JP2017535590A - トリヨードサイロ酢酸（ｔｒｉａｃ）とデヒドロエピアンドロステロン（ｄｈｅａ）との組合せでの皮膚萎縮の治療 - Google Patents

トリヨードサイロ酢酸（ｔｒｉａｃ）とデヒドロエピアンドロステロン（ｄｈｅａ）との組合せでの皮膚萎縮の治療 Download PDF

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Abstract

本研究の目的は、ヒトにおけるコラーゲン合成に対するコルチコステロイド誘導効果について、トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)とデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)との組合せの効果を、TRIAC、DHEA又はプラシーボ単独との対比で調べることであった。年齢40〜65歳の６人の健常男性ヒトボランティアが参加した。腹部皮膚の４つの領域を、ベタメタゾンバレレートクリームで３週間、前処置した。その後、同じ領域を、同じクリームビヒクル中の次の選択肢の１つで２週間処置した：TRIAC、DHEA、TRIAC＋DHEA及びプラシーボ。その後、これら領域の各々において、真空ポンプにより吸引疱疹を生起させた。各領域からの疱疹液を集め、分析まで凍結させた。吸引疱疹液中のヒトＩ型プロコラーゲンアミノ末端プロペプチド(PINP)の分析を、市販のイムノアッセイ(Orion Diagnostics)キットを用いて行った。本研究は、PINPの増加により証明されるように、TRIACとDHEAとの組合せがベタメタゾンバレレートで前処置した皮膚においてコラーゲン合成合成を効果的に刺激し得ること、及び、組合せがTRIAC又はDHEAの単独より効果的であることを最初に示した。この組合せは、コルチコステロイド誘導皮膚萎縮における皮膚萎縮を効果的に治療するために使用し得る。この組合せはまた、他の状況に起因する皮膚萎縮(例えば、日光により損傷した皮膚に起因するもの)及び高齢に起因する皮膚萎縮を治療するためにも使用し得る。別の興味深い適用は、コルチコステロイド誘導皮膚萎縮を防止するために、TRIAC及びDHEAを強力なコルチコステロイドと組み合わせることである。この組合せが依然として湿疹及び乾癬の治療に有効であり、皮膚萎縮のリスクがない場合、この組合せは、強力な局所コルチコステロイドの使用についての飛躍的な進歩をもたらすものである。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、皮膚萎縮の治療における、トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)とデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)との組合せの使用に関する。TRIACとDHEAとの組合せは予測し得ない相乗効果をもたらす。
発明の背景
コルチコステロイドでの局所治療が副作用として皮膚萎縮を引き起こすことは周知である。しかし、強力なコルチコステロイドにより引き起こされる皮膚萎縮の有効な治療法は現時点では利用可能でない。
皮膚萎縮には、表皮及び真皮の厚さの減少、脂腺の退行、皮下脂肪の喪失及び筋肉層の萎縮が関与する。代表的には、このような変化は、中強度〜高強度の局所コルチコステロイドを用いる治療の開始後２〜３週間で観察されることがある。罹患領域は、通常、高い透過性を有する皮膚(例えば、顔)であるが、コルチコステロイドが適用される任意の場所で生じる可能性がある。萎縮はまた低強度コルチコステロイドの適用後にも観察され得、治療の終了により回復することもある。しかし、多くの症例で、萎縮は、回復しない永続的な症状である。
別の薬理学的アプローチによりコルチコステロイドに代替する治療法を開発する試みがなされているが、今日までに、コルチコステロイドより低い抗炎症活性を用いる代替法が僅かに２、３利用可能であるにすぎない。これら治療様式は、ビタミンＡ及びＤ誘導体並びにカルシニューリン阻害剤(例えば、タクロリムス)からなる。
本発明は、皮膚萎縮(例えば、コルチコステロイドの使用又は日光への長時間の曝露により誘導された皮膚萎縮)を効果的に治療するために用いることができるTRIACとDHEAとの組合せを提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、皮膚萎縮(とりわけ、コルチコステロイドの使用又は日光への長期間の曝露により誘導された皮膚萎縮)の治療におけるTRIACとDHEAとの組合せの使用に関する。本発明はまた、TRIACとDHEAとを含んでなる組成物に関する。組成物は皮膚への局所投与用に設計される。TRIACとDHEAとの組合せは、皮膚萎縮の治療に相乗効果を有することが示されている。
TRIAC及びDHEAは、組合せで、１又は２以上のコルチコステロイドと共に使用されてもよいし、組成物で提供されてもよい。
TRIACとDHEAとの組合せ
