JP2017534626A - RORγtのモジュレーターとしてのチアゾール - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、Cl、OCF3、C(1〜4)アルキル、−CN、F、OC(1〜4)アルキル、OCHF2、Br、I、又はシクロプロピルであり、前記C(1〜4)アルキルは、6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R2は、H、F、Cl、−CN、OC(1〜4)アルキル、OCHF2、OCF3、シクロプロピル、又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、5個以下のフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、OH、CH3、CF3、−CN、及び5個以下のフッ素原子で任意に置換され、又は、R1及びR2は、それらに結合した環Aと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、F、C(1〜3)アルキル、又はOC(1〜3)アルキルで3回以下任意に置換され、各置換基は、独立に選択され、前記OC(1〜3)アルキル及びC(1〜3)アルキルは、5個以下のフッ素原子で任意に置換され、但し、R1がHである場合、R2はHでなくてもよく、
R3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルは、R6で任意に置換され、更に、F、CH3及びCF3からなる群から選択される1個の置換基で任意に置換され、
R6は、
ここで、mは、2、3、4、又は5であり、
Xは、H、又はFであり、単一分子中のXの各出現は、独立して定義され、
R4は、H、C(3〜8)シクロアルキル、C(3〜8)アルキル、OC(1〜8)アルキル、フェニル、ピリジル、CH2SO2C(1〜3)アルキル、NA1A2、CH2O−C(3〜8)アルキル、OC(3〜8)シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記C(3〜8)アルキル及びOC(3〜8)アルキルは、F、Cl、OH、OCH3、OCHF2、OCF3、及び−CNから独立して選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、前記C(3〜8)シクロアルキル、OC(3〜8)シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、及びフラニルは、F、Cl、CH3、CHF2、CF3、OH、OCH3、OCHF2、OCF3、及び−CNからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
A1は、H、又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、6個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で任意に置換され、
A2は、C(1〜6)アルキル、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、
あるいは、A1及びA2は、それらに結合した窒素と共に、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、C(1〜2)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、−CN、OH、CH2OH、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、−(CX2)nO(CX2)n−、又は−(CX2)n−、並びにCH3及びFからなる群から選択される3個以下の更なる置換基で任意に置換され、
ここで、nは、独立して0、1、2、3、又は4であり、
Xは、H、又はFであり、単一分子中のXの各出現は、独立して定義され、
R5は、SO2NA3A4、CONA3A4、NA3A4、又はC(1〜6)アルキルであり、前記C(1〜6)アルキルは、OH、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、OCF3、NA3A4、又はシクロプロピル、並びに6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
A3は、H、又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、OH、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3、並びに6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
A4は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、又はC(3〜6)ヘテロシクロアルキルであり、前記C(1〜6)アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、−CN、OCHF2、OCF3で任意に置換され、また3個以下のフッ素原子で更に置換され、前記C(3〜6)シクロアルキル、及びC(3〜6)ヘテロシクロアルキルは、CF3、CH3、−CN、C(O)NH2、及び3個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、A3及びA4は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルは、CF3、OH、CH3、CH2F、及びCHF2からなる群から選択される4個以下の基で任意に置換され、更に6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R7は、H、F、OH、OCH3、CH3、CHF2、CH2F、又はCF3であり、
R8は、H、又はFであり、又は、R4がHである場合、R7及びR8は結合してC(3〜6)シクロアルキル環を形成してもよい。)
の化合物、及びその薬学的許容できる塩を含む。
R1は、H、Cl、OCF3、C(1〜4)アルキル、−CN、F、OC(1〜4)アルキル(C(1〜3)アルキルを含む)、OCHF2、Br、I、又はシクロプロピルであり、前記C(1〜4)アルキルは、6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R2は、H、F、Cl、−CN、OC(1〜4)アルキル、OCHF2、OCF3、シクロプロピル、又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、5個以下のフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、OH、CH3、CF3、−CN、及び5個以下のフッ素原子で任意に置換され、又は、R1及びR2は、それらに結合した環Aと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、F、C(1〜3)アルキル、又はOC(1〜3)アルキルで3回以下任意に置換され、各置換基は、独立に選択され、前記OC(1〜3)アルキル及びC(1〜3)アルキルは、5個以下のフッ素原子で任意に置換され、但し、R1がHである場合、R2はHでなくてもよく、
R3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルは、R6で任意に置換され、更に、F、CH3、及びCF3からなる群から選択される1個の置換基で任意に置換され、
R6は、
ここで、mは、2、3、4、又は5であり、
Xは、H、又はFであり、単一分子中のXの各出現は、独立して定義され、
R4は、H、C(3〜8)シクロアルキル、C(3〜8)アルキル、OC(1〜8)アルキル、フェニル、ピリジル、CH2SO2C(1〜3)アルキル、NA1A2、CH2O−C(3〜8)アルキル、OC(3〜8)シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記C(3〜8)アルキル及びOC(3〜8)アルキルは、F、Cl、OH、OCH3、OCHF2、OCF3、及び−CNから選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、前記C(3〜8)シクロアルキル、OC(3〜8)シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、及びフラニルは、F、Cl、CH3、CHF2、CF3、OH、OCH3、OCHF2、OCF3、及び−CNからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
A1は、H、又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、6個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で任意に置換され、
A2は、C(1〜6)アルキル、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、
あるいは、A1及びA2は、それらに結合した窒素と共に、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、C(1〜2)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、−CN、OH、CH2OH、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、−(CX2)nO(CX2)n−、又は−(CX2)n−、並びにCH3及びFからなる群から選択される3個以下の更なる置換基で任意に置換され(
ここで、nは、独立して0、1、2、3、又は4であり、
Xは、H、又はFであり、単一分子中のXの各出現は、独立して定義され、
R5は、SO2NA3A4、CONA3A4(
A3は、H、又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、OH、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3、並びに6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
