JP2017532013A - 寿命に関する動物モデル並びに寿命を延ばす及び腫瘍化を阻害する関連方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2014年9月1日に出願した米国仮出願第62/044411号の優先権を主張し、本願明細書に完全に引用したものとする。
本発明は、生存期間を延ばすため、健康な期間を延ばすため、腫瘍化及び腫瘍転移を阻害するための方法、寿命及び腫瘍化に関する新規の非ヒト動物モデル、並びに、生存期間若しくは健康な期間を延ばすのに用いる又は腫瘍化若しくは腫瘍転移を阻害するのに用いる治療薬剤を同定する方法に関する。
寿命遺伝子は、生存期間の延長の潜在性及び生活の質の向上に関与する可能性に関して、非常に興味深く且つ重要な遺伝子である。しかしながら、これらの遺伝子うちごく少数の遺伝子しか同定されておらず、これらの遺伝子がどのように老化を防止して寿命の延長を促進するかについては、殆ど理解されていない。加えて、老化に関連するものを含む細胞増殖障害のリスクの減少に関連した遺伝子の同定に関する技術について、関連したニーズが存在する。
本発明の実施は、逆のことが具体的に明示されない限り、当業者にとって分子生物学及び組換えDNA技術の従来の方法を使用する。それらの多くは、説明のために後述する。かかる技術は、論文において完全に説明されている。例えば、Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd Edition, 2000); DNA Cloning: A Practical Approach, vol. I & II (D. Glover, ed.); Oligonucleotide Synthesis (N. Gait, ed., 1984); Oligonucleotide Synthesis: Methods and Applications (P. Herdewijn, ed., 2004); Nucleic Acid Hybridization (B. Hames & S. Higgins, eds., 1985);Nucleic Acid Hybridization: Modern Applications (Buzdin and Lukyanov, eds., 2009); Transcription and Translation (B. Hames & S. Higgins, eds., 1984); Animal Cell Culture (R. Freshney, ed., 1986); Freshney, R.I. (2005) Culture of Animal Cells, a Manual of Basic Technique, 5th Ed. Hoboken NJ, John Wiley & Sons; B. Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (3rd Edition 2010);Farrell, R., RNA Methodologies: A Laboratory Guide for Isolation and Characterization (3rd Edition 2005).Poly(ethylene glycol), Chemistry and Biological Applications, ACS, Washington, 1997;Veronese, F., and J.M.Harris, Eds., Peptide and protein PEGylation, Advanced Drug Delivery Reviews, 54(4) 453-609 (2002);Zalipsky, S., et al., "Use of functionalized Poly(Ethylene Glycols) for modification of polypeptides" in Polyethylene Glycol Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applicationsを参照。
便宜上、本開示の文脈において使用されるある種の用語は、ここに集めている。別途規定されない限り、本願明細書において用いられる全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。
本開示は、寿命、抗老化、抗発がん及び/又は抗転移に関する動物モデルとして役割を果すノックイン動物(例えばノックインマウス)の開発に部分的に基づくものであり、内因性赤血球クルッペル様因子(EKLF)遺伝子アレルの一方又は両方は、本願明細書に具体的に記載されているもののいずれかを含む改変型EKLFポリペプチドをエンコードするように改変されている。遺伝子改変動物における改変型EKLFポリペプチドの発現は、動物の生存期間及び/若しくは健康な期間を延ばす、並びに/又は、腫瘍形成及び/若しくはがん性細胞の転移を抑制若しくは阻害する。従って、改良型EKLFアレルの導入は、対象の生存期間又は健康な期間を延ばすための手段、細胞増殖障害を治療する(例えば、腫瘍形成又は腫瘍転移を阻害する)ための手段、及び、抗老化並びに/又は抗腫瘍薬として適切な候補薬剤をスクリーニングするための手段をもたらす。
