JP2017530182A - 糖尿病の予防及び治療用の置換芳香族化合物及び医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
一態様によれば、本発明は、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の糖尿病の予防及び/または治療における薬学的使用に関し、
AはC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3もしくは4であり;または好ましくはC5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3であり;または好ましくはC6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは4であり;または好ましくはC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC5アルケニルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC6アルキルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルであり;
R1はH、FまたはOHであり;
R2はC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3もしくは4であり;または好ましくはC5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3であり;または好ましくはC6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは4であり;または好ましくはC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニルであり;または好ましくは直鎖C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3もしくは4であり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC5アルケニルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC6アルキルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルであり;
R3はH、F、OHもしくはCH2Phであり;または好ましくはH、OHもしくはCH2Phであり;
R4はH、FもしくはOHであり;または好ましくはHであり;
Qは
1)(CH2)mC(O)OH、式中mは1もしくは2、もしくはmは好ましくは1、
2)CH(CH3)C(O)OH、
3)C(CH3)2C(O)OH、
4)CH(F)−C(O)OH、
5)CF2−C(O)OH、または
6)C(O)−C(O)OH、
である。
AはC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3もしくは4であり;または好ましくはC5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3であり;または好ましくはC6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは4であり;または好ましくはC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC5アルケニルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC6アルキルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルであり;
R1はH、FまたはOHであり;
R2はC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3もしくは4であり;または好ましくはC5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3であり;または好ましくはC6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは4であり;または好ましくはC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニルであり;または好ましくは直鎖C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3もしくは4であり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC5アルケニルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC6アルキルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルであり;
R3はH、F、OHもしくはCH2Phであり;または好ましくはH、OHもしくはCH2Phであり;
R4はH、FもしくはOHであり;または好ましくはHであり;
Qは
1)(CH2)mC(O)OH、式中mは1もしくは2、もしくはmは好ましくは1、
2)CH(F)−C(O)OH、
3)CF2−C(O)OH、または
4)C(O)−C(O)OH、
である。
AはC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3もしくは4であり;または好ましくはC5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3であり;または好ましくはC6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは4であり;または好ましくはC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC5アルケニルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC6アルキルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルであり;
R1はHもしくはOHであり;または好ましくはHであり;
R2はC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3もしくは4であり;または好ましくはC5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3であり;または好ましくはC6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは4であり;または好ましくはC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニルであり;または好ましくは直鎖C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、式中nは3もしくは4であり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC5アルケニルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルもしくはC6アルキルであり;またはR2は好ましくはC5アルキルであり;
R3はH、OHもしくはCH2Phであり;または好ましくはHもしくはOHであり;
R4はHもしくはOHであり;または好ましくはHであり;
Qは
1)(CH2)mC(O)OH、式中mは1、
2)CH(F)−C(O)OH、
3)CF2−C(O)OH、または
4)C(O)−C(O)OH、
である。
本明細書では、用語「薬学的に許容される塩」とは、塩基付加塩を意味することを意図する。薬学的に許容される塩の例は、例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66, 1−19 (1977)にも記載される。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸性部分を含む親剤から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれらの2種の混合物中で、遊離酸形態のこれらの薬剤を化学量論量の適当な塩基と反応させることによって調製される。塩は、当該薬剤の最終的な単離もしくは精製の間にイン・サイチューで、または遊離酸の形態の精製した本発明の化合物を、所望の相当する塩基と別個に反応させ、そのようにして生成した塩を単離することによって調製することができる。
特定の実施形態において、一般化された式Iによって表され、遊離カルボン酸の形態で存在する本発明の化合物はまた、それらの全ての薬学的に許容される塩、テトラゾールなどの等配電子性等価体及びプロドラッグの形態を包含することができる。後者の例としては、アルコールもしくはアミノ酸を始めとするアミンの、式Iによって定義される遊離酸との反応に際して得られる、薬学的に許容されるエステルまたはアミドが挙げられる。