A4は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、又はC(3〜6)ヘテロシクロアルキルであり、前記C(1〜6)アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、−CN、OCHF2、OCF3で任意に置換され、また3個以下のフッ素原子で更に置換され、前記C(3〜6)シクロアルキル、及びC(3〜6)ヘテロシクロアルキルは、CF3、CH3、−CN、C(O)NH2、及び3個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、A3及びA4は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルは、CF3、OH、CH3、CH2F、及びCHF2からなる群から選択される4個以下の基で任意に置換され、更に6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R7は、H、F、OH、OCH3、CH3、CHF2、CH2F、又はCF3であり、
R8は、H、又はFであり、又は、R4がHである場合、R7及びR8は結合してC(3〜6)シクロアルキル環を形成してもよい。)の化合物、
及びその薬学的許容できる塩を含む。
Zは、N、又はCHであり、
R1は、H、Cl、OCF3、C(1〜3)アルキル、−CN、F、OC(1〜3)アルキル、OCHF2、Br、I、又はシクロプロピルであり、前記C(1〜3)アルキルは、5個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R2は、H、F、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、OCF3、シクロプロピル、若しくはC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、5個以下のフッ素原子(CF3及びCHF2を含む)で任意に置換され、前記シクロプロピルは、OH、CH3、CF3、−CN及び5個以下のフッ素原子で任意に置換され、又は、R1及びR2は、それらに結合した環Aと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルは、F、CHF2、CH2F、CF3、又はCH3で任意に置換され、但し、R1がHである場合、R2はHでなくてもよく、
R3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルは、R6で任意に置換され、
R6は、
R4は、C(3〜6)シクロアルキル、イソプロピル、C(CH3)2OCH3、OC(1〜4)アルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ピリジル、CH2SO2CH3、又はNA1A2であり、前記C(3〜6)シクロアルキルは、OCH3、2個のフルオロ基、又は2個のメチル基で任意に置換されていてもよく、
A1は、H、又はC(1〜3)アルキルであり、前記C(1〜3)アルキルは、5個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で任意に置換され、
A2は、C(1〜4)アルキル、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、CH2−C6H4−C(O)NH2、−C6H4−F、又はCH2−CCHであり、前記C(1〜4)アルキル、及び前記C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキルは、3個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3(CH2CH2−CNを含む)で任意に置換され、
あるいは、A1及びA2は、それらに結合した窒素と共に、
R5は、SO2NA3A4、C(1〜6)アルキル、
A3は、H、又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、OH、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3、並びに6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
A4は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル(シクロプロピル及とシクロブチルを含む)、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記C(1〜6)アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、又はC(O)NH2で任意に置換され、更に3個以下のフッ素原子で置換され、前記C(3〜6)シクロアルキル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、CF3、CH3、−CN、又はC(O)NH2で任意に置換され、
あるいは、A3及びA4は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、CF3、OH、及びCH3からなる群から選択される4個以下の基で任意に置換され、更に6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R7は、H、F、OH、又はOCH3であり、
R8は、Hであり、
またその医薬的に許容される塩が含まれる。
Zは、N、又はCHであり、
R1は、H、Cl、OCF3、C(1〜3)アルキル、−CN、F、OC(1〜3)アルキル、OCHF2、又はシクロプロピルであり、前記C(1〜2)アルキルは、5個以下のフッ素原子(CHF2及びCF3を含む)で任意に置換され、
R2は、CHF2、CF3、H、F、Cl、−CN、
R3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルは、R6で任意に置換され、
R6は、
R4は、C(3〜6)シクロアルキル、イソプロピル、C(CH3)2OCH3、OC(1〜4)アルキル(OC(CH3)3及びOCH(CH3)2を含む)、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ピリジル、CH2SO2CH3、又はNA1A2であり、前記C(3〜6)シクロアルキルは、OCH3、2個のフルオロ基、又は2個のメチル基で任意に置換され、
A1は、H、又はC(1〜3)アルキルであり、前記C(1〜3)アルキルは、5個以下のフッ素原子(CH2CH2Fを含む)で任意に置換され、
A2は、C(1〜4)アルキル(C(2〜4)アルキルを含む)、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル(CH2−シクロペンチル、CH2CH2−シクロプロピル、C(3〜4)シクロアルキル、及び
あるいは、A1及びA2は、それらに結合した窒素と共に、
R5は、SO2NA3A4、C(1〜6)アルキル、
A3は、H、又はC(1〜4)アルキル(CH3CH2及びC(CH3)3を含む)であり、
A4は、C(1〜6)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記C(1〜6)アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、又はC(O)NH2で任意に置換され、更に3個以下のフッ素原子で置換され(C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2−モルホリニル、C(CH3)2CH2CH2OH、C(CH3)2CH2C(O)NH2、及びCH2C(CH3)2OHを含む)、前記シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、CF3、CH3、−CN、又はC(O)NH2で任意に置換され、
あるいは、A3及びA4は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、CF3、OH、及びCH3からなる群から選択される2個以下の基で任意に置換され、更に3個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R7は、H、F、OH、又はOCH3であり、
R8は、Hであり、
またその医薬的に許容される塩が含まれる。
ZはN、又はCHであり、
R1は、H、Cl、OCF3、CF3、CHF2、C(1〜3)アルキル(CH2CH3を含む)、−CN、F、OC(1〜3)アルキル(OCH3を含む)、又はOCHF2であり、
R2は、CHF2、CF3、H、F、Cl、
又は、R1及びR2は、それらに結合した環Aと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、及びテトラヒドロナフタレニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、但し、R1がHである場合、R2はHでなくてもよく、
R3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、又はピリミジルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、又はピリミジルは、R6で任意に置換され、
R6は、
R4は、C(3〜6)シクロアルキル(C(4〜6)シクロアルキルを含む)、イソプロピル、C(CH3)2OCH3、OCH(CH3)2、OC(CH3)3、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、又はNA1A2であり、前記C(3〜6)シクロアルキルは、OCH3、2個のフルオロ基、又は2個のメチル基で任意に置換され、
A1は、H、C(1〜3)アルキル(CH2CH3を含む)、又はCH2CH2Fであり、
A2は、C(2〜4)アルキル(CH2CH3を含む)、CH2−シクロペンチル、CH2CH2−シクロプロピル、C(3〜4)シクロアルキル、
あるいは、A1及びA2は、それらに結合した窒素と共に、
R5は、SO2NA3A4、C(CF3)2OH、
A3は、H、CH3CH2、又はC(CH3)3であり、
A4は、C(1〜6)アルキル(C(CH3)3を含む)、
あるいは、A3及びA4は、それらに結合した窒素と共に、
R7は、Hであり、
R8は、Hであり、
またその医薬的に許容される塩が含まれる。
Zは、N、又はCHであり、
R1は、H、Cl、OCF3、CF3、CHF2、又はFであり、
R2は、CHF2、CF3、H、F、Cl、
又は、R1及びR2は、それらに結合した環Aと共に、ナフタレニル及びイソキノリニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、但し、R1がHである場合、R2はHでなくてもよく、