本発明は、対象(例えば、哺乳動物(例:ヒト))に対する、寿命を延ばす、生存期間を延長する、腫瘍形成及び/又は腫瘍転移を低減する活性薬剤を同定する方法を含む。本発明のかかる方法は、EKLFの改変が哺乳動物においてこれらの効果を発揮するという予想外の発見に基づく。本願明細書に記載されている「腫瘍形成」という用語は、腫瘍の発生又は発病(すなわち、腫瘍の発生)を指す。本願明細書に記載されている組成物及び方法は、例えば、同じ年齢の無治療対象と比較して、本願明細書に記載又は証明されているもの(例えば、毛髪の灰色化の低減、協調運動の向上、筋力の向上、筋脱力の低減、協調運動の向上、骨粗鬆症の低減、骨容量の増大、骨密度の増大、骨梁数の増大、骨梁間隔の低減、バランス低下の低減) かのいずれかを含む、若さ又は寿命の延長に関連した特異的表現型又は特徴を、長い間、保持又は成し遂げるために用いることもできる。従って、後述する方法は、治療した対象対して、これらの表現型又は特徴のいずれかを与える活性薬剤を同定するために用いることができる。
本発明は、更に対象の寿命、生存期間又は健康な期間を延ばす方法と、腫瘍形成又は腫瘍転移の阻害を必要とする対象の腫瘍形成又は腫瘍転移を阻害する方法を提供する。添付の実施例に示すように、哺乳動物のEKLFポリペプチドのSUMO化サイトの改変は、哺乳動物の寿命を延ばす、生存期間を延ばす及び健康な期間を延ばす結果並びに哺乳動物の腫瘍形成を低減する及び腫瘍転移を低減する結果になるという予想外のことが証明された。加えて、がん性細胞上でのEKLF K74R改変の役割を、メラノーマ発現マウスにおいて試験した。驚くべきことに、EKLF K74Rアレルの発現は、がん性メラノーマ細胞の転移を防止した。従って、本開示の1つの更なる態様は、細胞増殖障害を患っている対象を治療する方法を提供することである。任意の特定の理論に縛られることを望むものではないが、SUMO化サイトの改変は、EKLFポリペプチドのSUMO化を阻害又は破壊し、その活性を、寿命を延ばし健康を向上させ、そして、腫瘍形成及び腫瘍転移を低減する結果となるように変化させると考えられる。
実験動物
成体C57BLマウス(18〜25g)を台湾国立研究所動物センターから取得した。全てのマウスは、実験動物委員会(アカデミアシニカ(台湾、R.O.C.))が承認した手順に従って動物施設に維持した。
ノックインマウスは、Cre-loxP組換システム(Invitrogen)、ターゲッティングBAC Clone RP24-319P23及び対抗選択BAC改変キット(Gene brides)を用いたスタンダード遺伝子-標的アプローチによってES細胞においてEKLFのSUMO化サイト変異(K74R)を相同組み換えによってマウスEKLF(klf1)遺伝子の第二エクソンに導入することによって誕生させた。テンプレートとしてC57B/6J ES細胞由来のマウスゲノムDNAを用いて、EKLFエクソン2の一部を含む断片をPCR増幅して、標的ベクターを構築するために用いた。テンプレートを標的ベクターにクローニングする前に、エクソン2によってエンコードされているコドン74を、スタンダード変異誘発技術を用いてアルギニン(K74R)となるコードに変異させた。大腸菌のカナマイシン耐性の発現のための原核生物プロモーター(gb2)と哺乳動物細胞のネオマイシン耐性の発現のための真核生物プロモーター(PGK)とを組み合わせたネオマイシン/カナマイシン耐性遺伝子をエンコードするPGK-gb2-neoテンプレートである、ネオマイシンカセットを標的ベクターに構築した。加えて、改変型野生型DNAは、その除去を容易にするために、「loxP」サイトが側面に並べた(図1A)。loxP-PGK-loxPカセットを、EKLF遺伝子のイントロン1に挿入した。次に、標的構築物を、C57B/6J ES細胞にエレクトロポレーションにて導入し、ネオマイシン耐性で選択した。適切に標的とされたESクローンを、5'及び3'サザンブロッティングによって同定した。ネオカセットの除去及びEKLF K74Rをエンコードしている改変型ゲノム領域のアーキテクチャーの確認後、ESクローンを胚細胞に注入してキメラマウスを誕生させた。ノックインアレルを含むヘテロ接合体マウスを得るために、生殖細胞系を伝達しているF1株を、全身でCreリコンビナーゼを発現しているEIIa-Creマウスと交配させた。ホモ接合体eklf(K74R)ノックインマウスとなるように、点変異を含む1つのアレルを載せているeklfヘテロ接合体を交雑させた。
