JP2017531683A - 不眠症を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において記載される本発明がより十分に理解されるために、以下の定義が本開示のために提供される。
A.主な訴えが、以下の症状の1つ(またはそれ以上)に関連する睡眠の量または質についての不満である。
1.入眠困難(小児では、介護者の介在がないと入眠困難の症状を呈する)。
2.頻繁な覚醒または覚醒後再入眠困難によって特徴付けられる睡眠維持障害(小児では、介護者の介在がないと再入眠困難の症状を呈する)。
3.再入眠することができない早朝覚醒。
B.睡眠障害が、社会、職業、教育、学業、行動、または他の重要な機能領域において臨床的に著しい苦痛または障害を引き起こす。
C.睡眠困難が1週間当たり少なくとも3夜起こる。
D.睡眠困難が少なくとも3か月間続く。
E.睡眠困難が十分な睡眠の機会にもかかわらず起こる。
F.不眠症が別の睡眠覚醒障害(たとえばナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠覚醒障害、睡眠時随伴症)によってより適切に説明されるとは言えず、かつその過程中にのみ起こるものではない。
G.不眠症が、物質(たとえば乱用薬物、医薬)の生理学的作用に起因しない。
H.共存する精神障害および医学的状態が、不眠症の主な訴えを十分に説明するものではない。
AUC:血漿濃度時間曲線下の面積
AUC(0−x):投薬後ゼロ時間からx時間後までの血漿濃度時間曲線下の面積
AUC(0−t):0時間から最終の定量化可能濃度の時間までの血漿濃度時間曲線下の面積
AUC(0−inf):ゼロ時間から無限大までの血漿濃度時間曲線下の面積
ANCOVA:共分散分析
CI:信頼区間
Cmax:最大薬剤濃度
Cx:投薬のx時間後の血漿濃度
CV:変動係数
DSST:精神運動機能検査
ECG:心電図
EEG:脳波図
EMG:筋電図
EOG:電気眼球図
KSS:カロリンスカ眠気尺度
LC−MS/MS:脂質クロマトグラフィー質量分析法/質量分析法
LPS:持続睡眠潜時、消灯から非覚醒の20連続エポックのPSG記録(エポック)の最初の30秒間まで測定した時間
LS:最小二乗
MAD:複数用量漸増
MTD:最大耐性量
PD:薬力学
PK:薬物動態
PSG:睡眠ポリグラフ、ポリソムノグラフィ
PVT:精神運動覚醒検査
REM:急速眼球運動
RT:反応時間
SE:睡眠効率、就床時間(分)で除したTSTに100を乗じる
SAD:単一用量漸増
SD:標準偏差
t1/2:最終排出半減期
tmax:薬剤投与後に最大(ピーク)濃度に達する時間
TST:睡眠時間の合計、就床時間(TIB)の急速眼球運動(REM)+ノンレム(NREM)睡眠の時間
WASO:睡眠開始後の覚醒、持続睡眠(LPS)の開始から点灯までの覚醒状態の時間
本発明の製剤は、本発明の教示に従って投与される場合の不眠症の治療のための治療上有効量の化合物Aを含有する。製剤中の有効量の単位投与量は、0.5mg〜100mg、1mg〜15mg、2mg〜15mgであるか、または2mg、2.5mg、4mg、5mg、8mg、10mg、もしくは15mgから選択される。単位投与量は、製剤のタイプまたは1回の投与量に対する製剤の数によって限定されない。
1回量治験(001治験)
これは、ランダム二重盲検プラセボおよびアクティブコントロールの逐次単回投与治験であった。治験は、2つのパート、パートA(健常者)およびパートB(原発性不眠症を有する以外は健康な被験者)からなった。
パートAの被験者について、化合物Aの血漿中濃度の決定のための血液サンプルは、1日目投与前および化合物Aの経口投与の0.25(15分)、0.5(30分)、1、2、3、4、5、6、9、12、24、48、72、96、120、168、および240時間後に収集したが、最初の3つのコホート(1、2.5、および5mg化合物A群)においては72時間まで収集した。PKサンプルは、最初の12時間は留置静脈カテーテルを介して優先的に、その後、直接静脈穿刺によって収集した。
パートA被験者は、1日目投与の30分前から開始して、次いで投与後の12時間に2時間ごと、および2〜6日目に点灯の30分後から開始して、KSS、DSST、およびPVTを行った。起床時間アンケートは、PD評価後の1〜6日目の午前中に行った。
反復漸増投与治験(002治験)
これは、単一施設でのランダム化二重盲検プラセボコントロールの逐次反復投与治験とした。
1日目および14日目のPKパラメーターをそれぞれ表2および表3に要約した。
翌日の残存眠気に対する影響:KSS、PVT、およびDSSTによって測定されるように翌日の残存眠気の深さおよび時間の両方において用量相関の増加があった。2.5mgおよび5mg投与群では、プラセボとの有意な差異はなく、いずれの治療日の起床時間に関するいずれの時刻で、いずれの評価でも翌日の残存眠気群において増加を示した。プラセボとのわずかな差異が、2日目〜4日目にKSSで起床時間後の2時間以内の時点で10mg投与群において観察された。25mg投与群では、翌日の残存眠気の増加はより一貫しており、10mg投与群よりもわずかに大きかった。影響は、さらに、起床時間後の2時間以内の時点に限られたが、KSSで、また、PVT LapseおよびPVT Mean RRTである程度まで観察された。プラセボとの差異は最も一貫しており、すべての他の治療と比較して2日目および15日目でより大きかった。50mgおよび75mg投与群では、眠気のすべての評価で一貫しており、プラセボと比較的大きい差異があった。これらの差異は、起床時間後の2時間以内の時点でより大きかったが、起床時間の4時間および8時間後に、特にPVT Mean RRTで観察された。起床時間から12時間では、いずれの日、いずれの投与群の、眠気のいずれの測定値についてもプラセボとの差異はなかった。翌日の残存眠気が観察された投与群(すなわち、10mg以上)について、眠気は、5〜15日目に対して2〜4日目で比較的より大きかった。治療日にわたって眠気が低減するこのパターンは、血漿中の化合物Aの蓄積にもかかわらず全般的に観察された。
翌日の残存眠気のPK−PDの調査分析については、1日目の夜の投与の8、9、および10時間後の母集団PKモデル由来の化合物Aの血漿中濃度は、それぞれ2日目の朝の起床時間の15分、1時間、および2時間後のKSS、PVT Lapse、およびDSSTのベースラインからの変化に関係していた。すべての時点で、KSSおよびPVT Lapseの両方が、化合物Aの濃度の増加と共にベースラインから一層増加することが観察された。午前の覚醒の1〜2時間後に相当する、投与9〜10時間後の30ng/mL未満の濃度(25mg未満の投与量で発生する)は、KSS、PVT Lapse、またはDSSTでベースラインからの最小限の変化または変化なしと相関していた。
錠剤対カプセル製剤の相対的バイオアベイラビリティのクロスオーバー治験(005治験)
