JP2017533221A - ユビキチン活性化酵素阻害物質及び放射線の投与 - Google Patents
ユビキチン活性化酵素阻害物質及び放射線の投与 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017533221A JP2017533221A JP2017523500A JP2017523500A JP2017533221A JP 2017533221 A JP2017533221 A JP 2017533221A JP 2017523500 A JP2017523500 A JP 2017523500A JP 2017523500 A JP2017523500 A JP 2017523500A JP 2017533221 A JP2017533221 A JP 2017533221A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- administered
- radiation
- weeks
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000005855 radiation Effects 0.000 title claims abstract description 140
- 102000018478 Ubiquitin-Activating Enzymes Human genes 0.000 title abstract description 25
- 108010091546 Ubiquitin-Activating Enzymes Proteins 0.000 title abstract description 25
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 title 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 143
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 136
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 55
- -1 3- (trifluoromethylthio) phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- FIYXUOWXHWJDAM-UHFFFAOYSA-N methyl sulfamate Chemical compound COS(N)(=O)=O FIYXUOWXHWJDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003236 esophagogastric junction Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 129
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 22
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 13
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CKLJHTSLMLGPRT-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-amine Chemical compound FC(F)(F)SC=1C=C(C=CC=1)C1=NNC(=C1)N CKLJHTSLMLGPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QIVZVVWTITVQCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-methoxysulfonylcarbamate Chemical compound S(=O)(=O)(NC(=O)OC(C)(C)C)OC QIVZVVWTITVQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- XMAZZCRETINIAM-UHFFFAOYSA-N 7-(benzotriazol-1-yl)-2-[3-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound FC(SC=1C=C(C=CC=1)C1=NN2C(N=CC=C2N2N=NC3=C2C=CC=C3)=C1)(F)F XMAZZCRETINIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 5
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 5
- KJDAGXLMHXUAGV-DGWLBADLSA-N [(1r,2r,3s,4r)-2,3-dihydroxy-4-[[2-[3-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino]cyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COS(=O)(=O)N)C[C@H]1NC1=CC=NC2=CC(C=3C=C(SC(F)(F)F)C=CC=3)=NN12 KJDAGXLMHXUAGV-DGWLBADLSA-N 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- MMPIJUIKXKVYPY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-[[[5-[3-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl]amino]methylidene]-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(=CNC2=CC(=NN2)C2=CC(SC(F)(F)F)=CC=C2)C(=O)O1 MMPIJUIKXKVYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBNFEDQLGZBURV-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=NC2=CC(=NN12)C1=CC(SC(F)(F)F)=CC=C1 Chemical compound OC1=CC=NC2=CC(=NN12)C1=CC(SC(F)(F)F)=CC=C1 LBNFEDQLGZBURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 4
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000005849 sulfamoylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000016992 lung adenocarcinoma in situ Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 3
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKCIQPUIDHPJSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetramethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C)=C1C BKCIQPUIDHPJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- FBCVGFUTNJCPEI-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-[3-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound O=C(CC#N)C1=CC(=CC=C1)SC(F)(F)F FBCVGFUTNJCPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000662020 Homo sapiens Ubiquitin-like modifier-activating enzyme 6 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108010068086 Polyubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 2
