KR20170086597A - 트라이요오도타이로아세트산(triac) 및 데하이드로에피안드로스테론(dhea)의 복합제에 의한 피부 위축의 치료 - Google Patents

트라이요오도타이로아세트산(triac) 및 데하이드로에피안드로스테론(dhea)의 복합제에 의한 피부 위축의 치료 Download PDF

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KR20170086597A
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얀 파에르그만
구드문두르 요한슨
클라어스 올슨
데렉 그레고리 바트첼러
요르겐 욘슨
얀 토르넬
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트로페아 디벨롭먼트 악티에볼라그
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Abstract

본 연구의 목표는, 인간에서 콜라겐 합성에 대한 코르티코스테로이드 유도된 효과에 대한 TRIAC, DHEA 또는 위약 단독과 비교된, 트라이요오도타이로아세트산(TRIAC) 및 데하이드로에피안드로스테론(DHEA)의 복합제의 효과를 조사하는 것이다. 40-65세의 6명의 건강한 남성 지원자가 참여하였다. 복부 피부의 4개소 부위를 베타메타손 발레레이트 크림에 의해 3주 동안 전치료하였다. 이후, 동일한 부위를 2주 동안 동일한 크림 비히클 중에 TRIAC, DHEA, TRIAC+DHEA 및 위약의 대안 중 하나에 의해 치료하였다. 이후, 흡입 수포를 진공 펌프에 의해 각각의 이 부위에서 불러일으켰다. 각각의 부위로부터의 수포액을 수집하고 분석까지 동결시켰다. 상업적으로 구입 가능한 면역검정(Orion Diagnostics) 키트를 사용하여 흡입 수포액에서의 인간 타입 I 프로콜라겐(PINP)의 아미노 말단 프로펩타이드의 분석을 수행하였다. 본 연구는 처음으로 TRIAC 및 DHEA의 복합제가 PINP의 증가로 입증된 바대로 베타메타손 발레레이트에 의해 전처리된 피부에서 콜라겐 합성을 효과적으로 자극할 수 있고, 이 복합제가 TRIAC 또는 DHEA 단독보다 더 효과적이라는 것을 밝혀냈다. 이 복합제는 코르티코스테로이드 유도된 피부 위축에서 피부 위축을 효과적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이것은 예컨대 일광 손상 피부와 같은 다른 상황으로 인한 피부 위축 및 고령으로 인한 피부 위축을 치료하기 위해 또한 사용될 수 있다. 또 다른 관심 있는 분야는 코르티코스테로이드 유도된 피부 위축을 예방하기 위해 TRIAC 및 DHEA를 강력한 코르티코스테로이드와 병용하는 것일 것이다. 이 복합제가 피부 위축의 위험 없이 습진 및 건선의 치료에서 여전히 효과적인 경우, 이 복합제가 강력한 국소 코르티코스테로이드의 사용을 위한 주요 돌파구일 것이다.

Description

트라이요오도타이로아세트산(TRIAC) 및 데하이드로에피안드로스테론(DHEA)의 복합제에 의한 피부 위축의 치료{TREATMENT OF SKIN ATROPHY WITH A COMBINATION OF TRIIODOTHYROACETIC ACID (TRIAC) AND DEHYDROEPIANDROSTERONE (DHEA)}
본 발명은 피부 위축의 치료에서의 트라이요오도타이로아세트산(TRIAC) 및 데하이드로에피안드로스테론(DHEA)의 복합제의 용도에 관한 것이다. TRIAC 및 DHEA의 복합제는 예상치 못한 상승작용 효과를 제공한다.
코르티코스테로이드에 의한 국소 치료가 부작용으로서 피부 위축을 야기하는 것으로 널리 공지되어 있다. 그러나, 강력한 코르티코스테로이드에 의해 야기된 피부 위축의 효과적인 치료는 현재 이용 가능하지 않다.
피부 위축은 상피 및 진피 두께의 감소, 피지선의 퇴행, 피하 지방 소실 및 근육 층 위축을 포함한다. 통상적으로, 이러한 변경은 중간 내지는 높은 효력의 국소 코르티코스테로이드 사용에 의한 치료 개시 후 2주 내지 3주에 관찰될 수 있다. 이환된 부위는 보통 얼굴과 같은 높은 투과성을 가지는 피부이지만, 코르티코스테로이드의 도포가 발생하는 어디서든 일어날 수 있다. 위축은 낮은 효력의 코르티코스테로이드의 도포 후 또한 관찰될 수 있고, 치료의 종료 시 대개 역전된다. 그러나, 많은 경우에 위축은 역전되지 않는 영구적인 증상발현이다.
또 다른 약물학적 접근법에 의한 코르티코스테로이드에 대한 대안적인 치료를 개발하기 위한 시도가 이루어졌지만, 현재에 코르티코스테로이드보다 낮은 항염증성 활성을 가지는 다만 몇 안 되는 대안이 이용 가능하다. 이 치료 양상은 비타민 A 및 D 유도체 및 칼시네우린 저해제, 예를 들어 타크롤리무스로 이루어진다.