本発明の化合物、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、1または複数の不斉中心、キラル軸及びキラル面を含んでいてもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性の形態を生じてもよく、(R)−または(S)−などの絶対立体化学の観点から規定されてもよい。本発明は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそれらのラセミ及び光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学活性な(+)及び(−)、(R)−及び(S)−、異性体は、キラルな出発原料もしくはキラルな反応剤を用いて調製することができ、または逆相HPLCなどの従来の技法を用いて分割することができる。ラセミ混合物を調製し、その後に個々の光学異性体に分離してもよく、またはこれらの光学異性体をキラル合成によって調製してもよい。鏡像異性体は当業者に公知の方法によって、例えば、その後に結晶化によって分離し得るジアステレオ異性体塩の形成、気体−液体または液体クロマトグラフィー、一方の鏡像異性体の鏡像異性体特異的な反応剤との選択的反応によって分割することができる。所望のエナンチオマーが分離技術によって別の化学物質に転化される場合、その後に、所望のエナンチオマーの形態を生成させるための追加のステップが必要であることが当業者には理解されよう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性な反応剤、基質、触媒、またもしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または一方の鏡像異性体を不斉変換によって他方の鏡像異性体に転化させることによって合成することができる。
更に、本発明の化合物はまた、水和した形態及び無水の形態で存在してもよい。本明細書に記載のいずれの式の水和物も本発明の化合物として包含され、これらは一水和物または多水和物の形態で存在してもよい。
一般に、本発明の全ての化合物は、容易に入手可能な及び/または従来技術で調製可能な出発物質、反応剤ならびに従来の合成手法を用いた、任意の従来の方法によって調製することができる。特に興味深い手法はHundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. L.; Fu, G. C. Org. Lett. 2000, 12, pp. 1729−1731の研究である。
本明細書に示し且つ例示するように、本発明の化合物は有益な医薬特性を有し、これらの化合物は対象における様々な疾患及び/または疾病の予防及び/または治療に有用な医薬用途をもち得る。本発明者らが企図する医学的及び薬学的用途としては、異常な血中グルコースレベル、異常な血中インスリンレベル、異常な尿中ケトン体レベル、異常な血漿リポタンパク質レベル及び/または異常な血中トリグリセリドレベルが問題である疾患及び疾病が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明者らが企図する医学的及び薬学的用途は糖尿病に関する。
「糖尿病」及び「グルコース−脂質関連代謝障害」に対処することは、本発明が企図する医学的及び薬学的用途の1つである。真性糖尿病は、多くの場合単に糖尿病と呼ばれるが、体内で十分なインスリンが産生されないか、または細胞が産生されたインスリンに反応しないかのいずれかの理由によって、ある者の血糖値が高くなる一群の代謝性疾患を特徴とする。本明細書で用いる場合、用語「糖尿病」は様々な種類または形態の糖尿病を広く包含し、限定はしないが1型糖尿病、2型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、妊娠糖尿病、肥満、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、シンドロームX、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、性機能不全、代謝症候群を含めた代謝関連疾患または障害も包含する。好ましい実施形態において、本発明は、高血糖が医学的問題、例えば1型及び2型糖尿病である場合の方法、化合物及び組成物に関する。好ましい実施形態において、本発明は、インスリン抵抗性が医学的問題、例えば1型及び2型糖尿病である場合の方法、化合物及び組成物に関する。
上述したように、糖尿病の特徴である慢性高血糖症は、複数の他の疾患及び疾患の危険性の増加につながる不健康なアウトカムと直接的及び間接的の両方で関連している。そのような疾患の例としては、代謝症候群、シンドロームX、脂質異常症、高脂血症、高リポタンパク血症、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、及び性機能不全が挙げられる。したがって、血糖濃度を有意に低下させることのできる化合物、例えば本明細書に記載し本発明により例証する化合物などは、糖尿病に関連する疾患に対する治療効果をもたらし得ると考えられる。
上述したように、本発明の化合物は多くの治療用途への可能性を有し得る。したがって、本発明の関連する態様は、治療上有効な量の、1種または複数種の、本明細書に記載の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
単独療法として本明細書に規定の化合物を用いることは本発明の範囲内であるが、これらの化合物を他の技術(例えば食事療法)と併せて及び/または既存の薬剤(例えば抗糖尿病薬)と併せて用いることができる。
本発明の化合物(複数可)は、任意選択で容器(例えば、包材、箱、バイアル等)を含むキットの一部として包装されてもよい。上記キットは本明細書に記載の方法に従って市販品として使用することができ、本発明の方法に用いるための説明書を含んでいてもよい。更なるキットの成分としては、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化剤、防腐剤、または金属キレート剤を挙げることができる。上記更なるキットの成分は、純粋な組成物、または1種または複数種の更なるキットの成分を組み込んだ水溶液もしくは有機溶液として存在する。いずれかのまたは全ての上記キットの成分は任意選択で緩衝剤を更に含む。
膵機能及び膵疾患、膵機能障害または膵機能不全のパラメータの定量的評価は、当該技術分野において公知である。膵機能/機能障害を判定するアッセイの例としては、生物学的及び/または生理学的パラメータ、例えばランゲルハンス島のサイズ、成長及び/または活性、ベータ細胞のサイズ、成長及び/または活性;インスリン分泌及び循環血中レベル、グルコース血中レベルなど、膵臓の画像診断、ならびに膵臓生検を用いて、少なくとも1つの評価する膵機能を検査することが挙げられる。例えば、米国特許第5,424,286号の実施例に、化合物による膵インスリン分泌の刺激、化合物によるインシュリン分泌性活性、または糖血症に対する化合物活性を試験するための方法が記載されている。Briscoe et al. (British Journal of Pharmacology, 2006, 148:619−628)はMIN6細胞を用いたインスリン分泌アッセイを開示している。
一般に、ヒトにおける正常な糸球体濾過量(GFR)は約100〜約140ml/分である。いくつかの実施形態において、対象は進行腎障害(すなわち75ml/分未満のGFR)を有するヒト患者である。いくつかの実施形態において、対象は末期腎疾患(ESRD)(すなわち10ml/分未満のGFR)を有するヒト患者である。いくつかの実施形態において、本発明の方法、化合物または組成物は、患者のGFR値を少なくとも1、5、10、15、20または25ml/分以上増加させるのに有効である。
本発明の方法は、哺乳類、例えば必要としているヒト患者または動物に、予防的または治療的に有効な量の本明細書に規定する化合物または医薬組成物を投与することを含む。
全てのHPLCクロマトグラム及び質量スペクトルは、0.01%のTFAを含むCH3CN−H2Oを溶離液として3分間にわたる50〜99%のグラジエント、その後アイソクラティックで3分間にわたって2mL/分の流速で、分析用C18カラム(250×4.6mm、5ミクロン)を使用したHP 1100 LC−MS アジレント装置上で記録した。
化合物I:2−[3,5−ジペンチルフェニル]酢酸ナトリウム
窒素下、0℃の2−[3,5−ジヒドロキシフェニル]酢酸メチル(1.00g、5.49mmol)及びN−フェニル−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)イミド(4.31g、12.1mmol)のジクロロメタン(20ml)懸濁液をトリエチルアミン(1.68ml、12.1mmol)で処理した。透明な溶液が生成した。次いでこの反応混合物を窒素下、0℃で2時間、及び室温で21時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、この溶液を0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液(2×100ml)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(75ml)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)40iMカラム(シリカ)上、酢酸エチル/ヘキサン 0:1〜1:9で溶離させて精製し、2−[3,5−ビス(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル]酢酸メチルを淡色の油状物として得た(2.23g、91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 5H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ −73.20 (s, 3F); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.05, 149.48, 139.01, 122.95, 118.87 (q, JCF = 320.5 Hz), 114.42, 52.62, 40.29.