R3は、
R6は、
R4は、C(4〜6)シクロアルキル、イソプロピル、C(CH3)2OCH3、OCH(CH3)2、ジフルオロピペリジニル、フルオロピペリジニル、フルオロフェニル、又はNA12であり、前記C(4〜6)シクロアルキルは、OCH3、2個のフルオロ基、又は2個のメチル基で任意に置換され、
A1及びA2は、それらに結合した窒素と共に、ピロリジニル環を形成してもよく、前記ピロリジニル環は、CH3、CH2F、並びに、CH3、及びFからなる群から選択される3個以下の更なる置換基で任意に置換され、
R5は、SO2NA3A4、C(CF3)2OH、
A3はHであり、
A4は、
R7は、Hであり、
R8は、Hであり、
またその医薬的に許容される塩が含まれる。
本発明の方法に関する用語「投与」は、式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載の症候群、障害又は疾患を、治療的又は予防的に、予防、治療又は寛解する方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、上記化合物の製剤、組成物若しくは薬剤を、治療過程中の異なる時点で、又は併用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
−(CX2)nO(CX2)n−中の変数(例えば「n」)が化学式中に2回以上出現する場合、各々の定義は独立になされるものとする。
医薬的に許容される酸性/アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。また、有機酸又は無機酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、RORγtにより媒介される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防、治療又は寛解するための方法であって、RORγtにより媒介される炎症性症候群、障害又は疾患の予防、治療又は寛解を必要とする対象に、有効量の式Iの化合物、又はその製剤、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法に関する。
更に、本発明の化合物は、1種以上の結晶多形又は非晶質結晶形を有してよく、したがって、これらの形態も本発明の範囲に包含されるものとする。加えて、化合物は、例えば水(すなわち水和物等)又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合など、イオン結合及び共有結合の度合いの変化を伴う。特定の場合において、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と、分離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される。
本発明の化合物は、下のスキームIからXIIに記載した手順を含む、当業者に公知の方法の組み合わせにより調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の実施例を示すものに過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。
シクロブチルメチル4−メチルベンゼンスルホネート
2−シクロブチルアセトニトリル
1−シクロブチルプロパン−2−オン
1−ブロモ−3−シクロブチルプロパン−2−オン
エチル4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−カルボキシレート
エチル4−(シクロペンチルメチル)チアゾール−2−カルボキシレート
エチル4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−カルボキシレート
エチル4−イソブチルチアゾール−2−カルボキシレート
エチル4−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキシレート
エチル4−((1−メトキシシクロブチル)メチル)チアゾール−2−カルボキシレート
エチル4−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−カルボキシレート
エチル4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−カルボキシレート
(3,3−ジメチルシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート
2−(3,3−ジメチルシクロブチル)酢酸
1−(3,3−ジメチルシクロブチル)プロパン−2−オン
エチル4−((3,3−ジメチルシクロブチル)メチル)チアゾール−2−カルボキシレート
エチル4−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)チアゾール−2−カルボキシレート
エチル4−(イソプロポキシメチル)チアゾール−2−カルボキシレート
4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−カルボヒドラジド
メチル4−(2−(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−カルボニル)ヒドラジニル)−2,2−ジメチル−4−オキソブタノエート
メチル3−(5−(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
中間体2:工程aa
4−ブロモチアゾール−2−カルボヒドラジド
メチル−3−(5−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル−3−(5−(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(4−イソブチルチアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(4−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(4−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
エチル4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボキシレート
4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボヒドラジド
メチル2,2−ジメチル−4−オキソ−4−(2−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボニル)ヒドラジニル)ブタノエート
メチル2,2−ジメチル−3−(5−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパノエート
メチル3−(5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(4−((3,3−ジメチルシクロブチル)メチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(4−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−カルボヒドラジド
1−(2−(4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−カルボニル)ヒドラジニル)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルアセテート
2−(5−(4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イルアセテート
メチル3−(5−(4−(シクロペンチルメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(4−(イソプロポキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−カルボニトリル
4−(シクロブチルメチル)−N’−ヒドロキシチアゾール−2−カルボキシイミダミド
メチル3−(3−(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(3−(4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(3−(4−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボニトリル
N’−ヒドロキシ−4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル
)チアゾール−2−カルボキシイミダミド
メチル4−(((アミノ(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)メチレン)アミノ)オキシ)−2,2−ジメチル−4−オキソブタノエート
メチル2,2−ジメチル−3−(3−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパノエート
メチル3−(3−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(3−(4−((1−メトキシシクロブチル)メチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
1−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン
2−フルオロ−3−ニトロベンズアルデヒド(1.0g、5.92mmol)及び無水DCM(10mL)をフラスコに添加し、フラスコを−78℃に冷却した。DAST(1.14g、7.07mmol)を次に滴下して加え、−65℃以下の温度に維持した。添加後、反応混合物を15〜20℃に徐々に加温し、この温度で4時間撹拌した。反応混合物を次に氷水(10mL)に注入し、水層をDCM(2×6mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)で洗浄し、水洗後、DCM(2×5mL)で逆抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でFCC(PE/EtOAc=10/1)により精製し、表題化合物を得た。
3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロアニリン
1−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン(1g、5.92mmol、中間体4、工程a)及び無水MeOH(10mL)を、高圧反応ボトルに添加した。反応容器を、Ar下で10wt% Pd/C(200mg)で一度に処理された。得られた混合物を4日間、207kPa(30psi)のH2下にて、10〜20℃で撹拌した。次に、反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、MeOH(3×7.2mL)で洗浄した。濾過液を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮し、茶色の油状物として表題化合物を得た。
4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロアニリン
3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロアニリン(5g、31.0mmol、中間体4、工程b)の無水DMF(50mL)中の溶液を、−5℃に冷却し、N2下で部分的にNBS(5.8g、32.6mmol)で処理した。得られた混合物を−5℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でFCC(1/100−1/5=EtOAc/PE)により精製し、表題化合物を得た。
4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド
4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロアニリン(1.0g、4.17mmol、中間体4、工程c)の酢酸(7.5mL)中の溶液を、10〜15℃で部分的に濃HCl(5mL、60mmol)で処理し、−5℃に冷却した。NaNO2(0.345g、5mmol)の水溶液(7.5mL)を、−5〜0℃で反応容器に滴下して加え、この温度で1時間撹拌した。反応混合物を、予冷した、SO2の酢酸(約16mL)中の飽和溶液と、CuCl2・H2O(0.76g、5mmol)の水溶液(約3mL)との混合液に、−5〜0℃で添加した。得られた混合物を0〜15℃に徐々に加温し、1時間撹拌した。混合物を氷水(30mL)に注入した。沈殿物を濾過し、濾過液をDCM(2×20mL)で抽出し、沈殿物をDCM(37.5mL)を用いて溶解した。合わせた有機層を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でFCC(PE/DCM=10/1−5/1)により精製し、表題化合物を得た。
(S)−4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.5g、1.5mmol、中間体4、工程d)を、(S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−アミン(0.19g、1.5mmol)及びピリジン(1.5mL)の−5℃の溶液に、N2下で一度に添加した。得られた混合物を−5℃で1時間撹拌し、次に約10℃で20時間撹拌した後に、1MのHCl水溶液(10mL)を反応混合物に添加した。次に、混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を1MのHCl水溶液で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残余物をシリカゲル上でFCC(PE/EtOAc=10/1)により精製し、表題化合物を得た。
(S)−4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2,3−ジクロロ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2,3−ジクロロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−2,3−ジクロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−(tert−ブチル)−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−(tert−ブチル)ナフタレン−1−スルホンアミド
(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド
(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−3−クロロ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−3−クロロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
5−ブロモイソキノリン−8−スルホン酸
5−ブロモイソキノリン−8−スルホニルクロリド
(S)−5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)イソキノリン−8−スルホンアミド
(S)−8−クロロ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)イソキノリン−5−スルホンアミド
(S)−5−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)イソキノリン−8−スルホンアミド
4−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン
4−ブロモイソキノリン−1(2H)−チオン
(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)イソキノリン−1−スルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−(1−(4−ブロモナフタレン−1−イル)エチル)−3,3−ジメチルモルホリン
1−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
イソプロピルマグネシウム塩化物・塩化リチウム複合体(78.7mL、THF中1.3M、102mmol)を、1−ブロモ−2,3−ジクロロ−4−ヨードベンゼン(30.0g、85.3mmol)の−85(〜−78℃のTHF(240mL)中の溶液に滴下して加えた。次に、2,2,2−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(20.1g、128mmol)を一度に添加した。混合物を20〜25℃に加温し、4時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(120mL)で反応をクエンチし、次にEtOAc(150mL)で希釈した。層を分離させ、水層をEtOAc(90mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(60mL)及び生理食塩水(60mL)で連続的に洗浄し、真空濃縮し、茶色の固体として表題化合物を得、それを更に精製せずに次の工程に用いた。
2−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
TBAF(14.3g、46.6mmol)のTHF(40mL)中の溶液を、−15〜−10℃の、1−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(10.0g、31.1mmol、中間体6、工程a)及びTMSCF3(22.1g、155mmol)のTHF(10mL)中の溶液に滴下して加えた。次に、2NのHCl水溶液(78mL)で反応をクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈し、層を分離させた。有機層を水(40mL)及び生理食塩水(40mL)で連続的に洗浄し、濃縮した。残余物をヘプタン(50mL)に溶解し、DABCO(1.7g、15.2mmol)を一度に添加した。混合物を一晩撹拌し、濾過し、ケーキをヘプタン(10mL×2)で洗浄した。ケーキをEtOAc(100mL)に溶解し、1NのHCl水溶液(30mL×3)で洗浄して、乾燥するまで濃縮し、茶色の液体として表題化合物を得た。
4−ブロモ−2,3−ジクロロベンジルメタンスルホネート
4−(4−ブロモ−2,3−ジクロロベンジル)−3,3−ジメチルモルホリン
4−((4−ブロモナフタレン−1−イル)メチル)−3,3−ジメチルモルホリン
1−(3−ブロモ−5−(tert−ブチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
2−(3−ブロモ−5−(tert−ブチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
1,3−ジブロモ−5−(3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−2−イル)ベンゼン
1,3−ジブロモ−5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゼン
メチル3−ブロモ−5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエート
3−ブロモ−5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)安息香酸
(S)−3−ブロモ−5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンズアミド
(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルシクロプロピル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンズアミド
1−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−4−ヨードベンゼン
1−(4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
2−(4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
エチル2,2−ジメチル−3−(チアゾール−2−イル)プロパノエート
エチル3−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
エチル2,2−ジメチル−3−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール−2−イル)プロパノエート
4−(シクロブチルメチル)チアゾール
エチル3−ヨード−2,2−ジメチルプロパノエート
エチル3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
エチル3−(6−(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
エチル3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
エチル3−(6−(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−tert−ブチル4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート
(S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩
(S)−3,3−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩
N−(tert−ブチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド
2−(5−(5−(4−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イルアセテート
5−ブロモ−4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−カルボヒドラジド
2−(5−ブロモ−4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−イル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール
メチル3−(5−(5−(4−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)−2,3−ジクロロフェニル)−4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(4−(シクロブチルメチル)−5−(4−(1−(3,3−ジメチルモルホリノ)エチル)ナフタレン−1−イル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(4−(シクロブチルメチル)−5−(4−(1−(3,3−ジメチルモルホリノ)エチル)ナフタレン−1−イル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
3−(5−(4−(シクロブチルメチル)−5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
(R)−メチル3−(5−(4−(シクロブチルメチル)−5−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(R)−3−(5−(4−(シクロブチルメチル)−5−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
(S)−エチル−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボキシレート
(S)−2,3−ジクロロ−4−(2−(ヒドラジンカルボニル)−4−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−メチル4−(2−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−カルボニル)ヒドラジニル)−2,2−ジメチル−4−オキソブタノエート
(S)−メチル3−(5−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(2メトキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−3−(5−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
工程aで(R)−4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに(S)−4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体4)を用いて、実施例3/43の合成について記載したように表題化合物を調製した。
trans−メチル3−(2−(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−カルボニル)ヒドラジンカルボニル)シクロブタンカルボキシレート
trans−メチル3−(5−(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)シクロブタンカルボキシレート
(S)−エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−カルボキシレート
(S)−エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−ホルミルチアゾール−2−カルボキシレート
(S)−エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−カルボキシレート
(S)−2,3−ジクロロ−4−(4−((3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−2−(ヒドラジンカルボニル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−2,3−ジクロロ−4−(4−((3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−2−(2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヒドラジンカルボニル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−メチル4−(2−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−カルボニル)ヒドラジニル)−2,2−ジメチル−4−オキソブタノエート
(S)−メチル3−(5−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−メチル3−(5−(4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)ナフタレン−1−イル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−メチル3−(5−(4−ホルミル−5−(4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)ナフタレン−1−イル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(4−(((R)−3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル)−5−(4−(N−((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)ナフタレン−1−イル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
5−ブロモ−4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−カルボニトリル
5−ブロモ−4−(シクロヘキシルメチル)−N’−ヒドロキシチアゾール−2−カルボキシイミダミド
N’−アセトキシ−5−ブロモ−4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−カルボキシイミダミド
3−(5−ブロモ−4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−イル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
(S)−メチル3−(3−(4−(シクロブチルメチル)−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−メチル3−(3−(5−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−メチル3−(3−(5−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−ホルミルチアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−メチル3−(3−(5−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−((3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
5−(5−ブロモ−4−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−2−イル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−イル)メタノール
4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−カルバルデヒド
4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−カルバルデヒドオキシム
メチル3−(3−(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−アミン
2−ブロモ−4−(シクロブチルメチル)チアゾール
メチル3−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル2,2−ジメチル−3−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパノエート
メチル3−(3−(4−(シクロブチルメチル)チアゾール−2−イル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−2−(4−(4−((4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−5−イル)−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
(S)−4−((4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)−5−(2−(ジフルオロメチル)−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)チアゾール−2−カルボヒドラジド
(S)−3−(5−(4−((4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)−5−(2−(ジフルオロメチル)−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
(S)−3−(3−(4−((4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)−5−(2−(ジフルオロメチル)−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
(S)−2−(4−(4−((4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
(S)−4−((4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)−5−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−カルボヒドラジド
(S)−3−(5−(4−((4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)−5−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
(S)−3−(3−(4−((4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−イル)メチル)−5−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルフェニル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
ThermoFluor(登録商標)アッセイ
ThermoFluorは、タンパク質熱安定性に対するリガンドの効果を測定することにより、リガンド結合親和性を推定する蛍光ベースのアッセイである(Pantoliano,M.W.,Petrella,E. C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B. A.,Lane,P.,and Salemme,F. R.(2001)High−density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.J Biomol Screen 6,429〜40、及びMatulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,and Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44,5258〜66)。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数(KD)による理論的な解釈に基づく厳密なものである。
ThermoFluor(登録商標)アッセイで使用するRORγt構築物について、ヌクレオチド配列は、ヒトRORγtの転写物変異体2(NCBIアクセッション:NM_001001523.1(配列番号1)の参照配列に基づいていた。pET大腸菌(E.coli)発現ベクター(Accelagen社製、San Diego)を改変したpHIS1ベクターに、野生型ヒトRORγtリガンド結合ドメイン(RORγt LBD)をコードするヌクレオチド850−1635(配列番号2)をクローニングした。pHIS1ベクターは、N末端にインフレームでHis−tagを有し、クローニングした挿入配列の上流にTurboTEVプロテアーゼ切断部位(ENLYFQG、配列番号3)を有する。Thermofluorアッセイで使用したRORγt構築物のアミノ酸配列を、配列番号4として示す。
0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8−ANS
100mM Hepes(pH7.0)
10mM NaCl
2.5mM GSH
0.002% Tween−20
参照RORγt Tm:47.8℃
ΔH(Tm)=115kcal/mol
ΔCp(Tm)=3kcal/mol
RORγt(ヒト全長型)レポーターアッセイ:
3つの類似するレポーターアッセイプロトコル(以下に示す)を用いて、全長ヒトRORγtにより誘導される転写活性化に対する、RORγt調節化合物の機能的活性を試験した。この3つはいずれも、同様のデータを提供し、交換可能に使用することができる。
このアッセイで用いる細胞を、以下の3種の異なるプラスミドで一過的に同時導入した。1種は、CMVプロモーターの制御下でGAL4−DNA結合ドメイン(DBD)−RORγt融合タンパク質を発現するプラスミド(pCMV−BD(Stratagene社製#211342)中、NH2−Gal4−DBD:RORC−COOH)であり、2種は、GAL4プロモーターの制御下でホタルルシフェラーゼレポーター(pFR−Luc 2x GAL4)を発現し、及びCMVプロモーターの制御下でウミシイタケルシフェラーゼレポーター(pRL−CMV、Promega #E2261)を発現する、レポータープラスミドである。ヒトRORγtの完全長のコード配列、すなわち、ヒトRORγt、転写物変異体2、NCBIアクセッション:NM_001001523.1(配列番号1)のヌクレオチド142−1635を用いた。96ウェルプレートに入れたMEM培地(8.6% FBS)に、1ウェルあたり35000個のHEK293T細胞を播種した。18〜22時間インキュベート後、170.5ng総DNA/ウェルでPEI溶液[ウェルあたり、50ngのpCMV−BD−ROR+20ngのpFR−Lucレポーター、及び0.5ngのpRL−CMVレポーター+100ngのCarrier DNA(Clontech社製#630440)]を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の4〜6時間後、細胞を、FBS 1.1%及びDMSO 0.1%(最終濃度)を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩(16〜20時間)インキュベートした後、培地を除去し、細胞を20μLの1x Passive Lysis Buffer(Promega社製)により10〜15分溶解した。75μL/ウェルホタルルシフェラーゼバッファー、続いて75μL/ウェルウミシイタケルシフェラーゼバッファーの添加後、BMG LUMIstar OPTIMAプレートリーダーを用いて蛍光を測定した。RORγt活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、DMSOのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対してプロットすることによりIC50を求め、DMSOの対照と比較して阻害率を算出した。
このアッセイで用いる細胞を、以下の3種の異なるプラスミドで一過的に同時導入した。1種は、CMVプロモーターの制御下でGAL4−DNA結合ドメイン(DBD)−RORγt融合タンパク質を発現するプラスミド(pCMV−BD(Stratagene社製#211342)中、NH2−Gal4−DBD:RORC−COOH)であり、2種は、GAL4プロモーターの制御下でホタルルシフェラーゼレポーター(pFR−Luc 2x GAL4)を発現し、及びCMVプロモーター制御下でウミシイタケルシフェラーゼレポーター(pRL−CMV、Promega #E2261)を発現する、レポータープラスミドである。ヒトRORγtの完全長のコード配列、すなわち、ヒトRORγt、転写物変異体2、NCBIアクセッション:NM_001001523.1(配列番号1)のヌクレオチド142−1635を用いた。96ウェルプレートに入れたDMEM培地(10% FBS)に、1ウェルあたり35000個のHEK293T細胞を播種した。18〜22時間インキュベート後、170.5ngの総DNA/ウェルでPEI溶液[ウェルあたり、50ngのpCMV−BD−ROR+20ngのpFR−Lucレポーター、及び0.5ngのpRL−CMVレポーター+100ngのCarrier DNA(Clontech社製#630440)]を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の4〜6時間後、細胞を、FBS 1.3%及びDMSO 0.1%(最終濃度)を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩(16〜20時間)インキュベートした後、培地を除去し、細胞を50μLのGlo Lysis Buffer(Promega社製)により10〜15分溶解し、続いて50μLのDual Glo試薬(Promega社製)で、室温で10分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、BMG Pherastarプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、50μLのStop及びGlo試薬を添加し、室温で10分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、BMG Pherastarプレートリーダーを用いて測定した。RORγt活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、DMSOのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりIC50を求め、DMSOの対照と比較して阻害率を算出した。
このアッセイで用いる細胞を、以下の3種の異なるプラスミドで一過的に同時導入した。1種は、CMVプロモーターの制御下でGAL4−DNA結合ドメイン(DBD)−RORγt融合タンパク質を発現するプラスミド(pCMV−BD(Stratagene社製#211342)中、NH2−Gal4−DBD:RORC−COOH)を発現し、2種は、GAL4プロモーター制御下でホタルルシフェラーゼレポーター(pFR−Luc 2x GAL4)を発現し、及びCMVプロモーター制御下でウミシイタケルシフェラーゼレポーター(pRL−CMV、Promega #E2261)を発現する、レポータープラスミドである。ヒトRORγtの完全長のコード配列、すなわち、ヒトRORγt、転写物変異体2、NCBIアクセッション:NM_001001523.1(配列番号1)のヌクレオチド142−1635を用いた。384ウェルプレートに入れたDMEM培地(10% FBS)に、1ウェルあたり8750個のHEK293T細胞を播種した。18〜22時間インキュベート後、42.6ngの総DNA/ウェルでPEI溶液[ウェルあたり、12.5ngのpCMV−BD−ROR+5ngのpFR−Lucレポーター、及び0.125ngのpRL−CMVレポーター+25ngのCarrier DNA(Clontech社製#630440)]を用いて、遺伝子導入を実施した。遺伝子導入の4〜6時間後、細胞を、FBS 1.3%及びDMSO 0.1%(最終濃度)を添加した培地中で、化合物で一晩処理した。一晩(16〜20時間)インキュベートした後、培地を除去し、細胞を20μLのGlo Lysis Buffer(Promega社製)により10〜15分溶解し、続いて20μLのDual Glo試薬(Promega社製)で、室温で10分間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの蛍光を、BMG Pherastarプレートリーダーを用いて測定した。各ウェルに、20μLのStop及びGlo試薬を添加し、室温で10分間インキュベートした。ウミシイタケルシフェラーゼの蛍光を、BMG Pherastarプレートリーダーを用いて測定した。RORγt活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、DMSOのみの場合の値と、飽和濃度の参照化合物の値と、に対して正規化し、更にはウミシイタケのシグナルに対して正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットすることによりIC50を求め、DMSOの対照と比較して阻害率を算出した。
ヒトTh17アッセイでは、Th17の分化に望ましい条件下、RORγt制御化合物がCD4 T細胞によるIL−17産生に対して及ぼす影響を試験する。CD4+ T細胞単離キットIIを使用し、製造元(Miltenyi Biotec社)の使用説明書に従い、健常なドナーの末梢血単核球(PBMC)から全CD4+ T細胞を単離した。10%のウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを加えたRPMI−1640培地中に細胞を再懸濁し、1ウェルあたり1.5×105/100μLで96ウェルプレートに添加した。DMSOの最終濃度を0.2%として、DMSO中、滴定濃度の50μLの化合物を、各ウェルに添加した。細胞を1時間インキュベートした後、50μLのTh17細胞分化培地を各ウェルに加えた。分化培地中の抗体及びサイトカイン(R&D Systems社製)の最終濃度は以下の通りとした:3×106/mLの抗CD3/CD28ビーズ(ヒトT細胞活性化/増殖キット(Miltenyi Biotec社製)を用いて調製)、10μg/mLの抗IL4、10μg/mLの抗IFNγ、10ng/mLのIL1β、10ng/mLのIL23、50ng/mLのIL6、3ng/mLのTGFβ、及び20U/mLのIL2。細胞を37℃及び5% CO2で3日間培養した。上清を回収し、MULTI−SPOT(登録商標)Cytokine Plateを用い、製造元(Meso Scale Discovery社)の使用説明書に従い、培地中に蓄積したIL−17を測定した。Sector Imager 6000を使用してプレートを読み取り、標準曲線からIL−17濃度を推定した。GraphPadによりIC50を求めた。
**0.67μMの化合物濃度での%阻害を示し、
***0.5μMの化合物濃度での%阻害を示し、
****0.22μMの化合物濃度での%阻害を示し、
*****0.19μMの化合物濃度での%阻害を示し、
******0.17μMの化合物濃度での%阻害を示し。
Claims (24)
- 式I:
R1は、H、Cl、OCF3、C(1〜4)アルキル、−CN、F、OC(1〜4)アルキル、OCHF2、Br、I、又はシクロプロピルであり、前記C(1〜4)アルキルは、6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R2は、H、F、Cl、−CN、OC(1〜4)アルキル、OCHF2、OCF3、シクロプロピル、又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、5個以下のフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、OH、CH3、CF3、−CN、及び5個以下のフッ素原子で任意に置換され、又は、R1及びR2は、それらに結合した環Aと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、F、C(1〜3)アルキル、又はOC(1〜3)アルキルで3回以下任意に置換され、各置換基は、独立に選択され、前記OC(1〜3)アルキル及びC(1〜3)アルキルは、5個以下のフッ素原子で任意に置換され、但し、R1がHである場合、R2はHでなくてもよく、
R3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルは、R6で任意に置換され、更に、F、CH3、及びCF3からなる群から選択される1個の置換基で任意に置換され、
R6は、
ここで、mは、2、3、4、又は5であり、
Xは、H、又はFであり、単一分子中のXの各出現は、独立して定義され、
R4は、H、C(3〜8)シクロアルキル、C(3〜8)アルキル、OC(1〜8)アルキル、フェニル、ピリジル、CH2SO2C(1〜3)アルキル、NA1A2、CH2O−C(3〜8)アルキル、OC(3〜8)シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、又はフラニルであり、前記C(3〜8)アルキル及びOC(3〜8)アルキルは、F、Cl、OH、OCH3、OCHF2、OCF3、及び−CNから独立して選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、前記C(3〜8)シクロアルキル、OC(3〜8)シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、及びフラニルは、F、Cl、CH3、CHF2、CF3、OH、OCH3、OCHF2、OCF3、及び−CNからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で任意に置換され、
A1は、H、又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、6個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で任意に置換され、
A2は、C(1〜6)アルキル、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、
あるいは、A1及びA2は、それらに結合した窒素と共に、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、C(1〜2)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、−CN、OH、CH2OH、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、−(CX2)nO(CX2)n−、又は−(CX2)n−、並びにCH3及びFからなる群から選択される3個以下の更なる置換基で任意に置換され、
ここで、nは、独立して0、1、2、3、又は4であり、
Xは、H、又はFであり、単一分子中のXの各出現は、独立して定義され、
R5は、SO2NA3A4、CONA3A4、NA3A4、又はC(1〜6)アルキルであり、前記C(1〜6)アルキルは、OH、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、OCF3、NA3A4、又はシクロプロピル、並びに6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
A3は、H、又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、OH、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3、並びに6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
A4は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、又はC(3〜6)ヘテロシクロアルキルであり、前記C(1〜6)アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、−CN、OCHF2、OCF3で任意に置換され、また3個以下のフッ素原子で更に置換され、前記C(3〜6)シクロアルキル、及びC(3〜6)ヘテロシクロアルキルは、CF3、CH3、−CN、C(O)NH2、及び3個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、A3及びA4は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアジリジニルは、CF3、OH、CH3、CH2F、及びCHF2からなる群から選択される4個以下の基で任意に置換され、更に6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R7は、H、F、OH、OCH3、CH3、CHF2、CH2F、又はCF3であり、
R8は、H、又はFであり、又は、R4がHである場合、R7及びR8は結合してC(3〜6)シクロアルキル環を形成してもよい。)
の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 -
Zは、N、又はCHであり、