본 발명은 피부 위축, 예를 들어 코르티코스테로이드의 사용 또는 일광에 대한 연장된 노출에 의해 유도된 피부 위축을 효과적으로 치료하기 위해 사용될 수 있는 TRIAC 및 DHEA의 복합제를 제공한다.
본 발명은 피부 위축, 특히 코르티코스테로이드의 사용 또는 일광에 대한 연장된 노출에 의해 유도된 피부 위축의 치료에서의 TRIAC 및 DHEA의 복합제의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 TRIAC 및 DHEA를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 피부에 대한 국소 투여를 위해 설계된다. TRIAC 및 DHEA의 복합제는 피부 위축의 치료 시 상승작용 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다.
TRIAC 및 DHEA는, 병용되어, 하나 이상의 코르티코스테로이드와 함께 조성물에서 또한 사용되거나 제공될 수 있다.
TRIAC 및 DHEA의 복합제
본 명세서에서 실시예에 입증된 바대로, 본 발명자들은 TRIAC 및 DHEA의 복합제가 베타메타손 발레레이트에 의해 전치료된 피부에서 타입 I 프로콜라겐(PINP)의 온전한 N 말단 프로펩타이드 합성을 효과적으로 자극할 수 있고, 이 복합제가 TRIAC 또는 DHEA 단독보다 더 효과적이라는 것을 처음으로 밝혀냈다. 이 복합제는 코르티코스테로이드 유도된 피부 위축에서 피부 위축을 효과적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이것은 예컨대 일광 손상 피부와 같은 다른 상황으로 인한 피부 위축 및 노화로 인한 피부 위축을 치료하기 위해 또한 사용될 수 있다. 또 다른 관심 있는 분야는 코르티코스테로이드 유도된 피부 위축을 예방하기 위해 TRIAC 및 DHEA를 강력한 코르티코스테로이드와 병용하는 것일 것이다. 이러한 복합제가 피부 위축의 위험 없이 습진 및 건선의 치료에서 효과적일 수 있고, 이 복합제가 강력한 국소 코르티코스테로이드의 사용을 위한 주요 돌파구일 것이라는 것이 고안된다.
코르티코스테로이드에 의해 생긴 피부 위축의 효과적인 치료가 현재 이용 가능하지 않다. 그러나, 이러한 제품을 개발하는 것이 유리할 것이다. 본 발명은 이와 관련하여 새로운 접근법을 제공한다. 임상적으로 확인된 위축을 가지는 환자에서의 효과는 TRIAC 및 DHEA 크림/겔에 의한 치료 동안 피부 두께를 평가하기 위해 초음파검사를 이용하여 주로 평가될 수 있다. 효능은 생검, 임상 평가 척도 및 환자 평가 척도에 의해 또한 평가될 수 있다. 부작용을 기록해야 한다. 혈장에서의 갑상선 호르몬 수치는 TRIAC의 전신 효과를 모니터링하기 위해 사용되고, 황산 DHEA의 측정은 DHEA의 가능한 전신 효과를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다.
상기 언급된 바대로, 본 발명은 TRIAC 및 DHEA의 복합제의 용도, 및 TRIAC 및 DHEA를 함유하는 국소 사용을 위한 조성물에 관한 것이다. 실시예에 입증된 바대로, TRIAC 및 DHEA의 복합제는 단독으로 사용되는 임의의 약물학적 활성 성분(즉, TRIAC 및 DHEA)보다 피부 위축의 치료에서 더 높은 효율을 나타낸다. 상기 효능은 바람직하게는 피부로부터의 흡입 수포액에서의 PINP 생성으로 측정된다. 더 상세내용은 본 명세서에서 실시예로부터 나타난다.
본 발명은 대상체의 피부를 개선하는 데 사용하기 위한 트라이요오도타이로아세트산(TRIAC) 및 데하이드로에피안드로스테론(DHEA)의 복합제를 제공한다. 본 맥락에서, 용어 "대상체의 피부를 개선"은 개선되는 피부가 피부 위축된 피부, 일광 손상된 피부, 본질적으로 노화된 피부, 습진 및 건선, 화학선 피부 손상, 본질적으로 노화된 피부, 광 손상 피부, 편평태선, 어린선, 여드름, 건선, 주름 피부, 다리에증(Darier's disease), 습진, 아토피성 피부염, 지루성 피부염 피부경화증, 콜라겐 결핍 피부, 전신, 흡입 및 국소 당질코르티코이드 투여에 의해 유도된 코르티코스테로이드 위축, 염소좌창, 비강진 및 피부 반흔이라는 것을 의미하도록 의도된다.
특히, TRIAC 및 DHEA의 복합제는 피부 위축의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
피부 위축의 가장 흔한 원인은 일광 유도된 위축이고, 본 발명의 배경에 설명된 바와 같이 코르티코스테로이드에 의한 치료로 인한다. 일반적으로, 코르티코스테로이드는 피부염, 아토피성 피부염, 발진 및 습진과 같은 피부 질환에 사용된다. 피부 위축은 코르티코스테로이드의 전신 투여 또는 흡입 후 또한 발생할 수 있다.
