JP2017532005A - Mmp9特異的な抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)配列番号2の重鎖CDR1、または前記重鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号3の重鎖CDR2、または前記重鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号4の重鎖CDR3、または前記重鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む重鎖可変領域を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片を提供する。
a):
(i)配列番号21の軽鎖CDR1、または前記軽鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号22の軽鎖CDR2、または前記軽鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号23の軽鎖CDR3、または前記軽鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む軽鎖可変領域、または
b):
(i)配列番号26の軽鎖CDR1、または前記軽鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号27の軽鎖CDR2、または前記軽鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号28の軽鎖CDR3、または前記軽鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む軽鎖可変領域、
から選択される軽鎖可変領域をさらに含む単離抗体を提供する。
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ9」は、「MMP9」と略称され、92kDa IV型コラゲナーゼ、92kDa ゼラチナーゼまたはゼラチナーゼB(GELB)としても知られる酵素を指す。この酵素は、ヒトではMMP9遺伝子によってコードされ、その配列は受託番号ENSG00000100985としてNCBIに開示されている。ヒトMMP9の形態は、NCBI受託番号NP_004985.2として入手可能な、全長707アミノ酸の配列を含む(配列番号1)。MMP9の全体的なドメイン構造には、分泌リーダー配列(配列番号1の残基1〜19)、触媒の潜在期間に必要とされる抑制性のプロドメイン(配列番号1の残基20〜106)、共にコラーゲン結合ドメイン(CBD)を形成する3つのフィブロネクチンII型様繰り返しループを含む「スプリット」触媒ドメイン(配列番号1の残基107〜441)、高度にグリコシル化されたプロリンリッチリンカー(OGドメインとも称される)(配列番号1の残基442〜520)、およびヘモペキシン様リピートC末端ドメイン(PEX)(配列番号1の残基521〜707)(Rowsell et al.,2002,J Mol Biol 319:173−81)が含まれる(図1)。分泌されたMMP9は、プロドメインにより、不活性な抑制型として維持される。タンパク質分解によってプロドメインが除去され、MMP9の酵素活性が活性化されると、「活性化MMP9」と称される。その触媒ドメインには、ゼラチン特異的な親和性を付与するゼラチン結合領域が含まれる。ゼラチンに加え、MMP9は、コラーゲン(例えばコラーゲンIVおよびコラーゲンV)、エラスチン、ガレクチン3、エンタクチンおよびICAM−1(Ram et al,2006,J.Clin.Immunol.26,299−307)、ならびにサイトカインおよびケモカイン(Opdenakker et al,Trends Immunol.2001:22:527−81)のような、様々な基質を有する。
MMP9結合タンパク質の全般的な特性
第1の態様によれば、本発明は、MMP9、特にヒトMMP9、またはその断片に結合するタンパク質であって、本明細書に記載される抗体の少なくとも1つの重鎖可変領域の断片および/または少なくとも1つの軽鎖可変領域の断片を含むタンパク質を提供する。
一実施形態によれば、本発明は、
(i)配列番号2の重鎖CDR1、または前記重鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号3の重鎖CDR2、または前記重鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号4の重鎖CDR3、または前記重鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む重鎖可変領域を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片に関する。
(i)配列番号11のアミノ酸配列
(ii)配列番号12のアミノ酸配列
(iii)配列番号13のアミノ酸配列
(iv)配列番号14のアミノ酸配列
(v)配列番号15のアミノ酸配列
(vi)配列番号16のアミノ酸配列
(i)配列番号17のアミノ酸配列
(ii)配列番号18のアミノ酸配列
(iii)配列番号19のアミノ酸配列
(iv)配列番号20のアミノ酸配列
(i)配列番号48のアミノ酸配列
(ii)配列番号53のアミノ酸配列
(iii)配列番号54のアミノ酸配列
(iv)配列番号55のアミノ酸配列
(v)配列番号56のアミノ酸配列
一実施形態によれば、本発明は、上記の重鎖可変領域を含み、かつ
(i)配列番号21の軽鎖CDR1、または前記軽鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号22の軽鎖CDR2、または前記軽鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号23の軽鎖CDR3、または前記軽鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む軽鎖可変領域をさらに含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片に関する。
(i)配列番号26の軽鎖CDR1、または前記軽鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号27の軽鎖CDR2、または前記軽鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号28の軽鎖CDR3、または前記軽鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む軽鎖可変領域をさらに含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片に関する。
(i)配列番号24のアミノ酸配列
(ii)配列番号25のアミノ酸配列
(iii)配列番号29のアミノ酸配列
(iv)配列番号30のアミノ酸配列
(v)配列番号57のアミノ酸配列
(vi)配列番号58のアミノ酸配列
(vii)配列番号59のアミノ酸配列
(viii)配列番号60のアミノ酸配列
(ix)配列番号61のアミノ酸配列
(x)配列番号62のアミノ酸配列
(xi)配列番号63のアミノ酸配列
(xii)配列番号67のアミノ酸配列
(xiii)配列番号68のアミノ酸配列
(xiv)配列番号69のアミノ酸配列
(xv)配列番号70のアミノ酸配列
抗体の定常領域に相当する部分は、本発明のMMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片に任意に含まれる。
(1)
(i)配列番号2の重鎖CDR1、または前記重鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号3の重鎖CDR2、または前記重鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号4の重鎖CDR3、または前記重鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む重鎖可変領域、および
(2)
(i)配列番号21の軽鎖CDR1、または前記軽鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号22の軽鎖CDR2、または前記軽鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号23の軽鎖CDR3、または前記軽鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む軽鎖可変領域、
を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片を提供する。
(1)