標準的な手順に従って、TRIzol試薬(Invitrogen)を使用してRNA調製し、そして、オリゴ-5 dTプライマー及びSuperScript III Reverse Transcriptase(RT)(Invitrogen)を使用して逆転写した。有効なTaqManアッセイを使用する定量的PCR(qPCR)をApplied Biosystems7500 Real-Time PCR System(Applied Biosystems)機器にてデフォルトのサイクル条件(50℃で2分間、95℃で10分間、95℃で15秒間及び60℃で1分間えお40サイクル)で実施した。相対的EKLF( Mm04208330_g1及びMm00516096_m1;Applied Biosystems)発現レベルを、cDNAサンプルの階段希釈の検量線から決定し、β-アクチン(Actb:Mm00607939_s1; Applied Biosystems)、又は、Gapdh(Mm99999915_g1; Applied Biosystems)発現レベルに正規化した。
生存期間を、標準的な手順を用いて測定した。EKLF(K74R)ノックインマウスの生存期間を、特定病原体除去(SPF)動物の施設において追跡した。
WT及びEklf K74Rノックインマウス由来のE14.5マウス胎児肝臓又は3ヵ月マウス骨髄を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(10mMのホスファート、0.15MのNaCl[pH 7.4])中にて繰り返しピペッティングしてホモジナイズした。次に、全RNAをTrizol試薬(Invitrogen)によって単離して、Mouse Genome Array 430A2.0(Affymetrix, Inc.)を用いたゲノム-スケール遺伝子発現プロファイリングを受けさせた。スタンダードMAS5.0法は、遺伝子発現データを正規化するために用いた。遺伝子発現値を、後の比較分析のために対数変換した。統計解析は、R 3.0.2 language(R Development Core Team, 2013, www.R-project.org)を用いて実施した。
製造業者のプロトコール(Invitrogen)に従って、合計RNAを市販のTrizol試薬(Invitrogen)によって抽出して、SuperScriptIIIを用いて逆転写した。マウスCola1、Mpv17l及びアクチンmRNAレベルを、Mission Biotech (台湾、 ROC)からの適切なプライマーを使用して、リアルタイムPCR又は半定量RT-PCRによって決定した。qPCRアッセイを、Applied Biosystems 7500 Real-Time PCR System(Applied Biosystems、フォスターシティー、CA、米国)を使用して、50℃2分間を1サイクル、95℃10分間を1サイクル、及び95℃15秒及び60℃1分間をそれぞれ35サイクルのプロファイルで実行した。閾値サイクル(ct)は、機器のソフトウェア(7500 System SDS software vers. 1.3.1)によって算出した。アクチンは、内部標準としての役割を果たした。Cola1又はMpv17l mRNAの相対的量は、アクチンを基準にした。データは、各バーが3回から導き出されたデータの平均±SEMを表すヒストグラムとして提示されている。半定量RT-PCRは、94℃で5分間、次に、それぞれ、94℃で30秒間、55℃で40秒間及び72℃で30秒間を22サイクル(アクチン);94℃で30秒間、52℃で30秒間及び72℃で27秒間を28サイクル(Cola1及び94℃で30秒間、52℃で40秒間及び20秒間で72℃の24サイクル(Mpv17l)でインキュベートするポリメラーゼ連鎖反応法(PCR)をからなるものとしたデータは、各バーが2回から導き出されたデータの平均±SEMを表すヒストグラムとして提示されている。
自発的ホームケージ活動度を、連続録画の完全自動コンピューター映像分析を使用してモニタリングした。
O2消費量、CO2生産量、食餌及び水分摂取量を、総合実験動物モニタリングシステム(CLAMS, Oxymax Open Circuit Calorimeter, Columbus Instruments)を使用して測定した。
血液サンプルをマウスから集めた。遠心後、血漿を用いて、製造業者の推奨に従ってELISA(Mediagnost、ドイツ)でインシュリン及びグルコースを定量した。また、血漿を使用してグルコースを定量した。
握力試験は、ムロマチ(MK-380CM/R装置)を用いて実施した。実験を記録した。
ローターロッド試験は、Ugo Basile Rota-Rod 47600装置を用いて実施した。試験セッションの間、ローターロッドは、1分につき2から80回転継続的に加速させた。
骨密度を、安楽死直後に全動物に対してScanco Medical Micro-CT 40機器を使用して評価した。