더 약한 국소 스테로이드는 피부가 얇고 민감한 부위, 특히 예컨대 얼굴, 눈꺼풀, 기저귀 부위, 항문주위 피부에서의 폐색인 부위, 및 사타구니 또는 피부 접힌 부분의 간찰진에 사용된다. 보통의 스테로이드는 아토피성 피부염, 화폐상 습진, 건성 습진, 음문의 경화성 위축성 태선, (옴 살충제(scabiecide) 후) 옴 및 중증의 피부염에 사용된다. 강한 스테로이드는 성인에서의 건선, 편평태선, 원판성 루푸스, 튼 발, 만성 단순 태선, 중증 덩굴옻나무 노출, 원형 탈모, 화폐상 습진, 및 중증 아토피성 피부염에 사용된다. 속성내성을 예방하기 위해, 국소 스테로이드는 대개 1주 투여, 1주 휴약 루틴으로 사용되도록 처방된다. 몇몇은 국소 스테로이드를 사용한 연속 3일 투여, 이어서 연속 4일 휴약을 추천한다. 국소 스테로이드의 장기간 사용은 진균 또는 박테리아에 의한 2차 감염(잠행성 진균증 참조), 피부 위축, 모세혈관확장증(주요 혈관), 피부 멍 및 유약증을 발생시킬 수 있다(Burton JL, Lovell CR. Cutaneous atrophy. CH 44: "Disorder of Connective Tissue". In Rook, Wilkinson, Ebling: Textbook of Dermatology. Edited by Champion RH, Burton JL, Burns DA, Breathnach SM. Vol 3, 6 edition. Blackwell Science Ltd., Oxford, 1998, pp. 2004-2018).
국소 코르티코스테로이드는 효력에 따라 분류되고, I 종류는 가장 약하고 IV 종류는 가장 강하다. 분류는 나라마다 다를 수 있다.
I 군
국소 스테로이드의 가장 약한 종류.
Figure pct00001
2.5% 크림, 로션 및 연고로 판매되는 하이드로코티손
Figure pct00002
1%로 판매되는 하이드로코티손
II 군
Figure pct00003
클로베타손
Figure pct00004
하이드로코티손 17-뷰티레이트
Figure pct00005
트라이암시놀론 아세토니드
III 군
Figure pct00006
플루오시노니드 0.05%
Figure pct00007
할시노니드 0.05%
Figure pct00008
암시노니드 0.05%
Figure pct00009
데속시메타손 0.25%
Figure pct00010
베타메타손 발레레이트*
Figure pct00011
베타메타손 다이프로피오네이트
Figure pct00012
모메타손 퓨로에이트
IV 군
매우 강력: 하이드로코티손보다 600배까지 강함
Figure pct00013
클로베타솔 프로피오네이트 0.05%
Figure pct00014
할로베타솔 프로피오네이트 0.05%
Figure pct00015
다이플로라손 다이아세테이트 0.05%
* 하이드로코티손만큼 50 내지 100배 강력
임의의 코르티코스테로이드(예컨대, 상기 언급된 것)는 본 명세서에 언급된 바와 같은 피부 병태를 예방하거나 치료하기 위해 TRIAC 및 DHEA와 병용될 수 있다. 더구나, TRIAC 및 DHEA는 상기 언급된 것과 같은 임의의 기존의 제품에 부가될 수 있다.
투약량
본 발명의 복합제의 투약량 및 투약 빈도는 특정한 국소 조성물, 및 치료되는 피부 장애의 정체 및 중증도에 따라 달라질 것이다.
보통, 본 발명의 조성물은 약 0.005 내지 약 2w/w(%)의 TRIAC, 특히 약 0.01 내지 약 0.5w/w(%)의 TRIAC를 함유할 것이다.
보통, 본 발명의 조성물은 약 0.5 내지 약 5%의 DHEA, 특히 약 1 내지 약 3w/w(%)의 DHEA를 함유한다.
Figure pct00016
상기 표로부터 알 수 있는 것처럼, 본 발명에 따른 복합제 또는 조성물에서의 DHEA와 TRIAC 사이의 중량 비율은 약 0.25 내지 약 1,000, 예컨대 약 0.5 내지 약 600이다. 더구나, 이 비율은 약 1 내지 약 500 또는 약 1.5 내지 약 300일 수 있다. 중량 비율은 또한 약 2 내지 약 200 또는 약 2.5 내지 약 100일 수 있다. DHEA와 TRIC 사이의 적합한 중량 비율의 범위는 상기 표에서 언급된 임의의 수로부터 구성될 수 있고, 즉 임의의 조합은 본원의 범위 내에 있다.
특정한 관심 있는 비율은 약 10 내지 약 200, 예컨대 약 30 내지 약 150 또는 약 50 내지 약 100이다. 본 명세서에서 실시예로부터 알 수 있는 것처럼, 2/0.03 = 66.7의 중량 비율의 DHEA 및 TRIAC를 함유하는 조성물이 사용되고 상승작용 효과를 가지는 것으로 나타났다. 따라서, 관심 있는 심지어 더 좁은 중량 범위는 약 60 내지 약 75 또는 약 60 내지 70이다.