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037939 Ubiquitin-like modifier-activating enzyme 6 Human genes 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- XGZKIHADJXCUGP-YYJTYPBFSA-N [(3aS,4R,6R,6aR)-4-amino-2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl]methanol hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)O[C@H]2[C@H](N)C[C@H](CO)[C@H]2O1 XGZKIHADJXCUGP-YYJTYPBFSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002786 image-guided radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002721 intensity-modulated radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000002720 stereotactic body radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009199 stereotactic radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MSYMKEYWUWVZQY-TWGQIWQCSA-N (4z)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-[(5-nitrofuran-2-yl)methylidene]pyrazolidine-3,5-dione Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=C\1C(=O)N(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)NC/1=O MSYMKEYWUWVZQY-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVGAPIVNQABETQ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethylsulfanyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(SC(F)(F)F)=C1 IVGAPIVNQABETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011455 3D conformal radiation therapy Methods 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUYKLSOQDZXLR-UHFFFAOYSA-N 5-[[[5-[3-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl]amino]methylidene]-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound FC(SC=1C=C(C=CC1)C1=NNC(=C1)NC=C1C(OCOC1=O)=O)(F)F KSUYKLSOQDZXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010073128 Anaplastic oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPQBSPIAPQTOS-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[As](O)(O)=O.C(CO)(=O)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[As](O)(O)=O.C(CO)(=O)N HBPQBSPIAPQTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXLGJDUUQAUNP-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)Cl.FC(SC=1C=C(C=CC1)C1=NN2C(N=CC=C2O)=C1)(F)F Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)Cl.FC(SC=1C=C(C=CC1)C1=NN2C(N=CC=C2O)=C1)(F)F ZCXLGJDUUQAUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000013601 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Human genes 0.000 description 1
- 108010026653 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062878 Gastrooesophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710103773 Histone H2B Proteins 0.000 description 1
- 102100021639 Histone H2B type 1-K Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXCDLHWJRYFSPP-UHFFFAOYSA-N OC(N1N=C2)=CC=NC1=C2C(C=CC=C1)=C1SC(F)(F)F Chemical compound OC(N1N=C2)=CC=NC1=C2C(C=CC=C1)=C1SC(F)(F)F JXCDLHWJRYFSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038270 Refractory anaemia with an excess of blasts Diseases 0.000 description 1
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 208000032411 Refractory with Excess of Blasts Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100030441 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 Z Human genes 0.000 description 1
- 101710192875 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 Z Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000023549 cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002020 clemizole Drugs 0.000 description 1
- 229940030792 clinac Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006974 gastroesophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004528 gastrointestinal lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000011361 granulated particle Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000013529 heat transfer fluid Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000026535 luminal A breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026534 luminal B breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATNDGAOMJXEXOK-UHFFFAOYSA-N n-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylsulfonyl)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanimidate;1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CN2CCN1CC2.C1CN2CC[N+]1(S(=O)(=O)[N-]C(=O)OC(C)(C)C)CC2 ATNDGAOMJXEXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000017128 negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000026447 protein localization Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N5/1077—Beam delivery systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N2005/1092—Details
- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本明細書に記載される療法剤はいずれも、薬学的に許容される塩の形態を取り得る。いくつかの実施形態において、そのような塩は、無機または有機の酸または塩基に由来する。好適な塩の概観については、例えば、Berge et al.,J.Pharm. Sci.,1977,66,1−19 and Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,A.Gennaro(ed.),Lippincott Williams & Wilkins(2000)を参照されたい。
別の態様において、本開示は、化合物1またはその薬学的に許容される塩を作製するためのプロセスを提供する。化合物1または薬学的に許容される塩の大規模生産のための好適なプロセスが本明細書に開示される。