本明細書の実施例で示されるように、本発明者らは、TRIACとDHEAとの組合せがベタメタゾンバレレートで前処理した皮膚におけるインタクトなＩ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド(PINP)合成を効果的に刺激すること及び該組合せがTRIAC又はDHEAの単独より効果的であることを最初に示した。この組合せは、コルチコステロイド誘導皮膚萎縮における皮膚萎縮を効果的に治療するために用いることができる。この組合せは、他の状況に起因する皮膚萎縮、例えば、日光により損傷した皮膚及び加齢に起因する皮膚萎縮の治療にも用いることができる。別の１つの興味深い適用は、コルチコステロイド誘導皮膚萎縮を予防するために、TRIAC及びDHEAと強力なコルチコステロイドとを組み合わせることである。この組合せは湿疹及び乾癬の治療において有効であり、皮膚萎縮のリスクないこの組合せは、強力な局所コルチコステロイドの使用についての画期的な突破口をもたらす。
コルチコステロイドにより引き起こされる皮膚萎縮の有効な治療は現在利用可能でない。しかし、このようなものを開発することは有益である。本発明はこの点に関する新規なアプローチを提供する。臨床的に検証された萎縮を有する患者における効果は、主に、TRIAC及びDHEAクリーム/ゲルでの治療の間に皮膚厚さを評価する音波法を用いて評価することができる。効力は生検、臨床評定スケール及び患者評定スケールにより評価することもできる。有害事象も記録すべきである。血漿中の甲状腺ホルモンレベルを用いてTRIACの全身的影響をモニターし、DHEA-サルフェートの測定値を用いて起こり得るDHEAの全身的影響をモニターする。
上記のとおり、本発明はTRIACとDHEAとの組合せの使用並びにTRIAC及びDHEAを含む局所使用のための組成物に関する。実施例において示されるように、TRIACとDHEAとの組合せは、皮膚萎縮の治療において、用いる薬理学的活性成分(すなわち、TRIAC及びDHEA)のいずれ(単独)よりも高い効力を示す。この効力は、好ましくは、皮膚から吸引した疱液中のPINP産生として測定する。より詳細は本明細書中の例から明らかとなろう。
本発明は、対象者の皮膚の改善に用いるための、トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)とデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)との組合せを提供する。本発明に関して、用語「対象者の皮膚の改善」は、改善すべき皮膚が、皮膚萎縮、日光により損傷した皮膚、内因性老化皮膚、湿疹及び乾癬、光線性皮膚損傷、内因性老化皮膚、光損傷皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、皺状皮膚、ダリエ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎 強皮症、コラーゲン欠乏皮膚、グルココルチコイドの全身投与、吸引投与及び局所投与により誘導されるコルチコステロイド萎縮、塩素ざ瘡、粃糠疹並びに皮膚瘢痕に罹患した皮膚であることを意味するものとする。
とりわけ、TRIACとDHEAとの組合せは皮膚萎縮の治療又は予防用である。
皮膚萎縮の最も一般的な原因は、日光により誘導される萎縮及び(発明の背景で記載したように)コルチコステロイドでの治療に起因する萎縮である。一般に、コルチコステロイドは、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、皮疹及び湿疹のような皮膚疾患に用いられる。皮膚萎縮は、コルチコステロイドの全身投与又は吸入後に生じる可能性がある。
より弱い局所ステロイドは、皮膚が薄く感受性の領域、特に閉塞状態下の領域、例えば、顔、眼瞼、おむつ領域、肛門周囲皮膚及び鼠径部又は身体の襞の間の擦疹に用いられる。中程度のステロイドは、アトピー性皮膚炎、貨幣状湿疹、乾性湿疹、陰門の硬化性萎縮性苔癬、疥癬(抗疥癬薬投与後)及び重症皮膚炎に用いられる。強力なステロイドは、成人における乾癬、扁平苔癬、円板状紅斑性狼瘡、ひび割れした足、限局性神経皮膚炎、重症ウルシ曝露、円形脱毛症、貨幣状湿疹及び重症アトピー性皮膚炎に用いられる。
タキフィラキシーの予防のため、局所ステロイドはしばしば、１週間投薬/１週間休薬ルーチンで用いるように処方される。局所ステロイドを連続３日間用い、その後連続４日間休薬することが推奨される場合もある。局所ステロイドの長期使用は、真菌又は細菌の二次感染(別名、白癬も参照)、皮膚萎縮、毛細管拡張(血管隆起)、皮膚挫傷及び脆弱に至ることがある(Burton JL，Lovell CR. Cutaneous atrophy. CH 44：「Disorder of Connective Tissue」，Rook，Wilkinson，Ebling：Textbook of Dermatology. Champion RH，Burton JL，Burns DA，Breathnach SM編．第３巻，第６版，Blackwell Science Ltd.，Oxford，1998，pp. 2004-2018)。
局所コルチコステロイドは強度により、最も穏やかなクラスＩから最も強力なクラスIVに分類される。分類は国ごとに変わる可能性がある。
グループＩ
最も弱いクラスの局所ステロイド
・2.5％クリーム、ローション及び軟膏として上市されているヒドロコルチゾン
・１％で上市されているヒドロコルチゾン