보통, TRIAC는 약 0.1 내지 약 50마이크로그램/㎠(피부 표면)의 양으로 도포되고, DHEA는 약 10 내지 약 1000마이크로그램/㎠(피부 표면)의 양으로 도포된다. 상기 언급된 바대로, DHEA 및 TRIAC의 양은 DHEA와 TRIC 사이의 중량 비율은 상기 언급된 범위 내에 있거나 상기 언급된 수로부터 계산되도록 조정된다.
본 명세서에서 실시예에서, TRIAC는 1.5마이크로그램/㎠(피부 표면)의 양으로 도포되고, DHEA는 약 66 내지 약 67의 DHEA와 TRIAC 사이의 중량 비율에 상응하는 100마이크로그램/㎠(피부 표면)의 양으로 도포된다.
조성물
본 발명의 복합제는 국소로 허용 가능한 비히클에서 TRIAC 및 DHEA의 복합제를 함유하는 조성물에서 피부의 이환 부위에 전달된다. 본 명세서에 사용된 바대로, 국소로 허용 가능한 비히클은 TRIAC 및 DHEA의 복합제의 국소 또는 진피 전달을 위해 피부 표면에 도포하는 것이 허용 가능한 비히클이다.
본 발명의 복합제는 피부에 대한 도포에 적합한 임의의 조성물에 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 특정한 제형 또는 특정한 제제 형태로 제한되지 않는다. 선택된 특정한 제형 또는 특정한 제제 형태는 피부에 도포될 때 이 복합제의 효능에 부정적으로 영향을 미치지 않는다. 피부에 대한 도포에 적합한 제형 및 제제의 예 및 이러한 조성물을 제조하는 방법의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences eg 18th edition, Mack Publishing Company, 1990] 및 참조가 이루어진 이후의 교정판에서 발견될 수 있다.
본 발명은 연고, 크림, 로션, 도찰제 또는 다른 분무형 액체 또는 반액체 제제, 용액, 분산액, 에멀전, 예컨대 마이크로-에멀전, 수중유 에멀전 또는 유중수 에멀전, 현탁액, 겔, 리포솜, 분무형 조성물, 에어로졸, 필름, 분말, 세척액, 샴푸 등의 형태의 국소 조성물을 제공한다.
상기 언급된 바대로, 이 조성물은 에멀전의 형태일 수 있다. 크림 및 로션은 보통 에멀전의 형태인 조성물의 예이다. 에멀전은, 1개가 다른 것에 분산된, 적어도 2개의 비혼화성 액상(유상 및 수상)을 포함하는 분산된 시스템이다. 유화제는 물리적 안정성을 개선하도록 통상적으로 포함된다. 유화제의 선택은 수중유 또는 유중수 에멀전이 원해지는지에 따라 달라진다. 일반적으로, 수중유 에멀전을 얻기 위해, 약 10 미만의 HLB가(친수성-친유성 균형)를 가지는 유화제가 선택되지만, 유중수 에멀전을 얻기 위해, 8 이상의 HLB가를 가지는 유화제가 선택된다. 하기 표에 표시된 바대로 소정의 중첩이 존재한다.
Figure pct00017
유화제는 음이온성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있다. 음이온성 유화제의 예는 예를 들어 황산화 알코올, 예컨대 라우릴 또는 세틸 알코올과 같은 지방 알코올의 황산 에스터이다. 양이온성 유화제는 예를 들어 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드와 같은 4차 암모늄 화합물이다. 비이온성 유화제의 예는 예를 들어 글라이세릴 에스터, 예컨대 글라이세릴 에스터, 예컨대 글라이세릴 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 글라이콜 에스터 또는 에터, 소르비탄 지방산 에스터, 예컨대 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 지방산 에스터의 폴리옥시에틸렌 유도체 등이다.
상기 언급된 유화제는 예를 들어 안정화제 또는 용해 개선 물질로서 유용할 수 있는 표면 활성 특성을 가지므로 에멀전의 형태가 아닌 조성물에서 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액의 예는 예를 들어 분산액, 연고, 도찰제, 스프레이 및 에어로졸이다. 현탁액은, 1개의 상이 고체, 액체 또는 가스일 수 있는 다른 상에 분산된 미세하게 분할된 고체인, 2상 시스템이다. 보통, 제약 또는 화장품 분야 내에 현탁액은 액체 또는 가스 중의 고체의 분산액이다.
현탁액은 통상적으로 물, 알코올(에탄올, 프로판올, 아이소프로판올 등), 프로필렌 글라이콜, 천연 또는 합성 오일, 가스 등과 같은 용매 또는 용매의 혼합물인 분산 매질을 함유한다. 이것은 표면 활성 물질(상기 언급된 바대로 유화제로서), 습윤제(예를 들어, 알코올, 글라이세롤), 응집제(flocculating agent)(예를 들어, 전해질), 점도 증가 물질(예를 들어, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 펙틴, 알기네이트 등), 및 하기 언급된 첨가제를 함유할 수 있다.