(i)配列番号2の重鎖CDR1、または前記重鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号3の重鎖CDR2、または前記重鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号4の重鎖CDR3、または前記重鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む重鎖可変領域、および
(2)
(i)配列番号26の軽鎖CDR1、または前記軽鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号27の軽鎖CDR2、または前記軽鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号28の軽鎖CDR3、または前記軽鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む軽鎖可変領域、
を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片を提供する。
本発明の抗体およびその断片の例としては、第2表(図3、4、5も参照されたい)に示す可変ドメインを含むものが挙げられる。
(1)
(i)配列番号11のアミノ酸配列
(ii)配列番号12のアミノ酸配列
(iii)配列番号13のアミノ酸配列
(iv)配列番号14のアミノ酸配列
(v)配列番号15のアミノ酸配列
(vi)配列番号16のアミノ酸配列
(vii)配列番号17のアミノ酸配列
(viii)配列番号18のアミノ酸配列
(ix)配列番号19のアミノ酸配列
(x)配列番号20のアミノ酸配列
(xi)配列番号48のアミノ酸配列
(xii)配列番号53のアミノ酸配列
(xiii)配列番号54のアミノ酸配列
(xiv)配列番号55のアミノ酸配列
(xv)配列番号56のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域、および
(2)
(i)配列番号24のアミノ酸配列
(ii)配列番号25のアミノ酸配列
(iii)配列番号29のアミノ酸配列
(iv)配列番号30のアミノ酸配列
(v)配列番号57のアミノ酸配列
(vi)配列番号58のアミノ酸配列
(vii)配列番号59のアミノ酸配列
(viii)配列番号60のアミノ酸配列
(ix)配列番号61のアミノ酸配列
(x)配列番号62のアミノ酸配列
(xi)配列番号63のアミノ酸配列
(xii)配列番号67のアミノ酸配列
(xiii)配列番号68のアミノ酸配列
(xiv)配列番号69のアミノ酸配列
(xv)配列番号70のアミノ酸配列
から選択される軽鎖可変領域を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。
(1)
(i)配列番号11のアミノ酸配列
(ii)配列番号12のアミノ酸配列
(iii)配列番号13のアミノ酸配列
(iv)配列番号14のアミノ酸配列
(v)配列番号15のアミノ酸配列
(vi)配列番号16のアミノ酸配列
(vii)配列番号17のアミノ酸配列
(viii)配列番号18のアミノ酸配列
(ix)配列番号19のアミノ酸配列
(x)配列番号20のアミノ酸配列
(xi)配列番号48のアミノ酸配列
(xii)配列番号53のアミノ酸配列
(xiii)配列番号54のアミノ酸配列
(xiv)配列番号55のアミノ酸配列
(xv)配列番号56のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域、および
(2)
(i)配列番号57のアミノ酸配列
(ii)配列番号58のアミノ酸配列
(iii)配列番号59のアミノ酸配列
(iv)配列番号60のアミノ酸配列
(v)配列番号61のアミノ酸配列
(vi)配列番号62のアミノ酸配列
(vii)配列番号63のアミノ酸配列
(viii)配列番号67のアミノ酸配列
(ix)配列番号68のアミノ酸配列
(x)配列番号69のアミノ酸配列
(xi)配列番号70のアミノ酸配列
から選択される軽鎖可変領域を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。
(1)
(i)配列番号12のアミノ酸配列
(ii)配列番号17のアミノ酸配列
(iii)配列番号18のアミノ酸配列
(iv)配列番号19のアミノ酸配列
(v)配列番号20のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域、および
(2)
(i)配列番号68のアミノ酸配列
(ii)配列番号70のアミノ酸配列
から選択される軽鎖可変領域を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。
(1)
(i)配列番号12のアミノ酸配列
(ii)配列番号18のアミノ酸配列
(iii)配列番号20のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域、および
(2)配列番号68のアミノ酸配列の軽鎖可変領域を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。
(1)
(i)配列番号12のアミノ酸配列
(ii)配列番号17のアミノ酸配列
(iii)配列番号18のアミノ酸配列
(iv)配列番号19のアミノ酸配列
(v)配列番号20のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域、および
(2)配列番号70のアミノ酸配列の軽鎖可変領域を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。
(1)
(i)配列番号11のアミノ酸配列
(ii)配列番号12のアミノ酸配列
(iii)配列番号13のアミノ酸配列
(iv)配列番号14のアミノ酸配列
(v)配列番号15のアミノ酸配列
(vi)配列番号16のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域、および
(2)
(i)配列番号24のアミノ酸配列
(ii)配列番号25のアミノ酸配列
から選択される軽鎖可変領域を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。
(1)
(i)配列番号12のアミノ酸配列
(ii)配列番号17のアミノ酸配列
(iii)配列番号18のアミノ酸配列
(iv)配列番号19のアミノ酸配列
(v)配列番号20のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域、および
(2)
(i)配列番号24のアミノ酸配列
(ii)配列番号25のアミノ酸配列
から選択される軽鎖可変領域を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。
(1)
(i)配列番号18のアミノ酸配列
(ii)配列番号20のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域、および
(2)配列番号25のアミノ酸配列の軽鎖可変領域を含んでよい。
(1)
(i)配列番号11のアミノ酸配列
(ii)配列番号12のアミノ酸配列
(iii)配列番号13のアミノ酸配列
(iv)配列番号14のアミノ酸配列
(v)配列番号15のアミノ酸配列
(vi)配列番号16のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域、および
(2)
(i)配列番号29のアミノ酸配列
(ii)配列番号30のアミノ酸配列
から選択される軽鎖可変領域を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。
(1)
(i)配列番号12のアミノ酸配列
(ii)配列番号17のアミノ酸配列
(iii)配列番号18のアミノ酸配列
(iv)配列番号19のアミノ酸配列
(v)配列番号20のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域、および
(2)
(i)配列番号29のアミノ酸配列
(ii)配列番号30のアミノ酸配列
から選択される軽鎖可変領域を含む、MMP9特異的な単離抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。
(1)
(i)配列番号17のアミノ酸配列
(ii)配列番号18のアミノ酸配列
(iii)配列番号19のアミノ酸配列
(iv)配列番号20のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域、および
(2)配列番号30のアミノ酸配列の軽鎖可変領域を含んでよい。
本発明の別の態様によれば、本発明の単離抗体またはその抗原結合断片は、任意にアクセサリー分子を抱合しており、本明細書ではこれを「抱合抗体」または「抱合抗体断片」と称する。
別の実施形態によれば、本発明の抗体またはその抗原結合断片をコードする単離核酸分子が提供される。