マウスのMicroPETイメージ(MicroPET R4)を、100Ciの18F-FDGを用いたマウス投与の0.5時間後でマウスをスキャンすることによって撮影した。
EKLF K74Rマウスの誕生
EKLF K74R変異アレルを載せているトランスジェニックマウスは、「材料及び方法」のセクションに記載した手順に従って誕生させた。EKLF K74Rマウスを誕生させるための標的ベクター構築物の模式図を図1Aに図示している。マウス尾部からのゲノムDNAをPCRによって分析し、ヘテロ接合体及びホモ接合体マウスの両方がEKLF K74R変異アレルを含むことを確認した(図1B)。EKLF K74R ノックインマウスは、正常に繁殖し、予想されるメンデル比で子孫を産んだことから、この改変型EKLF遺伝子は、野生型EKLFアレルに類似的に機能し、胎生期致死を引き起こさない。胚の定量的mRNA分析は、EKLF K74Rマウス及び野生型同腹の子が、同程度のレベルの合計EKLF mRNAを有していたことを示した(図1D)。
EKLF K74R変異は、生存期間を延ばす
EKLF K74Rトランスジェニックマウスは、野生型同腹の子と比較して生存期間が延びていた。具体的に、EKLF K74Rマウス(n=45)の生存期間の中央値は、野生型マウス(n =33)と比較して3ヵ月長かった(図3A)。生存期間調査の結果を表E2にまとめた。
EKLF K74R変異は、がん抵抗性に至る
Micro-PETイメージング分析(図9A)及び切開した24ヵ月齢のマウスの検査(図9B)によって例証された通り、EKLF K74Rマウスにおいては、野生型同腹の子よりも年齢関連性がん発生率の低下が表現型観察から示された。
Claims (72)
- 野生型EKLFポリペプチドと比較して1又は複数のアミノ酸改変を含む改変型EKLFポリペプチドをエンコードしている1又は複数の改変型赤血球クルッペル様因子(EKLF)遺伝子含む非ヒトトランスジェニック動物。
- 1又は複数の内因性EKLF遺伝子は、前記1又は複数の改変型EKLF遺伝子と置き換えられている、請求項1に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
- 前記1又は複数の改変型EKLF遺伝子の発現は、内因性EKLFプロモーターの制御下にある、請求項1又は2に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
- 前記1又は複数のアミノ酸改変は、前記野生型EKLFポリペプチドにおいてSUMO化又はリン酸化されるアミノ酸の位置の改変を含む、請求項1から3のいずれかに記載の非ヒトトランスジェニック動物。
- 前記1又は複数のアミノ酸改変は、全長野生型マウスEKLFポリペプチドの位置74に対応するアミノ酸の改変を含む、請求項4に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
- 位置74に対応するアミノ酸の改変は、ArgでのLysの置換(K74R)である、請求項5に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
- 前記1又は複数のアミノ酸改変は、全長野生型マウスEKLFポリペプチドの位置68に対応するアミノ酸の改変を有する、請求項4に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
- 前記改変型EKLFポリペプチドは、前記野生型EKLFポリペプチドと比較して、SUMO化が低減又はリン酸化が低減されている、請求項4に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
- 前記改変型EKLFポリペプチドは、前記野生型EKLFポリペプチドと比較して、細胞質から核へトランスロケーションが低減されている、及び/又は、前記野生型EKLFポリペプチドと比較して、トランスアクチベーター活性又はリプレッサー活性が改変されている、請求項1に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
- 前記改変型EKLFポリペプチドの発現は、前記非ヒトトランスジェニック動物の生存期間を延ばすこと又は健康な期間を延ばすことと関連している、又は、前記改変型EKLFポリペプチドの発現は、前記非ヒトトランスジェニック動物の腫瘍発生又は腫瘍転移を低減させることと関連している、請求項1に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
- 前記野生型EKLFポリペプチドは、前記非ヒトトランスジェニック動物と同じ属又は種の動物由来である、請求項1に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