에어로졸은 통상적으로 가압 가스, 예컨대 플루오로카본을 함유한다. 에어로졸은 활성 물질의 전달이 액화 또는 압축 가스에 따라 달라지는 생성물이다. 활성 물질은 미세하게 분산된 미스트, 폼(foam) 또는 반고체 중에 전달된다. 에어로졸은 피부 위의 생성된 조성물이 활성 물질을 함유하는 필름인 경우 예를 들어 필름 형성 물질을 또한 함유할 수 있다. 통상적인 필름 형성 물질은 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스이다.
본 발명의 조성물은 겔 또는 하이드로겔의 형태일 수 있다. 겔은 통상적으로 팽윤성 중합체, 예컨대 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체(상기 본 명세서에 언급된 것으로서), 펙틴, 알기네이트, 트래거캔트, 카보머, 폴리비닐 알코올, 젤라틴, 아크릴레이트 기반 중합체 등을 함유한다.
이 조성물은 또한 있다면 물을 약간 함유하는 유성 반고체인 연고의 형태일 수 있다. 보통, 연고는 탄화수소 기반, 예컨대 왁스, 페트롤라툼 또는 겔화 광유이다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 첨가제, 예컨대 pH 조정제, 완충제, 점도 조정 물질, 아로마, 항산화제, 보습제, 보존제, 안정화제 등을 또한 함유할 수 있다.
하기에서 본 발명의 목적인 2개의 약물 물질의 검토가 제공된다.
트라이요오도타이로아세트산 ( TRIAC )
트라이요오도타이로아세트산(TRIAC)은 갑상선 호르몬 대사물질이다(1). 인간 신체에서, TRIAC는 최종적으로 TRIAC를 형성하기 위해 테트라요오도타이로아세트산(Tetrac)으로의 타이록신(T4)의 산화적 탈아미노화, 이어서 5'-탈요오드화에 의해 형성된다(1). 트라이요오도타이로딘(T3)은 산화적 탈아미노화에 의해 TRIAC로 또한 전환될 수 있다(2). T3(3)의 15배 및 T4(4)의 10배 초과의 용량은 유사한 대사 효과를 얻도록 필요하다. TRIAC가 T4 또는 T3만큼 효과적으로 빈맥을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다(4-5). 따라서, TRIAC에 대한 치료학적 창은 T4 및 T3보다 크다.
TRIAC는 1957년부터 임상 조사 중에 있다(3). 투여 형태는 주로 경구 또는 주사이다(4, 6). TRIAC는 경구 및 진피 제제에서 프랑스 시장에서 판매된다(7). 0.2% 크림은 셀룰라이트의 치료에 적응증이 있다. 경구 제제에 대한 적응증은 갑상선 자극 호르몬(TSH) 억제이고, 추천 용량은 매일 0.7 내지 1.75㎎이다. 경구 투여에 의한 3주 이하의 임상 연구는 3.4㎎의 매일의 용량이 매우 내약성이라는 것을 나타낸다(4).
TRIAC의 일반 독성은 래트(rat)에서 2개의 단일 용량 실험에서 연구되었다. 0.8% 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스 겔 중에 현탁된 TRIAC의 복강내 투여에 의한 연구에서, 무관찰 효과 수준(no observed effect level: NOEL)은 46.4㎎/㎏이고 최저 치사 용량은 100㎎/㎏인 것으로 밝혀졌다. 이 연구에서 LD50 값을 계산할 수 있고, 이것은 각각 수컷 및 암컷 래트에서 143 및 295㎎/㎏인 것으로 밝혀졌다. 복강내 연구에서처럼 현탁된, 2000㎎/㎏의 TRIAC의 24시간 동안 래트의 등에서의 진피 도포에 의한 연구에서, 일반 독성의 어떠한 임상 징후 및 도포 부위에서의 어떠한 국소 자극도 관찰되지 않았다(3 내지 6).
TRIAC 크림의 국소 관용성 연구는 4주 동안 1일 2회 반복 국소 투여에 의해 히말라야(Himalayan) 토끼에서 수행되었다. 0.03%, 0.1% 및 0.3%의 3의 농도, 및 0.5㎖의 용적을 가지는 TRIAC 크림을 토끼의 등에서 온전한 피부(왼 측) 및 찰과상 피부(오른 측)에 도포하였다. 전체로서 24마리의 토끼(각각의 용량 군에서의 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷)를 사용하였다. 대조군은 비히클 크림을 받았다. 물질 관련 병리학적 변화가 거시적으로도 미시적으로도 관찰되지 않았다.
TRIAC의 유전자독성 가능성은 Ames의 시험 및 배양된 인간 말초 림프구에서의 시험관내 염색체 이상 검정에서 조사되었다. 이 시험의 결과로부터, TRIAC가 유전자독성 가능성을 가지지 않는 것으로 결론지어질 수 있다.
비타민 A 및 D 유도체는 일광 손상된 피부 및 피부 위축을 치료하기 위해 사용되었다(11-13). 그러나, 이것은 둘 다 부작용, 예컨대 발적 및 비늘(scaling)을 동반한 피부 자극을 가진다. 비타민 A 및 D 유도체에 의해 얻어진 피부 두께의 증가는 사실 표피 및 진피 둘 다에서의 부종으로 인할 수 있고, 단백질 동화작용 효과가 아니다. TRIAC에 의해 부작용이 관찰되지 않았다(8 내지 10).