(1)配列番号2の重鎖CDR1、配列番号3の重鎖CDR2、配列番号4の重鎖CDR3、またはそれらのバリアントをコードする核酸配列であって、前記重鎖CDRの1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されている核酸配列、および
(2)(i)配列番号21の軽鎖CDR1、配列番号22の軽鎖CDR2、配列番号23の軽鎖CDR3、またはそれらのバリアントをコードする核酸であって、前記軽鎖CDRの1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されている核酸、または
(2)(ii)配列番号26の軽鎖CDR1、配列番号27の軽鎖CDR2、配列番号28の軽鎖CDR3、またはそれらのバリアントをコードする核酸であって、前記軽鎖CDRの1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されている核酸、
を1つ以上含む単離核酸が提供される。
(1)
(i)配列番号11のアミノ酸配列
(ii)配列番号12のアミノ酸配列
(iii)配列番号13のアミノ酸配列
(iv)配列番号14のアミノ酸配列
(v)配列番号15のアミノ酸配列
(vi)配列番号16のアミノ酸配列
(vii)配列番号17のアミノ酸配列
(viii)配列番号18のアミノ酸配列
(ix)配列番号19のアミノ酸配列
(x)配列番号20のアミノ酸配列
(xi)配列番号48のアミノ酸配列
(xii)配列番号53のアミノ酸配列
(xiii)配列番号54のアミノ酸配列
(xiv)配列番号55のアミノ酸配列
(xv)配列番号56のアミノ酸配列
から選択される重鎖の可変領域をコードする核酸配列、および
(2)
(i)配列番号24のアミノ酸配列
(ii)配列番号25のアミノ酸配列
(iii)配列番号29のアミノ酸配列
(iv)配列番号30のアミノ酸配列
(v)配列番号57のアミノ酸配列
(vi)配列番号58のアミノ酸配列
(vii)配列番号59のアミノ酸配列
(viii)配列番号60のアミノ酸配列
(ix)配列番号61のアミノ酸配列
(x)配列番号62のアミノ酸配列
(xi)配列番号63のアミノ酸配列
(xii)配列番号67のアミノ酸配列
(xiii)配列番号68のアミノ酸配列
(xiv)配列番号69のアミノ酸配列
(xv)配列番号70のアミノ酸配列
から選択される軽鎖の可変領域をコードする核酸配列、
を1つ以上含む単離核酸が提供される。
(1)
(i)配列番号11のアミノ酸配列
(ii)配列番号12のアミノ酸配列
(iii)配列番号13のアミノ酸配列
(iv)配列番号14のアミノ酸配列
(v)配列番号15のアミノ酸配列
(vi)配列番号16のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域をコードする核酸配列、および
(2)
(i)配列番号24のアミノ酸配列
(ii)配列番号25のアミノ酸配列
から選択される軽鎖可変領域をコードする核酸配列、
を1つ以上含む単離核酸が提供される。
(1)
(i)配列番号12のアミノ酸配列
(ii)配列番号17のアミノ酸配列
(iii)配列番号18のアミノ酸配列
(iv)配列番号19のアミノ酸配列
(v)配列番号20のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域をコードする核酸配列、および
(2)配列番号25のアミノ酸配列の軽鎖可変領域をコードする核酸配列
を1つ以上含む単離核酸を提供する。
(1)
(i)配列番号11のアミノ酸配列
(ii)配列番号12のアミノ酸配列
(iii)配列番号13のアミノ酸配列
(iv)配列番号14のアミノ酸配列
(v)配列番号15のアミノ酸配列
(vi)配列番号16のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域をコードする核酸配列、および
(2)
(i)配列番号29のアミノ酸配列
(ii)配列番号30のアミノ酸配列
から選択される軽鎖可変領域をコードする核酸配列、
を1つ以上含む単離核酸が提供される。
(1)
(i)配列番号12のアミノ酸配列
(ii)配列番号17のアミノ酸配列
(iii)配列番号18のアミノ酸配列
(iv)配列番号19のアミノ酸配列
(v)配列番号20のアミノ酸配列
から選択される重鎖可変領域をコードする核酸配列、および
(2)配列番号30のアミノ酸配列の軽鎖可変領域をコードする核酸配列
を1つ以上含む単離核酸が提供される。
(1)配列番号31、配列番号32および配列番号33、または前記配列のうちの1つと少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の同一性を有するそれらのバリアントを含む核酸配列、および/または
(2)
a)配列番号34、配列番号35および配列番号36、または前記配列のうちの1つと少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の同一性を有するそれらのバリアントを含む核酸配列、
b)配列番号37、配列番号38、配列番号39、または前記配列のうちの1つと少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の同一性を有するそれらのバリアントを含む核酸配列、
から選択される核酸配列、を1つ以上含む単離核酸が提供される。
一実施形態によれば、本発明は、本発明の核酸分子を含む組換え発現ベクターを提供し、ここで、該ベクターは任意に、発現制御配列を含み、この発現制御配列によって、原核生物または真核生物の宿主細胞における、前記核酸分子へ機能的に連結する、コードされたポリペプチドの発現が可能になる。
本発明は、内科的疾患、特に炎症性疾患および/もしくは自己免疫疾患または癌を患う患者、好ましくは哺乳類の患者、最も好ましくはヒト患者を治療するための、組成物としての医薬品または治療薬および方法を提供する。あるいは、本発明は、内科的疾患、特に炎症性疾患および/もしくは自己免疫疾患または癌を予防するための方法を提供する。
本発明の組成物の投与には、注射用製剤が特に適している。
本発明によれば、本発明のMMP9特異的な抗体またはその抗原結合断片は、単独で投与してよいか、または、炎症性疾患ならびに/または自己免疫疾患の予防および/もしくは治療に有用な共薬剤、例えば生物製剤、小分子およびワクチンのような免疫調節性薬剤と併用して投与してもよい。
本発明の組成物は、限定はされないが、経口、非経口、舌下、経皮、直腸内、経粘膜、局所、吸入、経頬もしくは鼻腔内投与または膀胱内投与、またはそれらの組み合わせのような、いずれかの方法によって投与されてよい。
典型的には、本発明による患者は、MMP9関連疾患、特に炎症性および自己免疫疾患、癌または腫瘍、肺疾患、線維性肺疾患、敗血症、筋ジストロフィー、アレルギー、腎線維症、強皮症、拡張型心筋症、シャーガス病、循環器疾患、精神神経疾患、糖尿病、および眼病からなる群より選択されるMMP9関連疾患、またはその他のいずれかのMMP9関連疾患もしくは疾患を患う患者である。
本発明による、MMP9特異的な抗体またはその抗原結合断片、核酸、ベクター、宿主細胞、組成物は、MMP9濃度の上昇および/またはMMP9活性の上昇に付随する、それらによって引き起こされる、またはそれらを伴う疾患の診断、予防または治療のために使用される。
(i)被験体由来の生体試料を提供する工程、
(ii)前記生体試料を、少なくとも1つの本発明の抗体またはその抗原結合断片と、前記生体試料中に存在するMMP9タンパク質の、前記少なくとも1つの抗体またはその断片への、抗原−抗体相互作用を介した結合に十分な条件下で、反応させる工程、および
(iii)工程(ii)において形成された抗原−抗体複合体のレベルに比例したシグナルを検出する工程であって、
シグナル強度が、生体試料中のMMP9タンパク質の濃度と相関する工程
を含む。
(i)被験体由来の生体試料を提供する工程、
(ii)前記生体試料を、少なくとも1つの本発明の抗体またはその抗原結合断片と、前記生体試料中に存在する活性化MMP9タンパク質の、前記少なくとも1つの抗体またはその断片への、抗原−抗体相互作用を介した結合に十分な条件下で、反応させる工程、および
(iii)工程(ii)において形成された抗原−抗体複合体のレベルに比例したシグナルを検出する工程であって、
シグナル強度が、生体試料中の活性化MMP9タンパク質の濃度と相関する工程
を含む。
(a)被験体由来の生体試料を提供する工程、
(b)前記生体試料を、少なくとも1つの本発明の抗体またはその断片が結合した固体基質と接触させる工程であって、接触が、前記生体液体試料中に存在するMMP9タンパク質の、前記少なくとも1つの抗体またはその断片への、抗原−抗体相互作用を介した結合に十分な条件下で行われる工程、
(c)未結合のMMP9タンパク質を、前記固体基質の表面から除去する工程、
(d)前記固体基質に結合した抗原−抗体複合体のレベルに比例したシグナルを検出する工程、