- 齧歯類であり、任意に、マウス又はラットである、請求項1に記載の非ヒトトランスジェニック動物。
- 野生型EKLFポリペプチドと比較して1又は複数のアミノ酸改変を含む改変型EKLFポリペプチドをエンコードしているポリヌクレオチド配列を含むノックインベクター。
- 請求項1の非ヒトトランスジェニック動物由来の細胞、組織又は臓器。
- 細胞増殖障害を治療若しくは予防する、又は腫瘍転移若しくは腫瘍発生の発生率を阻害若しくは低減する必要がある対象において、それを行なう方法であって、
前記方法は、投与ステップを有し、
前記投与ステップにおいて、
a) ポリペプチド若しくは前記ポリペプチドをエンコードしている核酸、
又は
b) 内因性EKLFポリペプチド、任意に内因性ヒトEKLFポリペプチドの1又は複数の活性を変化させる第一活性薬剤、
が有効量で前記対象に投与され、
前記ポリペプチドは、野生型EKLFポリペプチドと比較して、SUMO化を低減させる1又は複数のアミノ酸改変を含む改変型EKLFポリペプチドであり、任意に改変型ヒトEKLFポリペプチドである、方法。 - 前記ポリペプチド又は前記核酸は、投与され、
前記改変型EKLFポリペプチドは、前記野生型EKLFポリペプチドと比較して、細胞質から核へのトランスロケーションが低減している、請求項15に記載の方法。 - 前記ポリペプチド又は前記核酸は、投与され、
前記改変型EKLFポリペプチドは、前記野生型EKLFポリペプチドと比較して、トランスアクチベーター活性又はリプレッサー活性が改変されている、請求項15又は16に記載の方法。 - 前記核酸は、発現ベクターである、請求項15に記載の方法。
- 前記発現ベクターは、ウイルスベクターである、請求項18に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターは、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、弱毒化されたワクシニアウイルス、カナリア痘ウイルス、アデノウイルス又はアデノ随伴ウイルス由来である、請求項19に記載の方法。
- 前記1又は複数のアミノ酸改変は、前記野生型EKLFポリペプチドにおいてSUMO化又はリン酸化されるアミノ酸の位置の改変を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記1又は複数のアミノ酸改変は、全長野生型ヒトEKLFポリペプチドの位置54に対応するアミノ酸の改変を含む、請求項21に記載の方法。
- 位置54のアミノ酸の改変は、ArgでのLysの置換(K54R)である、請求項22に記載の方法。
- 前記1又は複数のアミノ酸改変は、全長野生型マウスEKLFポリペプチドの位置68に対応するアミノ酸の改変を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記第一活性薬剤は、投与され、
前記第一活性薬剤は、細胞質から核への内因性EKLFポリペプチドのトランスロケーションを低減する、請求項15に記載の方法。 - 前記第一活性薬剤は、投与され、
前記第一活性薬剤は、内因性EKLFポリペプチドのトランスアクチベーター活性又はリプレッサー活性を改変する、請求項15に記載の方法。 - 前記第一活性薬剤は、前記内因性EKLFポリペプチドに結合する、請求項15に記載の方法。
- 前記第一活性薬剤は、有機小分子又はポリペプチド、任意に、抗体又はその機能的断片である、請求項27に記載の方法。
- 前記内因性EKLFポリペプチドに対する前記第一活性薬剤の結合は、細胞質から核へのそのトランスロケーションを阻害する、請求項27に記載の方法。
- 前記ポリペプチド又は前記核酸は、投与され、
前記方法は、前記内因性EKLFポリペプチドの発現を阻害する第二活性薬剤を投与するステップを更に有する、請求項15に記載の方法。 - 前記第二活性薬剤は、前記内因性EKLFポリペプチドをエンコードするmRNA又はその相補体に結合する核酸分子であり、任意に、アンチセンスRNA、siRNA、shRNA又はmiRNAである、請求項30に記載の方法。
- 前記第二活性薬剤は、前記内因性EKLFポリペプチドの転写又は翻訳を阻害する、請求項30に記載の方法。
- 前記細胞増殖障害、腫瘍又は腫瘍転移は、肝がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝細胞癌腫、メラノーマ、肺がん、グリア芽細胞腫、脳腫瘍、造血器悪性腫瘍(hematopoetic malignancy)、胆管癌腫、網膜芽細胞腫、腎細胞癌腫、頭頸部がん、子宮頸がん、膵臓がん、食道がん又は扁平上皮癌腫である、請求項15に記載の方法。
- 前記対象に有効量の抗増殖薬剤を投与するステップを更に有する、請求項15に記載の方法。
- 前記抗増殖薬剤は、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、アンチメタボライ又は細胞毒性抗生物質である、請求項34に記載の方法。