마우스에서의 전임상 연구로부터의 결과는 TRIAC의 국소 투여가 강력한 국소 당질코르티코이드의 사용에 의해 유도된 피부 위축을 예방한다는 것을 보여준다(8-10). 이것은 마우스에서 정상 피부의 피부 두께를 또한 증가시킬 수 있다(9).
국소 도포된 TRIAC를 사용한 3개의 임상 연구는 본 발명자들 중 몇몇에 의해 수행되었다(14-16). 제1 연구의 목적은 파일럿 연구에서 건선에 대한 TRIAC 0.1% 연고의 효과를 조사하는 것이다(14). 연구의 결론은 TRIAC에 의한 국소 치료가 안전하지만, 위약과 비교하여 건선에 대한 통계학적으로 유의미한 효과가 발견되지 않는다는 것이다. 제2 연구는 국소 베타메타손 17-발레레이트에 의한 전치료 후 정상 피부 콜라겐 합성을 복원하는 데 있어서의 TRIAC 0.03% 및 0.1% 크림의 효과를 조사하는 것을 목표로 한다(15). 치료의 시작 후 7일에 위약과 비교된 군 둘 다에서 프로콜라겐 I 및 III 둘 다에서 통계학적으로 유의미한 증가가 있었다. 제3 연구에서, 강력한 코르티코스테로이드에 의한 국소 치료로 인해 손등에 피부 위축을 가지는 환자를 TRIAC 0.1% 크림에 의해 치료하였다(16). 8주의 치료 후, 표피 및 진피 둘 다에서의 피부 두께는 TRIAC 군에서 유의미하게 더 높았다.
활성 물질이 갑상선 호르몬 대사물질이므로, 이것은 갑상선기능항진증의 증상, 예를 들어 빈맥, 초조감, 발한 및 설사를 야기할 수 있다. 조사 중인 크림 제제로부터의 경피 침투는 낮거나 무시할만한 것으로 예상된다. 모든 3개의 임상 연구에서, 8주 치료 후 갑상선 호르몬 수치에 상당한 효과가 나타나지 않았다(14-16). 심지어 다른 혈액 분석은 정상 수치를 나타냈다(15 내지 16).
다른 갑상선 호르몬 유사체, 및 자연 발생 갑상선 호르몬은 DHEA와 병용되어 동일한 유리한 효과를 또한 가질 수 있다.
데하이드로에피안드로스테론(DEAH)
데하이드로에피안드로스테론(DHEA)은 부신피질로부터 생성되고 분비된 스테로이드 호르몬이다. 이것은 어린 시절부터 혈류에 높은 농도로 발견되고, 성인 초기에 피크이고, 이후 나이가 들면서 감소한다. DHEA는 말초 조직에서 테스토스테론 및 에스트라디올로 대사되면서 약한 안드로겐으로 생각된다. 이의 작용은 테스토스테론 및 에스트로겐 수용체를 통한다고 생각되지만, DHEA가 이 자체의 또는 다른 수용체를 통해 자체의 효과를 가질 수 있는지에 대해 여전히 진행 중인 논쟁이 있다. 경구 경로에 의해 투여될 때, 이것이 노인에서 피부 병태에 긍정적인 효과를 가진다(19). 오픈 연구에서, DHEA 1% 제제 또는 비히클을 20명의 폐경 후 여성의 2개의 군에서 4개월 동안 얼굴 및 손 피부에 국소로 도포하였다. 이 파일럿 연구의 결과는 비히클이 아닌 국소 DHEA가 피부 밝아짐을 개선하고 피부 노화의 특징적인 특징인 피부 및 상피 위축의 얇고 건조한 외관을 없앤다는 것이다.
DEAH에 대안적으로 또는 추가적으로, 동화작용 스테로이드, 예컨대 안드로스텐다이온, 다이하이드로테스토스테론, 아포톤, 옥산드롤론, 옥사볼론, 난드롤론 또는 테스토스테론을 사용할 수 있다. 구체적으로, TRIAC, DEAH 및 테스토스테론의 복합제가 관심 있다.
다른 연구는 폐경 후 여성에서 수행되고(20, 21), (21)에 제공된 결과는 DHEA가 피부에서 노화방지 효과를 가질 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 예시되어 있다.
실시예 1
TRIAC 및 DHEA의 복합제의 상승작용 효과
본 연구의 목표는 피부에서 프로콜라겐 I 합성에 대한 국소 TRIAC 및 DHEA의 상가작용 또는 상승작용 효과가 발견되는지를 입증하는 것이다.
재료 및 방법
대상체. 40-65세의 6명의 건강한 남성 지원자. 배제 기준은 전신 또는 국소 당질코르티코이드, 진행 중인 중증 감염, 면역억제에 의한 치료이다.