a)化合物9、またはそれらの塩、溶媒和物、若しくは水和物を、
略語
別段の記載のない限り、1H NMRスペクトルは、Varian 300MHzを使用して得た。別段の記載のない限り、HPLCは、Agilent 1100シリーズ上で得、UPLCは、Water Acuity Systemsにより得た。
ステップA:3−((トリフルオロメチル)チオ)ベンゾエート
ジメチル炭酸塩(68mL)に、3−((トリフルオロメチル)チオ)安息香酸(100g、Beta Pharma Scientific)及び触媒量の硫酸(2.4mL)を添加した。次いでこの混合物を5時間90℃に加熱した。次いで反応物を室温まで冷まし、重炭酸ナトリウム(1.0L)でクエンチした。水層まではエチルアセテート(1.0L)を有した。相を分離し、このプロセスをエチルアセテート(1.0L)を使用して繰り返した。有機層を1つに合わせ、ロトバップ(rotovap)で濃縮して淡橙色の油を得た。メチル3−((トリフルオロメチル)チオ)ベンゾエート(105g、99%)を粗で次の反応に進めた。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 3.99 (s, 3 H) 7.49 − 7.58 (m, 1 H) 7.85 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 8.17 (dt, J=7.69, 1.43 Hz, 1 H) 8.32 − 8.44 (m, 1 H)。
テトラヒドロフラン(1.0L)中のメチル3−((トリフルオロメチル)チオ)ベンゾエート(100.0g)に、アセトニトリル(44.2mL、847mmol)及び1M(THF中)カリウムtert−ブトキシド(95.01g)を添加した。反応は、HPLC分析により10分で完了した。この反応物を1M HCl(1.0L)でクエンチし、次いで(1.0L)のエチルアセテートで3回抽出した。次いで、3−オキソ−3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)プロパンニトリルを有する有機層を乾燥するまで濃縮した。この物質(100.0g、96.3%)を、粗でさらなる精製に進めた。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 4.12 (s, 2 H) 7.51 − 7.75 (m, 1 H) 7.89 − 8.01 (m, 1 H) 8.01 − 8.10 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H)
エタノール(1000.0mL)中の3−オキソ−3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}プロパンニトリル(100.0g)に、ヒドラジン水和物(59.52mL)を添加した。この反応物を1時間100℃に加熱し、その時点でHPLC分析は、反応が完了したことを示した。この反応物をロトバップ上で乾燥するまで濃縮して、茶色の油を得た。油をエチルアセテート(1.0L)中に取り入れ、水(1.0L)で抽出した。相を分離し、有機相を濃縮した。濃縮時に3−{3−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}−1H−ピラゾール−5−アミンを得た(80.8g、収率=76.4%)。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 5.95 (s, 1 H) 6.73 (br s, 1 H) 7.13 − 7.34 (m, 2 H) 7.42 − 7.74 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H)。
ステップ1:(2,2−ジメチル−5−(((3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチレン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン)
オルトギ酸トリメチル(2.0L)に、20℃及び窒素ブランケット下で、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(361.35g)を添加した。結果として生じた白色懸濁液は数分以内に透明になり、これを15分かけて85℃に加熱した。この反応物を120分間85℃に保持した。反応物を加熱及び撹拌している間、別の溶液3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(500.0g)を作製した。4L RBFに3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(500.0g)を添加し、次いでオルトギ酸トリメチル(1.4L)をこの固体に添加した。この溶液を混合して固体を溶解すると、暗褐色の溶液が生じた。3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(オルトギ酸トリメチル中約1.8L)の溶液を、反応温度を85℃に維持したまま30分かけて反応器に添加した。次いで反応物を20分間撹拌すると、溶液中に白色固体を形成した。20分後、反応物の試料採取をすると、UPLCは、3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミンの2,2−ジメチル−5−(((3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチレン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンへの完全な変換を示した。この反応物を20分かけて20℃まで冷まし、さらに20分間その温度に維持した。この時点で、高粘度の白色スラリーが形成されており、この反応物をNutcheフィルタを使用して15分かけてろ過した。反応器を1Lのエチルアセテートで洗浄し、次いでこの溶液をろ過ケークと混合し、ろ過により除去した。ケークを約40分間フィルタ上で乾燥させ、次いで真空オーブンへ移して、完全真空下で一晩(16時間)40℃で加熱した。次いでこの反応物をHPLC及びNMRにより分析し、2,2−ジメチル−5−(((3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチレン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(635.3g、79%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.68 (s, 6 H) 7.05 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 7.64 − 7.77 (m, 2 H) 7.77 − 8.03 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.72 (d, J=14.36 Hz, 1 H) 11.35 (d, J=14.66 Hz, 1 H) 13.47 (s, 1 H)。
1,2−ジクロロベンゼン(6.3L)中の2,2−ジメチル−5−(((3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチレン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(615.00g)の溶液を10分間周囲温度で撹拌した。次いでこの溶液を75分かけて150℃に加熱した。反応物をこの温度に16時間維持した。16時間後に試料を採取し、UPLC分析は、2,2−ジメチル−5−(((3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチレン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンの2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オルへの完全な変換を示した。反応物を130分かけて20℃まで冷ました。この時点で、高粘度の白色スラリーが形成されており、この反応物をNutcheフィルタを使用して15分かけてろ過した。反応器を1.8Lのアセトニトリルで洗浄し、次いでこの溶液をろ過ケークと混合し、次いで溶媒をろ過により除去した。ケークを約40分間フィルタ上で乾燥させ、次いで真空オーブンへ移して、完全真空下で一晩(16時間)40℃で加熱した。次いでこの反応物をHPLC及びNMRにより分析し、2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オル(331.2g、72%)を得た。1H NMR (300 MHz, メタノール−d4) δ ppm 6.55 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 8.40 − 8.52 (m, 1 H) 8.53 − 8.64 (m, 1 H) 8.69 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 9.01 (dt, J=7.77, 1.39 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 13.34 (s, 1 H)。
