JP2017535534A - がんを治療するための単独または併用療法におけるccr5拮抗剤の使用 - Google Patents
がんを治療するための単独または併用療法におけるccr5拮抗剤の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
第1の態様では、本発明は、がんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤に関し、ここで、該CCR5拮抗剤は、少なくとも1種のさらなる抗がん療法を受けている患者に投与される。
CCR5拮抗剤によるがんの治療的処置を受けている患者から単離された試験サンプル中の少なくとも1つのサイトカインのレベルを、前記治療的処置の前に同じ患者から単離された試験サンプル中の同じサイトカインのレベルと比較する(ここで、前記少なくとも1つのサイトカインのレベルの減少が、患者が該治療的処置の恩恵を受けることを実証する)ステップを含む方法に関する。
(a)患者から腫瘍組織の生検サンプルを得るステップ;
(b)CCR5拮抗剤の存在下で該生検サンプルの第1の部分を培養するステップ;
(c)CCR5拮抗剤の不在下で該生検サンプルの第2の部分を培養するステップ;
(d)ステップ(b)で培養された部分の少なくとも1つのサイトカインのレベルを決定するステップ;
(e)ステップ(c)で培養された部分の少なくとも1つの同じサイトカインのレベルを決定するステップ;
(f)ステップ(d)で決定された少なくとも1つのサイトカインのレベルを、ステップ(e)で決定された該少なくとも1つのサイトカインのレベルと比較するステップ(ステップ(e)と比較してステップ(d)のレベルが減少していることが、患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置の恩恵を受けることを示す);
を含む方法に関する。
定義
本発明を下記でより詳しく説明する前に、本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されず、これらは変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用する用語は、特定の実施態様のみを説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことも理解されたい。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
以下に、本発明をさらに説明する。以下の節では、本発明の異なる態様をより詳細に定義する。このように定義された各態様は、明確に反対の指示がない限り、任意の他の態様と組み合わせてもよい。特に、好ましいか、または有利であると示される任意の特徴は、それとは反対に明確に示されない限り、好ましいか、または有利であると示される任意の他の特徴と組み合わせることができる。
治療量のCCR5拮抗剤を、それを必要とする、少なくとも1つのさらなるがん療法を受けている患者に投与するステップを含むがんの治療方法。
たとえば、直腸がん用として:
・化学療法剤は、オキサリプラチン、イリノテカン、5-FU、カペシタビン、マイトマイシン、ゲムシタビン、パクリタキセル(たとえば、nab-パクリタキセル/アブラキサン(登録商標))またはそれらの組み合わせから選択される;
・抗体/抗体(複数)は、好ましくは、セツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、抗OX40抗体、カツマキソマブ、抗CD40L抗体、またはその他のもの、あるいはそれらの組み合わせから選択される。
・化学療法剤は、ゲムシタビン、パクリタキセル(たとえば、nab-パクリタキセル/アブラキサン(登録商標))、オキサリプラチン、イリノテカンまたはそれらの組み合わせから選ばれる。
治療量のCCR5拮抗剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む直腸がんの転移の治療方法。
CCR5拮抗剤によるがんの治療的処置を受けている患者から単離された試験サンプル中の少なくとも1つのサイトカインのレベルを、前記治療的処置の前に同じ患者から単離された試験サンプル中の同じサイトカインのレベル(処置前レベル)と比較する(ここで、前記少なくとも1つのサイトカインのレベルの減少が、患者が該治療的処置の恩恵を受けることを実証する)ステップを含む方法に関する。
(a)患者から腫瘍組織の生検サンプルを得るステップ;
(b)CCR5拮抗剤の存在下で該生検サンプルの第1の部分を培養するステップ;
(c)CCR5拮抗剤の不在下で該生検サンプルの第2の部分を培養するステップ;
(d)ステップ(b)で培養された部分の少なくとも1つのサイトカインのレベルを決定するステップ;
(e)ステップ(c)で培養された部分の少なくとも1つの同じサイトカインのレベルを決定するステップ;
(f)ステップ(d)で決定された少なくとも1つのサイトカインのレベルを、ステップ(e)で決定された該少なくとも1つのサイトカインのレベルと比較するステップ(ステップ(e)と比較してステップ(d)のレベルが減少していることが、患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置の恩恵を受けることを示す);
を含む方法に関する。
腫瘍外植片モデル
新しく切除された直腸がん肝臓転移から腫瘍外植片モデルを作成した。外植した組織標本を3等分に切断し、非馴化培地に置き、DMSOまたはマラビロク(DMSO中)で処理するか、または添加せずに処理した。次いで、外植片を採取し、組織学的分析(図1参照)および多重タンパク質分析(図3参照)に供した。