- 前記アルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ブスルファン、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾトシン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロマイド、チオテパ、マイトマイシン(mytomycin)、及び、ジアジクオンからなる群より選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ドキソルビシン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン、及び、アクラルビシンからなる群より選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記アンチメタボライは、フルオロピリミジン(fluoropymidine)、デオキシヌクレオシドアナログ、チオプリン、メトトレキサート、及び、ペメトレキセドからなる群より選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記細胞毒性抗生物質は、アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン(piraubicin)、アクラルビシン(alcarubicin)、及び、ミトキサントロンからなる群より選択される、請求項35に記載の方法。
- 対象の生存期間又は健康な期間を延ばす方法であって、
前記方法は、投与ステップを有し、
前記投与ステップにおいて、
a) ポリペプチド若しくは前記ポリペプチドをエンコードしている核酸、
又は
b) 内因性EKLFポリペプチド、任意に内因性ヒトEKLFポリペプチドの1又は複数の活性を変化させる第一活性薬剤、
が有効量で前記対象に投与され、
前記ポリペプチドは、野生型EKLFポリペプチドと比較して、SUMO化を低減させる1又は複数のアミノ酸改変を含む改変型EKLFポリペプチドであり、任意に改変型ヒトEKLFポリペプチドである、方法。 - 前記ポリペプチド又は前記核酸は、投与され、
前記改変型EKLFポリペプチドは、野生型EKLFポリペプチドと比較して、細胞質から核へのトランスロケーションが低減されている、請求項40に記載の方法。 - 前記ポリペプチド又は前記核酸は、投与され、
前記改変型EKLFポリペプチドは、前記野生型EKLFポリペプチドと比較して、トランスアクチベーター活性又はリプレッサー活性が改変されている、請求項40に記載の方法。 - 前記核酸は、発現ベクターである、請求項40に記載の方法。
- 前記発現ベクターは、ウイルスベクターである、請求項43に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターは、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、弱毒化されたワクシニアウイルス、カナリア痘ウイルス、アデノウイルス、又は、アデノ随伴ウイルス由来である、請求項44に記載の方法。
- 前記1又は複数のアミノ酸改変は、前記野生型EKLFポリペプチドにおいてSUMO化又はリン酸化されるアミノ酸の位置の改変を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記1又は複数のアミノ酸改変は、全長野生型ヒトEKLFポリペプチドの位置54に対応するアミノ酸の改変を含む、請求項46に記載の方法。
- 位置54に対応するアミノ酸の改変は、ArgでのLysの置換(K54R)である、請求項47に記載の方法。
- 前記1又は複数のアミノ酸改変は、全長野生型マウスEKLFポリペプチドの位置68に対応するアミノ酸の改変を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記第一活性薬剤は、投与され、
前記1又は複数の活性は、細胞質から核へのトランスロケーションの低減を含む、請求項40に記載の方法。 - 前記第一活性薬剤は、投与され、
前記1又は複数の活性は、トランスアクチベーター活性又はリプレッサー活性の改変を含む、請求項40に記載の方法。 - 前記第一活性薬剤は、前記内因性EKLFポリペプチドに結合する、請求項40に記載の方法。
- 前記第一活性薬剤は、有機小分子又はポリペプチド、任意に抗体又はその機能的断片である、請求項52に記載の方法。
- 前記内因性EKLFポリペプチドに対する前記第一活性薬剤の結合は、細胞質から核へのそのトランスロケーションを阻害する、請求項52に記載の方法。
- 前記内因性EKLFポリペプチドに対する前記第一活性薬剤の結合は、そのトランスアクチベーター活性を改変させる又はそのリプレッサー活性を改変させる、請求項52に記載の方法。