0℃のアセトニトリル(3000mL)及びトリエチルアミン(403.00mL)中の2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オル(30.00g)、ベンゾトリアゾール(287.02g)の溶液に、塩化ホスホリル(108mL)を窒素ブランケット下で<10℃を維持しながら緩徐に添加した。次いで反応物を45分かけて80℃まで温め、240分間撹拌した。HPLCは、出発物質の完全な消費を示した。温度を80℃に維持しながらこの反応混合物にアセトニトリル(3000mL)を添加した。次いで反応物を80分かけて20℃まで冷ました。次いで反応物を14時間周囲温度で撹拌した。この時点で、高粘度のスラリーが形成されており、この反応物をNutcheフィルタを使用して15分かけてろ過した。反応器を900mLのアセトニトリルで2回洗浄し、次いでこの溶液をろ過ケークと混合し、次いで溶媒をろ過により除去した。ケークを約40分間フィルタ上で乾燥させ、次いで真空オーブンへ移して、完全真空下で一晩(16時間)40℃で加熱した。次いで反応物をHPLC及びNMRにより分析し、1−(2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール:トリエチルアミン:塩酸塩複合物(1:1.25:1.25モル:モル:モル)(438.1g、83%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.33 Hz, 12 H) 3.07 (qd, J=7.28, 4.84 Hz, 8 H) 7.60 − 7.78 (m, 6 H) 7.80 − 7.87 (m, 1 H) 8.15 (dt, J=7.99, 1.28 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.33 (dt, J=8.14, 0.92 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=4.69 Hz, 1 H)。
反応器に1−(2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール:トリエチルアミン:塩酸塩複合物(1:1.25:1.25モル:モル:モル)(430.0g)及び((3aR,4R,6R,6aS)−6−アミノ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メタノール塩酸塩(209.0g)を添加し、次いでトリエチルアミン(2103mL)を添加した。次いで反応物を窒素ブランケット下で80℃に加熱した。360分後、HPLC分析は、反応混合物が<1%の出発物質を含有することを示し、反応物を60分かけて20℃まで冷ました。反応物にエチルアセテート(3.5L)及び水(3.5L)を添加した。10分間撹拌した後、相を分離し、水層をエチルアセテート(3.5L)で抽出した。有機層を1つに合わせ、濃縮して暗褐色の油を形成した。アセトニトリル(4.5L)を添加し、この溶液を乾燥するまで濃縮して橙色の固体を得た。固体を水(4.3L)と共に反応物へと戻し、50℃に加熱し、20分間撹拌した。白色の固体がこの熱溶液中に形成され、それをNutcheフィルタを使用して15分かけてろ過により単離した。固体を真空下で15分間、フィルタ上で乾燥させ、次いで50℃でアセトニトリル(4.0L)中に溶解した。この溶液を15分間撹拌した。次いで溶液をフリット漏斗に通してろ過して加水分解固体副産物を除去し、この溶液を乾燥するまで濃縮した。固体を完全真空の真空オーブン内で一晩乾燥させた(40℃、16時間)。次いで反応物をHPLC及びNMRにより分析して、((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メタノール(349.2g、88%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.25 (s, 3 H) 1.47 (s, 3 H) 1.76 − 1.90 (m, 1 H) 2.25 (br d, J=3.22 Hz, 1 H) 2.33 − 2.47 (m, 1 H) 3.46 − 3.67 (m, 2 H) 4.08 (br d, J=5.57 Hz, 1 H) 4.48 − 4.64 (m, 2 H) 5.19 (t, J=4.40 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.58 − 7.71 (m, 1 H) 7.72 − 7.80 (m, 1 H) 8.12 − 8.24 (m, 2 H) 8.31 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H)。
((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メタノール(6.0g)を、2−メチルテトラヘドラフラン(60.0mL)中に溶解し、この溶液にp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(5.9g)を添加した。これが沈殿物を形成し、この白色スラリーに(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクト−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩i(17.0g)を添加した。HPLCが<1%の((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メタノール残留出発物質を示すまで(約300分)、混合物を周囲温度で撹拌した。反応物を水(60mL)でクエンチし、相を分離した。有機層にアセトニトリル(60mL)を添加し、混合物を50℃でロトバップを使用して約60mLまで濃縮した。混合物を室温まで冷まし、一晩撹拌した。この間、白色スラリーが形成された。白色固体を中型フリットフィルタを使用して濾過した。固体を完全真空の真空オーブン内で一晩乾燥させた(40℃)。次いで反応物をHPLC及びNMRにより分析して、((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メチルtert−ブトキシカルボニルスルファメート(5.03g、68%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.26 (s, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 1.51 (s, 3 H) 2.33 − 2.48 (m, 2 H) 3.30 (br s, 1 H) 4.06 − 4.21 (m, 1 H) 4.29 (d, J=5.28 Hz, 2 H) 4.52 (dd, J=7.18, 5.13 Hz, 1 H) 4.76 (dd, J=7.18, 4.54 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=5.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.63 − 7.72 (m, 1 H) 7.74 − 7.82 (m, 1 H) 8.01 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 8.31 (dt, J=7.84, 1.36 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 11.92 (br s, 1 H)
0℃のアセトニトリル(11mL)中の((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メチルtert−ブトキシカルボニルスルファメート(2.0g)の溶液に、温度を10℃未満に維持しながらリン酸(11mL)を添加した。この混合物を周囲温度まで温め、4時間撹拌した。この時、HPLC分析は、<1%の((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メチルtert−ブトキシカルボニルスルファメート出発物質または反応中間体が残留することを示した。反応物に、エチルアセテート(11mL)及び水(11mL)及び飽和Na2CO3(10mL)を滴加した。この添加が完了した後、飽和Na2CO3をpHが6〜7の間になるまで添加した。相を分離し、有機層にアセトニトリル(30mL)を添加し、混合物をロトバップ上で約16mLまで濃縮した。混合物を一晩攪拌した。この間、白色スラリーが形成された。白色固体を中型フリットフィルタを使用して濾過した。固体を完全真空の真空オーブン内で一晩乾燥させた(40℃)。次いで反応物をHPLC及びNMRにより分析して、((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(1.5g、84%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.44 − 1.61 (m, 1 H) 2.20 − 2.42 (m, 2 H) 3.78 (q, J=4.50 Hz, 1 H) 3.90 − 4.09 (m, 3 H) 4.09 − 4.22 (m, 1 H) 4.80 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=5.57 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.48 (s, 2 H) 7.62 − 7.72 (m, 1 H) 7.77 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 8.31 (dt, J=7.70, 1.43 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H)。
ステップ1:(2,2−ジメチル−5−(((3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチレン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン)