肝転移を有する直腸がん患者の試験が開始された。患者は、直腸がんのための標準治療処置(主に、FOLFOX、FOLFIRI、セツキシマブ、ベバシズマブ、5-FUなど)をすべて有していなければならなかった。MARACON-001第I相臨床試験(CCR5拮抗剤マラビロクを用いた肝転移を伴う進行大腸がん患者の治療)を、clinicaltrials.gov (識別子 NCT01736813)および欧州臨床試験登録機関(EudraCT 2012-000861-C-18)に登録した。臨床試験では、患者はマラビロクを2ヵ月間毎日投与される。安全性と実行可能性はこの進行中の臨床試験の主要評価項目である。臨床試験は、ヘルシンキ宣言およびInternational Conference on Harmonization Good Clinical Practice基準に従い、ハイデルベルク大学倫理委員会の承認を得て行われている。すべての患者は、現行の標準治療処置オプションのすべてを受け、現在は標準的な化学療法に対して不応性であった。すべての患者は、この研究に参加する前に書面によるインフォームド・コンセントを提供された。臨床試験の全体的な流れを図2に示す。
簡単に述べると、凍結切片を4%パラホルムアルデヒド(PFA、Sigma Aldrich、ドイツ)で固定した。切片を10%正常ヤギ血清(Vector、USA)でブロックした。Ki67一次抗体(クローンMIB-1、DAKO、USA、1:200)を室温にて30分間適用した。スライドを、二次抗体(ウサギ抗マウスIgG、Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)とともに、室温にて8分間インキュベートした。シグナルのさらなる増幅は、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートされ、デキストラン分子に多数結合された第3の抗体との室温で8分間のインキュベーションによって達成された(Poly-HRP-マウス抗ウサギIgG、Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)。抗原検出は、3,3-ジ-アミノ-ベンジジンとの発色反応によって行なわれた(DABクロモゲン、Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)。切片をヘマトキシリン(Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)で対比染色し、Aquatex(Merck、ドイツ)でマウントした。Visiomorph Software Package(Visiopharm、Denmark)を用いて評価を行って、陽性腫瘍細胞を定量した。
ホルマリン固定、パラフィン包埋組織から、組織ブロックを切断し、組織切片(4 μm)を調製した。脱パラフィンおよび再水和に続いて、スライドを完全自動染色設備に移した(Leica BOND-MAX(商標)、Leica Microsystems、ドイツ)。100℃での熱誘導エピトープ修復(heat-induced epitope retrieval (HIER1))(BOND Epitope Retrieval Solution 1、Leica、ドイツ)後、内因性ペルオキシダーゼ活性を、メタノール中の0.6%H2O2を用いて10分間インキュベートすることによりブロックした。切片を10%正常ヤギ血清(Vectastain(登録商標) Elite ABC kit、Vector、USA)でブロックした。一次抗体として、ヒトCCR5を認識するマウスモノクローナル抗体(1:50希釈、クローンMM0065-6H20、Abcam、USA)を室温にて30分間適用した。スライドを、二次抗体(ウサギ抗マウスIgG、Bond Refine Detection Kit、Leica、ドイツ)とともに室温にて8分間インキュベートした。シグナルのさらなる増幅は、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートされ、デキストラン分子に多数結合された第3の抗体との室温で8分間のインキュベーションによって達成された(Poly-HRP-マウス抗ウサギIgG、Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)。抗原検出は、3,3-ジ-アミノ-ベンジジンとの発色反応によって行なわれた(DABクロモゲン、Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)。切片をヘマトキシリン(Bond Polymer Refine Detection System、Leica、ドイツ)で対比染色し、Aquatex(Merck、ドイツ)でマウントした。
マラビロクを用いたCCR5の阻害は、外植片モデルおよび患者において腫瘍細胞死をもたらす。多重外植片モデルからのデータは、CCR5の阻害時に明確な腫瘍細胞死を示したが、隣接する肝臓では影響は見られなかった(図1参照)。MARACON試験が開始され、生検による結果は、これらの所見を確認した。
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Claims (38)
- がんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤であって、該CCR5拮抗剤が、少なくとも1種のさらなる抗がん療法を受けている患者への投与用である、CCR5拮抗剤。