- 前記ポリペプチド又は前記核酸は、投与され、
前記方法は、前記内因性EKLFポリペプチドの発現を阻害する第二活性薬剤を投与するステップを更に有する、請求項15又は40に記載の方法。 - 前記第二活性薬剤は、前記内因性EKLFポリペプチドをエンコードするmRNA又はその相補体に結合する核酸分子であり、任意にアンチセンスRNA、siRNA、shRNA又はmiRNAである、請求項56に記載の方法。
- 前記方法は、前記対象において、毛髪の灰色化の低減、協調運動の向上、筋力の向上、筋脱力の低減、協調運動の向上、骨粗鬆症の低減、骨容量の増大、骨密度の増大、骨梁数の増大、骨梁間隔の低減又はバランス低下の低減という結果となる、請求項40に記載の方法。
- 前記対象は、哺乳動物、任意にヒトである、請求項15又は40に記載の方法。
- 対象の寿命を延ばす及び/又は腫瘍発生若しくは腫瘍転移を阻害若しくは低減することができる活性薬剤を同定する方法であって、
前記方法は、a)接触ステップと、b)測定ステップと、を有し、
前記接触ステップにおいて、候補薬剤とEKLFポリペプチド又はEKLFポリペプチド発現細胞とを接触させ、
任意に、EKLFポリペプチドは、ヒトEKLFポリペプチドであり、
前記測定ステップにおいて、前記EKLFポリペプチドに存在する翻訳後修飾の量を測定する又は前記EKLFポリペプチドの活性の量を測定し、
前記翻訳後修飾の量又は前記活性の量がコントロール量と比較して変化している場合、前記候補薬剤は、前記対象の寿命若しくは生存期間を延ばす及び/又は腫瘍形成又は腫瘍転移を阻害することができる活性薬剤である、方法。 - 前記翻訳後修飾の量が測定され、測定された量が前記コントロール量よりも低い場合、前記候補薬剤は、前記活性薬剤である、請求項60に記載の方法。
- 測定された翻訳後修飾は、SUMO化又はリン酸化である、請求項61に記載の方法。
- 前記SUMO化は、前記ヒトEKLFポリペプチドの位置54に対応するアミノ酸で生じる、請求項62に記載の方法。
- 測定された活性は、細胞質から核への前記EKLFポリペプチドのトランスロケーションであり、測定された量が前記コントロール量より低い場合、前記候補薬剤は、前記活性薬剤である、請求項60に記載の方法。
- 測定された活性は、トランスアクチベーター活性であり、測定された量が改変されている場合、任意に前記コントロール量よりも少ない場合、前記候補薬剤は、前記活性薬剤である、請求項60に記載の方法。
- 測定された量は、リプレッサー活性であり、測定された量が改変されている場合、任意に前記コントロール量よりも大きい場合、前記候補薬剤は、前記活性薬剤である、請求項60に記載の方法。
- 前記コントロール量は、所定の値又は、前記候補薬剤と接触していないEKLFポリペプチド又は細胞と関連した量である、請求項60に記載の方法。
- 前記EKLFポリペプチドは、内因性EKLFポリペプチド又は外因性EKLFポリペプチドである、請求項60に記載の方法。
- 前記外因性EKLFポリペプチドは、野生型EKLFポリペプチドである、請求項68に記載の方法。
- 前記細胞は、前記EKLFポリペプチドを発現することができる外因性核酸を有する、請求項68に記載の方法。
- 対象の生存期間を延ばすこと及び/又は腫瘍発生若しくは腫瘍転移を阻害若しくは低減することができる活性薬剤を同定する方法であって、
前記方法は、a)投与ステップと、b)比較ステップと、を有し、
前記投与ステップにおいて、請求項1の非ヒトトランスジェニック動物に候補薬剤を投与し、
前記比較ステップにおいて、前記候補薬剤の投与後の請求項1の非ヒトトランスジェニック動物の生存期間と、前記候補薬剤を投与されていないコントロール動物のそれとを比較し、
前記候補薬剤が投与された前記非ヒトトランスジェニック動物の生存期間が前記コントロール動物のそれよりも長い場合、前記候補薬剤は、前記対象の生存期間を延ばすこと及び/又は腫瘍形成を阻害することができる活性薬剤である、方法。 - 対象の寿命を延ばすこと及び/又は腫瘍発生若しくは腫瘍転移を阻害若しくは低減することができる活性薬剤を同定する方法であって、
前記方法は、a)接触ステップと、b)測定ステップと、を有し、
前記接触ステップにおいて、野生型EKLFポリペプチドと比較して1又は複数のアミノ酸改変を含む改変型EKLFポリペプチドをエンコードしている改変型EKLFアレルを発現することができる細胞と候補薬剤とを接触させ、
前記測定ステップにおいて、前記改変型EKLFポリペプチドの発現レベルを測定し、
前記改変型EKLFポリペプチドの発現レベルが前記候補薬剤と接触していないコントロール細胞の発現レベルより高い場合、前記候補薬剤は、前記対象の寿命を延ばすこと及び/又は腫瘍形成を阻害するができる活性薬剤である、方法。
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