20℃の窒素ブランケット下で、メルドラム酸(18.6Kg)及びイソプロパノール(33L)を100Lグラスライニング反応器に入れた。オルトギ酸トリメチル(15.5Kg(16.0L))及びイソプロパノール(11L)を添加し、混合物を40分間80℃に加熱し、それにより少量のメタノールを留去した(<0.5L)。混合物を2時間80℃で撹拌した。別個の160Lグラスライニング反応器中、窒素下、20℃で、3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(上記の様式で調製した)を、イソプロパノール(10.9kg、42.0mmol)と混合し、60分以内に80℃まで加熱した。100L反応器の内容物を160L反応器中の反応混合物内へ80℃で移し、それは3分後に完了した。反応混合物を30分間78℃で撹拌し、次いでこの反応物を60℃まで冷ました。HPLC分析は、反応が99.56%完了したことを示した(生成物%/(生成物%+出発物質%)。反応混合物を100分以内に20℃まで冷まし、次いでこの混合物を20℃でさらに100分間撹拌した。次いで、懸濁液を圧力フィルタ上に移した。1.2バール窒素で、固体をフィルタ上に収集した。ろ過ケークをエチルアセテートで4回洗浄した(各回18L)。湿潤ケークを、窒素/真空(200〜100mbar)の微流を使用して、フィルタ上で20℃で17時間乾燥させた。湿潤生成物(14.7kg)をロータバップでおよそ24時間40〜50℃でさらに乾燥させた。11.75kgの粗表題化合物を得た(収率68%)。NMRスペクトルは、実施例2で上に記載したものと一致した。
窒素下20℃で、(2,2−ジメチル−5−(((3−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)メチレン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン)を反応器に入れた。1,2−ジクロロベンゼン(117L)を添加した。懸濁液を90分間147℃に加熱して溶液を得、次いでそれを18時間147℃で撹拌した。試料採取の前に、反応物を60℃まで冷ました。HPLC分析は、反応が92.28%完了したことを示した(生成物%/(生成物%+出発物質%)。混合物を147℃まで再度加熱し、この温度でさらに5時間撹拌した。HPLC分析は、反応が96.51%完了したことを示した(生成物%/(生成物%+出発物質%)。次いで、混合物を20℃で48時間撹拌し、次いでそれを147℃に再度加熱し、この温度で5時間撹拌した。試料採取の前に、反応物を60℃まで冷ました。HPLC分析は、反応が98.47%完了したことを示した(生成物%/(生成物%+出発物質%)。混合物を146℃まで再度加熱し、この温度でさらに5時間撹拌した。試料採取の前に、反応物を60℃まで冷ました。HPLC分析は、反応が99.35%完了したことを示した(生成物%/(生成物%+出発物質%)。反応物を20℃まで冷まし、懸濁液を圧力フィルタ内へ移した。固体を、10時間を超える期間にわたって1.8〜3バールのN2でフィルタ上に収集した。ろ過ケークをアセトニトリル(17L)で4回洗浄し、次いでそれをフィルタ上で、N2の微流を使用して、20℃/200〜100mbarで18時間乾燥させた。この物質を50Lフラスコへ移し、50〜60℃/24〜14mbarのロータバップで2日間乾燥させた。6.118kgの粗表題化合物を得た(収率70%)。NMRスペクトルは、実施例2で上に記載したものと一致した。
N2下、20℃で、アセトニトリル(30L)を反応器に入れ、2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オル(6.00kg)及び1H−ベンゾトリアゾール(5.83kg)を添加した。さらなるアセトニトリル(30L)を添加し、次いで混合物を20℃で撹拌した。撹拌は一晩続行した。トリエチルアミン(8.16L)を6分かけて20℃で添加した。黄色の懸濁液を40分間45℃まで加熱した。150rpmで撹拌しながら、塩化ホスホリル(4.562kg)を45分間緩徐に添加した。添加を制御することにより、試薬を混合物内に直接滴下して塊の形成を防いだ。添加は発熱性であり、53℃の最大温度が観察された。茶色の懸濁液を1時間かけて80℃まで加熱し、次いで反応混合物をこの温度で5時間撹拌した。内部温度を75〜80℃の間に維持しながらアセトニトリル(30L)を20分かけて添加した。HPLC分析は、反応が98.31%完了したことを示した(生成物%/(生成物%+出発物質%)。混合物(茶色の懸濁液)を80℃で70分間さらに撹拌した。HPLC分析は、反応が99.48%完了したことを示した(生成物%/(生成物%+出発物質%)。温度を75〜80℃の間に維持しながらアセトニトリル(61L)を30分かけて添加した。薄茶色の懸濁液を80℃で90分間撹拌し、次いでそれを2.5時間かけて20℃まで冷ました。混合物を20℃で12時間加熱した。混合物を圧力フィルタ内に移した。ろ過ケークをアセトニトリル(18L)で2回洗浄した。両方の洗浄ステップは、3.5〜4バールのN2で行った。これらのろ過のそれぞれは、完了までに一晩かかった。ろ過ケークをフィルタ上で7.5時間乾燥させた。この物質を50Lフラスコ内に移し、Ta40〜50℃/50〜11mbarのロータバップで3日間乾燥させて99.88%の乾燥質量を得た。1−(2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール:トリエチルアミン:塩酸塩複合物(1:0.21:0.21モル:モル:モル)の収量は、7.948kg(75%)であった。NMRスペクトルは、実施例2で上に記載したものと一致した。
N2下、160Lグラスライニング反応器中、1−(2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(21%)塩酸塩(7.86kg)を有するトリエチルアミン(21%)化合物を20℃でトリエチルアミン(23.3L)中に溶解した。((3aR,4R,6R,6aS)−6−アミノ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メタノール塩酸塩(4.49kg)、続いてトリエチルアミン(23L)を添加した。反応混合物を1時間かけて80℃まで加熱し、次いで混合物を80℃で8時間撹拌した。次いで混合物を20℃まで冷ました。HPLC分析は、反応が99.97%完了したことを示した(生成物%/(生成物%+出発物質%)。次いで、水(66L)を20〜25℃で30分かけて添加し(発熱性)、それにより茶色の懸濁液を得た。混合物を60℃、150〜95mbarで、42L溶媒が留去するまで濃縮した。懸濁液を50℃に加熱し、固体を90L圧力フィルタ(1.2バールのN2)上で収集し、これには40分かかった。このプロセスの間、フィルタ上の物質を能動的に加熱することはなかった。反応器中の残留固体を15Lの母液で洗い流した。湿潤ろ過ケークを反応器中に戻した。水(64L)を添加した。混合物を30分かけて50℃まで加熱した。洗浄した固体を90L圧力フィルタ上に収集した。ろ過ケーク中の残留母液を50分間1.2バールのN2で押し出した(反応器を洗い流すために50Lの母液を使用した)。ろ過ケークを、20℃でN2/真空の微流を適用して、圧力フィルタ上で13.5時間乾燥させ、10.247kgの粗((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メタノールを得た。湿潤ろ過ケークを分離した。湿潤ろ過ケークを反応器内へ充填した。アセトニトリル(65L)、続いて活性炭(6.59kg)を添加した。混合物を30分間50℃に加熱し、50℃で2時間撹拌した。それと同時に、調節のためにアセトニトリル(20L)を使用してセライト(4.25kg)の床を90L圧力フィルタ内に調製した。床を50℃で加熱した。黒色の懸濁液をフィルタ上に移し、2バールでセライトプラグに押し通した。ろ液を耐熱チューブ及び0.45μmインラインフィルタを介して200L撹拌槽へ移した。この動作は完了に18分を要した。洗浄のため、反応器中で50℃まで温められ、温めたろ過ケーク上に移し、2バールで押し通したアセトニトリル(50L)。再び、ろ液を耐熱チューブ及び0.45μmインラインフィルタを介して200L撹拌槽に移した。この動作は完了に10分を要した。反応器を洗浄して付着した炭を除去した(NaCl/アセトンを使用した研磨洗浄)。撹拌槽中のろ液を反応器に移し、63Lが留去するまで50℃/120mbarで濃縮した。十分に撹拌しながら(300rpm)及び50℃、水(110L)を2時間かけて緩徐に添加した。淡黄色の懸濁液が形成された。濃縮物を3時間20℃まで冷まし、次いでこの温度で13時間撹拌した。ろ液を押し出すために1.2バールのN2を使用して、固体を50Lフィルタ上に収集した。ろ過ケークを水(18L)で2回洗浄し、次いでN2の微流を使用して、フィルタ上で24時間200〜100mbarで乾燥させた。4.563kgの表題化合物を収率55%で得た。NMRスペクトルは、実施例2で上に記載したものと一致した。