(e)工程(d)において検出されたシグナルレベルを、同じ条件下で陰性対照を用いて検出されたシグナルレベルと比較する工程であって、
被験体のサンプルにおいて検出されたシグナルレベルが、陰性対照において検出されたシグナルレベルよりも高い場合、炎症性疾患および/もしくは自己免疫疾患または癌に付随するMMP9の濃度上昇を示している工程
を含む。
本発明の一態様は、少なくとも1つの本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、および/または少なくとも1つの、前記抗体もしくはその断片をコードする核酸、および/または少なくとも1つの、前記核酸を含むベクター、および/または少なくとも1つの本発明の宿主細胞、および任意に使用説明書を含むキットに関する。
本発明の抗MMP9抗体は、以下の工程を実行することによって得た。
1/ファージディスプレイヒットディスカバリー(HD)
ScFv断片の源としてScFvライブラリーを用いた。このライブラリーは、ナイーブ由来(すなわち免疫していない健常ヒトドナーのPBMCを用いて構築した)の、中程度サイズ(約2.5.109の、VH/VLの組み合わせ)であり、クローン選択もクラススイッチもされていないIgMレパトア由来のVHドメインを含む。このライブラリーを用いて、最初に、ヒトまたはマウスMMP9(完全長、プロ、および活性化型)への結合に基づいたファージディスプレイによってScFvの候補を選択し、これらのScFvをIgG1に再フォーマットした後、MMP9活性の機能的な中和について(特にIC50、種選択性、中和の様式(プロMMP9またはMMP9)を決定することによって)スクリーニングした。
以前の工程において得られたHD候補のうちの4つを、ラムダ軽鎖シャッフリングを介したヒット最適化に供することで、それらの効力を改善させた。基本的には、親となるHDクローンのVH鎖を、元のライブラリーに含まれる全部のVLラムダに対して並び替え、幾つかの新規クローンに特異的なライブラリーを作製した。
2つのHO候補(F20−VH/B03−VLcおよびF20−VH/B08−VLc)を、それらの作用機序、すなわちMMP9酵素活性の阻害に基づいて、特に(i)最も近いヒト生殖系列からの配列の逸脱を最小限にして、潜在的に生物物理学的特性を改善させ、かつ免疫原性リスクを減少させるために、フレーム構造残基(Kabatにより定義される)を生殖系列化することによる最適化、および(ii)抗体の化学的不安定性または凝集を導き得る、CDR内の幾つかのアミノ酸またはアミノ酸モチーフの変更、を介したリード最適化および特徴付けのために選択した。この戦略によって、上記の表2に示す、VH/VL領域を含む抗体の産生が可能となった。
本発明の幾つかの抗体による、蛍光ポリマー基質DQ−ゼラチンに対するMMP9の触媒活性の機能的中和を評価した。
実施例2に記載した「MMP3/MMP9アッセイ」を用いて、抗MMP9抗体による酵素抑制活性の種特異性を評価した。用いた酵素は、カニクイザル(cyno)、ラット、またはマウスプロMMP9のいずれかであった。
抗MMP9抗体の選択性を、蛍光ペプチド基質であるOmniMMP(商標)RED(Enzo、BML−P277−9090)の、MMPを介した切断を評価する、MMP阻害物質プロファイリングキット(Enzo、BML−AK308)を用いたアッセイによって評価した。簡単に述べると、様々なヒトMMP(MMP1、MMP2、MMP3、MMP8、MMP9、MMP12、MMP13、MMP14およびMMP19)の組換え触媒ドメインの一定分量を、固定された濃度(100nM)の試験抗体と共に1時間プレインキュベートした。試験には、MMP阻害剤であるNNGH(Enzo、BML−PI115−9090)、ならびに陽性および陰性対照としての抗MMP2/9(539A−M0237−D02、配列番号64の重鎖および配列番号65の軽鎖のアミノ酸配列を有する比較抗体3)、抗MMP9(539A−M0240−B03、配列番号46の重鎖および配列番号47の軽鎖のアミノ酸配列を有する比較抗体2)、およびアイソタイプ対照(抗HEL IgG1)抗体が含まれた。次に蛍光ペプチド基質を加え、蛍光を測定した。放射された蛍光シグナルは、ペプチド基質の消化、すなわちMMP触媒ドメインの活性に比例する。阻害物質の非存在下での蛍光シグナルを、100%活性として標準化した。各阻害物質の存在下で得られたシグナルの、この値に対する相対値を求め、残存活性のパーセンテージとした。
ヒトMMP9については幾つかの天然型が報告されており(単量体MMP9、二量体MMP9、および好中球ゼラチナーゼB関連リポカリンNGAL結合型のMMP9(リポカリン2とも呼ばれる)、この後者の型はNGAL/MMP9とも称される(Rudd et al.,1999,Biochemistry,38,13937−13950))、疾患状態と関連することが示されている。
組換えヒトMMP9抗原への抗MMP9抗体の結合を、標準的な表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイを用いて特徴付けた。第1工程では、BIAcoreセンサーチップ上に固定化された抗ヒトFc抗体によって、抗MMP9抗体を捕捉した。第2工程では、プロMMP9またはMMP3により活性化されたMMP9を、2倍希釈によって4.7から150nMまで用量設定した。センサーグラムにより、F20−VH/B08−VLcバリアント(F20−VH−GL1−V4−V9/B08−VL−GL6c)および比較抗体1の両方が、MMP3により活性化されたMMP9へ良好に結合することが示された(図10)。比較抗体1はまた、プロMMP9へも良好に結合するが、F20−VH/B08−VLcバリアント(F20−VH−GL1−V4−V9/B08−VL−GL6c)抗体によって観察されたシグナルは最小であった(図10)。第8表に、本発明のF20−VH/B08−VLc抗体バリアント(F20−VH−GL1−V4−V9/B08−VL−GL6c)および比較抗体1の、組換えヒトプロMMP9およびMMP3により活性化されたMMP9への結合親和性(KD)を示す。150nMの抗体濃度で観察される結合は1%未満であったことから、プロMMP9に対するF20−VH/B08−VLc抗体バリアント(F20−VH−GL1−V4−V9/B08−VL−GL6c)のKDは15μMを超えると推定された。
本発明の抗MMP9抗体のさらなる特徴付けには、抗体の結合に重要であり、それによってエピトープを定義する、ヒトMMP9の領域の同定が含まれた。この特徴付けは、F20/B08およびF20/B03抗体それぞれから1つのメンバー、すなわちF20−VH−GL1−V1−V9−V14/B03−VL−GL1cおよびF20−VH−GL1−V4−V9/B08−VL−GL6cについて行った。
配列番号41:150AVTPLTFTRVYSRDADIVIQF170(ヒトMMP9のアミノ酸位置150から170に相当する)(本明細書では領域1と称される)、
配列番号42:198IQGDAHFDDDELWSLGKGVVVPTRFG223(ヒトMMP9のアミノ酸位置198から223に相当する)(本明細書では領域2と称される)、および
配列番号43:419MYPMYRFTEGPPLHKDDVNGIR440(ヒトMMP9のアミノ酸位置419から440に相当する)(本明細書では領域3と称される)。
標準的なELISAプロトコルを用いて、ヒトプロMMP9およびMMP3により活性化されたヒトMMP9それぞれに対する、抗MMP9抗体の直接結合能を評価した。簡単に述べると、96ウェルプレートに、いずれかの型のMMP9を、室温にて16時間コーティングした(2.5μg/ml)。ブロッキング緩衝液(PBS/Tween中の2%ヤギ血清)を加えて2時間インキュベートした後、洗浄用緩衝液(PBS/Tween 0.05%v/v)によって4回洗浄した。様々な濃度のビオチン化抗MMP9抗体(比較抗体1またはF20−VH/B08−VLcバリアント(F20−VH−GL1−V4−V9/B08−VL−GL6c))を二重に加え、1時間インキュベートした。次にウェルを4回洗浄して、結合したビオチン化抗体を、HRPを結合させたストレプトアビジンとTMB基質とを用いて明らかにした。それぞれの吸光度を450nmおよび620nmにて二重に読み取り、データを補正吸光度(A450−A620)として表した。図11に示した結果は、比較抗体1およびF20−VH/B08−VLcバリアント(F20−VH−GL1−V4−V9/B08−VL−GL6c)抗MMP9抗体の両方が、MMP3により活性化されたMMP9(図11B)に、用量依存性に強く結合することを表している。これとは反対に、比較抗体1はプロMMP9に対して用量依存性に良く結合するが(図11A)、F20−VH/B08−VLcバリアント(F20−VH−GL1−V4−V9/B08−VL−GL6c)抗MMP9抗体は、試験したうちの最も高い濃度(5μg/mL)においてのみ、プロMMP9に対して有意な結合を示した(図11A)。