単一施設オープンラベルランダム化クロスオーバー治験を、2.5、10、および25mgのカプセル製剤中の化合物Aの単回経口投与と比較した錠剤中の化合物Aの単回固体経口投与のバイオアベイラビリティを健康な成人の被験者において評価するために行った。治験の別の目的は、健康な成人の被験者における2.5、10、および25mgの化合物Aの錠剤の安全性および忍容性を評価することであった。およそ36人の被験者が、3つのコホートのうちの1つ(コホート当たりおよそ12人の被験者)に無作為に割り当てられ、1:1の比で、無作為な順序で、カプセル製剤としての化合物Aの単回投与および錠剤としての化合物Aの単回投与の両方を受けた。投与量は、2.5mg、10mg、および25mgとした。
これは、不眠症を有する被験者における多施設ランダム化二重盲検アダプティブデザイン用量−反応治験とした。被験者は、化合物A(1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、および25mg)の6つの投与量のうちの1つまたはプラセボにランダム化した。
1.2日目および3日目の投与後の睡眠効率(SE)のベースラインからの変化および午前の起床時間の1時間後のカロリンスカ眠気尺度(KSS)でのベースラインからの変化を組み込む複合効用関数を使用し、化合物Aの6つの投与量の効果をプラセボと比較することによって、治療の初期の慢性不眠症を有する被験者における効能を最大限にし、かつ翌日の残存眠気を最小限にする化合物Aの投与量を同定すること。
2.治療の初期の効能を最大限にし、かつ翌日の残存眠気を最小限にする投与量が、治療の終了時に、治療を容認できないレベルの翌日の残存眠気と相関しないことを確認するために、慢性不眠症を有する被験者において、15日目および16日目の午前の起床時間の1時間後のKSSについて、化合物Aの6つの投与量の効果をプラセボと比較すること。
1.治療の初期の効能:
全般的:1日目および2日目の投与後の平均SEに対するベースライン時の平均SEからの変化についてプラセボと化合物Aの各投与レベルとを比較する。
睡眠誘発:1日目および2日目の投与後の平均LPSに対するベースライン時の平均持続睡眠潜時(LPS)からの変化についてプラセボと化合物Aの各投与レベルとを比較する。
睡眠の維持:1日目および2日目の投与後の平均WASOに対するベースライン時の平均睡眠開始後覚醒(WASO)からの変化についてプラセボと化合物Aの各投与レベルとを比較する。
2.治療の終了時の効能:全般的:14日目および15日目の投与後の平均SEに対するベースライン時の平均SEからの変化についてプラセボと化合物Aの各投与レベルとを比較する。
睡眠誘発:14日目および15日目の投薬後の平均LPSに対するベースライン時の平均LPSからの変化についてプラセボと化合物Aの各投与レベルとを比較する。
睡眠の維持:14日目および15日目の投薬後の平均WASOに対するベースライン時の平均WASOからの変化についてプラセボと化合物Aの各投与レベルとを比較する。
3.治療の初期〜終了までの効能の潜在的慣れ:
全般的:1日目および2日目の投与後の平均SEに対するベースライン時の平均SEからの変化 対 14日目および15日目の投与後の平均SEに対するベースライン時の平均SEからの変化についてプラセボと化合物Aの各投与レベルとを比較する。
睡眠誘発:1日目および2日目の投与後の平均LPSに対するベースライン時の平均LPSからの変化 対 14日目および15日目の投与後の平均LPSに対するベースライン時の平均LPSからの変化についてプラセボと化合物Aの各投与レベルとを比較する。
睡眠の維持:1日目および2日目の投与後の平均WASOに対するベースライン時の平均WASOからの変化 対 14日目および15日目の投薬後の平均WASOに対するベースライン時の平均WASOからの変化についてプラセボと化合物Aの各投与レベルとを比較する。
SEにおけるベースラインからの変化について要約した統計を表5に示す。すべての化合物のすべての投与量が、1/2日目の平均のベースラインからの変化についてプラセボに対して統計的に有意であった。化合物A 2.5mg以上の投与量は、14/15日目の平均のベースラインからの変化についてプラセボに対して統計的に有意であった。14/15日目と比較した1/2日目の平均のベースラインからの変化に関し、SEにおける増加または減少の統計的な証拠はなく、治療の効果が失われていないことを示した。
実施例1、2、および3に使用したカプセルは、化合物A原薬のそれぞれ1mg、2.5mg、10mg、または50mgを含有するサイズ2のヒプロメロースカプセルからなる。25mgの化合物A原薬を含有するサイズ2のヒプロメロースカプセルからなる化合物A 25mgカプセルも溶出評価のためにのみ調製する。プラセボは、10mgの結晶セルロースを含有するサイズ2のヒプロメロースカプセルからなる。
実施例5において調製した化合物Aカプセルおよび錠剤の溶出試験は、JP 6.10、USP<711>、およびPh.Eur2.9.3に従って装置 2(パドル装置)を使用して実行した。カプセルおよび錠剤は、75rpmのパドル回転速度で0.5%ポリソルベート80を含有する0.1mol/Lの900mLの塩酸中で試験した(条件I)。さらに、錠剤は、50rpmのパドル回転速度で0.1mol/Lの900mLの塩酸中で試験した(条件II)。螺旋状のワイヤーのおもりをカプセルの試験で使用した。一定分量の媒体を、サンプル溶液を作製するために決められた時点でフィルター(ポアサイズ:0.45μm)を通して取り出した。標準溶液は、標準濃度レベルのサンプル溶液に対応する化合物A濃度を有するように調製した。放出される化合物Aの量は、クロマトグラフィーで決定し、標準溶液と比較した。溶出条件およびHPLC条件を表10に示す。試験は6つのカプセル/錠剤で実施し、それらの平均値をそれぞれの場合で示した。条件Iで得られた化合物Aの1mgおよび50mgカプセルの溶出プロファイルを図1および表11に示す。条件IIで得られた化合物A 1mg、2.5mg、5mg、10mg、および25mg錠剤の溶出プロファイルを図2および表12に示す。条件Iで得られた化合物Aカプセルと錠剤との間の比較溶出プロファイルを図3および表13に示す。カプセルと錠剤との間の差異は溶出プロファイルで観察され、これはカプセルの分解のためのラグタイムによるものであった。
Claims (49)