N2下、20℃で、((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メタノール(4.019kg)を、160Lグラスライニング反応器に入れ、次いで2−メチル−テトラヒドロフラン(40L)を添加した。混合物を150rpmで20℃で30分間撹拌し、それにより透明溶液が形成された。KF測定を行うと、含水率が0.036%H2Oであることを示した。この溶液を20℃で一晩撹拌した。翌朝、PPTS(2.2kg)を反応器内へ充填した。20℃で、(4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクト−1−イルスルホニル)(tert−ブトキシカルボニル)アザニド−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)塩酸塩(10.2kg)を添加した。不均一混合物の撹拌は130rpmで開始した。反応物を200rpmで20℃で1時間、次いで増加した速度250rpmでさらに1時間撹拌した。HPLC分析は、変換が87.3%であることを示した。反応生成量を300rpmで20℃で2時間撹拌した。HPLC分析は、変換が95.6%であることを示した。反応生成量を300rpmで20℃で2時間撹拌した。HPLC分析は、変換が97.7%であることを示した。NaHCO33.7%(40L)を20℃で混合物に添加し、反応物を300rpmで10分間撹拌した。反応混合物からの固体の大部分は溶液となった。反応器の上部に付着した残留物質を溶解するため、二重層混合物を底からのN2流によって短時間撹拌した。層が分離され、それは13分後に完了した。水層を排出すると、有機層が反応器内に残った。有機層は茶色の溶液であり、水層は無色不透明であった。水層のpHは、およそ8であった(pHスティック)。NaHCO33.7%(40L)を20℃で混合物に添加し、それを300rpmで10分間撹拌した。層が分離され、それは27分後に完了した。水層を排出すると、有機層が反応器内に残った。有機層は茶色の溶液であり、水層は無色不透明であった。水層のpHは、およそ8〜9であり(pHスティック)、有機層のpHは、およそ8であった(pHスティック、湿潤)。有機層内の生成物を供給槽に移し、一時的に(およそ30分)20℃で保管した。2−メチルテトラヒドロフラン(30L)及びH2O(20L)の混合物を使用して、反応器を任意に洗浄した。有機層を反応器に入れ、−20℃で14.5時間保管した。150rpmで撹拌しながら、有機層(懸濁液)をアセトニトリル(16L)及び水(15L)で希釈し、5℃まで温めた。5℃で、酢酸(0.172kg)を5分かけてpH6まで添加すると、薄茶色の溶液である混合物が生じた。((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メチルtert−ブトキシカルボニルスルファメート(2.0g;上の実施例2、ステップ5に記載されるものと同様の様式で調製された)をシードとして添加した。5℃で、酢酸(0.515kg)を15分かけてpH4〜5まで添加すると、懸濁液が形成された。供給槽を水(1.6L)で洗い流した。混合物を5℃で90rpmで1.5時間撹拌し、次いでそれを50Lフィルタに移し、1.2バールのN2でわずか4分ろ過した。ろ過ケークを冷たいアセトニトリル(8L、0〜5℃)で4回洗浄し、次いでそれをフィルタ上で、N2の微流を使用して、20℃、200mbarで、8時間乾燥させた。表題化合物の収量は3.594kg(62%)であった。NMRスペクトルは、実施例2で上に記載したものと一致した。
3.538kgの((3aR,4R,6R,6aS)−2,2−ジメチル−6−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)メチルtert−ブトキシカルボニルスルファメートを、13.5kgのアセトニトリル中に懸濁させ、5℃まで冷ました。この混合物に27.3kgのH3PO4を1時間50分かけて添加した。反応物を50分かけて20℃まで温め、次いで8時間22℃で撹拌した。HPLC分析は、反応物が99.69%完了したことを示した。第1の部分(反応混合物の50%)に8.9kgの水及び7.95kgのエチルアセテートを添加した。次いで、48Lの飽和炭酸ナトリウムでpHを6.5に調節した。7.7kgのエチルアセテートを添加すると、相が分離した。第2の部分(反応混合物の50%)に8.9kgの水及び7.95kgのエチルアセテートを添加した。次いで、48Lの飽和炭酸ナトリウムでpHを6.15に調節した。7.7kgのエチルアセテートを添加すると、相が分離した。有機相を容器内に1つに合わせて(1.8kgのエチルアセテートで洗い流した)、17.8kgの水で洗浄した。相が分離し、17.8kgの水及び0.237kgのNaClを添加すると、相が分離した。17.8kgの水及び0.237kgのNaClでの洗浄の繰り返しを追加すると、相が分離した。次いで有機層を1つに合わせると、混合物の温度は40℃に上昇し、圧力は300〜142mbarまで減少した。27Lの液体を4時間かけて留去した。次いで、31.7kgのアセトニトリルを溶液に添加すると、混合物の温度は38℃に上昇し、圧力は320〜153mbarまで減少した。26Lの液体を3時間かけて留去した。次いで、31.7kgのアセトニトリルを溶液に添加すると、混合物の温度は37℃に上昇し、圧力は320〜153mbarまで減少した。34Lの液体を2時間かけて留去した。懸濁液を50℃で1時間撹拌し、次いで3時間かけて20〜25℃まで冷ました。反応物を一晩撹拌し、生成物をろ過し、8.9kgのアセトニトリルで2回洗浄した。ケークを20℃(33mbar)、次いで40〜45℃(1mbar)で2時間乾燥させて、2.08kg(75.8%)の表題化合物を得た。2.066kgの((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)シクロペンチル)メチルスルファメートを、9.76kgのアセトロニトリル及び4.12kgの水と一緒に反応器内に充填し、溶解するまで56℃の温度で1時間10分加熱した。溶液を研磨ろ過し、フィルタをアセトニトリル3.16kg及び1.37kgの水で洗い流した。結果として生じた溶液に、反応温度を52〜55℃の間に維持しながら、11.0kgの水を45分かけて添加した。0.009kgの((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−((2−(3−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)シクロペンチル)メチルスルファメートをシードとして添加した(上の実施例2、ステップ5に記載されるものと同様の様式で調製した)。懸濁液は、10分の撹拌後に目に見えた。溶液に、反応温度を50〜55℃の間に維持しながら、9.62kgの水を3時間かけて添加した。次いで、懸濁液を3時間かけて20℃まで冷まし、22〜23℃で12時間撹拌した。次いで、懸濁液をろ過し、13.7kgの水で2回洗浄した。生成物を40℃で乾燥させた。1.605kgの表題化合物を収率78%で得た。NMRスペクトルは、実施例2で上に記載したものと一致した。
HN−13−0014異種移植モデルは、ヒト頭頸部原発腫瘍モデルである。およそ生後9週間のメスのBALB/cヌード(Shanghai Sino−British SIPPR/BK Laboratory Animal Co.,LTD.)マウスに対して、およそ30mm3のHN−13−0014腫瘍片を右歯面に皮下移植した。平均腫瘍体積がおよそ162mm3に達したとき、本動物を10つの治療群(n=8/群)に無作為に分けた。
検査薬は、以下に概説されるように投与された。
腫瘍は、ノギスを使用して週に2回測定した。腫瘍体積は、以下の式を使用して算出した。(0.5×[長さ×幅2])治療群及び投薬/治療スケジュールを以下の表1a、2a、3a、4a、及び5aに示す。腫瘍サイズ及び体重は、研究が継続している間、およそ週に2回測定する。マウスは、腫瘍体積がおよそ1000mm3に達したときに安楽死させた。いくつかの研究においては、投薬期間後に腫瘍成長を継続して監視した。表1a、2a、3a、4a、及び5aには、HN−13−0014(21日目)、LU−01−0030(21日目)、第2のLU−01−0030研究(20日目)、LU−01−0266(20日目)、ST−02−0004(21日目)、及びHN−13−0007(24日目)についてそれぞれ腫瘍体積が示される。平均腫瘍体積は、選択した研究の選択した群について時間の関数として報告される。
以下の表に指定されるように、0日目から20日目、21日目、または24日目までの測定が分析される。すべての腫瘍体積は、log10形質転換前に1の値がそれらに追加される。各動物について、0日目のlog腫瘍体積を、後続日のlog腫瘍体積から差し引く。時間に対するこの差異は、台形公式を使用して各動物について曲線下面積(AUC)を算出するために使用される。治療群の動物が早期に研究から取り除かれる場合において、最後に観察された腫瘍値が、すべての後続時点で繰り返される。薬剤AとBとの組み合わせの相乗効果スコアは、
100*(平均(AUCAB)−平均(AUCA)−平均(AUCB)+平均(AUCctl))/平均(AUCctl)
と定義され、式中、AUCAB、AUCA、AUCB、及びAUCctlは、それぞれ組み合わせ群、A群、B群、及び対照群の動物のAUC値である。相乗効果スコアの標準誤差は、動物間のAUC値におけるばらつきを基に計算される。両側t検定を使用して相乗効果スコアがゼロから著しく異なるかどうかを判定する。P値が0.05を上回る場合、その組み合わせは相加的であると見なされる。P値が0.05を下回り、かつ相乗効果スコアがゼロ未満の場合、その組み合わせは相乗的と見なされる。P値が0.05を下回り、かつ相乗効果スコアがゼロを超えるが、組み合わせの平均AUCが2つの単一薬剤治療間の最低平均AUCよりも低い場合、その組み合わせは準相加的である。P値が0.05を下回り、かつ相乗効果スコアがゼロを超え、かつ組み合わせの平均AUCが単一薬剤治療のうちの少なくとも1つの平均AUCよりも大きい場合、その組み合わせは拮抗的である。
上の一般的な方法で記載されるように実施されたマウス異種移植モデルを、放射線と組み合わされる化合物1のインビボでの組み合わせ効果を査定するために使用した。各研究の詳細は、下の表1a、2a、3a、4a、及び5aに示される。結果は、上記の統計分析を使用して分析し、組み合わせの分類は、下の表1b、2b、3b、4b、及び5bに示される。
HN−13−0014モデルでは、単一の薬剤化合物1(3週間、6.25及び15mg/kg BIWでIV)または放射線(研究0、1、7、8日目、または0、3、7、10日目に2Gy)の投薬が、ビヒクル対照と比較してわずかな抗腫瘍活性を生み出した。化合物1を2Gy放射線と組み合わせることが、相加的組み合わせ効果を生み出した。本研究のすべての治療群は表1aに示される。この組み合わせの組み合わせ分類は表1bに示される。治療期間中の腫瘍成長曲線が示される(図1a及び1b)。研究群治療群1、2、3、4、6、及び8の平均腫瘍成長曲線は図1aに示され、治療群1、2、3、5、7、及び9は図1bに示される。図1a及び1bに示されるエラーバーは、平均(SEM)の標準誤差を示す。
