ES2714078T3

ES2714078T3 - Tratamiento de atrofia de la piel con una combinación de ácido triyodotiroacético (TRIAC) y deshidroepiandrosterona (DHEA)

Info

Publication number: ES2714078T3
Application number: ES15798133T
Authority: ES
Inventors: Jan Faergemann; Gudmundur Johannsson; Claes Ohlsson; Derek Gregory Batcheller; Jörgen Johnsson; Jan Törnell
Original assignee: Trophea Dev AB
Current assignee: Trophea Dev AB
Priority date: 2014-11-25
Filing date: 2015-11-24
Publication date: 2019-05-27
Anticipated expiration: 2035-11-24
Also published as: KR20170086597A; RU2017121884A; CN106999457B; ZA201702989B; MX2017006516A; AU2015352677B2; US20190216822A1; DK3223808T3; EP3223808B1; PT3223808T; CN106999457A; JP6666911B2; IL252203A0; AU2015352677A1; WO2016083325A1; RU2017121884A3; MX363010B; US20170319598A1; HUE042970T2; PL3223808T3

Abstract

Composición que comprende ácido triyodotiroacético (TRIAC) y deshidroepiandrosterona (DHEA).

Description

DESCRIPCION

Tratamiento de atrofia de la piel con una combinacion de acido triyodotiroacetico (TRIAC) y deshidroepiandrosterona (DHEA)

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere al uso de una combinacion de acido triyodotiroacetico (TRIAC) y deshidroepiandrosterona (DHEA) en el tratamiento de atrofia de la piel. La combinacion de TRIAC y DHEA proporciona un efecto sinergico, inesperado.

Antecedentes de la invencion

Es bien conocido que el tratamiento topico con corticoesteroides provoca atrofia de la piel como efecto secundario. Sin embargo, el tratamiento eficaz de atrofia de la piel provocada por corticoesteroides potentes no esta disponible en la actualidad.

La atrofia de la piel implica una reduccion en el grosor dermico y epidermico, regresion de las glandulas sebaceas, perdida de grasa subcutanea y atrofia de la capa muscular. Normalmente, tales cambios pueden observarse de 2 a 3 semanas despues de iniciarse el tratamiento con el uso de corticoesteroides topicos de potencia moderada a alta. Las areas afectadas son normalmente piel con alta permeabilidad tal como la cara, pero puede producirse en cualquier parte donde tenga lugar la aplicacion del corticoesteroide. Tambien puede observarse atrofia despues de la aplicacion de corticoesteroides de baja potencia y se revierte a menudo tras la terminacion del tratamiento. Sin embargo, en muchos casos la atrofia es una manifestacion permanente que no se revierte.

Se han realizado intentos de desarrollar tratamientos alternativos a los corticoesteroides con otro enfoque farmacologico, pero por ahora solamente estan disponibles algunas alternativas con actividad antiinflamatoria menor que los corticoesteroides. Estas modalidades de tratamiento consisten en derivados de vitamina A y D e inhibidores de calcineurina, por ejemplo tacrolimus.

La presente invencion proporciona una combinacion de TRIAC y DHEA, que puede usarse para tratar de manera eficaz atrofia de la piel, por ejemplo atrofia de la piel inducida por el uso de corticoesteroides o la exposicion prolongada a la luz solar.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se refiere al uso de una combinacion de TRIAC y DHEA en el tratamiento de atrofia de la piel, en particular atrofia de la piel inducida por el uso de corticoesteroides o la exposicion prolongada a la luz solar. La invencion tambien se refiere a composiciones que comprenden TRIAC y DHEA. Las composiciones estan disenadas para la administracion topica a la piel. Se muestra que una combinacion de TRIAC y DHEA tiene efecto sinergico en el tratamiento de atrofia de la piel.

Tambien pueden usarse TRIAC y DHEA, en combinacion, o proporcionarse en composiciones junto con uno o mas corticoesteroides.

Combinacion de TRIAC y DHEA

Tal como se demuestra en los ejemplos en el presente documento los presentes inventores han mostrado por primera vez que una combinacion de TRIAC y DHEA puede estimular de manera eficaz la sintesis de propeptido N-terminal intacto de procolageno de tipo I (PINP) en piel pretratada con valerato de betametasona y que la combinacion era mas eficaz que TRIAC o DHEA solos. Esta combinacion puede usarse para tratar de manera eficaz atrofia de la piel en atrofia de la piel inducida por corticoesteroides. Tambien puede usarse para tratar atrofia de la piel debida a otras circunstancias tales como por ejemplo piel danada por el sol y atrofia de la piel debida al envejecimiento. Otra aplicacion interesante sera combinar TRIAC y DHEA con un corticoesteroide potente con el fin de prevenir atrofia de la piel inducida por corticoesteroides. Se preve que una combinacion de este tipo puede ser eficaz en el tratamiento de eccema y psoriasis y sin el riesgo de atrofia de la piel esta combinacion sera un avance importante para el uso de corticoesteroides topicos potentes.