- 前記1日1回の投与量が約1mg〜約15mgの範囲である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回1mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、5.3ng/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均Cmaxを達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回2.5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、16ng/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均Cmaxを達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、23ng/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均Cmaxを達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回10mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、36ng/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均最大Cmaxを達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、化合物Aの1mg当たり約15.9ng*hr/ml〜約23.8ng*hr/mlの平均AUC(0−24)を達成する1日1回の投与量である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回1mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、17ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−24)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回2.5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、57ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−24)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、95ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−24)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回10mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、159ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−24)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、化合物Aの1mg当たり約19.1ng*hr/ml〜約51.1ng*hr/mlの平均AUC(0−t)を達成する1日1回の投与量である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回1mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、19ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−t)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回2.5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、80ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−t)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、128ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−t)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回10mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、284ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−t)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、化合物Aの1mg当たり約19.8ng*hr/ml〜約53.1ng*hr/mlの平均AUC(0−inf)を達成する1日1回の投与量である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回1mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、20ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−inf)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回2.5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、80ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−inf)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、149ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−inf)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が1日1回10mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、311ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−inf)を達成する、請求項1に記載の方法。
- 前記1日1回の投与量が、ヒト被験者への単回投与の8〜10時間後に約20ng/ml以下の平均血漿中化合物A濃度となる、請求項1に記載の方法。
- 前記1日1回の投与量が約1mg〜約15mgの範囲である、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回1mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、5.3ng/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均Cmaxを達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回2.5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、16ng/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均Cmaxを達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回5mgの投与量であり、前記1回の投与量が、23ng/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