)。
DHEAは生理学的加齢に関与するステロイドホルモンである。DHEAは、経口経路により投与した場合、高齢者の皮膚状態に対して好ましい効果を有する(19)。
本発明者らは、自身の研究において、TRIACとDHEAとの組合せがベタメタゾンバレレートで前処置した皮膚においてPINP合成を効果的に刺激できること、及び、この組合せがTRIAC又はDHEAの単独より効果的であることを最初に示した。この組合せは、コルチコステロイド誘導皮膚萎縮において、皮膚萎縮を効果的に治療するために使用することができる。この組合せはまた、他の状況に起因する皮膚萎縮(例えば、日光により損傷した皮膚に起因するもの)及び高齢に起因する皮膚萎縮を治療するために使用することができる。別の興味深い適用は、コルチコステロイド誘導皮膚萎縮を防止するために、TRIAC及びDHEAを強力なコルチコステロイドと組み合わせることである。この組合せが湿疹及び乾癬の治療に依然として有効であり、皮膚萎縮のリスクがなければ、この組合せは、強力な局所コルチコステロイドの使用について大きな突破口となるものである。
製剤例
下記に製剤例、すなわち、本発明における使用に適切なビヒクルの例を示す。TRIAC及びDHEA(任意に、更にコルチコステロイド)は、代表的には、ビヒクルに添加するが、その1又は2以上の成分中に、任意に最大80℃に加温することにより、溶解してもよい。製造方法に関する詳細及び適切なビヒクルの更なる例に関する詳細は、Remington's Pharmaceutical Sciences(例えば、18版;Mack Publishing Company,1990)に見出せる。
本発明の組成物の製造に用いるローション基剤
酸化亜鉛 8g
グリセリン 2ml
Avicel(登録商標)ゲル 2g
カルボキシメチルセルロース 2g
水酸化カルシウム溶液 100mlまで
製剤例2
o/wエマルジョン
流動ワセリン(HLB 10.5) 50g
乳化剤 5g
ソルビタン モノオレエート(HLB 4.3)
ポリオキシエチレン20 ソルビタン モノオレエート(HLB 15)
水 100mlまで
製剤例3
軟膏
1g軟膏には下記が含まれる:
パラフィン液 30mg
α-トコフェロール 20μg
白色ソフトパラフィン 1gとなるように
製剤例4
噴霧可能組成物
1gには下記が含まれる
ヒドロキシメチルセルロース 150mg
エタノール 1gとなるように
製剤例5
ローション
1gには下記が含まれる
リン酸二ナトリウム無水物 2.5mg
ジアゾリジニルウレア 3mg
ポリオキシプロピレン-15 ステアリルエーテル 50mg
Brij(登録商標) 72 30mg
精製水 1gとなるように
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Claims (13)
- トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)及びデヒドロエピアンドロステロン(DEAH)を含んでなる組成物。
- 局所用の請求項1に記載の組成物。
- 0.01〜2% w/wのTRIACを含む請求項1又は2に記載の組成物。
- 0.01〜0.5% w/wのTRIACを含む請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 0.5〜5% w/wのDHEAを含む請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 1〜3% w/wのDHEAを含む請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- コルチコステロイドを更に含んでなる請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象者の皮膚の改善又は治療に用いる、トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)及びデヒドロエピアンドロステロン(DEAH)の組合せ。
- 改善又は治療すべき皮膚が、皮膚萎縮、日光による皮膚損傷、内因性老化皮膚、湿疹及び乾癬、光線性皮膚損傷、内因性老化皮膚、光損傷皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、皺状皮膚、ダリエ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎 強皮症、コラーゲン欠乏皮膚、コルチコステロイド萎縮、塩素ざ瘡、粃糠疹並びに皮膚瘢痕から選択される請求項8に記載の組合せ。
- 皮膚萎縮の治療又は予防に用いる請求項8又は9に記載の組合せ。
- コルチコステロイド誘導性皮膚萎縮の治療又は予防に用いる請求項8〜10のいずれか1項に記載の組合せ。
- 組合せがコルチコステロイドを更に含んでなる請求項8〜11のいずれか1項に記載の組合せ。
- 対象者の皮膚にTRIACとDHEAとの組合せを適用することを含んでなる、対象者の損傷皮膚を治療する方法。
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