Un tratamiento eficaz de atrofia de la piel provocada por corticoesteroides no esta disponible hoy en dia. Sin embargo, sera ventajoso desarrollar un producto de este tipo. La presente invencion proporciona un enfoque novedoso con respecto a esto. El efecto en pacientes con atrofia clinicamente verificada puede evaluarse principalmente usando ecografia para evaluar el grosor de la piel durante el tratamiento con crema/gel de TRIAC y DHEA. Tambien puede evaluarse la eficacia mediante biopsias, escala de clasificacion clinica y escala de clasificacion del paciente. Tambien pueden registrarse los acontecimientos adversos. Los niveles de hormonas tiroideas en plasma se usan para monitorizar los efectos sistemicos de TRIAC y la medicion de sulfato de DHEA puede usarse para monitorizar posibles efectos sistemicos de DHEA.

Tal como se menciono anteriormente, la presente invencion se refiere al uso de una combinacion de TRIAC y DHEA asi como a una composicion para uso topico que contiene TRIAC y DHEA. Tal como se demuestra en los ejemplos, la combinacion de TRIAC y DHEA presenta una eficacia mayor en el tratamiento de atrofia de la piel que cualquiera de los componentes farmacologicamente activos (es decir, TRIAC y DHEA) usados solos. Dicha eficacia se mide preferiblemente como produccion de PINP en fluido de ampollas de succion de la piel. Aparecen mas detalles en los ejemplos en el presente documento.

La presente invencion proporciona una combinacion de acido triyodotiroacetico (TRIAC) y deshidroepiandrosterona (DHEA) para su uso en la mejora de la piel de un sujeto. En el presente contexto se pretende que el termino “mejora de la piel de un sujeto” signifique que la piel que va a mejorarse es; piel sometida a atrofia de la piel, piel danada por el sol, piel intrinsecamente envejecida, eccema y psoriasis, dano actinico de la piel, piel intrinsecamente envejecida, piel fotodanada, liquen plano, ictiosis, acne, psoriasis, piel con arrugas, enfermedad de Darier, eccema, dermatitis atopica, dermatitis seborreica, esclerodermia, piel deficiente en colageno, atrofia por corticoesteroides inducida por administracion de glucocorticoides topica, por inhalacion, sistemica, acne clorico, pitiriasis y cicatrizacion de la piel. En particular, la combinacion de TRIAC y DHEA es para el tratamiento o la prevencion de atrofia de la piel.

La causa mas comun de atrofia de la piel es atrofia inducida por el sol y (tal como se menciono en los antecedentes de la invencion) debido al tratamiento con un corticoesteroide. En general, se usan corticoesteroides en enfermedades de la piel como dermatitis, dermatitis atopica, exantema y eccema. Tambien puede producirse atrofia de la piel tras la administracion o inhalacion sistemica de corticoesteroides.

Se usan esteroides topicos mas debiles para areas sensibles y de piel fina, especialmente areas bajo oclusion, tal como en la cara, parpados, area del panal, piel perianal e intertrigo de la region inguinal o pliegues corporales. Se usan esteroides moderados para dermatitis atopica, eccema numular, eccema xerotico, liquen escleroatrofico de la vulva, escabiosis (despues de escabicida) y dermatitis grave. Se usan esteroides fuertes para psoriasis, liquen plano, lupus discoide, pies agrietados, liquen simple cronico, exposicion a hiedra venenosa grave, alopecia areata, eccema numular y dermatitis atopica grave en adultos. Para prevenir la taquifilaxia, se prescribe a menudo un esteroide topico que va a usarse en una rutina de una semana si, una semana no. Algunas personas recomiendan usar el esteroide topico durante 3 consecutivos si, seguidos por 4 dias consecutivos no. El uso a largo plazo de esteroides topicos puede conducir a una infeccion secundaria con hongos o bacterias (vease tina incognito), atrofia de la piel, telangiectasia (vasos sanguineos que sobresalen), moraton cutaneo y fragilidad (Burton JL, Lovell CR. Cutaneous atrophy. CH 44: “Disorder of Connective Tissue”. En Rook, Wilkinson, Ebling: Textbook of Dermatology. Editado por Champion RH, Burton JL, Burns DA, Breathnach SM. Vol 3, 6a edicion. Blackwell Science Ltd., Oxford, 1998, pags. 2004-2018).

Los corticoesteroides topicos se clasifican por la potencia, siendo la clase I la mas suave y la clase IV la mas fuerte. La clasificacion puede variar de un pais a otro.

Grupo I

La clase mas debil de esteroides topicos.

• Hidrocortisona comercializada como crema, locion y pomada al 2,5%)

• Hidrocortisona comercializada como el 1%

Grupo II

• Clobetasona

• 14-Butirato de hidrocortisona

• Acetonido de triamcinolona

Grupo III

• Fluocinonida al 0,05%

• Halcinonida al 0,05%

• Amcinonida al 0,05%

• Desoximetasona al 0,25%

• Valerato de betametasona*

• Dipropionato de betametasona

• Furoato de mometasona

Grupo IV

Muy potentes: hasta 600 veces mas fuertes que la hidrocortisona

• Propionato de clobetasol al 0,05%

• Propionato de halobetasol al 0,05%

• Diacetato de diflorasona al 0,05%

• de 50-100 veces tan potente como la hidrocortisona

Cualquier corticoesteroide (tal como los mencionados anteriormente) puede combinarse con TRIAC y DHEA con el fin de prevenir o tratar estados de la piel tal como se mencionan en el presente documento. Ademas, pueden anadirse TRIAC y DHEA a cualquier de los productos existentes tales como los mencionados anteriormente.