グループII
・クロベタゾン
・ヒドロコルチゾン 17-ブチレート
・トリアムシノロン アセトニド

グループIII
・フルオシノニド 0.05％
・ハルシノニド 0.05％
・アムシノニド 0.05％
・デソキシメタソン 0.25％
・ベタメタゾンバレレート*
・ジプロピオン酸ベタメタゾン
・フランカルボン酸モメタゾン

グループIV
非常に強力：ヒドロコルチゾンより最大600倍強力
・プロピオン酸クロベタゾール 0.05％
・プロピオン酸ハロベタゾール 0.05％
・酢酸ジフロラゾン 0.05％

* ヒドロコルチゾンの50〜100倍強力
上記の病的状態の皮膚を治療又は予防するために任意のコルチコステロイド(例えば、上記のもの)を、TRIAC及びDHEAと組み合わせ得る。更に、TRIAC及びDHEAは、既存の製品(例えば上記のもの)に添加してもよい。
用量
本発明の組合せの用量及び投与頻度は、特定の局所組成物並びに治療すべき皮膚疾患及びその重篤度に依存する。
通常、本発明の組成物は、約0.005〜約２％ w/wのTRIAC、とりわけ約0.01〜約0.5％ w/wのTRIACを含む。
通常、本発明の組成物は、約0.5〜約５％のDHEA、とりわけ約１〜約３％ w/wのDHEAを含む。
Figure 2017535590
上記表から理解されるように、本発明に従う組合せ又は組成物におけるDHEAとTRIACとの重量比は、約0.25〜約1,000、例えば約0.5〜約600である。更に、重量比は約１〜約500又は約1.5〜約300であり得る。重量比はまた、約２〜約200又は約2.5〜約100であり得る。DHEAとTRICとの適切な重量比の範囲は、上記表で言及したいずれかの数値から構成され得る。すなわち、任意の組合せが本願の範囲内である。
特定の興味深い比は約10〜約200、例えば約30〜約150又は約50〜約100である。本明細書の実施例から理解されるように、DHEAとTRIACとを重量比2/0.03 = 66.7で含む組成物を用いて、相乗効果を証明した。よって、興味深い更に狭い重量比範囲は約60〜約75又は約60〜70である。
通常、TRIACは約0.1〜約50マイクログラム/cm2皮膚表面の量で適用し、DHEAは約10〜約1000マイクログラム/cm2皮膚表面の量で適用する。上記のように、DHEA及びTRIACの量は、DHEAとTRICとの重量比が上記の範囲内であるか又は上記の数字から算出されるように調整する。
本明細書の実施例において、TRIACは1.5マイクログラム/cm2皮膚表面の量で適用し、DHEAは100マイクログラム/cm2皮膚表面の量で適用する。これは、約66〜約67のDHEAとTRIACとの重量比に相当する。
組成物
本発明の組合せは、皮膚の罹患領域に、局所的に受容され得るビヒクル中にTRIACとDHEAとの組合せを含む組成物で送達する。本明細書で用いる場合、局所的に受容され得るビヒクルは、TRIACとDHEAとの組合せの局所又は経皮送達のための皮膚表面への適用に受容可能なビヒクルである。
本発明の組合せは、皮膚への適用に適切な任意の組成物に含まれてよい。よって、本発明の組成物は、特定の剤形又は特定の製剤タイプに限定されない。選択した特定の剤形又は特定の製剤タイプは、皮膚への適用時の組合せの効力に負に影響しない。皮膚への適用に適切な剤形及び製剤の例並びに組成物の製造方法の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences(例えば18版；Mack Publishing Company，1990)及びその後の版に見出すことができる。
本発明は、軟膏、クリーム、ローション、リニメント剤又はその他の延展可能な液体又は半液体調製物、溶液、分散物、エマルジョン(例えば、マイクロエマルジョン、水中油エマルジョン又は油中水エマルジョン)、懸濁物、ゲル、リポソーム、噴霧可能組成物、エアロゾル、フィルム、粉剤、洗浄剤、シャンプーなどの形態の局所組成物を提供する。
上記のように、本組成物はエマルジョンの形態であってもよい。クリーム及びローションは、通常、エマルジョンの形態である組成物の例である。エマルジョンは、少なくとも２つの不混和性液相(油相及び水相)を含んでなる分散系(一方の相が他方の相中に分散した系)である。代表的には、物理的安定性を改善するために乳化剤を含ませる。乳化剤の選択は、水中油エマルジョンが望ましいか又は油中水エマルジョンが望ましいかに依存する。一般に、水中油エマルジョンを得るためには、HLB数(親水性-親油性バランス)が約10より低い乳化剤を選択する一方、油中水エマルジョンを得るためには、HLB数が８以上の乳化剤を選択する。下記の表で示すように、幾らか重なっている。
Figure 2017535590
乳化剤はアニオン性、カチオン性又は非イオン性であってよい。アニオン性乳化剤の例は、例えば、硫酸化アルコール(例えば、ラウリル又はセチルアルコールのような脂肪アルコールの硫酸エステル)である。カチオン性乳化剤は、例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウムのような第四級アンモニア化合物である。非イオン性乳化剤の例は、例えば、モノステアリン酸グリセリンのようなグリセリルエステル、ポリオキシエチレングリコールエステル又はエーテル、ソルビタン モノパルミテートのようなソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルのポリオキシエチレン誘導体などである。
上記の乳化剤は、エマルジョンの形態でない組成物において用いてもよい。なぜならば、これら乳化剤は、例えば安定化剤又は溶解改善剤として有用であり得る表面活性特性を有するからである。
本発明の組成物は懸濁物の形態であってもよい。懸濁物の例は、例えば、分散物、軟膏、リニメント剤、スプレー剤及びエアロゾルである。懸濁物は、微粉化固体である一方の相が固体、液体又は気体であり得る他方の相中に分散した二相系である。医薬分野又は美容分野では、通常、懸濁物は、液体又は気体中の固体の分散物である。
懸濁物は、代表的には、水、アルコール(エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど)、プロピレングリコール、天然又は合成の油、気体などのような溶媒又は混合溶媒である分散媒体を含む。懸濁物は、表面活性物質(乳化剤として上記したもの)、湿潤剤(例えば、アルコール、グリセロール)、凝集剤(例えば、電解質)、増粘剤(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、アルギネートなど)並びに下記の添加剤を含んでもよい。
エアロゾルは、代表的には、加圧気体(例えば、フルオロカーボン)を含む。エアロゾルは、活性物質の送達を液化ガス又は圧縮ガスに依存する製品である。活性物質は微細分散したミスト、泡又は半固体で送達される。エアロゾルはまた、皮膚上で得る組成物が活性物質を含有するフィルムである場合には、例えばフィルム形成剤を含んでもよい。代表的なフィルム形成剤は、セルロース及びセルロース誘導体であり、これには、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
本発明の組成物は、ゲル又はヒドロゲルの形態であってもよい。ゲルは、代表的には、セルロース又はセルロース誘導体(上記で言及したもの)、ペクチン、アルギネート、トラガカント、カルボマー、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アクリル系ポリマーなどのような膨潤可能なポリマーを含む。
本組成物はまた、水をあってもほとんど含まない油性半固体である軟膏の形態であってもよい。通常、軟膏は、炭化水素ベースであり、例えば、ワックス、ワセリン又はゲル化鉱油がベースである。
本発明の組成物はまた、１又は２以上の添加剤(例えば、pH調整剤、緩衝化剤、粘度調整剤、香料、抗酸化剤、保湿剤、防腐剤、安定化剤など)を含んでもよい。
以下で、本発明の目的である２つの医薬物質を概説する。

トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)
トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)は甲状腺ホルモン代謝物である(1)。ヒト身体において、TRIACは、サイロキシン(T4)のテトラヨードサイロ酢酸(Tetrac)への酸化的脱アミノ化に続く5'-脱ヨウ素化により生成する(1)。トリヨードサイロニン(T3)もまた酸化的脱アミノ化によりTRIACに変換されることがある(2)。類似する代謝効果を得るためには、T3(3)の用量の15倍を超える用量及びT4(4)の用量の10倍を超える用量が必要である。TRIACはT4又はT3と同程度に頻脈を惹起しないことが示されている(4-5)。よって、TRIACの治療ウィンドーは、T4及びT3の治療ウインドーより広い。
TRIACは、1957年以来臨床研究がなされてきた(3)。投与形態は主に経口又は注射である(4，6)。TRIACは、フランス市場では、経口及び経皮調製物で入手可能である(7)。0.2％クリームは、セルライト治療が適応症である。経口製剤の適応症は、甲状腺刺激ホルモン(TSH)抑制であり、推奨日用量は0.7〜1.75mgである。３週間までの経口投与による臨床研究により、3.4mgの日用量が耐容性良好であることが示されている(4)。
TRIACの一般毒性は、ラットにおける２つの単回投薬実験で調べられている。0.8％ヒドロキシプロピルメチルセルロースゲルに懸濁したTRIACの腹腔内投与での研究で、無毒性レベル(NOEL)は46.4mg/kgであり、最低致死用量は100mg/kgであることが判明した。この研究でLD50値を算出することができ、雄性ラットについては143mg/kgであり、雌性ラットについては295mg/kgであることが判明した。腹腔内研究と同様に懸濁した2000mg/kgのTRIACをラット背部の皮膚に24時間経皮投与した研究では、一般毒性の臨床徴候も、塗布部位での局所刺激も観察されなかった(3-6)。
TRIACクリームの局所耐容研究が、ヒマラヤウサギにおいて１日２回４週間の反復局所投与で行われた。３つの強度のTRIACクリーム(0.03％、0.1％及び0.3％)が容量0.5mlでウサギ背部のインタクトな皮膚(左側)及び擦傷皮膚(右側)に塗布された。合計24匹のウサギが使用された(各用量群で雄３匹及び雌３匹)。コントロール群にはビヒクルクリームが塗布された。物質に関連する病理学的変化は肉眼でも顕微鏡下でも観察されなかった。
TRIACの遺伝毒性の可能性は、エイムス試験及び培養ヒト末梢リンパ球でのインビトロ染色体異常アッセイで調べられている。これら試験の結果から、TRIACには遺伝毒性の可能性がないと結論することができる。
ビタミンＡ及びＤ誘導体は、日光により損傷した皮膚及び皮膚萎縮を治療するために用いられている(11-13)。しかし、ビタミンＡ及びＤ誘導体は共に、発赤及び落屑を伴う皮膚刺激のような副作用を有する。ビタミンＡ及びＤ誘導体による皮膚厚の増大は、実際、表皮及び真皮における浮腫に起因するものであって、タンパク質同化効果によるものではない可能性がある。TRIACでは副作用は観察されなかった(8-10)。
マウスにおける前臨床研究の結果は、TRIACの局所投与が強力な局所グルココルチコイドの使用により誘導される皮膚萎縮を防止することを示す(8-10)。TRIACの局所投与もまたマウスにおいて正常皮膚の厚さを増大させることがある(9)。
局所塗布TRIACでの３つの臨床研究が本発明者らのグループにより行われた(14-16)。第１の研究の目的は、パイロット研究で、乾癬に対するTRIAC 0.1％軟膏の効果を調べることであった(14)。この研究の結論は、TRIACの局所治療は安全であるが、プラシーボと比較して乾癬に対して満足する有意な効果が見出せないというものであった。第２の研究は、局所ベタメタゾン17-バレレートでの予備治療後の、正常皮膚コラーゲン合成の回復に対するTRIAC 0.03％及び0.1％クリームの効果を調べることを目的とした(15)。治療開始の７日後に、プラシーボと比較して、両群でプロコラーゲンＩ及びIIIの両方が統計学的に有意に増加した。第３の研究では、強力なコルチコステロイドでの局所治療に起因する皮膚萎縮患者の手の甲をTRIAC 0.1％クリームで治療した(16)。８週間の治療後、治療皮膚の厚さは、表皮及び真皮の両方で、TRIAC群において有意に高かった。
活性物質は、甲状腺ホルモン代謝物であるので、甲状腺機能亢の症状、例えば、頻脈、神経質、発汗及び下痢を引き起こすことがある。試験クリーム製剤からの経皮浸透は低いか又は無視できるレベルであると予想される。３つの臨床研究全てで、８週間の治療後、甲状腺ホルモンレベルに対する有意な効果は見出されなかった(14-16)。他の血液分析でも正常レベルを示した(15-16)。
他の甲状腺ホルモンアナログ及び天然に存在する甲状腺ホルモンも、DHEAとの組合せで同じ有益な効果を有し得る。
デヒドロエピアンドロステロン(DEAH)
デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)は、副腎皮質で産生されて分泌されるステロイドホルモンである。DHEAは、小児期中期から血流に高濃度で見出され、成人期初期にピークに達し、その後、加齢と共に減少する。DHEAは、末梢組織でテストステロン及びエストラジオールに代謝されるので、弱いアンドロゲンと考えられる。その作用はテストステロンレセプター及びエストロゲンレセプターを介すると考えられるが、DHEAが自身のレセプターを通じて効果を発揮するのか又は他のレセプターを介して効果を発揮するのかについては依然として論争が継続中である。経口経路により投与した場合、DHEAは、高齢者の皮膚状態に対して好ましい効果を有する(19)。一般試験で、20人の閉経女性からなる２群で、DHEA １％製剤又はビヒクルが顔及び手の皮膚に４ヶ月間局所塗布された。このパイロット試験の結果は、局所DHEAが皮膚の明度を改善し、皮膚老化に特徴的な皮膚の紙質状外観及び表皮萎縮を弱めた一方で、ビヒクルは効果がないというものであった。
DEAHに代えて又は追加して、アナボリックステロイド、例えば、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アポトン(apotone)、オキサンドロロン、オキサボロン、ナンドロロン又はテストステロンを用いてもよい。具体的には、TRIAC、DEAH及びテストステロンの組合せが興味深い。
閉経女性で他の研究が行われ(20，21)、(21)に報告された結果は、DHEAが皮膚に対して老化防止効果を有する可能性を示す。
以下の非限定的実施例において本発明を例示的に説明する。

実施例１
TRIACとDHEAとの組合せの相乗効果
本研究の目的は、皮膚のプロコラーゲンＩ合成に対する局所TRIAC及びDHEAの相加的又は相乗的効果が見出せるかどうかを証明することであった。

材料及び方法
対象者．年齢40〜65歳の６人の健常男性ボランティア。排除基準は次のとおり：全身又は局所グルココルチコイドでの治療、進行中の重症感染症、免疫抑制。

試験製剤．TRIAC及びDHEAはSigmaから入手した。TRIAC及びDHEAをEssexクリーム(Merck)と混合して次の４つの異なる試験製剤を得た：
Ａ．Essexクリーム中0.03％ TRIAC
Ｂ．Essexクリーム中0.03％ TRIAC及び２％ DHEA
Ｃ．Essexクリーム単独
Ｄ．Essexクリーム中２％ DHEA
Essexクリームは、白色ソフトパラフィンワックス(150mg/g)及びパラフィン油(液体パラフィンとも呼ぶ)(60mg/g)を含有するクリームである。他の成分は、濃リン酸、精製水、セトステアリルアルコール、マクロゴールセトステアリルエーテル、リン酸二水素ナトリウム・二水和物及びクロルクレゾールである。Essexクリームは、北欧諸国でMerck，Sharp & Domeが販売している。