表1a:HN−13−0014異種移植モデルにおける放射線と化合物1との組み合わせ
LU−01−0030モデルを使用した第1の研究では、6.25mg/kg化合物1を単一の薬剤として投与することは、ビヒクル対照と比較して、抗腫瘍活性をもたらさなかった。15mg/kgで単一の薬剤化合物1または放射線(研究0、1、7、8日目または0、3、7、10日目に2Gy)を投薬することが腫瘍停滞を生み出した。化合物1を2Gy放射線と組み合わせることが、相加的‐相乗的組み合わせ効果を生み出した。本研究のすべての研究群は表2aに示される。この組み合わせの組み合わせ効果は表2bに示される。治療期間中の腫瘍成長曲線が示される(図2a、2b、及び2c)。研究群治療群1、3、4、及び8の平均腫瘍成長曲線は図2aに示され、治療群1、2、3、4、6、及び8は図2bに示され、治療群1、2、3、5、7、及び9は図2cに示される。図2a、2b、及び2cに示されるエラーバーは、標準誤差測定(SEM)を示す。
表2a:LU−01−0030異種移植モデルにおける放射線と化合物1との組み合わせ
表2c:第2のLU−01−0030異種移植研究における放射線と化合物1との組み合わせ
LU−01−0266モデルでは、化合物1(3週間、0、3、7、10、14、17日目に6.25及び15mg/kg BIWでIV)の投薬は、ビヒクル対照と比較して弱い抗腫瘍活性を生み出した。放射線(研究0、1、7、8日目、または0、3、7、10日目に2Gy)の投薬は、ビヒクル対照と比較して強い抗腫瘍活性を生み出した。化合物1を2Gy放射線と組み合わせることが、相加的組み合わせ効果を生み出した。本研究のすべての治療群は表3aに示される。この組み合わせの組み合わせ分類は表3bに示される。平均腫瘍成長曲線は図3a及び3bに示される。治療期間中の腫瘍成長曲線が示される。研究群治療群1、2、3、4、6、及び8は図3aに示され、治療群1、2 3、5、7、及び9は図3bに示される。図3a及び3bに示されるエラーバーは、平均(SEM)の標準誤差を示す。
表3a:LU−01−0266異種移植モデルにおける放射線と化合物1との組み合わせ
ST−02−0004モデルでは、化合物1(3週間、0、3、8、11、15、及び18日目に6.25及び15mg/kgでIV)の投薬は、ビヒクル対照と比較して著しい抗腫瘍活性をもたらさなかった。放射線(0、1、3、8日目に2Gy)の投薬は、ビヒクル対照と比較して強い腫瘍成長阻害を生み出した。6.25mg/kgの化合物1と2Gyの放射線を組み合わせることが、相加的組み合わせ効果を生み出した。対照的に、15mg/kgの化合物1と2Gyの放射線を組み合わせることは、相乗的組み合わせ効果を生み出した。本研究のすべての研究群は表4aに示される。この組み合わせの組み合わせ効果は表4bに示される。治療期間中の腫瘍成長曲線が示される(図4a及び4b)。研究群治療群1、2、4、及び6は図4aに示され、治療群1、2 3、及び5は図4bに示される。図4a及び4bに示されるエラーバーは、平均(SEM)の標準誤差を示す。
表4a:ST−02−0004異種移植モデルにおける放射線と化合物1との組み合わせ
HN−13−0007モデルでは、化合物1(3週間、0、3、7、10、14、17日目に6.25mg/kgでIV)の投薬は、ビヒクル対照と比較して抗腫瘍活性をもたらさなかった。15mg/kgの単一の薬剤化合物1または放射線(研究0、1、7、8日目、または0、3、7、10日目に2Gy)の投薬は、極小の腫瘍成長阻害を生み出した。化合物1を2Gy放射線と組み合わせることが、相加的組み合わせ効果を生み出した。本研究のすべての研究群は表5aに示される。この組み合わせの組み合わせ効果は表5bに示される。治療期間中の平均腫瘍成長曲線が示される(図5a及び5b)。研究群治療群1、2、3、4、6、及び8は図5aに示され、治療群1、2、3、5、7、及び9は図5bに示される。図5a及び5bに示されるエラーバーは、平均(SEM)の標準誤差を示す。
表5a:HN−13−0007異種移植モデルにおける放射線と化合物1との組み合わせ
一般的方法:HCT−116細胞を、10%ウシ胎仔血清を補充したマッコイ5A培地中で増殖させた。細胞を12ウェルプレート上に播種した(200/ウェル)。翌日、細胞を化合物1(培地中)の濃度増大で処理し、2時間後に0、2、または4グレイで照射した。さらに6時間後、培地を、化合物1あり及びなし(ウォッシュアウト条件)で、置き換える。10日後、コロニーの数を数えて記録する。使用されるラジエータはX線照射器(MBR−1520R−3,Hitachi Power Solutions Co.,Ltd.)である。
治療開始から10日目、ウェルごとのHCT−116コロニーの数を、GelCount(商標)(Oxford Optronix Ltd.)を使用して数え、生データ結果を表6に示す。ウェルごとのHCT−116コロニーの数は、治療を制御するために正規化し、このデータを生存率%として図6に表す。
表6:ウェルごとに数えたHCT−116コロニーの数
Claims (23)
- 癌の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(2−(3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(化合物1)またはその薬学的に許容される塩と放射線との組み合わせを投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、頭頸部癌、胃癌、食道癌、または胃食道接合部癌である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、または頭頸部癌である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、胃癌、食道癌、または胃食道接合部癌である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が血液癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、多発性骨髄腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項1または6に記載の方法。
- 前記放射線が粒子放射線である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射線が対外照射によって投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(2−(3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(化合物1)またはその薬学的に許容される塩が、2〜8週間繰り返される各週の1日目及び4日目の各日に投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(2−(3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(化合物1)またはその薬学的に許容される塩が、2〜8週間繰り返される各週の1日目に投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(2−(3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(化合物1)またはその薬学的に許容される塩が、2〜8週間繰り返される各週の1〜5日目の各日に投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射線が、2〜8週間繰り返される各週の1〜5日目の各日に投与される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射線が、5〜8週間繰り返される各週の1〜5日目のいずれか2日に投与される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(2−(3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(化合物1)またはその薬学的に許容される塩が、約4mg〜約65mgの用量で投与される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(2−(3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(化合物1)またはその薬学的に許容される塩が、約15mg〜約55mgの用量で投与される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(2−(3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(化合物1)またはその薬学的に許容される塩が、約18mg〜約43mgの用量で投与される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 