Dosificacion

La dosificacion y frecuencia de dosificacion de una combinacion de la invencion dependera de la composicion topica particular, y la identidad y gravedad del trastorno de la piel que va a tratarse.

Normalmente, una composicion de la invencion contendra desde aproximadamente el 0,005 hasta aproximadamente el 2% p/p de TRIAC, en particular desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 0,5% p/p de TRIAC. Normalmente, una composicion de la invencion contiene desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 5% de DHEA, en particular desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 3% p/p de DHEA.

Tal como se observa en la tabla anterior, la razon en peso entre DHEA y TRIAC en una combinacion o composicion segun la invencion es de desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 1.000, tal como de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 600. Ademas, la razon puede ser de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 o desde aproximadamente 1,5 hasta aproximadamente 300. La razon en peso tambien puede ser de desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 200 o desde aproximadamente 2,5 hasta aproximadamente 100. Un intervalo de razon en peso adecuada entre DHEA y TRIC puede construirse a partir de cualquiera de los numeros mencionad0s en la tabla anterior, es decir cualquier combinacion esta dentro del alcance de la presente solicitud.

Una razon particular interesante es de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200, tal como de desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 150 o desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100. Tal como se observa a partir de los ejemplos en el presente documento, se ha usado una composicion que contiene DHEA y TRIAC en una razon en peso de 2/0,03 = 66,7 y se ha demostrado que tiene efecto sinergico. Por tanto un intervalo de peso incluso mas estrecho de interes es de desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 75 o desde aproximadamente 60 hasta 70.

Normalmente, se aplica TRIAC en una cantidad de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50 microgramos/cm2 de superficie de piel y se aplica DHEA en una cantidad de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1000 microgramos/cm2 de superficie de piel. Tal como se menciono anteriormente las cantidades de DHEA y TRIAC se ajustan de manera que la razon en peso entre DHEA y TRIC este dentro de los intervalos mencionados anteriormente o calculados a partir de los numeros anteriormente mencionados.

En los ejemplos en el presente documento se aplica TRIAC en una cantidad de 1,5 microgramos/cm2 de superficie de piel y DHEA en una cantidad de 100 microgramos/cm2 de superficie de piel que corresponde a una razon en peso entre DHEA y TRIAC de desde aproximadamente 66 hasta aproximadamente 67.

Composiciones

La combinacion de la invencion se administra al area afectada de la piel en una composicion que contiene la combinacion de TRIAC y DHEA en un vehiculo aceptable por via topica. Tal como se usa en el presente documento, un vehiculo aceptable por via topica es un vehiculo que es aceptable para aplicar a la superficie de la piel para administracion topica o dermica de la combinacion de TRIAC y DHEA.

La combinacion de la invencion puede incluirse en cualquier composicion adecuada para la aplicacion a la piel. Por tanto, una composicion de la invencion no se limita a una forma de dosificacion especifica o un tipo de formulacion especifico. La forma de dosificacion especifica o tipo especifico de formulacion elegido no influye negativamente en la eficacia de la combinacion cuando se aplica a la piel. Ejemplos de formas y formulaciones de dosificacion adecuadas para la aplicacion a la piel y ejemplos de como preparar tales composiciones pueden encontrarse en Remington’s Pharmaceutical Sciences por ejemplo 18s edicion, Mack Publishing Company, 1990 y ediciones posteriores a la que se hace referencia.

La presente invencion proporciona una composicion topica en forma de una pomada, una crema, una locion, un linimento u otra preparacion liquida o semiliquida que puede extenderse, una disolucion, una dispersion, una emulsion tal como microemulsion, emulsion de aceite en agua o emulsion de agua en aceite, una suspension, un gel, liposomas, una composicion pulverizable, un aerosol, una pelicula, polvos, lavados, champus, etc.

Tal como se menciono anteriormente, la composicion puede estar en forma de una emulsion. Cremas y lociones son normalmente ejemplos de composiciones que estan en forma de una emulsion. Una emulsion es un sistema dispersado que comprende al menos dos fases liquidas inmiscibles (una fase oleosa y una fase acuosa), una fase dispersada en la otra. Se incluye normalmente un agente emulsionante para mejorar la estabilidad fisica. La eleccion del agente emulsionante depende de si se desea una emulsion de aceite en agua o de agua en aceite. En general, para obtener una emulsion de aceite en agua, se elige un agente emulsionante que tiene un numero HLB (equilibrio hidrofilo-lipofilo) por debajo de aproximadamente 10, mientras que para obtener una emulsion de agua en aceite, se elige un agente emulsionante con un numero HLB de 8 y mas. Hay una determinada superposicion tal como se indica en la tabla a continuacion.

Los agentes emulsionantes pueden ser anionicos, cationicos o no ionicos. Ejemplos de agentes emulsionantes anionicos son por ejemplo alcoholes sulfatados tales como esteres de acido sulfurico de alcoholes grasos como alcohol laurilico o cetilico. Agentes emulsionantes cationicos son por ejemplo compuestos de amonio cuaternario como bromuro de cetiltrimetilamonio. Ejemplos de agentes emulsionantes no ionicos son por ejemplo esteres de glicerilo como esteres de glicerilo como monoestearato de glicerilo, esteres o eteres de polioxietilenglicol, esteres de acidos grasos de sorbitano como monopalmitato de sorbitano, derivados de polioxietileno de esteres de acidos grasos de sorbitano, etc.

Los agentes emulsionantes mencionados anteriormente tambien pueden usarse en composiciones que no estan en forma de una emulsion ya que estos agentes tienen propiedades activas de superficie que pueden ser utiles por ejemplo como agente estabilizante o como agentes de mejora de la disolucion.

Una composicion de la invencion tambien puede estar en forma de una suspension. Ejemplos de suspensiones son por ejemplo dispersiones, pomadas, linimentos, pulverizaciones y aerosoles. Una suspension es un sistema de dos fases, siendo una fase solidos finamente divididos en la otra fase, que puede ser un solido, liquido o gas.

Normalmente dentro del campo farmaceutico o cosmetico una suspension es una dispersion de un solido en un liquido o gas.

Las suspensiones contienen un medio de dispersion, que normalmente es un disolvente o mezcla de disolventes como agua, alcohol (etanol, propanol, isopropanol, etc.), propilenglicol, un aceite natural o sintetico, un gas etc. Puede contener agentes activos de superficie (tal como se menciono anteriormente como agentes emulsionantes), agentes humectantes (por ejemplo alcohol, glicerol), agentes floculantes (por ejemplo electrolitos), agentes de aumento de la viscosidad (por ejemplo metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, pectina, alginato, etc.) asi como aditivos mencionados anteriormente.

Los aerosoles contienen normalmente gas a presion tal como un fluorocarburo. Un aerosol es un producto en el que la administracion de los agentes activos es dependiente de un gas licuado o comprimido. El agente activo se administra en una niebla, espuma o semisolido finamente dispersado. El aerosol tambien puede contener por ejemplo agentes formadores de pelicula si la composicion resultante sobre la piel es una pelicula que contiene la sustancia activa. Agentes formadores de pelicula tipicos son celulosa y derivados de celulosa incluyendo metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa. Una composicion de la invencion puede estar en forma de un gel o hidrogel. Un gel contiene normalmente un polimero que puede hincharse como celulosa o derivados de celulosa (tales como los mencionados en el presente documento anteriormente), pectina, alginato, tragacanto, carbomero, poli(alcoholes vinilicos), gelatina, polimeros a base de acrilato, etc.

La composicion tambien puede estar en forma de una pomada, que es un semisolido oleaginoso que contiene poco agua, si es que la contiene. Normalmente, una pomada se basa en un hidrocarburo tal como cera, vaselina o aceite mineral gelificado.

Una composicion de la invencion tambien puede contener uno o mas aditivos tales como agentes de ajuste del pH, agentes de tamponamiento, agentes de ajuste de la viscosidad, aromas, antioxidantes, humectantes, conservantes, estabilizadores, etc.

A continuacion se ofrece una revision de los dos principios activos que son objeto de la presente invencion.

Acido triyodotiroacetico (TRIAC)

El acido triyodotiroacetico (TRIAC) es un metabolito de hormonas tiroideas (1). En el cuerpo humano, se forma TRIAC mediante una desaminacion oxidativa de tiroxina (T4) a acido tetrayodotiroacetico (Tetrac) seguido por la 5’-desyodacion para formar finalmente TRIAC (1). La triyodotiroidina (T3) tambien puede convertirse en TRIAC mediante desaminacion oxidativa (2). Son necesarias dosis mayores de 15 veces que de T3 (3) y 10 veces que de T4 (4) para obtener efectos metabolicos similares. Se ha mostrado que TRIAC no provoca taquicardia de manera tan eficaz como T4 o T3 (4-5). Por tanto la ventana terapeutica para TRIAC es mayor que para T4 y T3.

El TRIAC ha estado bajo investigacion clinica desde 1957 (3). Las formas de administracion han sido principalmente por via oral o inyeccion (4, 6). El TRIAC esta disponible en el mercado de Francia en preparaciones orales y dermicas (7). La crema al 0,2% crema esta indicada para el tratamiento de dermatopaniculosis deformante. La indicacion para la formulacion oral es la supresion de la hormona estimulante del tiroides (TSH) y las dosis recomendadas son de 0,7 a 1,75 mg diarios. Estudios clinicos de hasta 3 semanas con administracion oral han mostrado que dosis diarias de 3,4 mg se toleran bien (4).

La toxicidad general de TRIAC se ha estudiado en dos experimentos de dosis individual en ratas. En un estudio con administracion intraperitoneal de TRIAC suspendido en gel de hidroxilpropilmetilcelulosa gel al 0,8% se encontro que el nivel de efecto no observado (NOEL) era de 46,4 mg/kg y la dosis letal minima de 100 mg/kg. Fue posible calcular valores de DL50 en este estudio y se encontro que eran de 143 y 295 mg/kg para ratos macho y hembra, respectivamente. En un estudio con aplicacion dermica en el lomo de las ratas durante 24 horas de 2000 mg/kg de TRIAC, suspendido como en el estudio intraperitoneal, no se observo ningun signo clinico de toxicidad general ni de irritacion local en el sitio de aplicacion (3-6).

El estudio de tolerancia local de crema de TRIAC se ha realizado en conejos del Himalaya con administracion topica repetida, dos veces al dia durante 4 semanas. Se aplico crema de TRIAC con tres concentraciones: el 0,03%, el 0,1% y el 0,3%, y con un volumen de 0,5 ml, se aplico sobre piel intacta (lado izquierdo) y sobre piel raspada (lado derecho) sobre el lomo de los conejos. En total se usaron 24 conejos (3 machos y 3 hembras en cada grupo de dosis). El grupo de control recibio la crema de vehiculo. No se observaron cambios patologicos relacionados con la sustancia (ni macroscopica ni microscopicamente).

El potencial genotoxico del TRIAC se ha investigado en la prueba de Ames y en el ensayo de aberraciones cromosomicas in vitro en linfocitos perifericos humanos cultivados. A partir de los resultados de estas pruebas puede concluirse que el TRIAC no tiene potencial genotoxico.

Se han usado derivados de vitamina A y D para tratar piel danada por el sol y atrofia de la piel (11-13). Sin embargo, ambos tienen efectos secundarios tales como irritacion de la piel con enrojecimiento y descamacion. El aumento en el grosor de la piel obtenido con derivados de vitamina A y D puede deberse de hecho a edemas tanto en la epidermis como en la dermis y no a un efecto anabolico de las proteinas. Con TRIAC no se observaron efectos secundarios (8-10).

Resultados de estudios preclinicos en ratones muestran que la administracion topica de TRIAC previene la atrofia de la piel inducida por el uso de glucocorticoides topicos potentes (8-10). Tambien puede aumentar el grosor de la piel de la piel normal en ratones (9).

Se han realizado tres estudios clinicos usando TRIAC aplicado por via topica por algunos de los inventores (14-16). El objetivo del primer estudio era investigar los efectos de pomada de TRIAC al 0,1% sobre psoriasis en un estudio piloto (14). La conclusion del estudio fue que el tratamiento topico con TRIAC es seguro pero no se encontraron efectos estadisticamente significativos sobre la psoriasis en comparacion con el placebo. El segundo estudio tenia como objetivo la investigacion de los efectos de crema de TRIAC al 0,03% y al 0,1% en el restablecimiento de la sintesis de colageno de piel normal tras el tratamiento previo con 17-valerato de betametasona topico (15). Hubo un aumento estadisticamente significativo tanto en procolageno I como en III en ambos grupos en comparacion con el placebo 7 dias tras el comienzo del tratamiento. En el tercer estudio se trataron pacientes con atrofia de la piel en el dorso de sus manos debido al tratamiento topico con corticoesteroides potentes con una crema de TRIAC al 0,1% (16). Tras 8 semanas de tratamiento el grosor de la piel tanto en la epidermis como en la dermis era significativamente superior en el grupo de TRIAC.

Ya que la sustancia activa es un metabolito de hormonas tiroideas, puede producir sintomas de hipertiroidismo, por ejemplo taquicardia, nerviosismo, sudoracion y diarrea. La penetracion percutanea de la formulacion de crema de investigacion se espera que sea baja o insignificante. En los 3 estudios clinicos no se observaron efectos significativos sobre los niveles de hormonas tiroideas tras 8 semanas de tratamiento (14-16). Incluso otros analisis de sangre mostraron niveles normales (15-16).

Otros analogos de hormonas tiroideas asi como hormonas tiroideas que se producen de manera natural tambien pueden tener el mismo efecto beneficioso en combinacion con DHEA.

Deshidroepiandrosterona (DEAH)

La deshidroepiandrosterona (DHEA) es una hormona esteroidea producida y secretada por la corteza suprarrenal. Se encuentra en una alta concentracion en el torrente circulatorio desde la media infancia, alcanza un maximo en la edad adulta temprana y entonces desciende con el aumento de la edad. La DHEA se considera un androgeno debil porque se me metaboliza para dar testosterona y estradiol en tejidos perifericos. Se cree que su accion es a traves de receptores de testosterona y estrogenos, pero todavia existe un debate en curso sobre si la DHEA puede tener efectos propios a traves de sus propios u otros receptores. Cuando se administra por via oral tiene un efecto positivo sobre estados de la piel en personas mayores (19). En un estudio abierto se aplico por via topica una formulacion de DHEA al 1% o el vehiculo a piel facial y de las manos durante 4 meses, en dos grupos de 20 mujeres posmenopausicas. El resultado de este estudio piloto fue que la DHEA topica, pero no el vehiculo, mejoro el brillo de la piel y contrarresto el aspecto parecido al papel de la piel y la atrofia epidermica que son rasgos caracteristicos de envejecimiento de la piel.