연구 제제. TRIAC 및 DHEA를 시그마(Sigma)로부터 얻었다. 이것을 4개의 상이한 연구 제제를 얻기 위해 Essex 크림(Merck)과 혼합하였다:
A. Essex 크림 내의 0.03% TRIAC.
B. Essex 크림 내의 0.03% TRIAC 및 2%의 DHEA.
C. Essex 크림 단독.
D. Essex 크림 내의 2%의 DHEA.
Essex 크림은 화이트 소프트 파라핀 왁스(150㎎/g) 및 파라핀 오일(또한 액체 파라핀이라 칭함)(60㎎/g)을 함유하는 크림이다. 다른 성분은 농축 인산, 정제수, 세토스테아릴 알코올, 마크로골세토스테아릴 에터, 나트륨 다이하이드로겐포스페이트 이수화물 및 클로르크레솔이다. 머크, 샤프 앤드 돔(Merck, Sharp & Dome)이 이것을 북유럽 국가에서 판매한다.
연구 설계. 단기간 당질코르티코이드 유도된 피부 위축에 대한 비적극적인 치료와 비교된, TRIAC, DHEA 및 이 둘의 복합제를 비교하는, 개념 증명, 단일 맹검, 오픈 전향적 연구.
시험 부위는 6명의 남성 지원자에서 정상으로 보이는 복부 피부이다. 잘 지워지지 않는 마커 펜으로 10x10㎝의 4의 상이한 피부 부위를 표시하였다.
모든 부위를 21일 동안 1일 2회 베타메타손 발레레이트(Betnovate, GSK) 0.5g에 의해 1일 2회 전치료하였다. 이후, 14일 동안 시험 제제 중 하나의 1일 2회 0.5g에 의해 각각의 시험 부위를 치료하였다.
흡입 유도 피부 수포. 흡입 수포를 시험 부위에 위치하고 대략 60mmHg의 진공에 의해 진공 펌프에 연결된 1회용 장치(Dermovac, Ventipress, 핀란드의 라펜란타 소재)에 의해 유도하였다. 각각의 장치는 대략 1시간 내에 5개의 흡입 수포를 생성한다. 생성된 수포액을 주사기를 사용하여 수집하고 이후 합하고 -70℃에서 동결시켰다.
흡입 수포액 중의 인간 타입 I 프로콜라겐(PINP)의 아미노 말단 프로펩타이드의 분석. 상업적으로 구입 가능한 RIA 키트를 사용하여 시험 제제에 의한 14일 치료 후 흡입 수포액으로부터 PINP에 대한 분석을 수행하였다. (UniQ PINP RIA, Orion Diagnostics, 핀란드의 에스포; 검출 한계 2㎍/ℓ; 검정 내 변동 계수, 5.4%; 검정 간 변동 계수, 9.5%).
통계. 크러스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 시험을 이용하여 4개의 상이한 치료 사이에 대응 비교를 만들었다.
결과
흡입 수포는 모든 지원자들에서 성공적으로 생성되었고, 모든 지원자들로부터 인간 타입 I 프로콜라겐(PINP)의 분석을 위해 흡입 수포액을 저장하였다.
표 1에서, 모든 4개의 상이한 대안(TRIAC, TRIAC + DHEA, DHEA 및 위약)에 대한 평균값이 제시되어 있다. 통계 분석은 상당한 치료 효과를 나타낸다. PINP 농도는 위약 치료된 부위에서 최저였다. PINP는 DHEA, TRIAC 및 TRIAC 및 DHEA의 복합제로부터의 치료에 의해 증가하고, 이것은 최고 농도를 나타낸다. 결과는 DHEA에 의한 치료가 위약에 의한 치료보다 오직 약간 우수하다는 것을 보여준다. 그러나, TRIAC 및 DHEA의 복합제는 효과를 현저하게 개선하고, 2개의 약물 물질 사이의 상승작용 효과를 나타낸다.
표 1. 3주 동안 베타메타손 발레레이트에 의해 전처리된 4개소 피부 부위에서의 프로콜라겐 I(PINP)(㎍/ℓ)의 분석을 위한 평균값. 이후, 피부 부위를 하기 대안 중 하나에 의해 치료하였다: 2주 동안 A: TRIAC, B: TRIAC + DHEA, C: 위약, D: DHEA.
Figure pct00018
논의
마우스에서의 조기 연구에서 0.03%의 농도의 단독의 TRIAC가 베타메타손 발레레이트에 의해 전치료된 마우스에서 피부 두께를 회복시키는 것으로 나타났다(8-9). 인간에서 TRIAC 0.03% 크림에 의한 건강한 지원자의 치료는, 위약과 비교하여, 베타메타손 발레레이트에 의해 전치료된 피부에서 PINP 합성을 자극하는 데 있어서 상당히 더 효과적이었다(15). 또 다른 연구에서, TRIAC에 의한 국소 치료는 손 습진에 대해 강력한 국소 코르티코스테로이드에 의해 치료된 환자에서 당질코르티코이드 유도된 피부 위축을 역전시키는 것으로 보인다(16).