マトリゲルをコートされたトランズウェルを用いて癌細胞株の浸潤を評価した。トランズウェルのインサート膜(Cultrexより市販されるキット−3455−024に含まれる)に、基底膜抽出物(BME×0.5;Cultrexのキットに含まれる)をコーティングした後、37℃にて24時間インキュベートした。一方で、MGC803(ヒト胃癌細胞株−Easy−Bio、中国)を、血清飢餓させたRPMI培地(Gibco−52400025)(欠乏培地)中で欠乏させた。次に細胞を回収し、100ng/mlのPMA(Sigmaより市販されるホルボール−12−ミリステート13−アセテート−P8139)、および25μMのMMP阻害剤(Milliporeより市販されるGM−6001−CC1000)、10μg/mlの抗MMP9抗体(F20−VH/B08−VLcバリアントF20−VH−GL1−V4−V9/B08−VL−GL6c)、10μg/mlの抗IgG4抗体(アイソタイプ対照)または何も無し(培地)、のいずれかを含む欠乏培地中に、0.5×106細胞/mlにて再懸濁させた。処理した細胞の100μlを、マトリゲルをコートされたトランズウェルにまいた後、トランズウェルの下部に、10%FCSを含むRPMI培地500μlを加えた。プレートを37℃にて16時間インキュベートした。トランズウェル膜の下部をカルセイン−AMと共にインキュベートすると、カルセイン−AMの切断によって生じた蛍光カルセインが細胞数と比例することによって、浸潤細胞を定量した。放射された蛍光シグナル(485nmにおける励起、520nmにおける発光)は、マトリゲルを通した細胞浸潤の効率を反映する。
炎症性腸疾患(IBD)のデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘導性大腸炎マウスモデルは、前臨床試験において広く用いられているモデルである。潰瘍性大腸炎の治療に用いることが承認されている薬物、例えばステロイド、メトロニダゾール、5’−アミノサリチル酸、シクロスポリン、および抗TNFαによる免疫療法は、DSSモデルにおける疾患の重症度の低下に対する有効性を示しており、このことは、このモデルが、マウスのデータからヒトの疾患への応用に関連するモデルであることを表している(Perse et al.,2012,J.Biomed.Biotechnol.,2012:718617)。マウス大腸炎は、DSSを添加した飲用水が結腸粘膜に損傷をもたらすことによって誘導される。急性期のDSS大腸炎の臨床症状には、体重減少および下痢が含まれ得る。急性DSS大腸炎の典型的な組織変化はヒトIBDに観察されるものと同様であり、ムチンの減少、上皮の変性、および上皮細胞の消失をもたらす壊死が含まれる。後者は、固有層および粘膜下層内への好中球の浸潤、陰窩炎、陰窩膿瘍、ならびに結腸粘膜および粘膜下層の炎症を伴う。
重度の粘膜組織の損傷は、炎症性腸疾患(IBD)の主な特色である。組織の傷害は、周囲の細胞による修復活性の引き金となる。創傷の迅速な閉鎖は、腸壁のバリア機能が損なわれる時間を短縮するために重要であるが、組織の過剰な修復は、主にクローン病(CD)にみられる線維症を促進することになる。線維症は、10〜40%の患者に狭窄の形成をもたらし(Cosnes et al.,2002,Inflamm.Bowel Dis.,8(4):244−50;Freeman,2003,J.Clin.Gastroenerol.,37(3):216−9)、狭窄患者のおおよそ80%には外科手術が指示される(Cosnes et al.,2002、上記)。
ヒト大腸癌細胞株HCT−116(1×107細胞)を、ヌードマウスの右側腹部に皮下注射して、処置を開始する前に〜100mm3まで成長させた。本発明の抗MMP9抗体F20−VH/B08−VLc、バリアントF20−VH−GL1−V4−V9/B08−VL−GL6cまたはアイソタイプ対照抗体IgG4を、3週間腹腔内注射した。マウスには、処置の初日に50mg/kg用量の抗体を投与し、それ以降は1週間に2回、30mg/kg用量を投与した。処置開始後21日目にマウスを屠殺し、分析のために原発腫瘍および転移した臓器を回収した。原発腫瘍の重量および大きさを測定し、リンパ節、肝臓、肺および腹膜の転移病巣の数を視覚的に計数した。
ヒトMMP9のアミノ酸配列 (NCBI参照配列: NP_004985.2)
配列番号1
mslwqplvlv llvlgccfaa prqrqstlvl fpgdlrtnlt drqlaeeyly rygytrvaem
rgeskslgpa llllqkqlsl petgeldsat lkamrtprcg vpdlgrfqtf egdlkwhhhn
itywiqnyse dlpravidda farafalwsa vtpltftrvy srdadiviqf gvaehgdgyp
fdgkdgllah afppgpgiqg dahfdddelw slgkgvvvpt rfgnadgaac hfpfifegrs
ysacttdgrs dglpwcstta nydtddrfgf cpserlytqd gnadgkpcqf pfifqgqsys
acttdgrsdg yrwcattany drdklfgfcp tradstvmgg nsagelcvfp ftflgkeyst
ctsegrgdgr lwcattsnfd sdkkwgfcpd qgyslflvaa hefghalgld hssvpealmy
pmyrftegpp lhkddvngir hlygprpepe prppttttpq ptapptvcpt gpptvhpser
ptagptgpps agptgpptag pstattvpls pvddacnvni fdaiaeignq lylfkdgkyw
rfsegrgsrp qgpfliadkw palprkldsv feerlskklf ffsgrqvwvy tgasvlgprr
ldklglgadv aqvtgalrsg rgkmllfsgr rlwrfdvkaq mvdprsasev drmfpgvpld
thdvfqyrek ayfcqdrfyw rvssrselnq vdqvgyvtyd ilqcped
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR1
配列番号2: DYPMH
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR2
配列番号3: GISSNSGSVGYADSVKG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR3
配列番号4: DKIYYGSGSYDFYYYYGMDV
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR2-V1
配列番号5: GISSQSGSVGYADSVKG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR2-V4
配列番号6: GISSRSGSVGYADSVKG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR2-V9
配列番号7: GISSNSGSVGYAESVKG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR2-V1-V9
配列番号8: GISSQSGSVGYAESVKG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR2-V4-V9
配列番号9: GISSRSGSVGYAESVKG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR3-V14
配列番号10: DKIYYGSGSYDFYYYYGIDV
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH
配列番号11: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSNSGSVGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
アミノ酸配列 F20-VH-GL1
配列番号12: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSNSGSVGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V1
配列番号13: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSQSGSVGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V4
配列番号14: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSRSGSVGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V9