研究計画．短期グルココルチコイド誘導皮膚萎縮について、非能動治療との対比で、TRIAC、DHEA及びそれらの組合せを比較する、単一盲検で一般プロスペクティブの概念実証研究。

試験領域は、６人の男性ボランティアの正常に見える腹部皮膚であった。10×10cmの４つの異なる皮膚領域を、油性マーカーペンでマークした。

全ての領域を、ベタメタゾンバレレート(Betnovate，GSK)0.5ｇで１日２回21日間、前処理した。その後、各試験領域を、試験製剤の１つ(0.5ｇ)で１日２回14日間処置した。
吸引誘導皮膚疱疹．試験領域に配置し、真空ポンプ(約60mmHg)に接続した使い捨てデバイス(Dermovac，Ventipress，Lappeeranta，Finland)を用いて吸引疱疹を誘導した。各デバイスは約１時間以内に５つの吸引疱疹を生じる。得られる液をシリンジで集めた後、併せて−70℃で保存した。

吸引疱疹液中のヒトＩ型プロコラーゲンアミノ末端プロペプチド(PINP)の分析．試験製剤での14日間の治療後に得た吸引疱疹液のPINPの分析を、市販のRIAキットを用いて行った(UniQ PINP RIA，Orion Diagnostics，Espoo，Finland；検出限界２μg/L；アッセイ内変動係数，5.4％；アッセイ間変動係数，9.5％)。

統計学．クラスカル-ワリス検定を用いて、４つの異なる治療間で対応のある比較を行った。
結果
全てのボランティアで首尾よく吸引疱疹が生じた。ヒトＩ型プロコラーゲン(PINP)の分析用に全てのボランティアの吸引疱疹液を保存した。
表１に、４つの異なる選択肢(TRIAC、TRIAC＋DHEA、DHEA及びプラシーボ)の全てについて平均値を示す。統計分析により有意な治療効果が証明された。PINP濃度はプラシーボ処置領域で最も低かった。PINPは、DHEA、TRIAC及びTRIACとDHEAとの組合せでの治療により増加し、TRIACとDHEAとの組合せで最高濃度を示した。この結果から、DHEAでの治療はプラシーボでの治療よりほんの僅かに良好であることが示される。しかし、TRIACとDHEAとの組合せは、この効果を顕著に改善し、この２つの薬物間の相乗効果が証明される。
Figure 2017535590
考察
マウスにおける初期の研究では、濃度0.03％のTRIAC単独は、ベタメタゾンバレレートで前処置したマウスにおいて皮膚厚を回復できることが示された(8-9)。ヒト健常ボランティアの処置では、TRIAC 0.03％クリームは、プラシーボと比較して、ベタメタゾンバレレートで前処置した皮膚におけるPINP合成刺激に顕著により有効であった(15)。別の研究では、TRIACでの局所治療は、手湿疹について強力な局所コルチコステロイドで処置した患者において、グルココルチコイド誘導皮膚萎縮を反転させるようである(16)。
DHEAは生理学的加齢に関与するステロイドホルモンである。DHEAは、経口経路により投与した場合、高齢者の皮膚状態に対して好ましい効果を有する(19)。
閉経女性が参加した別の研究では、結果は、局所適用したDHEAが、皮膚において、コラーゲン生合成の刺激、真皮の構造的組織の改善及びケラチノサイト代謝のモジュレーションによる抗老化効果を発揮できる可能性を示す(20)。
本発明者らは、自身の研究において、TRIACとDHEAとの組合せがベタメタゾンバレレートで前処置した皮膚においてPINP合成を効果的に刺激できること、及び、この組合せがTRIAC又はDHEAの単独より効果的であることを最初に示した。この組合せは、コルチコステロイド誘導皮膚萎縮において、皮膚萎縮を効果的に治療するために使用することができる。この組合せはまた、他の状況に起因する皮膚萎縮(例えば、日光により損傷した皮膚に起因するもの)及び高齢に起因する皮膚萎縮を治療するために使用することができる。別の興味深い適用は、コルチコステロイド誘導皮膚萎縮を防止するために、TRIAC及びDHEAを強力なコルチコステロイドと組み合わせることである。この組合せが湿疹及び乾癬の治療に依然として有効であり、皮膚萎縮のリスクがなければ、この組合せは、強力な局所コルチコステロイドの使用について大きな突破口となるものである。
下記に、本発明の組成物の例を示す。それらは本発明を如何なる様式でも制限するものではない。