- がんが、原発性膵臓がん、転移性膵臓がん、原発性直腸がん、転移性直腸がん、原発性卵巣がん、進行性卵巣がん、原発性腎細胞がん、転移性腎細胞がん、原発性胃がん(stomach cancer)、転移性胃がん、原発性前立腺がん、転移性前立腺がん、原発性乳がん、転移性乳がん、原発性肝細胞がん、転移性肝細胞がん、原発性肺がん、転移性肺がん、原発性頭頸部がん、転移性頭頸部がん、原発性胃がん(gastric cancer)、転移性胃がん、原発性食道がんおよび転移性食道がんから選ばれる、請求項1に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 少なくとも1つのさらなる抗がん療法が、化学療法、放射線療法、ワクチン接種、免疫療法、免疫調節療法、幹細胞療法、抗ホルモン療法、物理的介入による転移または腫瘍の局所的切除、およびこれらのいずれかの組合せから選ばれる、請求項1または2に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 化学療法が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、フォリン酸、葉酸拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、シグナル伝達阻害剤、血管新生阻害剤、およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与を含む、請求項1〜3のいずれか1つに記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- アルキル化剤が、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、マイトマイシンおよびトレオスルファンから選ばれる、請求項4に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 代謝拮抗剤が、5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリンおよびデオキシグルコースから選ばれる、請求項4に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 葉酸拮抗剤が、メトトレキセートおよびペメトレキセドから選ばれる、請求項4に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 糸分裂阻害剤が、タキサン類およびビンカアルカロイド類から選ばれる、請求項4に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- タキサン類が、たとえば、カルジタキセル、ドセタキセル、およびパクリタキセルから選ばれる、請求項8に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- アントラサイクリンが、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、およびエピルビシンから選ばれる、請求項4に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- トポイソメラーゼ阻害剤が、カンプトテシン誘導体およびポドフィリン誘導体から選ばれる、請求項4に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- カンプトテシン誘導体が、イリノテカンおよびトポテカンから選ばれる、請求項11に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 抗体が、ベバシズマブ(Avastin)、セツキシマブ(Erbitux)、パニツムマブ(Vectibix)、イピリムマブ、ヌボリムマブ、トレメリムマブ、抗OX40-抗体、カツマキソマブ、および抗CD40L抗体から選ばれる、請求項4に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- シグナル伝達阻害剤が、アキタチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エベロリムス、イマチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、およびベムラフェニブから選ばれる、請求項4に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 血管新生阻害剤が、アフリベルセプトである、請求項4に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ボリノスタットである、請求項4に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- CCR5拮抗剤が、マラビロク、ビクリビロク、アプラビロク、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる、請求項1〜16のいずれか1つに記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 該CCR5拮抗剤が、約150mg〜約600mgの量で、1日1回または2回投与される、請求項1〜17のいずれか1つに記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 直腸がんの転移の治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 転移が、肝臓転移、肺転移、骨転移、膵臓転移、リンパ節転移、および腹膜転移から選ばれる、請求項19に記載の直腸がんの転移の治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- CCR5拮抗剤が、マラビロク、ビクリビロク、アプラビロク、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる、請求項19または20に記載の直腸がんの転移の治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 該CCR5拮抗剤が、約150mg〜約600mgの量で、1日1回または2回投与される、請求項19〜21のいずれか1つに記載の直腸がんの転移の治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置から恩恵を受けるかどうかを決定するための方法であって、