DHEA는 생리학적 노화에 관여하는 스테로이드 호르몬이다. 경구 경로에 의해 투여될 때, 이것은 노인에서 피부 병태에 대한 긍정적인 효과를 가진다(19).
폐경 후 여성을 포함하는 또 다른 연구에서, 결과는 국소로 도포된 DHEA가 콜라겐 생합성의 자극을 통한 피부에서의 노화방지 효과, 진피의 개선된 구조 체계 및 각질세포 대사의 조절을 발휘할 가능성을 나타낸다(20).
본 발명자들의 연구에서, 본 발명자들은 TRIAC 및 DHEA의 복합제가 베타메타손 발레레이트에 의해 전치료된 피부에서 PINP 합성을 효과적으로 자극할 수 있고, 이 복합제가 TRIAC 또는 DHEA 단독보다 더 효과적이라는 것을 처음으로 밝혀냈다. 이 복합제는 코르티코스테로이드 유도된 피부 위축에서 피부 위축을 효과적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이것은 예컨대 일광 손상 피부와 같은 다른 상황으로 인한 피부 위축 및 고령으로 인한 피부 위축을 치료하기 위해 또한 사용될 수 있다. 또 다른 관심 있는 분야는 코르티코스테로이드 유도된 피부 위축을 예방하기 위해 TRIAC 및 DHEA를 강력한 코르티코스테로이드와 병용하는 것일 것이다. 이 복합제가 피부 위축의 위험 없이 습진 및 건선의 치료에서 여전히 효과적인 경우, 이 복합제가 강력한 국소 코르티코스테로이드의 사용을 위한 주요 돌파구일 것이다.
하기 실시예에서 본 발명의 조성이 제공된다. 이것은 본 발명을 임의의 방식으로 제한되도록 의도되지 않는다.
제제 실시예
하기에 제제 실시예, 즉 본 발명에서 사용하기에 적합한 비히클에 대한 실시예가 제공된다. TRIAC 및 DHEA, 및 임의로 코르티코스테로이드는 비히클에 통상적으로 첨가되거나, 임의로 최대 80℃로의 가열의 이용에 의해 성분들 중 하나 이상 중에 용해될 수 있다. 적합한 비히클의 제조 방법 및 추가의 실시예에 대한 세부사항은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, eg 18th ed. Mack Publishing Company, 1990]에서 발견된다.
제제 실시예 1
본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용하기 위한 로션 기제
산화아연 8g
글라이세린 2㎖
아비셀(Avicel)(등록상표) 겔 2g
카복시메틸셀룰로스 2g
수산화칼슘 용액 100㎖가 되도록 첨가
제제 실시예 2
o/w 에멀전
액체 페트롤라툼(HLB 10.5) 50g
유화제 5g
소르비탄 모노올레에이트(HLB 4.3)
폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트(HLB 15)
물 100㎖가 되도록 첨가
제제 실시예 3
연고
1g 연고는 하기를 함유한다:
파라핀 액체 30㎎
알파-토코페롤 20㎍
화이트 소프트 파라핀 1g을 만들기 위한 양
제제 실시예 4
분무형 조성물
1g은 하기를 함유한다:
하이드록시메틸셀룰로스 150㎎
에탄올 1g을 만들기 위한 양
제제 실시예 5
로션
1g은 하기를 함유한다:
다이나트륨 포스페이트 탈수물 2.5㎎
다이아졸리디닐 유레아 3㎎
폴리옥시프로필렌-15 스테아릴 에터 50㎎
브리지(Brij)(등록상표) 72 30㎎
정제수 1g을 만들기 위한 양
참고문헌
Figure pct00020

Claims (13)

  1. 트라이요오도타이로아세트산(TRIAC) 및 데하이드로에피안드로스테론(DEAH)을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 국소 용도를 위한, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.01 내지 2w/w(%)의 TRIAC를 함유하는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 0.01 내지 0.5w/w(%)의 TRIAC를 함유하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5 내지 5%의 DHEA를 함유하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 3w/w(%)의 DHEA를 함유하는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는, 조성물.
  8. 대상체의 피부를 개선하거나 치료하는데 사용하기 위한, 트라이요오도타이로아세트산(TRIAC) 및 데하이드로에피안드로스테론(DEAH)의 복합제.
  9. 제8항에 있어서, 개선되거나 치료될 상기 피부는 피부 위축, 일광 손상된 피부, 본질적으로 노화된 피부, 습진 및 건선, 화학선 피부 손상, 본질적으로 노화된 피부, 광 손상 피부, 편평태선, 어린선, 여드름, 건선, 주름 피부, 다리에증(Darier's disease), 습진, 아토피성 피부염, 지루성 피부염 피부경화증, 콜라겐 결핍 피부, 코르티코스테로이드 위축, 염소좌창, 비강 및 피부 반흔으로부터 선택되는, 복합제.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 피부 위축의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 복합제.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드 유도된 피부 위축의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 복합제.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합제는 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는, 복합제.
  13. 대상체의 손상된 피부를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 TRIAC 및 DHEA의 복합제를 상기 대상체의 피부에 도포하는 단계를 포함하는, 대상체의 손상된 피부를 치료하는 방법.
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