Alternativa o adicionalmente a la DEAH, pueden usarse esteroides anabolicos tales como androstenediona, dihidrotestosterona, Apoptone, oxandrolona, oxabolona, nandrolona o testosterona. Especificamente una combinacion de TRIAC, DEAH y testosterona es de interes.

Se han realizado otros estudios en mujeres posmenopausicas (20, 21) y los resultados facilitados en (21) indican que la DHEA tiene un efecto antienvejecimiento sobre la piel.

La invencion se ilustra en los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1

Efecto sinergico de una combinacion de TRIAC y DHEA

El objetivo del presente estudio era demostrar si se encontro un efecto sinergico o aditivo de TRIAC y DHEA topicos sobre la sintesis de procolageno I en la piel.

Material y metodos

Sujetos. Seis voluntarios masculinos sanos de 40-65 anos de edad. Los criterios para la exclusion son: tratamiento con glucocorticoides topicos o sistemicos, infecciones graves en curso, inmunosupresion.

Formulaciones de estudio. Se obtuvieron TRIAC y DHEA de Sigma. Se mezclaron con crema Essex (Merck) para obtener 4 formulaciones de estudio diferentes:

A. TRIAC al 0,03% en crema Essex

B. TRIAC al 0,03% y DHEA al 2% en crema Essex

C. Crema Essex sola.

D. DHEA al 2% en crema Essex

La crema Essex es una crema que contiene cera de parafina blanda blanca (150 mg/g) y aceite de parafina (tambien denominada parafina liquida) (60 mg/g).Otros componentes son acido fosforico concentrado, agua purificada, alcohol cetoestearilico, cetoestearil eter de macrogol, dihidrogenofosfato de sodio dihidratado y clorocresol. Se comercializa en los paises nordicos por Merck, Sharp & Dome.

Diseno del estudio. Estudio prospectivo abierto, de simple ciego, de prueba de concepto que compara TRIAC, DHEA y la combinacion de los dos en comparacion con tratamiento sin principio activo sobre atrofia de la piel inducida por glucocorticoides a corto plazo.

El area de prueba era piel abdominal de aspecto normal en 6 voluntarios masculinos. Cuatro areas de piel diferentes de 10 x 10 cm se marcaron con un rotulador permanente.

Se trataron previamente todas las areas dos veces diariamente con valerato de betametasona (Betnovate, GSK) 0,5 g dos veces al dia durante 21 dias. Entonces se trato cada area de prueba con 0,5 g dos veces al dia de una de las formulaciones de prueba, durante 14 dias.

Ampollas de piel inducidas por succion. Se indujeron ampollas de succion con un dispositivo desechable (Dermovac, Ventipress, Lappeeranta, Finlandia) colocado en las areas de prueba y conectado a una bomba de vacio con un vacio de aproximadamente 60 mm de Hg. Cada dispositivo produce cinco ampollas de succion en el plazo de aproximadamente una hora. Se recogio el fluido resultante, usando una jeringa, y luego se combino y se congelo a -70°C.

Analisis de propeptido amino terminal del procolageno de tipo I humano (PINP) en fluido de ampollas de succion. Se realizo el analisis para detectar PINP a partir de fluido de ampollas de succion obtenido tras 14 dias de tratamiento con las formulaciones de prueba usando un kit de RIA disponible comercialmente. (UniQ PINP RIA, Orion Diagnostics, Espoo, Finlandia; limite de deteccion 2 pg/l; coeficiente de variacion dentro del ensayo, 5,4%; coeficiente de variacion entre ensayos, 9,5%).

Estadistica. Se realizo comparacion por parejas entre los cuatro tratamientos diferentes usando la prueba de Kruskal-Wallis.

Resultados

Se produjeron ampollas de succion con exito en todos los voluntarios y se almaceno fluido de ampollas de succion para el analisis de procolageno de tipo I humano (PINP) de todos los voluntarios.

En la tabla 1 se presenta el valor medio para las cuatros alternativas diferentes (TRIAC, TRIAC DHEA, DHEA y placebo). El analisis estadistico demostro un efecto significativo del tratamiento. La concentracion de PINP fue la menor en el area tratada con placebo. El PINP aumento mediante el tratamiento a partir de DHEA, TRIAC y la combinacion de TRIAC y DHEA que demostro la mayor concentracion. Los resultados muestran que el tratamiento con DHEA es solo ligeramente mejor que con placebo. Sin embargo, la combinacion de TRIAC y DHEA mejora el efecto notablemente y demuestra un efecto sinergico entre los dos principios activos.

Tabla 1. Los valores medios para el analisis de procolageno I (PINP) (pg/l) en cuatro areas de piel tratadas previamente con valerato de betametasona durante 3 semanas. Entonces se trataron las areas de piel con una de las siguientes alternativas: A: TRIAC, B: TRIAC DHEA, C: Placebo, D: DHEA durante 2 semanas.