製剤例
下記に製剤例、すなわち、本発明における使用に適切なビヒクルの例を示す。TRIAC及びDHEA(任意に、更にコルチコステロイド)は、代表的には、ビヒクルに添加するが、その１又は２以上の成分中に、任意に最大80℃に加温することにより、溶解してもよい。製造方法に関する詳細及び適切なビヒクルの更なる例に関する詳細は、Remington's Pharmaceutical Sciences(例えば、18版；Mack Publishing Company，1990)に見出せる。
製剤例１
本発明の組成物の製造に用いるローション基剤
酸化亜鉛 ８ｇ
グリセリン ２ml
Avicel(登録商標)ゲル ２ｇ
カルボキシメチルセルロース ２ｇ
水酸化カルシウム溶液 100mlまで

製剤例２
o/wエマルジョン
流動ワセリン(HLB 10.5) 50ｇ
乳化剤 ５ｇ
ソルビタン モノオレエート(HLB 4.3)
ポリオキシエチレン20 ソルビタン モノオレエート(HLB 15)
水 100mlまで

製剤例３
軟膏
１ｇ軟膏には下記が含まれる：
パラフィン液 30mg
α-トコフェロール 20μg
白色ソフトパラフィン １ｇとなるように

製剤例４
噴霧可能組成物
１ｇには下記が含まれる
ヒドロキシメチルセルロース 150mg
エタノール １ｇとなるように

製剤例５
ローション
１ｇには下記が含まれる
リン酸二ナトリウム無水物 2.5mg
ジアゾリジニルウレア ３mg
ポリオキシプロピレン-15 ステアリルエーテル 50mg
Brij(登録商標) 72 30mg
精製水 １ｇとなるように
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20. El-Alfy M, Deloche C, Azzi L, Bernard BA, Bernerd F, Coutet J, Chaussade V, Martel C, Leclaire J, Labrie F. Skin responses to topical dehydroepiandrosterone: implications in antiageing treatment? Br J Dermatol. 2010;163:968-76.
21. Calvo E, Luu-The V, Morissette J, Martel C, Labrie C, Bernard B, Bernerd F, Deloche C, Chaussade V, Leclaire J, Labrie F. Pangenomic changes induced by DHEA in the skin of postmenopausal women. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Dec;112(4-5):186-93.

Claims (13)

  1. トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)及びデヒドロエピアンドロステロン(DEAH)を含んでなる組成物。
  2. 局所用の請求項１に記載の組成物。
  3. 0.01〜２％ w/wのTRIACを含む請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 0.01〜0.5％ w/wのTRIACを含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 0.5〜５％ w/wのDHEAを含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. １〜３％ w/wのDHEAを含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. コルチコステロイドを更に含んでなる請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 対象者の皮膚の改善又は治療に用いる、トリヨードサイロ酢酸(TRIAC)及びデヒドロエピアンドロステロン(DEAH)の組合せ。
  9. 改善又は治療すべき皮膚が、皮膚萎縮、日光による皮膚損傷、内因性老化皮膚、湿疹及び乾癬、光線性皮膚損傷、内因性老化皮膚、光損傷皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、皺状皮膚、ダリエ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎 強皮症、コラーゲン欠乏皮膚、コルチコステロイド萎縮、塩素ざ瘡、粃糠疹並びに皮膚瘢痕から選択される請求項８に記載の組合せ。
  10. 皮膚萎縮の治療又は予防に用いる請求項８又は９に記載の組合せ。
  11. コルチコステロイド誘導性皮膚萎縮の治療又は予防に用いる請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組合せ。
  12. 組合せがコルチコステロイドを更に含んでなる請求項８〜１１のいずれか１項に記載の組合せ。
  13. 対象者の皮膚にTRIACとDHEAとの組合せを適用することを含んでなる、対象者の損傷皮膚を治療する方法。
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