投与される放射線の総線量が、約20Gy〜約80Gyである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(2−(3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(化合物1)またはその薬学的に許容される塩が、6〜8週間繰り返される各週の1日目及び4日目の各日に投与され、かつ前記放射線が、6〜8週間繰り返される各週の1〜5日目の各日に投与される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(2−(3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(化合物1)またはその薬学的に許容される塩が、6〜8週間繰り返される各週の1日目に投与され、かつ前記放射線が、6〜8週間繰り返される各週の1〜5日目の各日に投与される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(2−(3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(化合物1)またはその薬学的に許容される塩が、6〜8週間繰り返される各週の1〜5日目の各日に投与され、かつ前記放射線が、6〜8週間繰り返される各週の1〜5日目の各日に投与される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- ((1R,2R,3S,4R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(2−(3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ)シクロペンチル)メチルスルファメート(化合物1)またはその薬学的に許容される塩が、6〜8週の期間のうちのいずれか1または2週間は投与されない、請求項19〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射線が、6〜8週の期間のうちのいずれか1または2週間は投与されない、請求項19〜22のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462072299P | 2014-10-29 | 2014-10-29 | |
US62/072,299 | 2014-10-29 | ||
US201562199011P | 2015-07-30 | 2015-07-30 | |
US62/199,011 | 2015-07-30 | ||
PCT/US2015/057064 WO2016069393A1 (en) | 2014-10-29 | 2015-10-23 | Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and radiation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017533221A true JP2017533221A (ja) | 2017-11-09 |
JP2017533221A5 JP2017533221A5 (ja) | 2018-11-29 |
JP6697453B2 JP6697453B2 (ja) | 2020-05-20 |
Family
ID=55858198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017523500A Active JP6697453B2 (ja) | 2014-10-29 | 2015-10-23 | ユビキチン活性化酵素阻害物質及び放射線の投与 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10335411B2 (ja) |
EP (1) | EP3212651B1 (ja) |
JP (1) | JP6697453B2 (ja) |
TW (1) | TW201628621A (ja) |
WO (1) | WO2016069393A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10335411B2 (en) | 2014-10-29 | 2019-07-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and radiation |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2553476C2 (ru) | 2007-08-02 | 2015-06-20 | Миллениум Фармасьютикалз, Инк. | Способ синтеза ингибиторов е1-активирующего фермента |
WO2011090935A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
MX352963B (es) | 2012-02-17 | 2017-12-15 | Millennium Pharm Inc | Inhibidores de pirazolopirimidinilo en enzima activadora de ubiquitina. |
US10335411B2 (en) | 2014-10-29 | 2019-07-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and radiation |
-
2015
- 2015-10-23 US US15/522,717 patent/US10335411B2/en active Active
- 2015-10-23 JP JP2017523500A patent/JP6697453B2/ja active Active
- 2015-10-23 WO PCT/US2015/057064 patent/WO2016069393A1/en active Application Filing
- 2015-10-23 TW TW104135034A patent/TW201628621A/zh unknown
- 2015-10-23 EP EP15854199.5A patent/EP3212651B1/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201628621A (zh) | 2016-08-16 |
JP6697453B2 (ja) | 2020-05-20 |
EP3212651A1 (en) | 2017-09-06 |
US10335411B2 (en) | 2019-07-02 |
EP3212651B1 (en) | 2021-02-24 |
WO2016069393A1 (en) | 2016-05-06 |
US20170333434A1 (en) | 2017-11-23 |
EP3212651A4 (en) | 2018-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6862495B2 (ja) | Jak及びpi3k阻害剤併用によるb細胞悪性腫瘍の処置 | |
KR20230173083A (ko) | Cdk 억제제 및 이의 사용 방법 | |
JP6545199B2 (ja) | 3−アミノ−1,5,6,7−テトラヒドロ−4h−インドール−4−オン類 | |
JP6141866B2 (ja) | 置換ベンジルピラゾール類 | |
KR20200096522A (ko) | 통합된 스트레스 경로의 조절제 | |
KR20190038915A (ko) | 피리도피리미딘온 cdk2/4/6 억제제 | |
TW202106671A (zh) | 整合應激路徑之調節劑 | |
JP2018520992A (ja) | アミドで置換されているシクロヘキサン誘導体 | |
JP2019509990A (ja) | チェックポイントキナーゼ1(chk1)阻害剤として有用な3,5−二置換ピラゾール、並びにその調製及び用途 | |
TWI806043B (zh) | 作為hpk1抑制劑之氮雜內醯胺化合物 | |
CA3157778A1 (en) | Substituted isoindolonyl 2,2'-bipyrimidinyl compounds, analogues thereof, and methods using same | |
JP6697453B2 (ja) | ユビキチン活性化酵素阻害物質及び放射線の投与 | |
JP6698648B2 (ja) | ユビキチン活性化酵素阻害物質及び化学療法剤の投与 | |
US20190062340A1 (en) | Cortistatin analogs | |
WO2022102731A1 (ja) | Ep4拮抗薬と免疫チェックポイント阻害物質との併用によるがん治療 | |
JP2024525160A (ja) | Pd-l1を標的とするための方法及び組成物 | |
BR122021024771B1 (pt) | Uso de uma combinação de inibidores de jak1/2e pi3ksigma no tratamento de mielofibrose | |
BR112016023322B1 (pt) | Uso de uma combinação de inibidores de jak e pi3ksigma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181016 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181016 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190722 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191023 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200302 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200327 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200424 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6697453 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |