JP2017533939A

JP2017533939A - ２，３−ジヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン誘導体及びその中間体、並びにそれらの抗菌剤としての使用

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Publication number: JP2017533939A
Application number: JP2017526054A
Authority: JP
Inventors: アーサーダドリーグッド，ジェームズ; マルティナクレーン，アンナ; フレドリックアルムクヴィスト，クラス; ジェラードケアンズ，アンドリュー; フリティオフポンテーン，ジョン
Original assignee: Quretech Bio AB
Current assignee: Quretech Bio AB
Priority date: 2014-11-13
Filing date: 2015-11-13
Publication date: 2017-11-16
Anticipated expiration: 2035-11-13
Also published as: JP6663429B2; AU2015345042A1; DK3218382T3; CA2966960C; MX2017006051A; CN107074878B; US20170334931A1; CN107074878A; EP3218382A1; US10294244B2; CA2966960A1; EP3218382B1; AU2015345042B2; WO2016075296A1

Abstract

本開示は、特定の新規化合物である化学式Ｉの置換環縮合チアゾリノ２−ピリドンと該化合物の調製工程に関し、さらに、クラミジア感染症等の細菌感染症治療への該化合物の使用、該化合物の治療上の使用方法、および、該化合物を含有する医薬組成物に関する。

Description

本開示は、特定の新規化合物である置換環縮合チアゾリノ２−ピリドン及びその調製工程に関し、更に、該化合物のクラミジア感染症治療における使用及び治療上の使用方法、並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。

クラミジア感染症は、クラジミア・トラコマチスという細菌に起因する一般的なヒトの性行為感染症であり、男性にも女性にも感染する。症状には、排尿時の痛み、女性の月経困難症、男性の睾丸の痛み等があるが、感染がかなり進行してからでないと症状に気付かない、あるいは、症状が現れない場合が多い。治療しないまま放置すると、感染者から他者に感染が広がるだけでなく、感染者自身が深刻な合併症を患うという重大なリスクがある。

女性感染者の場合、治療を行わないと、クラミジア感染症は子宮頸部、子宮、子宮内部に広がり、骨盤内炎症疾患（ＰＩＤ）を発症する可能性がある。ＰＩＤは、不妊症、流産、子宮外妊娠の主な原因であり、更に、クラミジア感染した妊婦から生まれた子供は、クラミジアに起因する結膜炎や肺炎を発病することがある。

男性がクラミジア感染症を治療しないまま放置すると、尿道炎（尿道の炎症）、睾丸炎（睾丸の腫れ）、反応性関節炎、不妊につながる場合がある。

クラミジア感染症はこうした深刻な結果をもたらすため、各国の医療関係当局は、感染リスクがあると考えられる人口層に検査を薦めたり、検査の手配を行ったりしている。クラジミア・トラコマチスに感染したことがわかっても、大抵の場合、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、アモキシシリン、オフロキサシンといった抗生物質が有効に作用し、治癒可能である。

一方、抗生物質の耐性への懸念が高まってきている。これは即ち、細菌の中には抗生物質での抑制や殺菌が不可能なものがあるということであり、公衆衛生に対する重大な脅威であると考えられている。

特許文献１には、クラミジア感染症の治療に有用な置換環縮合チアゾリノ２−ピリドンが開示されている。

非特許文献１には、クラミジア感染症の治療に有用な置換環縮合チアゾリノ２−ピリドンが記載されている。７−（ナフタレン−１−イルメチル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＫＳＫ１２０）と命名された化合物がリード化合物として特定され、これが、内膜局在型ヘキソースリン酸輸送体の標的化により、クラジミア・トラコマチスの糖代謝を標的とするとされている。

ＰＣＴ／ＳＥ２０１４／０５０５８４号

ｍＢｉｏｖｏｌ．６ｎｏ．１，ｅ０２３０４−１４（ｄｏｉ：１０．１１２８／ｍＢｉｏ．０２３０４−１４）、２０１５

クラミジア感染症等の細菌感染症に対して、単独使用又は既存の治療法との併用が可能な代替治療が求められている。

本開示の目的は、クラミジア感染症等の細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に有用な化合物を提供することである。

本開示によれば、式Ｉの化合物が提供される。より詳しくは、本開示により、以下の特徴を有する式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。

式中、
Ｒ_１は、以下からなる群から選択され、
ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＳＯ_２Ｒ_８、及び
ｄ）

Ｒ_２は、以下からなる群から選択され、
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＮＺ_１Ｚ_２、
ｃ）Ｆ及びＣｌからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、
ｄ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ、及びフェニルＳＯ_２Ｏからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるシクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、フェニルオキシ、２−ピリジニルオキシ、又は４−ピリジニルオキシ、
ｅ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルＳ（Ｏ）、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルＳ（Ｏ）_２、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、又はフェニルＳ（Ｏ）_２、
ｆ）３、４、又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される２−ピリジニルＳ（Ｏ）_２、
ｇ）２、３又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される４−ピリジニルＳ（Ｏ）_２、
ｈ）Ｃｌ又はＦ、並びに
ｉ）ＣＦ_３；

Ｒ_３は、以下からなる群から選択され、
ａ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣＸ_１Ｘ_２フェニル、ＣＨ_２Ｏフェニル、ＣＸ_１Ｘ_２−（２）−ピリジル、ＣＸ_１Ｘ_２−（３）−ピリジル、又はＣＸ_１Ｘ_２−（４）−ピリジル、
ｂ）１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、
ｃ）１−ナフチル−メチレン又は１−ナフチル−４−メチル−メチレン、及び
ｄ）７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチレン；

Ｒ_４は、以下からなる群から選択され、
ａ）水素、及び
ｂ）ＮＹ_１Ｙ_２；

上述の定義において、
Ｒ_５は、水素若しくはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す、又は
Ｒ_５は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるフェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表し；

Ｒ_６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又はＣ_１−Ｃ_６シクロアルキルを表し；

Ｒ_７は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるフェニル又は２−ピリジニルを表し；

Ｒ_８は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル、フェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表し；

Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、又はＮＨ_２を表し；

Ｙ_１及びＹ_２は、各々独立して、水素、メチル、若しくはＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２を表すか、又はＹ_１及びＹ_２は、共同して、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２若しくはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２を形成し；

Ｚ_１及びＺ_２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２、若しくはフェニルＳ（Ｏ）_３を表すか、又はＺ_１及びＺ_２は、共同して、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、若しくはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２を形成する。

また、治療における薬剤として用いる、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。

また、本明細書に記載する式Ｉ等の本明細書に記載する化合物、そのいずれかの立体異性体、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量、及び医薬的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体を含有する医薬組成物が提供される。

また、細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に用いる、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。

また、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩の、細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に用いる薬剤製造への使用、が提供される。

また、細菌感染症を治療、予防、及び／又は緩和する方法であって、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、該治療、予防、及び／又は緩和を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与する方法が提供される。

本開示により、以下の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。

Ｒ_２は、以下からなる群から選択され、
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＮＺ_１Ｚ_２、
ｃ）Ｆ及びＣｌからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、
ｄ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ、及びフェニルＳＯ_２Ｏからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるシクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、フェニルオキシ、２−ピリジニルオキシ、又は４−ピリジニルオキシ、
ｅ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルＳ（Ｏ）、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルＳ（Ｏ）_２、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、又はフェニルＳ（Ｏ）_２、
ｆ）３、４、又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される２−ピリジニルＳ（Ｏ）_２、
ｇ）２、３又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される４−ピリジニルＳ（Ｏ）_２、
ｈ）Ｃｌ又はＦ、並びに
ｉ）ＣＦ_３；

Ｒ_３は、以下からなる群から選択され、
ａ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣＸ_１Ｘ_２フェニル、ＣＨ_２Ｏフェニル、ＣＸ_１Ｘ_２−（２）−ピリジル、ＣＸ_１Ｘ_２−（３）−ピリジル、又はＣＸ_１Ｘ_２−（４）−ピリジル、
ｂ）１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、
ｃ）１−ナフチル−メチレン又は１−ナフチル−４−メチル−メチレン、及び
ｄ）７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチレン；

Ｒ_４は、以下からなる群から選択される。
ａ）水素、及び
ｂ）ＮＹ_１Ｙ_２；

特に別段の指定がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して以下の定義が適用される。

Ｒ_５は、水素若しくはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す、又はＲ_５は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるフェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表す。

Ｒ_６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又はＣ_１−Ｃ_６シクロアルキルを表す。

Ｒ_７は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるフェニル又は２−ピリジニルを表す。

Ｒ_８は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル、フェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表す。

Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、又はＮＨ_２を表す。

Ｙ_１及びＹ_２は、各々独立して、水素、メチル、若しくはＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２を表すか、又はＹ_１及びＹ_２は、共同して、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２若しくはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２を形成する。

Ｚ_１及びＺ_２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２、若しくはフェニルＳ（Ｏ）_３を表すか、又はＺ_１及びＺ_２は、共同して、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、若しくはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２を形成する。

「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」とは、炭素原子数１〜３の直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和のアルキル基を指す。「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ビニル、アリル、ｎ−プロピル、イソプロピルであるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」とは、炭素原子数１〜４の直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和のアルキル基を指す。「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ビニル、アリル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」とは、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和のアルキル基を指す。「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ビニル、アリル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、１−メチルブチルと１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルと２，２−ジメチルブチルであるが、これらに限定されない。

「Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル」とは、炭素数３、４、又は５の飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を指す。「Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１−Ｃ_６シクロアルキル」とは、炭素数３、４、５又は６の飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を指す。「Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであるが、これらに限定されない。

「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨウ素を指す。

「Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ」は、本明細書の記載通り、酸素に結合したＣ_１−Ｃ_３アルキル基を指す。「Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシであるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ」は、本明細書の記載通り、酸素に結合したＣ_１−Ｃ_４アルキル基を指す。「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシであるが、これらに限定されない。

更に、本開示により、以下の式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩が提供される。

Ｒ_２は以下からなる群から選択され、
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＮＺ_１Ｚ_２、
ｃ）ＦとＣｌからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、
ｄ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ、及びフェニルＳＯ_２Ｏからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるシクロプロポキシ、フェニルオキシ、２−ピリジニルオキシ、又は４−ピリジニルオキシ、
ｅ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルＳ（Ｏ）及びＣ_１−Ｃ_３アルキルＳ（Ｏ）_２、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、又はフェニルＳ（Ｏ）_２、
ｆ）Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される３、４、又は５位の０、１、又は２個の置換基で置換される２−ピリジニルＳ（Ｏ）_２、並びに、
ｇ）Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される２、３、又は５位の０、１、又は２個の置換基で置換される４−ピリジニルＳ（Ｏ）_２、

Ｒ_３は以下からなる群から選択され、
ａ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣＸ_１Ｘ_２フェニル、ＣＨ_２Ｏフェニル、ＣＸ_１Ｘ_２−（２）−ピリジル、ＣＸ_１Ｘ_２−（３）−ピリジル、又はＣＸ_１Ｘ_２−（４）−ピリジル、
ｂ）１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、
ｃ）１−ナフチル−メチレン、及び
ｄ）７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチレン、

Ｒ_４は、以下からなる群から選択される、
ａ）水素、及び、
ｂ）ＮＹ_１Ｙ_２。

式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物又は式Ｉｂの化合物等の立体異性体として存在してもよい。

次の化合物が、式Ｉ又は化学式Ｉａの化合物の範囲から排除されることは理解されよう：（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、及び（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸。

式Ｉの化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４の特性値を以下に説明する。上記各値は、本明細書に記載する定義、請求項、又は実施形態のいずれにおいても適用可能であることは理解されよう。

本開示は、以下の式Ｉの化合物に関する。

例えば、Ｒ_１はＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、Ｒ_５は水素、Ｒ_６はフェニル又は５−クロロ−２−ピリジルである。

Ｒ_１は、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

更に、Ｒ_１は、例えば、Ｃ（Ｏ）ＳＯ_２Ｒ_８である。

更に、Ｒ_１は、例えば、以下に示すものであり、式中、Ｒ_７は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるフェニル又は２−ピリジニルである。一実施形態では、Ｒ_７はフェニルであってよい。

Ｒ_１は、例えば、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、アニリノホルムアルデヒド、及び５−クロロ−２−ピリジルアミノホルムアルデヒドからなる群から選択される。

例えば、Ｒ_２は、独立して、Ｆ又はＣｌからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルコキシである。Ｒ_２はメトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシであってよい。

更に、Ｒ_２はＮＺ_１Ｚ_２であってよい。例えばＲ_２は、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、及びフェニルスルホニルアミノであってよい。

更に、Ｒ_２は、例えば、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェノキシメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、及びフェニルスルホニルアミノからなる群から選択される。

Ｒ_３は、例えば、１−ナフチル−メチレン、１−ナフチルオキシメチレン、１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、２，３−キシリルメチレン、２，３−キシリルオキシ−メチレン、７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチル、及びｏ−トリル−メチレンからなる群から選択され、並びにＲ_４は、例えば、水素、アミノ、アセチルアミノ、及びメチルスルホニルアミノからなる群から選択される。

また、以下の式Ｉａの化合物等の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。

Ｒ_１は、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、アニリノホルムアルデヒド、及び５−クロロ−２−ピリジルアミノ−ホルムアルデヒドからなる群から選択される。

Ｒ_２は、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェノキシメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、及びフェニルスルホニルアミノからなる群から選択される。

Ｒ_３は、１−ナフチル−メチレン、１−ナフチルオキシメチレン、１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、２，３−キシリルメチレン、２，３−キシリルオキシ−メチレン、７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチル、及びｏ−トリル−メチレンからなる群から選択される。

Ｒ_４は、水素、アミノ、アセチルアミノ、及びメチルスルホニルアミノからなる群から選択される。

また、以下を特徴とする、式Ｉａの化合物等の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。

Ｒ_１は、（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド、（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド、アニリノホルムアルデヒド、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、及びカルボン酸からなる群から選択される。

Ｒ_２は、メトキシ、クロロ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、アセチルアミノ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ｍ−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、ベンゾイルアミノ、メチスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、及びアミノからなる群から選択される。

Ｒ_３は、（２，３−キシリル）メチル又は（１−ナフチル）メチル、ｐ−クロロフェニル）メチル、（２，３−キシリルオキシ）メチル又は（４−メチル−１−ナフチル）メチルからなる群から選択される。

Ｒ_４は、水素及びアミノからなる群から選択される。

Ｒ_１は、（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド、（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド、アニリノホルムアルデヒド、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド、及び５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群から選択される。

Ｒ_２は、メトキシ、クロロ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシ、アセチルアミノ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、エトキシ、及びアリルオキシからなる群から選択される。

Ｒ_３は、（２，３−キシリル）メチル又は（１−ナフチル）メチル、ｐ−クロロフェニル）メチル、（２，３−キシリルオキシ）メチル、及び（４−メチル−１−ナフチル）メチルからなる群から選択される。

Ｒ_４は、水素又はアミノが選択される。

Ｒ_１は、（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒドと（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒドからなる群から選択される。

Ｒ_２は、メトキシ、クロロ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、及びメトキシカルボニルアミノからなる群から選択される。

Ｒ_３は、（２，３−キシリル）メチル、（１−ナフチル）メチル及びｐ−クロロフェニル）メチルからなる群から選択される。

Ｒ_４は、水素及びアミノからなる群から選択される。

式Ｉａの化合物として、以下に記載する化合物又はその医薬的に許容される塩が例示される。下記の化合物は、対応する３Ｓ立体異性体、又は３Ｒ及び３Ｓ立体異性体の混合物として存在してもよい。

（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−７−メトキシ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（ｏ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（ｏ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（ｏ−トリル）メチル］−７−トリフルオロメトキシ−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−３−［４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］−７−メトキシ−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
［（３Ｒ）−５−アミノ−７−シクロプロポキシ−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル］アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル］アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル］（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−（メチルスルホニル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−（メチルスルホニルオキシ）−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−４−オキソ−７−（フェニルスルホニルオキシ）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−４−オキソ−７−（フェニルスルホニルアミノ）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
１−｛（３Ｒ）−３−アニリノカルボニル−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−（メチルスルホニルアミノ）−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−５−インダニルアミノ｝−１−エタノン；
１−｛（３Ｒ）−３−アニリノカルボニル−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−５−（メチルスルホニルアミノ）−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−７−インダニルアミノ｝−１−エタノン；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−４−オキソ−７−フェノキシ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−４−オキソ−７−トリフルオロメトキシ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（４−メチル−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロトルイジノ）ホルムアルデヒド；及び、
（３Ｒ）−７−（メチルスルホニルオキシ）−３−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン。

式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩として、以下に記載する化合物が例示される。下記の化合物は、対応する３Ｓ立体異性体、又は３Ｒ及び３Ｓ立体異性体の混合物として存在してもよい。

｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（５−キノリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；及び、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン。

｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
アニリノ｛７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
アニリノ｛７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド；
１−｛３−アニリノカルボニル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−７−インダニルアミノ｝−１−エタノン；
｛（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；及び、
（３Ｒ）−７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸。

更に、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩として、以下に記載する化合物が例示される。下記の化合物は、対応する３Ｓ立体異性体、又は３Ｒ及び３Ｓ立体異性体の混合物として存在してもよい。

｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；及び、
｛（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド。

｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；及び、
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド。

｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；及び、
｛（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド。

また、本開示により、以下の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。

アニリノ｛７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；及び、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン。

本明細書で定義する式Ｉの化合物等の本開示の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と、医薬的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体と、を含有する医薬組成物が提供される。

本明細書に記載する式Ｉの化合物等の本開示の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩は、治療における薬剤として用いることができる。

本明細書に記載する式Ｉの化合物等の本開示の化合物は、クラミジア感染症等の細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に有用であることが明らかになってきた。本明細書に記載のクラミジア感染症は、クラジミア・トラコマチス等のクラミジア属が関与する感染症であるとされる。特定の学説による制約を意図するものではないが、本明細書に記載する式Ｉの化合物は、クラジミア・トラコマチスの糖代謝を標的とすることで、クラジミア・トラコマチス後代の産生を阻止すると考えられる。

これにより、細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に用いる、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。上記細菌感染症は、例えば、グラム陰性、及び／又はグラム陽性の細菌が関与するものであり、一例としてクラミジア感染症が挙げられる。

また、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩の、細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に用いる薬剤製造への使用が提供される。上記細菌感染症は、例えば、グラム陰性、及び／又はグラム陽性の細菌が関与するものであり、一例としてクラミジア感染症が挙げられる。

また、細菌感染症を治療、予防、及び／又は緩和する方法であって、本明細書に記載する式Ｉの化合物等の化合物、そのいずれかの立体異性体、該立体異性体のいずれかの混合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、該治療、予防、及び／又は緩和を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与する方法が提供される。上記細菌感染症は、例えば、グラム陰性及び／又はグラム陽性の細菌が関与するものであり、一例としてクラミジア感染症が挙げられる。

本開示による化合物の医薬的に許容される塩の好適例として、十分に塩基性の本開示の化合物の酸添加塩が挙げられる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、２−メシチレンスルホン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、琥珀酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、１，２−エタンジスルホン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、又はニコチン酸等の無機又は有機酸を含む酸添加塩である。更に、本開示による化合物の医薬的に許容される塩の好適例として、十分に酸性の本開示の化合物の塩基添加塩が挙げられる。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム等の金属塩、アンモニウム塩、生理学的に許容される陽イオンを与える有機塩基を含む塩であり、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ヒドロキシエチルジエチルアミン、（ＩＲ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインデン−ｌ−アミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｌ−アルギニン、Ｎ−メチルＤ−グルカミン、リシン、又はアルギニン等の、四級アンモニウム水酸化物が含まれる。

本開示の特定の化合物は、溶媒和物又は水和物として存在し得る。本開示の範囲には、当然ながら、こうした溶媒和物又は水和物も全て含まれる。

また、本開示の化合物は、該化合物を構成する原子の１つ又は複数に、人工的な比率の原子同位体を更に含んでもよい。例えば、該化合物を、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ）、炭素−１４（^１４Ｃ）等の放射性同位元素で放射標識してもよい。本開示の化合物の同位変異体は、放射性の有無に関わらず、その全てが本開示の範囲に包含される。

本開示の化合物は、プロドラッグの形態で投与してもよい。更に、本開示の化合物は、クラミジア感染症等の細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に即して、別の治療剤と併用投与してもよい。その場合の組合せは、本開示の化合物と抗生物質のみで構成しても、これらを他剤に加えて含有させてもよい。

調製方法
本開示の化合物は、方式１〜１０に説明するように調製可能であり、構造上関連する化合物について説明したように調製することも可能である。各反応は、標準的な手順に沿って行っても、実験説明箇所に記載するように行ってもよい。

昇温条件での酸触媒作用下、足場物質である２−ピリドンを、メチル−１，３−チアゾリン−４−カルボキシレートとメルドラム酸誘導体間の縮合反応により構築してもよい。（スキーム１）。

ＤＣＭに投入したＢＢｒ_３を用いてＲ_２で脱メチル化を行うと、メチルエステルが部分的に加水分解される。Ｏ−アルキル化とこれに続くエステル混合物の加水分解により、アルキルエーテルが酸誘導体としてＲ_２に付与される（スキーム２）。

酸素存在下のニトロ化とその直後のニトロ化合物の還元反応により、Ｒ_４のアミノ置換基へのアクセスが得られる（スキーム３）。

Ｐｄ触媒作用を用いたボロン酸との鈴木カップリングにより、Ｒ_３位の機能付与が可能になる（スキーム４）。

ＨＢｒ／ＨＯＡｃでＣｂｚ保護を開裂した後、ハロゲン化アルキルでＮ−アルキル化又は還元的アミノ化を行うことでアルキルアミンが付与される。一方、ハロゲン化アシル又は塩化スホニルでＮ−アシル化を行うことで、異なるＺ_１及び／又はＺ_２置換基をもつカルバメート、カルボキサミド、及びスルフォンアミドへのアクセスが得られる（スキーム５）。

ＭｅＣＮ中でＮＣＳでの塩素処理と直後のＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（商標）を用いた脱臭素化により、Ｒ_２位にクロロが付与される（スキーム６）。

ＴＨＦ中のＬｉＯＨ、又はＬｉＢｒ、Ｅｔ_３Ｎ、湿潤ＭｅＣＮ中でメチルエステルを加水分解することにより、カルボン酸が得られる。Ｔ３Ｐ、ＭｅＣＮ／ＥｔＯＡｃ中のピリジン、又はＤＣＭ中のＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡを用いたアミドカップリングにより、対応するアミド類が得られる（スキーム７）。

スキーム８により、オキサジアゾール及びトリアゾールがカルボン酸から調製された。

更に、本開示の化合物は、スキーム９又はスキーム１０に示すように調製してもよい。

特定の中間物を、本開示による式Ｉの化合物等の化合物の合成に用いてもよい。本開示は、本開示による式Ｉの化合物等の化合物の製造における上記中間物及び／又はその使用も対象としている。該中間物として、以下の化合物が例示される。

（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−アセチルアミノ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；及び
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸。

更に、上記中間物の他の例として、以下の化合物が例示される。

（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−６−（クロロメチル）−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；及び
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル。

本明細書では、特に別段の指定がない限り、化学化合物と各基の名称及び図示は、ＣｈｅｍＤｏｏｄｌｅのバージョン７．０．１又は７．０．２を用いて作成した。名称と図示が一致しない場合、化学構造を正しいものとして捉える。

上述した化合物である７−（ナフタレン−１−イルメチル）−８−シクロプロピル−５−オキソ−Ｎ−フェニル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＫＳＫ１２０）は、ＣｈｅｍＤｏｏｄｌｅの名称である９−アニリノカルボニル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−２−ワンに対応している。

本開示を以下の実施例により説明する。但し、本開示は以下の実施例に限定されない。

略語
ＡＴＣＣアメリカンタイプカルチャーコレクション
Ｂｎベンシル
Ｃｂｚカルボキシベンジル
ＤＡＰＩ４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール
ＤＣＣジシクロカルボイミド
ＤＣＥ１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦジメチルフォルムアミド
ＤＰＰＡジフェニルホスホリルアジド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＢｓクラジミア・トラコマチス基本小体
ＥＳＩ−ＴＯＦＩエレクトロスプレーイオン化−等時性飛行時間
ＦＩＴＣイソチオシアン酸フルオレセイン
ＨＡＴＵ１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾロ［４，５ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホ
スファート
ＨＥＰＥＳ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
緩衝剤
ＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ高解像度質量分析
ＩＦＵ感染形性単位
ＩＵＰＡＣ国際純正・応用化学連合
ＭＯＩ多重感染
ＭＷマイクロ波
ＮＭ核磁気共鳴
ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ［１，３−Ｂｉｓ（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミ
ダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム
（ＩＩ）ジクロリド、ＣＡＳ番号９０５４５９−２７−０
ＲＰＭＩロズウェルパーク記念研究所培地
ＳＰＧコハク酸、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、グリシン緩衝剤
ＴＢＴＵＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１
−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
Ｔ３Ｐ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサ
トリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド溶液

化学作用
特に別段の指定がない限り、使用した試薬及び溶媒は全て市販のものをそのまま用いた。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンは、使用前に、活性酸化アルミナに通した後、３Åモレキュラーシーブで乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、及びＤＭＦは、溶媒乾燥システム（ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＴＨＦ乾燥剤、中性アルミナ、ＤＭＦ乾燥剤、イソシアネート洗浄集塵器を設けた活性モレキュラーシーブ）で乾燥させ、各々の反応前に新たに採集した。ＮａＨは、使用前にペンタンで予洗し、真空乾燥した。マイクロ波合成装置である「ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ」を用い、内部赤外線プローブで温度をモニタリングしながら密閉容器でマイクロ波により反応させた。ＴＬＣをアルミニウム含有シリカゲル板（中央均孔径値６０Å）上で行い、２５４ｎｍの紫外線で検出した。平均粒径が５０μＭのシリカゲル（４０〜６５μＭの範囲、孔径５３Å）を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、展開溶媒を各ブラケットで得た。２５０×２１．５ｍｍのＮｕｃｌｅｏｄｕｒ（登録商標）Ｃ１８ＨＴＥＣ（粒径５μＭ）カラムを備えるシステムで、２０ｍＬ／分の流速と２２０ｎｍでの検出により、分取ＨＰＬＣによる精製を行った。偏光計により、２５℃、５８９ｎｍで施光度を測定した。^１Ｈ及び^１３ＣＮＭＲスペクトルを４００又は６００ＭＨｚの分光計に２９８Ｋで記録し、溶媒の残余ピークを内標準（ＣＤＣｌ_３：δ_Ｈ＝７．２６ｐｐｍ、δ_Ｃ＝７７．１６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ_Ｈ＝２．５０ｐｐｍ、δ_Ｃ＝３９．５０ｐｐｍ）として用いて検量した。ギ酸ナトリウムを検量用薬品として、質量分析計によりＥＳＩ−ＴＯＦ（ＥＳＩ＋）でＨＲＭＳを行った。各化合物を、ＣｈｅｍＤｏｏｄｌｅのバージョン７．０．１又は７．０．２により、ＩＵＰＡＣ命名法により命名した。

特に別段の指定がない限り、本明細書に記載する方式のいずれかに従って、又は該方式のいずれかと同様に、以下の各実施例を調製した。

実施例１
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド

実施例２
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド

実施例３
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド

実施例４
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド

実施例５
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド

実施例６
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド

実施例７
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド

実施例８
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド

実施例９
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド

実施例１０
｛（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド

実施例１１
｛（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド

実施例１２
｛（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド

実施例１３
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド

実施例１４
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン

実施例１５
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン

実施例１６
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン

実施例１７
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド

実施例１８
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド

実施例１９
アニリノ｛７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド

実施例２０
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド

実施例２１
｛（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド

実施例２２
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン

実施例２３
アニリノ｛７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド

実施例２４
｛（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド

実施例２５
アニリノ｛７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド

実施例２６
１−｛３−アニリノカルボニル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−７−インダニルアミノ｝−１−エタノン

実施例２７
｛（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド

実施例２８
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

実施例２９
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

実施例３０
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

実施例３１
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

実施例３２
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

実施例３３
（３Ｒ）−７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸。

以下の中間体は、別の方法を明言していない限り、本書面に記述したように製造され、本開示の化合物の合成に用いられた。

中間体１
（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

中間体２
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

中間体３
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

中間体４
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

中間体５
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１，３ａ−ジアザ−３−インダンカルボン酸

中間体６
（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

中間体７
（３Ｒ）−７−アセチルアミノ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

中間体８
（３Ｒ）−７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

中間体９
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

中間体１０
６−［（ｐ−シクロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１，３ａ−ジアザ−３−インダンカルボン酸

中間体１７は、国際公開ＷＯ２０１４／１８５８５３号公報の記載に従って製造した。

中間体１１
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１，３ａ−ジアザ−３−インダンカルボン酸

中間体１８は、国際公開ＷＯ２０１４／１８５８５３号公報の記載に従って製造した。

中間体１２
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体１３
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

中間体１４
（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体１５
（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸

中間体１６
（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体１７
（３Ｒ）−６−（クロロメチル）−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体１８
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体１９
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体２０
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体２１
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体２２
（３Ｒ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体２３
（３Ｒ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体２４
（３Ｒ）−７−アミノ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体２５
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１，３ａ−ジアザ−３−インダンカルボン酸メチル

中間体２６
（４Ｒ）−２−（メトキシメチル）Δ ^２ −１，３−チアゾリン−４−カルボン酸メチル

中間体２７
（４Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）Δ ^２ −１，３−チアゾリン−４−カルボン酸メチル

中間体２８
（４Ｒ）−２−［（メチルスルホニル）メチル］Δ ^２ −１，３−チアゾリン−４−カルボン酸メチル

中間体２９
（４Ｒ）−２−［（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］Δ ^２ −１，３−チアゾリン−４−カルボン酸メチル

中間体３０
５−［１−ヒドロキシ−２−（２，３−キシリル）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン

中間体３１
５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン

中間体３２
５−［１−ヒドロキシ−２−（１−ナフチル）エチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン

中間体４０は、Ｙ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｙ．；Ｏｈｎｉｓｈｉ，Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８７，３５，１８６０−１８７０の記載に従って製造した。

材料及び方法
細胞培養、クラジミア・トラコマチス感染症、クラジミア・トラコマチス感染力の判定
ヒーラ細胞を、クラジミア・トラコマチスの血液型亜型ＬＧＶ−Ｌ２に０．３のＭＯＩで感染させた。ＤＭＳＯに投入した被試験化合物の異なる希釈物を含有するＲＰＭＩ培地を１ｈｐｉで加えた。各種化合物をＤＭＳＯ中で２０ｍＭの濃度に溶解後、ＲＰＭＩ培地で希釈し、２．５〜１００μＭで加えた。４４〜４８時間の培養後、滅菌した低温蒸留水を加えて細胞を浸透圧により溶解し、感染性ＥＢ後代を放出した。５×ＳＰＧを加えて浸透圧を均等化し、ａ１×ＳＰＧの等浸透圧状態とした。同等量のＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）（ギブコ／インビトロゲン）を溶解物に加え（収量、１：１倍率の希釈）、得られた混合物の１０倍の系列希釈により、新たなヒーラ細胞を感染させた。接種物を１ｈｐｉでＲＰＭＩ培地と置き換え、定着・染色に先立って、感染を４４〜４８時間進行させた。メタノールを５分間加えて定着させた後、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。クラミジア属含有物を、ウサギ抗クラミジア一次抗体（社内で生成）とドンキー抗ウサギＦＩＴＣ標識二次抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）で染色した。細胞とクラミジアのＤＮＡを、ＤＡＰＩを加えることで染色した。染色細胞をＡｒｒａｙＳｃａｎ自動スキャナー（ＡｒｒａｙＳｃａｎＶＴＩＨＣＳ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で分析し、データを、治療後感染症におけるＩＦＵ数の、ＤＭＳＯ処理感染症のコントロールにおけるＩＦＵ数に対する相対数として提示した。

生物学的データ
２．５μＭ、１０μＭ、５０μＭ、１００μＭの各濃度で、感染性クラミジア後代の抑制について、実施例１〜３３の化合物の試験を行った。本明細書では、μＭはマイクロモルを表す。本開示の化合物について、表１の被試験濃度のいずれか１つを用いて感染性クラミジア後代が５０％以上抑制された場合、抗菌作用があるとした。

Claims

式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩：

式中、
Ｒ_１は、以下からなる群から選択され、
ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、
ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＳＯ_２Ｒ_８、及び
ｄ）

Ｒ_２は、以下からなる群から選択され、
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＮＺ_１Ｚ_２、
ｃ）Ｆ及びＣｌからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、
ｄ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ、及びフェニルＳＯ_２Ｏからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるシクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、フェニルオキシ、２−ピリジニルオキシ、又は４−ピリジニルオキシ、
ｅ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルＳ（Ｏ）、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルＳ（Ｏ）_２、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、又はフェニルＳ（Ｏ）_２、
ｆ）３、４、又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される２−ピリジニルＳ（Ｏ）_２、
ｇ）２、３、又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される４−ピリジニルＳ（Ｏ）_２、
ｈ）Ｃｌ又はＦ、並びに
ｉ）ＣＦ_３；

Ｒ_３は、以下からなる群から選択され、
ａ）各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣＸ_１Ｘ_２フェニル、ＣＨ_２Ｏフェニル、ＣＸ_１Ｘ_２−（２）−ピリジル、ＣＸ_１Ｘ_２−（３）−ピリジル、又はＣＸ_１Ｘ_２−（４）−ピリジル、
ｂ）１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、
ｃ）１−ナフチル−メチレン又は１−ナフチル−４−メチル−メチレン、及び
ｄ）７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチレン；

Ｒ_４は、以下からなる群から選択され、
ａ）水素、及び
ｂ）ＮＹ_１Ｙ_２；

上述の定義において、
Ｒ_５は、水素若しくはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す、又は
Ｒ_５は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるフェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表し；

Ｒ_６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又はＣ_１−Ｃ_６シクロアルキルを表し；

Ｒ_７は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるフェニル又は２−ピリジニルを表し；

Ｒ_８は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル、フェニル、２−ピリジニル、又は４−ピリジニルを表し；

Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、又はＮＨ_２を表し；

Ｙ_１及びＹ_２は、各々独立して、水素、メチル、若しくはＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２を表すか、又はＹ_１及びＹ_２は、共同して、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２若しくはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２を形成し；

Ｚ_１及びＺ_２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２、若しくはフェニルＳ（Ｏ）_３を表すか、又はＺ_１及びＺ_２は、共同して、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、若しくはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２を形成し；

但し、前記式（Ｉ）の化合物は、（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、（３Ｒ）−６−［（１，３−ジオキサ−５−インダニル）メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、又は（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸ではない。
式Ｉａの化合物である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_１はＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_５は水素であり、且つＲ_６はフェニル又は５−クロロ−２−ピリジルである、請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_１はＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_１はＣ（Ｏ）ＳＯ_２Ｒ_８である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_１は、

であり、
式中、Ｒ_７は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換されるフェニル又は２−ピリジニルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_７はフェニルである、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_２はＯＨである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_２はＮＺ_１Ｚ_２である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_２は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ、及びフェニルＳＯ_２Ｏからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるシクロプロポキシ、フェニルオキシ、２−ピリジニルオキシ、又は４−ピリジニルオキシである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_２は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルＳ（Ｏ）、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルＳ（Ｏ）_２、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、又はフェニルＳ（Ｏ）_２である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_２は、３、４、又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される２−ピリジニルＳ（Ｏ）_２である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_２は、３、４、又は５位において、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される０、１、又は２個の置換基で置換される４−ピリジニルＳ（Ｏ）_２である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_２は、独立して、Ｆ又はＣｌからなる群から選択される０、１、２、又は３個の置換基で置換されるＣ_１−Ｃ_４アルコキシである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_２は、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ、ＰｈＳＯ_２Ｏ、メチルチオ、メチルＳ（Ｏ）、メチルＳ（Ｏ）_２、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、フェニルＳ（Ｏ）_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｍｅ、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｍｅ、及びＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_３は、２，３−キシリルメチレン、２，３−キシリルオキシメチレン、１−ナフチルメチレン、１−ナフチルオキシメチレン、１，３−ジオキサ−５−インダニル−メチレン、７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−９−イル−メチレン、ｏ−トリル−メチレン、５−キノリル−メチレン、及びｐ−クロロフェニル−メチレンからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ_４は、水素、ＮＨ_２、又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
以下から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩：
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（３−フルオロ−５−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（ｐ−トルイジノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
（３Ｒ）−７−メトキシ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリルオキシ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ホルムアルデヒド；
アニリノ｛７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド；
｛（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
アニリノ｛７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド；
１−｛３−アニリノカルボニル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−７−インダニルアミノ｝−１−エタノン；
｛（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝アニリノホルムアルデヒド；
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；及び
（３Ｒ）−７−（イソプロピルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸。
治療有効量の先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体を含む、医薬組成物。
治療における薬剤として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
前記細菌感染症はクラミジア感染症である、請求項２２に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩。
細菌感染症の治療、予防、及び／又は緩和のための薬剤の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
前記細菌感染症はクラミジア感染症である、請求項２４に記載の使用。
細菌感染症を治療、予防、及び／又は緩和する方法であって、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与する、方法。
前記細菌感染症はクラミジア感染症である、請求項２６に記載の方法。
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の合成に使用するための中間物であって、前記中間物は：
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−アセチルアミノ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−６−（クロロメチル）−７−メトキシ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；及び
（３Ｒ）−７−アミノ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル；
からなる群から選択される、中間物。
請求項１〜１９又は２８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の合成に使用するための中間物であって、前記中間物は、
（３Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−５−アミノ−７−メトキシ−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（メトキシカルボニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−アセチルアミノ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（メチルスルホニルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸；及び
（３Ｒ）−７−クロロ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
からなる群から選択される、中間物。
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造のための、請求項２８又は２９に記載の中間物の使用。