配列番号15: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSNSGSVGYAESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V14
配列番号16: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSNSGSVGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGIDVWGQGTTVTVSS
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V1-V9
配列番号17: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSQSGSVGYAESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V1-V9-V14
配列番号18: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSQSGSVGYAESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGIDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V4-V9
配列番号19: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSRSGSVGYAESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V4-V9-V14
配列番号20:
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSRSGSVGYAESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGIDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
軽鎖のアミノ酸配列 B03-VL-CDR1
配列番号21: QGDSLRSYYAS
軽鎖のアミノ酸配列 B03-VL-CDR2
配列番号22: GKNNRPS
軽鎖のアミノ酸配列 B03-VL-CDR3
配列番号23: QSRDNIGNHRVVL
軽鎖のアミノ酸配列 B03-VL
配列番号24: SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVVVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTVSLTITGAQAEDEADYYCQSRDNIGNHRVVLFGGGTKVTVLG
軽鎖のアミノ酸配列 B03-VL-GL1
配列番号25: SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVVVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTVSLTITGAQAEDEADYYCQSRDNIGNHRVVLFGGGTKLTVLG
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL-CDR1
配列番号26: TGTSNDVGAYNRVS
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL-CDR2
配列番号27: GVSNRPS
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL-CDR3
配列番号28: TSYSSSTTSYVV
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL
配列番号29: QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSNDVGAYNRVSWYQQHPGKAPKLLIYGVSNRPSGVSTRFSGSKSGNTASLTISGLLAADEADFYCTSYSSSTTSYVVFGGGTKVTVLG
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL-GL6
配列番号30: QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSNDVGAYNRVSWYQQHPGKAPKLMIYGVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADFYCTSYSSSTTSYVVFGGGTKVTVLG
重鎖の核酸配列 F20-VH-CDR1
配列番号31: gactaccccatgcac
重鎖の核酸配列 F20-VH-CDR2
配列番号32: ggcatctcctccaactccggctccgtgggctacgccgactccgtgaagggc
重鎖の核酸配列 F20-VH-CDR3
配列番号33: gacaagatctactacggctccggctcctacgacttctactactactacggcatggacgtg
軽鎖の核酸配列 B03-VL-CDR1
配列番号34: caaggcgattctctgcgctcatattatgcttct
軽鎖の核酸配列 B03-VL-CDR2
配列番号35: ggaaaaaacaaccgaccatct
軽鎖の核酸配列 B03-VL-CDR3
配列番号36: caatctcgagacaatatagggaaccatagagttgttctg
軽鎖の核酸配列 B08-VL-CDR1
配列番号37: acaggaacgtctaatgatgtgggggcttacaatcgcgtcagt
軽鎖の核酸配列 B08-VL-CDR2
配列番号38: ggcgtgtctaacaggcctagc
軽鎖の核酸配列 B08-VL-CDR3
配列番号39: acaagctacagtagcagtaccacatcatatgtcgtc
改変ヒトIgG4重鎖定常領域のアミノ酸配列
配列番号40:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
MMP9エピトープに含まれる領域1のアミノ酸配列
配列番号41: AVTPLTFTRVYSRDADIVIQF
MMP9エピトープに含まれる領域2のアミノ酸配列
配列番号42: IQGDAHFDDDELWSLGKGVVVPTRFG
MMP9エピトープに含まれる領域3のアミノ酸配列
配列番号43: MYPMYRFTEGPPLHKDDVNGIR
比較抗体1の重鎖のアミノ酸配列 (AB0041として知られる)
配列番号44:
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLLSYGVHWVRQPPGKGLEWLGVIWTGGTTNYNSALMSRLSISKDDSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCARYYYGMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
比較抗体1の軽鎖のアミノ酸配列 (AB0041として知られる)
配列番号45:
DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVRNTVAWYQQKTGQSPKLLIYSSSYRNTGVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYFCQQHYITPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
比較抗体2の重鎖のアミノ酸配列 (539A-M0240-B03として知られる)
配列番号46:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYQMVWVRQAPGKGLEWVSVIYPSGGPTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGEDYYDSSGPGAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
比較抗体2の軽鎖のアミノ酸配列 (539A-M0240-B03として知られる)
配列番号47:
QYELTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCCSYAGSYTLVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL2
配列番号48:
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSNSGSVGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR2-V2