CCR5拮抗剤によるがんの治療的処置を受けている患者から単離された試験サンプル中の少なくとも1つのサイトカインのレベルを、前記治療的処置の前に同じ患者から単離された試験サンプル中の同じサイトカインのレベルと比較する(ここで、前記少なくとも1つのサイトカインのレベルの減少が、患者が該治療的処置の恩恵を受けることを実証する)ステップを含む方法。 - サイトカインが、MIF、IL-8、HGF、SCGF、IL-1ra、MCP-1、VEGFおよびVCAM-1から選ばれる、請求項23に記載の方法。
- がんが、原発性膵臓がん、転移性膵臓がん、原発性直腸がん、転移性直腸がん、原発性卵巣がん、進行性卵巣がん、原発性腎細胞がん、転移性腎細胞がん、原発性胃がん(stomach cancer)、転移性胃がん、原発性前立腺がん、転移性前立腺がん、原発性乳がん、転移性乳がん、原発性肝細胞がん、転移性肝細胞がん、原発性肺がん、転移性肺がん、原発性頭頸部がん、転移性頭頸部がん、原発性胃がん(gastric cancer)、転移性胃がん、原発性食道がんおよび転移性食道がんから選ばれる、請求項23または24に記載の方法。
- サンプルが、血液サンプルまたは組織サンプル、特に、がん性組織からの組織サンプルである、請求項23〜25のいずれか1つに記載の方法。
- CCR5拮抗剤が、マラビロク、ビクリビロク、アプラビロク、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる、請求項23〜26のいずれか1つに記載の方法。
- 患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置から恩恵を受けるかどうかを決定するための方法であって、以下のステップ:
(a)患者から腫瘍組織の生検サンプルを得るステップ;
(b)CCR5拮抗剤の存在下で該生検サンプルの第1の部分を培養するステップ;
(c)CCR5拮抗剤の不在下で該生検サンプルの第2の部分を培養するステップ;
(d)ステップ(b)で培養された部分の少なくとも1つのサイトカインのレベルを決定するステップ;
(e)ステップ(c)で培養された部分の少なくとも1つの同じサイトカインのレベルを決定するステップ;
(f)ステップ(d)で決定された少なくとも1つのサイトカインのレベルを、ステップ(e)で決定された該少なくとも1つのサイトカインのレベルと比較するステップ(ステップ(e)と比較してステップ(d)のレベルが減少していることが、患者がCCR5拮抗剤によるがんの治療的処置の恩恵を受けることを示す);
を含む方法。 - サイトカインが、MIF、IL-8、HGF、SCGF、IL-1ra、MCP-1、VEGFおよびVCAM-1から選ばれる、請求項28に記載の方法。
- がんが、原発性膵臓がん、転移性膵臓がん、原発性直腸がん、転移性直腸がん、原発性卵巣がん、進行性卵巣がん、原発性腎細胞がん、転移性腎細胞がん、原発性胃がん(stomach cancer)、転移性胃がん、原発性前立腺がん、転移性前立腺がん、原発性乳がん、転移性乳がん、原発性肝細胞がん、転移性肝細胞がん、原発性肺がん、転移性肺がん、原発性頭頸部がん、転移性頭頸部がん、原発性胃がん(gastric cancer)、転移性胃がん、原発性食道がんおよび転移性食道がんから選ばれる、請求項28または29に記載の方法。
- CCR5拮抗剤が、マラビロク、ビクリビロク、アプラビロク、アンクリビロク、[3H]マラビロク、[3H]アンクリビロク、CCL7、TAK-779、E913、TAK-652、TAK-220、およびvMIP-IIから選ばれる、請求項28〜30のいずれか1つに記載の方法。
- CCR5拮抗剤が、免疫調節薬と併用される、請求項3に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- CCR5拮抗剤が、抗PD-1、抗PD-L1、抗CD40(アゴニスト)、CD40リガンド、抗GM-CSF、抗-CSF-1Rおよび抗CTLA-4から選ばれる免疫調節薬と併用される、請求項32に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- CCR5拮抗剤が、免疫調節薬および放射線療法と併用される、請求項3に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- CCR5拮抗剤が、抗PD-1、抗PD-L1、抗CD40(アゴニスト)、CD40リガンド、抗GM-CSF、抗-CSF-1Rおよび抗CTLA-4から選ばれる免疫調節薬、および2〜30Gy線量の低線量放射線または31〜100Gy線量の高線量放射線からなる放射線療法と併用される、請求項34に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- CCR5拮抗剤が、免疫調節薬、化学療法および放射線療法と併用される、請求項3に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- CCR5拮抗剤が、抗PD-1、抗PD-L1、抗CD40(アゴニスト)、CD40リガンド、抗GM-CSF、抗-CSF-1Rおよび抗CTLA-4から選ばれる免疫調節薬;白金ベース療法(たとえば、FOLFOX)、ゲムシタビン、またはタキサン(たとえば、パクリタキセル)からなる化学療法;および2〜30Gy線量の低線量放射線または31〜100Gy線量の高線量放射線からなる放射線療法と併用される、請求項36に記載のがんの治療における使用のためのCCR5拮抗剤。
- 治療様式が、逐次的にまたは同時に使用される、請求項32〜37に記載の方法。
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