Discusion

En estudios anteriores en ratones se ha mostrado que TRIAC solo en concentraciones del 0,03% puede restablecer el grosor de la piel en ratones tratados previamente con valerato de betametasona (8-9). En voluntarios sanos humanos el tratamiento con una crema de TRIAC al 0,03% fue significativamente mas eficaz en la estimulacion de la sintesis de PINP, en piel tratada previamente con valerato de betametasona, en comparacion con el placebo (15). En otro estudio el tratamiento topico con TRIAC parece revertir la atrofia de la piel inducida por glucocorticoides en pacientes tratados con corticoesteroides topicos potentes para eccema en la mano (16).

La DHEA es una hormona esteroidea implicada en el envejecimiento fisiologico. Cuando se administra por via oral tiene un efecto positivo sobre estados de la piel en personas mayores (19).

En otro estudio que implica mujeres posmenopausicas los resultados indican la posibilidad que la DHEA aplicada por via topica pueda ejercer un efecto antienvejecimiento en la piel a traves de la estimulacion de la biosintesis de colageno, organizacion estructural mejorada de la dermis y modulacion del metabolismo de queratinocitos (20). En este estudio se ha mostrado por primera vez que una combinacion de TRIAC y DHEA puede estimular de manera eficaz la sintesis de PINP en piel tratada previamente con valerato de betametasona y que la combinacion era mas eficaz que TRIAC o DHEA solo. Esta combinacion puede usarse para tratar de manera eficaz la atrofia de la piel en atrofia de la piel inducida por corticoesteroides. Tambien puede usarse para tratar atrofia de la piel debida a otras circunstancias tales como por ejemplo piel danada por el sol y atrofia de la piel debida a edad avanzada. Otra aplicacion interesante sera combinar ^{T r i A c}y DHEA con un corticoesteroide potente con el fin de prevenir atrofia de la piel inducida por corticoesteroides. Si esta combinacion todavia es eficaz en el tratamiento de eccema y psoriasis y sin el riesgo de atrofia de la piel, esta combinacion sera un avance importante para el uso de corticoesteroides topicos potentes.

En los siguientes ejemplos se proporcionan composiciones de la invencion. No se pretende que limiten la invencion en modo alguno.

Ejemplos de formulacion

A continuacion se proporcionan ejemplos de formulacion, es decir ejemplos sobre vehiculos adecuados para su uso en la presente invencion. Se anaden normalmente TRIAC y DHEA, y opcionalmente un corticoesteroide, a los vehiculos o pueden disolverse en uno o mas de los componentes opcionalmente mediante el uso de calentamiento hasta un maximo de 80°C. Se encuentran detalles relativos a los metodos preparatorios y a ejemplos adicionales de vehiculos adecuados en Remington’s Pharmaceutical Sciences, por ejemplo 18s ed. Mack Publishing Company, 1990.

Ejemplo de formulacion 1

Una base de locion para su uso en la preparacion de una composicion de la invencion

Oxido de cinc 8 g

Glicerina 2 ml

Gel Avicel® 2 g

Carboximetilcelulosa 2 g

Disolucion de hidroxido de calcio hasta 100 ml

Ejemplo de formulacion 2

Emulsion o/w

Vaselina liquida (HLB 10,5) 50 g

Agente emulsionante 5 g

Monooleato de sorbitano (HLB 4,3)

Monooleato de polioxietileno 20 sorbitano (HLB 15)

Agua hasta 100 ml

Ejemplo de formulacion 3

Pomada

1 g de pomada contiene:

Parafina liquida 30 mg

Alfa-tocoferol 20 pg

Parafina blanda blanca hasta constituir 1 g

Ejemplo de formulacion 4

Una composicion pulverizable

1 g contiene

Hidroximetilcelulosa 150 mg

Etanol hasta constituir 1 g

Ejemplo de formulacion 5

Una locion

1 g contiene

Fosfato de disodio deshidratado 2,5 mg

Diazolidinilurea 3 mg

Estearil eter de polioxipropileno-15 50 mg

Brij® 72 30 mg

Agua, purificada hasta constituir 1 g

Bibliografi'a

1. Braverman LE, Utiger RD (ed.). En Werner e Ingbar’s. The Thyroid (ed. 7) Filadelfia. Lippincott-Raven Publishers, capitulo 8, 1996:127.

2. Braverman LE, Utiger RD (ed.). En Werner e Ingbar’s. The Thyroid (ed. 7) Filadelfia. Lippincott-Raven Publishers, capitulo 7, 1996:562.

3. Rail JE, Pearson OH, Lipsett MB, Rawson RW. Metabolic effects in man of the acetic acid analogues of thyroxine and triiodothyropnine. J Clin Endocrinol Metab 1956;16:1299-1310.

4. Bracco D, Morin O, Schutz Y, Liang H, Jequier E, Burger AG. Comparison of the metabolic and endocrine effects 3,5,3’-Triiodothyroacetic acid and thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:221-228.