配列番号49: GISSHSGSVGYADSVKG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR2-V3
配列番号50: GISSKSGSVGYADSVKG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR2-V11
配列番号51: GISSNSGSVGYADTVKG
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-CDR3-V13
配列番号52: DKIYYGSGSYDFYYYYGLDV
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V2
配列番号53:
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSHSGSVGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V3
配列番号54:
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSKSGSVGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V11
配列番号55:
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSNSGSVGYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
重鎖のアミノ酸配列 F20-VH-GL1-V13
配列番号56:
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFNDYPMHWVRQAPGKGLEWVSGISSNSGSVGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDKIYYGSGSYDFYYYYGLDVWGQGTTVTVSS
軽鎖のアミノ酸配列 B03-VL-GL2
配列番号57:
SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCQSRDNIGNHRVVLFGGGTKLTVL
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL-GL1
配列番号58:
QSALTQPRSVSGSPGQSITISCTGTSNDVGAYNRVSWYQQHPGKAPKLLIYGVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADFYCTSYSSSTTSYVVFGGGTKVTVL
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL-GL2
配列番号59:
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSNDVGAYNRVSWYQQHPGKAPKLLIYGVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADFYCTSYSSSTTSYVVFGGGTKVTVL
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL-GL3
配列番号60:
QSALTQPRSVSGSPGQSITISCTGTSNDVGAYNRVSWYQQHPGKAPKLLIYGVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCTSYSSSTTSYVVFGGGTKVTVL
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL-GL4
配列番号61:
QSALTQPRSVSGSPGQSITISCTGTSNDVGAYNRVSWYQQHPGKAPKLMIYGVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADFYCTSYSSSTTSYVVFGGGTKVTVL
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL-GL5
配列番号62:
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSNDVGAYNRVSWYQQHPGKAPKLLIYGVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCTSYSSSTTSYVVFGGGTKVTVL
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL-GL7
配列番号63:
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSNDVGAYNRVSWYQQHPGKAPKLMIYGVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCTSYSSSTTSYVVFGGGTKVTVL
比較抗体3の重鎖のアミノ酸配列 (539A-M0237-D02として知られる)
配列番号64:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYPMWWVRQAPGKGLEWVSYIVPSGGRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRAYGDYVGWNGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
比較抗体3の軽鎖のアミノ酸配列 (539A-M0237-D02として知られる)
配列番号65:
DIQMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSFLAWYQQKPGQAPRLLIYDASYRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRGNWPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
改変ヒトIgG4軽鎖定常領域のアミノ酸配列
配列番号66:
GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
軽鎖のアミノ酸配列 B03-VLc
配列番号67: SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVVVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTVSLTITGAQAEDEADYYCQSRDNIGNHRVVLFGGGTKVTVL
軽鎖のアミノ酸配列 B03-VL-GL1c
配列番号68: SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVVVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTVSLTITGAQAEDEADYYCQSRDNIGNHRVVLFGGGTKLTVL
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VLc
配列番号69: QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSNDVGAYNRVSWYQQHPGKAPKLLIYGVSNRPSGVSTRFSGSKSGNTASLTISGLLAADEADFYCTSYSSSTTSYVVFGGGTKVTVL
軽鎖のアミノ酸配列 B08-VL-GL6c
配列番号70: QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSNDVGAYNRVSWYQQHPGKAPKLMIYGVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADFYCTSYSSSTTSYVVFGGGTKVTVL
Claims (25)
- MMP9に特異的な単離抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその断片が、配列番号41からなる領域内の少なくとも1つのアミノ酸、配列番号42からなる領域内の少なくとも1つのアミノ酸、および配列番号43からなる領域内の少なくとも1つのアミノ酸を含んでなるエピトープと相互作用することによってMMP9に結合し、ここで前記領域がヒトMMP9の触媒ドメイン内にある、単離抗体またはその抗原結合断片。
- (i)配列番号2の重鎖CDR1、または前記重鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号3の重鎖CDR2、または前記重鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号4の重鎖CDR3、または前記重鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む重鎖可変領域を含んでなる、請求項1に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。 - 重鎖可変領域が、配列番号11、または重鎖CDR1、CDR2、および/またはCDR3のうち少なくとも1つの、1、2または3アミノ酸、および/または重鎖可変フレームワーク領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアントを含んでなる、請求項2に記載の単離抗体またはその断片。
- 前記重鎖可変領域が、
(i)配列番号12のアミノ酸配列
(ii)配列番号13のアミノ酸配列
(iii)配列番号14のアミノ酸配列
(iv)配列番号15のアミノ酸配列
(v)配列番号16のアミノ酸配列
(vi)配列番号17のアミノ酸配列
(vii)配列番号18のアミノ酸配列
(viii)配列番号19のアミノ酸配列
(ix)配列番号20のアミノ酸配列
(x)配列番号11のアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、請求項2または3に記載の単離抗体またはその断片。 - a):
(i)配列番号21の軽鎖CDR1、または前記軽鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号22の軽鎖CDR2、または前記軽鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号23の軽鎖CDR3、または前記軽鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む軽鎖可変領域、または
b):
(i)配列番号26の軽鎖CDR1、または前記軽鎖CDR1の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(ii)配列番号27の軽鎖CDR2、または前記軽鎖CDR2の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
(iii)配列番号28の軽鎖CDR3、または前記軽鎖CDR3の1、2、または3アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、
を含む軽鎖可変領域、
から選択される軽鎖可変領域をさらに含んでなる、請求項2〜4のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。 - 軽鎖可変領域が、
(1)配列番号24、または軽鎖CDR1、CDR2、および/またはCDR3のうち少なくとも1つの、1、2または3アミノ酸、および/または軽鎖可変フレームワーク領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント、および
(2)配列番号29、または軽鎖CDR1、CDR2、および/またはCDR3のうち少なくとも1つの、1、2または3アミノ酸、および/または軽鎖可変フレームワーク領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15アミノ酸が異なるアミノ酸によって置換されてなるそのバリアント
から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、請求項5に記載の単離抗体またはその断片。 - 前記軽鎖可変領域が、
(i)配列番号67のアミノ酸配列
(ii)配列番号68のアミノ酸配列
(iii)配列番号69のアミノ酸配列
(iv)配列番号70のアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、請求項5または6に記載の単離抗体またはその断片。 - MMP9の触媒活性を阻害する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
- ヒトモノクローナル抗体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が配列番号19の重鎖可変領域および配列番号70の軽鎖可変領域を含むものである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の単離抗体またはその断片。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする単離核酸分子。
- (1)配列番号31、配列番号32および配列番号33、または前記配列のうちの1つと少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の同一性を有するそれらのバリアントを含む核酸配列、および/または
(2)
a)配列番号34、配列番号35および配列番号36、または前記配列のうちの1つと少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の同一性を有するそれらのバリアントを含む核酸配列、
b)配列番号37、配列番号38、配列番号39、または前記配列のうちの1つと少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%の同一性を有するそれらのバリアントを含む核酸配列から選択される核酸配列を1つ以上含む、請求項12に記載の単離核酸。 - 請求項12または13に記載の核酸分子を含む組換え発現ベクター。
- 請求項14に記載の組換えベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を産生するための方法であって、前記抗体またはその断片をコードする核酸配列を含む発現ベクターによって形質転換された宿主細胞を、前記抗体またはその断片の発現を促進するために十分な条件下で培養することを含んでなる、方法。
- (i)請求項1〜10のいずれか一項に記載のMMP9特異的な抗体またはその抗原結合断片、(ii)請求項12または13に記載の核酸、(iii)請求項14に記載のベクターおよび/または(iv)請求項15に記載の宿主細胞のうち1つ以上と、少なくとも1つの薬剤的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
- MMP9関連疾患の予防および/または治療に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
- MMP9関連疾患が、炎症性および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、癌または腫瘍、線維性疾患、循環器疾患、神経障害、眼病からからなる群より選択されるか、またはその他のいずれかのMMP9関連疾患もしくは疾患である、請求項18に記載の使用のための抗体。
- 生体試料中のMMP9タンパク質の存在および/または濃度を検出するためのex vivo法であって、
(i)被験体由来の生体試料を用意する工程、
(ii)前記生体試料を、少なくとも1つの請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片と、前記生体試料中に存在するMMP9タンパク質が前記少なくとも1つの抗体またはその断片へ抗原−抗体相互作用を介した結合をするのに十分な条件下で反応させる工程、そして
(iii)工程(ii)において形成された抗原−抗体複合体のレベルに比例したシグナルを検出する工程であって、
当該シグナル強度が生体試料中のMMP9タンパク質の濃度と相関するものである工程と
を少なくとも含んでなる、方法。 - 生体試料中の活性化MMP9タンパク質の存在および/または濃度を検出するための、請求項20に記載のex vivo法。
- 少なくとも1つの抗体またはその抗原結合断片が、配列番号19の重鎖可変領域および配列番号70の軽鎖可変領域を含むものである、請求項21に記載のex vivo法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体または請求項17に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含んでなる、被験体の必要に応じてMMP9関連疾患を予防および/または治療するための方法。
- MMP9関連疾患が、炎症性および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、癌または腫瘍、線維性疾患、循環器疾患、神経障害または眼病から選択される、請求項23に記載の方法。
- 抗体が配列番号19の重鎖可変領域および配列番号70の軽鎖可変領域を含む、請求項23に記載の方法。
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