均Cmaxを達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回10mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、36ng/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均Cmaxを達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が、化合物Aの1mg当たり約15.9ng*hr/ml〜約23.8ng*hr/mlの平均AUC(0−24)を達成する1日1回の投与量である、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回1mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、17ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−24)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回2.5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、57ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−24)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、95ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−24)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回10mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、159ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−24)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が、化合物Aの1mg当たり約19.1ng*hr/ml〜約51.1ng*hr/mlの平均AUC(0−t)を達成する1日1回の投与量である、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回1mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、19ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−t)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回2.5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、80ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−t)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、128ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−t)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回10mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、284ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−t)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が、化合物Aの1mg当たり約19.8ng*hr/ml〜約53.1ng*hr/mlの平均AUC(0−inf)を達成する1日1回の投与量である、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回1mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、20ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−inf)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回2.5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、80ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−inf)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回5mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、149ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−inf)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記治療有効量が1日1回10mgの投与量であり、前記1日1回の投与量が、311ng*hr/mlの約80%〜約125%の範囲内の平均AUC(0−inf)を達成する、請求項23に記載の製剤。
- 前記1日の投与量が、ヒト被験者への単回投与の8〜10時間後に約20ng/ml以下の平均血漿中化合物A濃度となる、請求項23に記載の製剤。
- JP16の6.10溶出試験法またはUSP37の<711>溶出における即放性製剤についての手順に従う装置 2(パドル装置、パドル速度;75rpm)を使用する溶出試験の開始から30分以内に、溶媒(0.5%ポリソルベート80を含有する0.1mol/L塩酸、900mL、37±0.5℃)中で85%以上の溶出率となる、請求項23に記載の製剤。
- JP16の6.10溶出試験法またはUSP37の<711>溶出における即放性製剤についての手順に従う装置 2(パドル装置、パドル速度;50rpm)を使用する溶出試験の開始から15分以内に、溶解媒体(0.1mol/L塩酸、900mL、37±0.5℃)中で85%以上の溶出率となる、請求項23に記載の製剤。
- 薬剤学的に許容される賦形剤としてラクトースを含む、請求項23に記載の製剤。
- 薬剤学的に許容される賦形剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項23に記載の製剤。
- 薬剤学的に許容される賦形剤としてラクトースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項23に記載の製剤。
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