R1は、H、Cl、OCF3、C(1〜3)アルキル、−CN、F、OC(1〜3)アルキル、OCHF2、Br、I、又はシクロプロピルであり、前記C(1〜3)アルキルは、5個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R2は、H、F、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、OCF3、シクロプロピル、若しくはC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、5個以下のフッ素原子で任意に置換され、前記シクロプロピルは、OH、CH3、CF3、−CN、及び5個以下のフッ素原子で任意に置換され、又は、R1及びR2は、それらに結合した環Aと共に、ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルからなる群から選択される縮合環系を形成してもよく、前記ナフタレニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、及びキノリニルは、F、CHF2、CH2F、CF3、又はCH3で任意に置換され、但し、R1がHである場合、R2はHでなくてもよく、
R3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルは、R6で任意に置換され、
R6は、
R4は、C(3〜6)シクロアルキル、イソプロピル、C(CH3)2OCH3、OC(1〜4)アルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ピリジル、CH2SO2CH3、又はNA1A2であり、前記C(3〜6)シクロアルキルは、OCH3、2個のフルオロ基、又は2個のメチル基で任意に置換され、
A1は、H、又はC(1〜3)アルキルであり、前記C(1〜3)アルキルは、5個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で任意に置換され、
A2は、C(1〜4)アルキル、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、CH2−C6H4−C(O)NH2、−C6H4−F、又はCH2−CCHであり、前記C(1〜4)アルキル、及び前記C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキルは、3個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で任意に置換され、
あるいは、A1及びA2は、それらに結合した窒素と共に、
R5は、SO2NA3A4、C(1〜6)アルキル、
A4は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記C(1〜6)アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、又はC(O)NH2で任意に置換され、更に3個以下のフッ素原子で置換され、前記C(3〜6)シクロアルキル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、CF3、CH3、−CN、又はC(O)NH2で任意に置換され、
あるいは、A3及びA4は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、CF3、OH、及びCH3からなる群から選択される4個以下の基で任意に置換され、更に6個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R7は、H、F、OH、又はOCH3であり、
R8は、Hである、
請求項1に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 -
R1は、H、Cl、OCF3、C(1〜3)アルキル、−CN、F、OC(1〜3)アルキル、OCHF2、又はシクロプロピルであり、前記C(1〜3)アルキルは、5個以下のフッ素原子で任意に置換され、
R2は、CHF2、CF3、H、F、Cl、−CN、
R3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルは、R6で任意に置換され、
R6は、
R4は、C(3〜6)シクロアルキル、イソプロピル、C(CH3)2OCH3、OC(1〜4)アルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ピリジル、CH2SO2CH3、又はNA1A2であり、前記C(3〜6)シクロアルキルは、OCH3、2個のフルオロ基、又は2個のメチル基で任意に置換され、
A1は、H、又はC(1〜3)アルキルであり、前記C(1〜3)アルキルは、5個以下のフッ素原子で任意に置換され、
A2は、C(1〜4)アルキル、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、CH2−C6H4−C(O)NH2、−C6H4−F、CH2−CCH、又はCH2CH2−CNであり、前記C(1〜4)アルキル、及び前記C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキルは、3個以下のフッ素原子で任意に置換され、
あるいは、A1及びA2は、それらに結合した窒素と共に、
R5は、SO2NA3A4、C(1〜6)アルキル、
A3は、H、又はC(1〜4)アルキルであり、
A4は、C(1〜6)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記C(1〜6)アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、又はC(O)NH2で任意に置換され、更に3個以下のフッ素原子で置換され、前記シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルが、CF3、CH3、−CN、又はC(O)NH2で任意に置換され、
あるいは、A3及びA4は、それらに結合した窒素と共に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成してもよく、前記アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、CF3、OH、及びCH3からなる群から選択される2個以下の基で任意に置換され、更に3個以下のフッ素原子で任意に置換される、
請求項2に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 -
R1は、H、Cl、OCF3、CF3、CHF2、C(1〜3)アルキル、−CN、F、OC(1〜3)アルキル、又はOCHF2であり、
R2は、CHF2、CF3、H、F、Cl、
R3は、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、又はピリミジルであり、前記オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサジアゾリル、イソキサゾリル、フェニル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、又はピリミジルは、R6で任意に置換され、
R6は、
R4は、C(3〜6)シクロアルキル、イソプロピル、C(CH3)2OCH3、OCH(CH3)2、OC(CH3)3、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、又はNA1A2であり、前記C(3〜6)シクロアルキルは、OCH3、2個のフルオロ基、又は2個のメチル基で任意に置換され、
A1は、H、C(1〜3)アルキル、又はCH2CH2Fであり、
A2は、C(2〜4)アルキル、CH2−シクロペンチル、CH2CH2−シクロプロピル、C(3〜4)シクロアルキル、
あるいは、A1及びA2は、それらに結合した窒素と共に、
R5は、SO2NA3A4、C(CF3)2OH、
A3は、H、CH3CH2、又はC(CH3)3であり、
A4は、C(1〜6)アルキル、
あるいは、A3及びA4は、それらに結合した窒素と共に、
請求項3に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 - R1が、H、Cl、OCF3、CF3、CHF2、又はFであり、
R2が、CHF2、CF3、H、F、Cl、
R3が、
R6が、
R4が、C(4〜6)シクロアルキル、イソプロピル、C(CH3)2OCH3、OCH(CH3)2、ジフルオロピペリジニル、フルオロピペリジニル、フルオロフェニル、又はNA1A2であり、前記C(4〜6)シクロアルキルは、OCH3、2個のフルオロ基、又は2個のメチル基で任意に置換され、A1及びA2が、それらに結合した窒素と共に、ピロリジニル環を形成し、前記ピロリジニル環は、CH3、CH2F、並びに、CH3及びFからなる群から選択される3個以下の更なる置換基で任意に置換され、
R5が、SO2NA3A4、C(CF3)2OH、
A3が、Hであり、
A4が、
請求項4に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 -
-
- 請求項1に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
- RORγtにより媒介される炎症性症候群、障害若しくは疾患に罹患するか、又はそれに罹患すると診断された対象を治療するための方法に用いられる、請求項1に記載の化合物。
- 前記疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- 前記疾患が乾癬である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が関節リウマチである、請求項12に記載の化合物。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項12に記載の化合物。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が多発性硬化症である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が好中球性喘息である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患がステロイド抵抗性喘息である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が全身エリテマトーデスである、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項12に記載の化合物。
- 関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される症候群、障害若しくは疾患に罹患するか、又はそれに罹患すると診断された対象を治療するための方法に用いられる、1種以上の抗炎症剤又は免疫抑制薬と組合わされる、請求項1に記載の化合物又はその組成物若しくは薬剤。
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