5. Bentin J, Desir D, Mockel J. TriAC (3,5,3’-Triiodothyroacetic acid) induced pseudo-hypothyroidism. Acta Clin Belg 1984;39:285-289.

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7. Directonaire Vidal (1995). Product information on Tricana ills and on Triacana cream.

8. Faergemann J, Sarnhult T, Hedner E, Zhao X-H, Sun X-Y, et al. Dose-response effects of tri-iodothyroacetic acid (TriAc) and other thyroid bhormone analogs on glucocorticoid induced skin atrophy in the mouse. Acta Derm Venereol 2002;82:179-183.

9. Yazdanparast P, Carlsson B, Sun X-Y, Chao X-H, Hedner T, Faergemann J. Action on topical thyroid hormone analogues on glucocorticoid-induced skin atrophy in mice. Thyroid 2006; 16(3): 273-280.

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11. Gniadecki R, Gniadecki M, Serup J. Inhibition of glucocorticoid-induced epidermal and dermal atrophy with KH-1060 - a potent 20 epi-analogue of 1,25-dihydroxyvitamin D3. Br J Dermatol 1994;113:439-444.

12. Gniadecki R, Gniadecki M, Serup J. The effects of KH-1060, a potent 20 epi analogue of the vitamin D3 hormone, on hairless mouse skin in vivo. Br J Dermatol 1995;132:841-852.

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14. Vahlquist A, Torma H, Carlsson B. Inefficacy of topical thyroid hormone analogue TriAc in plaque psoriasis: results of a double-blind placebo-controlled trial. Br J Dermatol 2004;15:489-491.

15. Yazdanparast P, Carlsson B, Oikarinen A, Risteli J, Faergemann J. A thyroid hormone analogue, triiodothyroacetic acid, corrects corticosteroid-downregulated collagen synthesis. Thyroid 2004; 14(5):345-353. 16. Yazdanparast P, Carlsson B, Oikarinen A, Risteli J, Lavin T, Faergemann J. Action of topical thyroid hormone analogue, triiodothyroacetic acid in reversing glucocorticoid-induced skin atrophy in humans. Thyroid 2006; 16(11 ):1157-1162.

17. Patente EP 0831769 (B1 y B2). Novel uses for thyroid hormones or thyroid hormone-like compounds. Inventor Thomas N. Lavin.

18. Informe de la patente y proteccion de patente de EP 0831769 y solicitudes de patente y patentes relacionadas. Strom y Gulliksson 2007 y 2008.

19. Nouveau S, Bastien P, Baldo F, de Lacharriere O. Effects of topical DHEA on aging skin: A pilot study. Maturitas 2008;59:174-181.

20. El-Alfy M, Deloche C, Azzi L, Bernard BA, Bernerd F, Coutet J, Chaussade V, Martel C, Leclaire J, Labrie F. Skin responses to topical dehydroepiyrosterone: implications in antiageing treatment? Br J Dermatol. 2010;163:968-76. 21. Calvo E, Luu-The V, Morissette J, Martel C, Labrie C, Bernard B, Bernerd F, Deloche C, Chaussade V, Leclaire J, Labrie F. Pangenomic changes induced by DHEA in the skin of postmenopausal women. J Steroid Biochem Mol Biol. Diciembre de 2008;112(4-5):186-93.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composicion que comprende acido triyodotiroacetico (TRIAC) y deshidroepiandrosterona (DHEA).

2. Composicion segun la reivindicacion 1, para uso topico.

3. Composicion segun la reivindicacion 1 y 2, que contiene desde el 0,01 hasta el 2% p/p de TRIAC.

4. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene desde el 0,01 hasta el 0,5% p/p de TRIAC.

5. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene desde el 0,5 hasta el 5% de DHEA.

6. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene desde el 1 hasta el 3% p/p de DHEA.

7. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas un corticoesteroide.

8. Combinacion de acido triyodotiroacetico (TRIAC) y deshidroepiandrosterona (DHEA) para su uso en la mejora o el tratamiento de la piel de un sujeto.

9. Combinacion para su uso segun la reivindicacion 8, en la que la piel que va a mejorarse o tratarse se selecciona de atrofia de la piel, piel danada por el sol, piel intrinsecamente envejecida, eccema y psoriasis, dano actinico de la piel, piel intrinsecamente envejecida, piel fotodanada, liquen plano, ictiosis, acne, psoriasis, piel con arrugas, enfermedad de Darier, eccema, dermatitis atopica, dermatitis seborreica, esclerodermia, piel deficiente en colageno, atrofia por corticoesteroides, acne clorico, pitiriasis y cicatrizacion de la piel.

10. Combinacion para su uso segun la reivindicacion 8 o 9, en el tratamiento o la prevencion de atrofia de la piel.

11. Combinacion para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en el tratamiento o la prevencion de atrofia de la piel inducida por corticoesteroides.

12. Combinacion para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en la que la combinacion comprende ademas un corticoesteroide.

13. Preparacion que comprende TRIAC y DHEA para su uso en el tratamiento de piel deteriorada de un sujeto, que comprende aplicar la preparacion a la piel del sujeto.