上記アリールビス(トリフレート)(2.23g、4.99mmol)及び(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(2.45g、12.5mmol)の1,2−ジメトキシエタン(25ml)溶液を、炭酸ナトリウム(1.59g、15.0mmol)の水(8ml)溶液で処理した。この溶液を窒素で脱酸素し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.58g、0.50mmol)で処理した。この混合物を封管中、90℃で17時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200ml)と1Mの塩酸水溶液(150ml)との間で分配させた。有機相を5%の炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(150ml)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)40iLカラム(シリカ)上、酢酸エチル/ヘキサン 0:1〜3:97で溶離させて精製し、2−[3,5−ジ[(E)−1−ペンタ−1−エニル]フェニル]酢酸メチルを、分離不能な過剰の(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステルとの10:4の混合物として得た(1.12g、61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.18 (tdd, J = 6.8, 6.8, 1.0 Hz, 2H), 1.49 (qt, J = 7.4, 7.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.04, 138.59, 134.47, 131.34, 129.97, 125.57, 122.75, 52.07, 41.32, 35.39, 22.77, 13.97.
上記不飽和化合物(1.12g、78.5%w/w、3.07mmol)の酢酸エチル(1ml)及びメタノール(1ml)の溶液を、炭素担持パラジウム(10%w/wのPd;0.12g)で処理した。この混合物を水素で脱気し、1気圧の水素下、室温で22時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で留去して2−[3,5−ジペンチルフェニル]酢酸メチルを、分離不能なペンチルボロン酸ピナコールエステルとの10:4の混合物として得た(0.86g、76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.58−1.66 (m, 2H), 1.32−1.38 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
上記メチルエステル(0.86g、79%w/w、2.34mmol)のアセトニトリル(24ml)溶液を水酸化リチウム(0.28g、11.7mmol)の水(6ml)溶液で処理し、この反応混合物を室温で22時間撹拌した。この反応混合物を1Mの塩酸水溶液(55ml)でクエンチし、次いで酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。SiliaSep(商標)酸化ケイ素カラム上、酢酸エチル/ヘキサン 0:1〜1:4で溶離させて精製し、2−[3,5−ジペンチル]フェニル]酢酸を無色の油状物として得た(0.55g、84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.99 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.64−71 (m, 2H), 1.36−1.44 (m, 4H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.96, 143.55, 133.21, 127.93, 127.06, 41.47, 36.13, 31.94, 31.47, 22.86, 14.34.
上記の酸(0.48g、1.75mmol)のエタノール(12ml)溶液を炭酸水素ナトリウム(0.15g、1.75mmol)の水(3ml)溶液で処理し、この反応混合物を室温で3日間撹拌した。エタノールを減圧下で留去し、残留した水性シロップ状液を水(50ml)で希釈し、濾過し(PES、0.2μm)、凍結乾燥して、2−[3,5−ジペンチルフェニル]酢酸ナトリウムを白色固体として得た(0.52g、定量的)。mp 225−230℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + D2O): δ 6.92 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52−1.59 (m, 2H), 1.23−1.33 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD + D2O): δ 179.99, 142.66, 137.63, 126.66, 126.16, 45.11, 35.61, 31.36, 31.19, 22.41, 13.47; LRMS (ESI): m/z 277.5 (w, [M − Na+ + 2H+]), 231.1 (100%, カルボキシ基の脱離に由来するトロピリウムイオン); HPLC: 3.0 min.
上記化合物を、(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから、化合物Iの場合と同様に調製した。白色固体;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.96 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.54 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 1.55−1.63 (m, 4H), 1.28−1.36 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.68, 142.38, 137.82, 126.55, 126.07, 45.30, 35.87, 31.83, 31.67, 29.02, 22.61, 13.42; LRMS (ESI): m/z 322.0 (100%, M − Na+ + H+ + NH4+) 及び 259.0 (35%, M − CO2Na); UPLC (システム A): 8.9 min. UPLC システムA:移動相A=10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;移動相B=アセトニトリル;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
2,4−ジブロモ−6−(ブロモメチル)フェノール(3.5g、10.0mmol)のアセトニトリル(17ml)溶液をシアン化ナトリウム(2.5g、50.0mmol)の溶液で処理し、この反応混合物を還流下、100℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(100ml)に注ぎ込んだ。1Mの塩酸水溶液でpHを10〜8に調節し、この混合物を酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。一つにまとめた抽出液を1Mの塩酸水溶液(250ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。アセトンで抽出し、濾過し、減圧下で留去して2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセトニトリルを得た(2.6g、90%)。1H NMR (400 MHz, d6−アセトン): δ 8.75 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H); 13C NMR (101MHz, d6−acetone): δ 151.31, 134.51, 131.92, 122.80, 117.43, 111.89, 111.53, 18.70.
2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(2.6g、9.0mmol)を、硫酸(2.5ml)、酢酸(2.5ml)及び水(2.5ml)の混合物で処理し、この反応混合物を還流下、125℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷(50ml)と水(50ml)の混合物中に注ぎ込み、次いで氷が融解するまで撹拌した。この混合物を酢酸エチル(250ml)で抽出し、次いで抽出液を水(100ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で留去して粗製の2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸を得た(3.1g)。この物質を更に精製またはキャラクタライズすることなく、次のステップに直接用いた。
粗製の2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸(3.1g、9.0mmol)のメタノール(17ml)溶液を硫酸(0.43ml、8.1mmol)で処理し、この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。減圧下でメタノールを留去し、残渣を酢酸エチル(270ml)に溶解させた。この溶液を水(2×200ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(130ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)SP1システム(120gのシリカ・カートリッジ)上、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルで溶離させて精製し、2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルを得た(1.4g、49%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.06, 150.60, 133.74, 133.50, 123.94, 112.62, 111.77, 52.78, 36.61.
2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(0.5g、1.54mmol)のアセトン(5ml)溶液を、炭酸カリウム(0.26g、1.86mmol)、ヨウ化カリウム(0.05g、0.32mmol)及びベンジルブロミド(0.20ml、1.7mmol)で処理し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下でアセトンを留去し、残渣を酢酸エチル(50ml)と1Mの塩酸水溶液(50ml)との間で分配させた。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で留去して粗生成物を得た。バイオタージ(商標)SP1システム(40gのシリカ・カートリッジ)上、ヘキサン中0〜10%の酢酸エチルで溶離させて精製し、2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジブロモフェニル)酢酸メチルを得た(0.6g、95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48−7.51 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34−7.43 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.26, 153.79, 136.56, 135.38, 133.57, 132.04, 128.82, 128.64, 128.52, 118.69, 117.56, 75.53, 52.50, 35.86.
2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジブロモフェニル)酢酸メチル(0.3g、0.73mmol)及び(E)−ペンタ−1−エニルボロン酸ピナコールエステル(0.4g、1.79mmol)を、化合物Iの場合のステップ2と同様にカップリングして、2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジ((E)−ペンタ−1−エニル)フェニル)酢酸メチルを得た(0.21mg、72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.32 (dt, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.20−2.29 (m, 4H), 1.50−1.60 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.49, 153.59, 137.58, 134.35, 132.91, 131.91, 130.84, 129.53, 128.78, 128.32, 128.30, 128.24, 127.26, 125.21, 123.89, 75.89, 52.21, 35.94, 35.74, 35.42, 22.87, 22.77, 14.07, 14.06.
2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジ((E)−ペンタ−1−エニル)フェニル)酢酸メチル(0.2g、0.53mmol)を、化合物Iの場合のステップ3と同様に水素化して、2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸メチルを得た(0.12g、73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.58−1.66 (m, 4H), 1.31−1.41 (m, 8H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 175.01, 151.27, 135.14, 131.48, 129.92, 128.52, 120.30, 52.95, 38.35, 35.34, 32.15, 31.86, 31.74, 30.61, 30.03, 22.87, 22.83, 14.34, 14.31.
2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジフェニルペンチル)酢酸メチル(0.2g、0.53mmol)を、化合物Iの場合のステップ4と同様に加水分解して、ラクトン化した物質が混入した粗生成物を得た。少量を、バイオタージ(商標)SP1システム(120gのシリカ・カートリッジ)上、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶離させて精製し、2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸を得た(13.5mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.32 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.52−1.63 (m, 4H), 1.26−1.37 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸(13.5mg、0.046mmol)を、化合物Iの場合のステップ5と同様にナトリウム塩へと転化させて、2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸ナトリウムを得た(11mg、77%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50−1.61 (m, 4H), 1.25−1.37 (m, 8H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 180.33, 151.94, 133.47, 130.37, 128.21, 127.81, 123.99, 42.90, 34.97, 31.81, 31.60, 31.40, 30.25, 29.88, 22.51, 22.45, 13.29, 13.24; LRMS (ESI ネガティブ): m/z 291.2 (100%, M −Na+); UPLC (システムB): 7.7 min. UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
上記化合物を、(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、化合物IIIの場合と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50−1.60 (m, 4H), 1.27−1.37 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.80 Hz, 3H); LRMS (ESI ネガティブ): m/z 319 (100%, M − Na+); UPLC (システムB): 8.7 min. ULC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
上記化合物を、2−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸から、化合物IIIの場合と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.87 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.53−1.61 (m, 4H), 1.31−1.37 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 6H); LRMS (ESI ネガティブ): m/z 291.1 (100%, M − Na+); UPLC (システムB): 6.8 min. UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
上記化合物を、2−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸、及び(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから、化合物IIIの場合と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50−1.60 (m, 4H), 1.27−1.37 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS (ESI ネガティブ): m/z 319.1 (100%, M − Na+); UPLC (システム B): 7.6 min. UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
上記化合物を、3,5−ジブロモ−4−フルオロベンジルブロミド及び(E)−ヘキサ−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから出発して、化合物IIIの場合と同様に調製した。3,5−ジブロモ−4−フルオロベンジルブロミドは、アセトニトリル中80℃での、N−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチルニトリルを用いた3,5−ジブロモ−4−フルオロトルエンの臭素化によって調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.98 (d, JHF = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.54−1.61 (m, 4H), 1.28−1.37 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ −132.17 (d, JHF = 6.6 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.44, 158.11 (d, JCF = 239.8 Hz), 133.26 (d, JCF = 3.8 Hz), 128.73 (d, JCF = 5.4 Hz), 128.56 (d, JCF = 16.9 Hz), 44.52, 31.69, 30.35 (d, JCF = 1.5 Hz), 28.98, 28.97 (d, JCF = 3.1 Hz), 22.51, 13.29; LRMS (ESI ネガティブ): m/z 321.0 (100%, M − Na+); UPLC (システムB): 9.2 min. UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
上記化合物を、3,5−ジブロモ−4−フルオロベンジルブロミドから出発して、化合物IIIの場合と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.98 (d, JHF = 6.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.54−1.62 (m, 4H), 1.28−1.37 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ −132.34 (d, JHF = 6.6 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.41, 158.10 (d, JCF = 239.8 Hz), 133.26 (d, JCF = 3.8 Hz), 128.72 (d, JCF = 4.6 Hz), 128.56 (d, JCF = 16.9 Hz), 44.51, 31.54, 30.07, 28.92 (d, JCF = 3.1 Hz), 22.38, 13.22; LRMS (ESI ネガティブ): m/z 293.0 (100%, M − Na+); UPLC (システム B): 8.4 min. UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3カラム;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
標記化合物を、2−(2−ベンジル−3,5−ジ((E)−ペンタ−1−エニル)フェニル)酢酸メチルから、化合物Iの場合と同様に調製した。後者は、化合物Iの規模拡大実験由来の副生成物(収率1.1%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.17 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.97−6.99 (m, 3H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.59−1.67 (m, 2H), 1.31−1.45 (m, 6H), 1.21−1.26 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.48, 141.46, 141.24, 140.47, 137.46, 133.70, 128.36, 128.05, 127.86, 127.75, 125.42, 43.25, 35.54, 33.90, 33.61, 31.86, 31.65, 31.25, 30.96, 22.49, 22.40, 13.31, 13.23; LRMS (ESI ネガティブ): m/z 365.0 (20%, M − Na+), 321.1 (100%, M − CO2Na); UPLC (システム B): 9 min. (UPLC システムB:移動相A=0.1%のギ酸水溶液;移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3;勾配=10分間にわたるA中5〜100%のB。
標記化合物を、化合物Iの場合と同様の手順を用い、但し水素化のステップを割愛して調製した。Mp 226−30℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.23 (dt, J = 15.9, 6.7 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.14−2.19 (m, 4H), 1.49 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 6H); 13C NMR (101MHz, CD3OD): δ 179.41, 138.34, 138.06, 130.30, 130.16, 125.26, 121.60, 45.24, 35.10, 22.55 & 12.98; LRMS (ネガティブモード): m/z 271 (w, [M − Na+]), 227.2 (100%, [M − Na+− CO2]); UPLC: 8 min. (UPLC;条件 溶媒A=0.1%のギ酸水溶液;溶媒B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;勾配:0.7ml/分における10分間にわたるA中5〜100%のB)。
標記化合物を、3−[3,5−ジブロモフェニル]プロパン酸から出発して、化合物Iの場合と同様の手順を用いて調製した。mp 211−217℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.73 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 2.73−2.77 (m, 2H), 2.42−2.46 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 1.43−1.51 (m, 4H), 1.19−1.28 (m, 8H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 182.55, 142.93, 141.85, 125.96, 125.77, 39.80, 36.13, 32.77, 31.99, 31.47, 22.79 & 14.27; LRMS (ネガティブモード): m/z 289.4 (100%, [M − Na+]); UPLC: 9 min. (UPLC:条件 溶媒A=0.1%のギ酸水溶液,溶媒B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;勾配:0.7ml/分における10分間にわたるA中5〜100%のB。)
標記化合物を、化合物IIの場合と同様に、但し水素化のステップを割愛して調製した。オフホワイト固体:1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.17 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.33 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 6.22 (dt, J = 15.8, 6.7 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.16−2.21 (m, 4H), 1.34−1.46 (m, 8H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 6H); 13C NMR (101MHz, CD3OD): δ 179.44, 138.34, 138.07, 130.37, 130.13, 125.27, 121.60, 45.26, 32.70, 31.67, 22.19, 13.27; LRMS (ESI ネガティブモード): m/z 299.2 (m, M − Na+)及び255.2 (100%, M − Na+ − CO2); UPLC: 8.7 min. (UPLC条件 溶媒A=0.1%のギ酸水溶液,移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3;勾配:10分間にわたるA中5〜100%のB)
化合物Iについて記載した方法を用いて、2−アミノ−3,5−ジブロモ安息香酸メチル(10.0g、32.4mmol)を(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(15.2g、77.7)と結合させ、2−アミノ−3,5−ジ[(E)−ペンタ−1−エニル]安息香酸メチル(6.00g、64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 6.06 (dt, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H), 5.5−6.5 (br s, 2H), 3.87 (s. 3H), 2.19−2.25 (m, 2H), 2.13−2.18 (m, 2H), 1.43−1.56 (m, 8H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2−アミノ−3,5−ジ[(E)−ペンタ−1−エニル]安息香酸メチル(5.7g、19.9mmol)を化合物Iについて記載したように水素化し、2−アミノ−3,5−ジペンチル安息香酸メチル(5.50g、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.5−6.1 (br s, 2H), 3.79 (s. 3H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.45−1.58 (m, 4H), 1.20−1.32 (m, 8H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2−アミノ−3,5−ジペンチル安息香酸メチル(4.5g、15.4mmol)をテトラフルオロホウ酸水溶液(5.5M、3.7ml、20mmol)及び塩酸水溶液(8.5M、3.3ml、28mmol)で処理した。混合物を0℃まで冷却し、その後、亜硝酸ナトリウム水溶液(2.1M、8.8ml、18.5mmol)を2分間にわたって滴下処理した。0℃で60分後、反応混合物をキシレン(30ml)で抽出した。キシレン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、55分かけて60℃から120℃まで加熱した。濾過及び減圧下でのキシレンの蒸発により粗化合物を得て、SiliaSep SiO2カラムでヘキサン中の酢酸エチル(0〜5%)により溶出して精製し、2−フルオロ−3,5−ジペンチル安息香酸メチル(3.1g、69%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (dd, JHF = 6.5 Hz, JHH = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, JHF = 6.5 Hz, JHH = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s. 3H), 2.62 (td, JHH = 7.7 Hz, JHF = 1.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.55−1.63 (m, 4H), 1.26−1.37 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ −121.31 (dd, JHF = 6.6, 6.6 Hz, 1F).
2−フルオロ−3,5−ジペンチル安息香酸メチル(3.1g、10.6mmol)の無水テトラヒドロフラン(60ml)溶液を−78℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウム(0.5g、13.8mmol)でゆっくりと処理した。反応混合物を−78℃で25分間、その後0℃で30分間攪拌した。反応を酢酸エチルの添加によってクエンチした。混合物を酒石酸カリウムナトリウム(1M、100ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。SiliaSep SiO2カラムでヘキサン中の酢酸エチル(3〜20%)により溶出して精製し、2−フルオロ−3,5−ジペンチルベンジルアルコール(1.8g、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02 (dd, JHF = 6.8 Hz, JHH = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, JHF = 7.1 Hz, JHH = 2.4 Hz, 1H), 4.71 (s. 2H), 2.59 (td, JHH = 7.6 Hz, JHF = 1.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.54−1.62 (m, 4H), 1.25−1.36 (m, 8H) , 0.894 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.890 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (377MHz, CDCl3): δ −131.25 (dd, JHF = 6.7, 6.6 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 157.41 (d, JCF = 242.9 Hz), 138.48 (d, JCF = 4.3 Hz), 130.07 (d, JCF = 5.4 Hz), 129.33 (d, JCF = 16.2 Hz), 127.33 (d, JCF = 15.6 Hz), 126.67 (d, JCF = 4.6 Hz), 59.84 (d, JCF = 5.4 Hz), 35.50, 31.86, 31.77, 31.62, 30.21, 29.21 (d, JCF = 2.4 Hz), 22.80, 22.74, 14.28 (2C).
2−フルオロ−3,5−ジペンチルベンジルアルコール(1.4g、5.3mmol)の無水ジクロロメタン(35ml)溶液を0℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(0.5ml、5.8mmol)を10分かけて滴下処理した。反応物を0℃で20分間攪拌し、その後、氷水(35ml)の添加によってクエンチした。有機相を塩酸水溶液(1M、35ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(35ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(35ml)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、粗2−フルオロ−3,5−ジペンチルベンジルメタンスルホネート(1.7g、93%)を得た。この材料を精製せずに次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02−7.05 (m, 2H), 5.26 (d, JHF = 1.0 Hz, 2H), 2.98 (s. 3H), 2.52−2.63 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.54−1.62 (m, 4H), 1.27−1.37 (m, 8H) , 0.892 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.888 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
シアン化ナトリウム(0.4g、7.4mmol)の水(5ml)溶液のpHを6M塩酸水溶液でpH10に調整した。その後、2−フルオロ−3,5−ジペンチルベンジルメタンスルホネート(1.7g、4.9mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液を加え、反応物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で15mlまで濃縮し、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機抽出液を水(100ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。SiliaSep SiO2カラムでヘキサン中の酢酸エチル(1〜10%)により溶出して精製し、2−[2−フルオロ−3,5−ジペンチルフェニル]アセトニトリル(0.7g、55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.04 (dd, JHF = 6.9 Hz, JHH = 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, JHF = 7.1 Hz, JHH = 2.2 Hz, 1H), 3.72 (s. 2H), 2.59 (td, JHH = 7.7 Hz, JHF = 0.9 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.54−1.62 (m, 4H), 1.27−1.37 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 19F NMR (377MHz, CDCl3): δ −131.25 (ddd, JHF = 7.0, 7.0, 0.8 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 157.02 (d, JCF = 244.5 Hz), 139.16 (d, JCF = 4.7 Hz), 130.84 (d, JCF = 4.6 Hz), 129.93 (d, JCF = 16.1 Hz), 126.97 (d, JCF = 3.1 Hz), 117.52, 116.79 (d, JCF = 16.2 Hz), 35.38, 31.74, 31.66, 31.54, 30.06, 29.16 (d, JCF = 2.4 Hz), 22.74, 22.68, 17.90 (d, JCF = 6.1 Hz), 14.26, 14.23.
2−[2−フルオロ−3,5−ジペンチルフェニル]アセトニトリル(0.7g、2.7mmol)、酢酸(4ml)及び水(4ml)の混合物に濃硫酸(4ml)を滴下処理し、その後、混合物を125℃で3.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、その後、氷(40ml)の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル(40ml)で抽出し、その後、有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、2−[2−フルオロ−3,5−ジペンチルフェニル]酢酸(537mg、67%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.84 (dd, JHF = 7.0 Hz, JHH = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, JHF = 6.8 Hz, JHH = 2.2 Hz, 1H), 3.59 (d, JHF = 1.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.46−1.55 (m, 4H), 1.20−1.30 (m, 8H) , 0.80−0.84 (m, 6H).
2−[2−フルオロ−3,5−ジペンチルフェニル]酢酸(537mg、1.8mmol)を化合物Iについて記載したようにナトリウム塩に転化させ、薄褐色粘着性固体として2−[2−フルオロ−3,5−ジペンチルフェニル]酢酸ナトリウム(465mg、81%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.94 (dd, JHF = 6.9 Hz, JHH = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, JHF = 7.0 Hz, JHH = 2.3 Hz, 1H), 3.48 (d, JHF = 1.1 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54−1.62 (m, 4H), 1.28−1.38 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ −130.71 (dd, JHF = 6.6, 6.6 Hz, 1F); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 178.31, 157.95 (d, JCF = 240.6 Hz), 137.64 (d, JCF = 3.8 Hz), 128.72 (d, JCF = 4.6 Hz), 128.42 (d, JCF = 17.7 Hz), 128.21 (d, JCF = 5.4 Hz), 124. 50 (d, JCF = 17.7 Hz), 37.94 (d, JCF = 3.1 Hz), 35.05, 31.52, 31.45, 31.37, 30.00, 28.96 (d, JCF = 2.3 Hz), 22.43, 22.38, 13.23, 13.21; LRMS (ESI ネガティブモード): m/z 293 (w, M − Na+)及び249.1 (100%, M − Na+ − CO2); UPLC: 8.4 min (UPLC条件 移動相A=0.1%のギ酸水溶液,移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3;勾配:10分間にわたるA中5〜100%のB
化合物Iと同様にして、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルによる2−[3,5−ジペンチルフェニル]酢酸メチル中間体のアルキル化のステップを追加し、エステル加水分解ステップの温度を100℃に上昇させて上記の化合物を調製した。オフホワイト固体:1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 2.54 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.55−1.63 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.27−1.38 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (101MHz, CD3OD): δ 184.58, 148.51, 141.98, 125.57, 123.46, 36.02, 48.26, 31.59, 31.42, 27.57, 22.47, 13.29; LRMS (ESI ネガティブモード): m/z 303.1 (100%, M − Na+); UPLC: 8.9 min (UPLC条件 移動相A=0.1%のギ酸水溶液,移動相B=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液;固相=HSS T3;勾配:10分間にわたるA中5〜100%のB)
β−TC−6細胞を用いて、グルコースによる刺激の有りまたは無しで本発明による化合物がインスリン産生を誘発可能かどうか確認した。簡潔に述べると、β−TC−6細胞(200,000細胞/ml)をDMEM培地及び15%熱不活性化血清中でグルコース(0.8M)の存在下または非存在下、化合物I有り/無しで30分間インキュベートし、2.5、11及び25mMのグルコースを含有するクレブス溶液で更に2時間インキュベートした。上清を収集してインスリンの検出(ELISA)に用い、検出は製造業者により推奨されるように実施した。
以下の手順を用いて、化合物Iのインビボ効果の実証値を糖尿病マウス(db/db)モデルにおいて測定した。雄Lepr db(db/db)マウス及び同じ遺伝的背景の同齢同性別対照マウス(C57BL/6)を用いた。6週目に血糖値測定(5時間絶食)を用いて動物をランダム化し、一側性腎摘出(右腎の切除)を行った。偽動物(C57BL/6)には右腎の露出を行った。偽手術を行った動物に溶媒(生理食塩水)を投与して陰性対照として用いた。一側性腎摘出したC57BL/6マウスに溶媒を投与して陽性対照として用いた。db/dbマウスは1日10及び50mg/kgの化合物Iを105日間経口投与して治療した。2〜4週間毎に血清グルコースを測定した。
血中トリグリセリドは多くの場合糖尿病に関連があることが知られている。血中の高トリグリセリドレベルは低レベルのHDL(「善玉」コレステロール)とともに存在する傾向にあり、糖尿病性脂質異常症と呼ばれる疾病の一因となっている。高トリグリセリド、低HDL及び中心性肥満の組合せが代謝症候群の特徴であり、2型糖尿病の大多数の人々に生じることも公知である。図6は、化合物Iにより一側性腎摘出db/dbマウスの血清における血中トリグリセリドレベルが減少することを示す。これらの結果は、インビボでの血中トリグリセリドレベルの減少に対する本発明による化合物の有益な役割を示し、トリグリセリド関連疾患または疾病、例えば糖尿病性脂質異常症及び代謝症候群などの予防及び/または治療における有益な役割を示している。
Claims (32)
- 糖尿病の予防及び/または治療方法であって、該方法を必要とする対象に、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含み:
AがC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、ここで、nが3または4であり;
R1がH、FまたはOHであり;
R2がC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、ここで、nが3または4であり;
R3がH、F、OHまたはCH2Phであり;
R4がH、FまたはOHであり;
Qが
1)(CH2)mC(O)OH、ここで、mが1または2、
2)CH(CH3)C(O)OH、
3)C(CH3)2C(O)OH、
4)CH(F)−C(O)OH、
5)CF2−C(O)OH、または
6)C(O)−C(O)OH、
である;
前記方法。 - AがC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニルまたはC6アルケニルである、請求項1に記載の方法。
- R2がC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニルまたはC6アルケニルである、請求項1または2に記載の方法。
- R3がH、OHまたはCH2Phである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- R4がHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- Qが(CH2)mC(O)OHであり、式中mが1または2である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- AがC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニルまたはC6アルケニルであり;
R1がHまたはOHであり;
R2がC5アルキル、C6アルキル、C5アルケニルまたはC6アルケニルであり;
R3がH、OHまたはCH2Phであり;
R4がHであり;
Qが(CH2)mC(O)OHであり、ここで、mが1または2である;
請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が以下の構造:
- 前記化合物が以下の構造:
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅からなる群より選択される金属対イオンを含む塩基付加塩である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がナトリウムである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖尿病が1型糖尿病、2型糖尿病、3型糖尿病(アルツハイマー)、若年発症成人型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、妊娠糖尿病、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、シンドロームX、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、性機能不全、及び代謝症候群である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖尿病が2型糖尿病である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記糖尿病が1型糖尿病である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の投与が前記対象において以下の生物活性
・インスリン分泌の増加;
・インスリン感受性の増加;
・インスリン抵抗性の減少;
・血糖値の減少;及び
・血中トリグリセリドレベルの減少;
のうちの1つ以上をもたらす、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。 - 必要とする対象におけるグルコース、インスリン及び/またはトリグリセリドレベルの調節方法であって、請求項1〜11のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む前記方法。
- 前記化合物の投与が血糖値を減少させる、血糖値を減少させる請求項16に記載の方法。
- 前記化合物の投与が、膵島の保護及び/または再生を必要とする対象においてインスリンレベルを維持または増加させる、インスリンレベルを維持または増加させる請求項16に記載の方法。
- 必要とする対象においてインスリン分泌を増加させる、及び/またはインスリン感受性を増加させる、及び/またはインスリン抵抗性を減少させる方法であって、請求項1〜11のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む前記方法。
- 前記対象が高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂質異常症及び/または膵臓機能喪失を患っている、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物を第2治療薬と併せて投与する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2治療薬が血糖値を低下または調節する化合物である、請求項21に記載の方法。
- 前記第2治療薬がメトホルミンであるか、またはチアゾリジンジオンである、請求項22に記載の方法。
- 前記化合物を経口投与する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 必要とする対象における血中トリグリセリドの減少方法であって、請求項1〜11のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記化合物が血中トリグリセリドレベルを減少させる前記方法。
- 前記対象が糖尿病性脂質異常症及び/または代謝症候群を患っている、請求項25に記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる前記化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される化合物の、糖尿病の予防及び/または治療における使用。
- 請求項1〜11のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩の、糖尿病の予防及び/または治療のための薬剤の製造への使用。
- 必要とする対象において糖尿病の予防または治療に用いるための、請求項1〜11のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩。
- (i)請求項1〜11のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩;及び(ii)血糖値を低下または調節する第2治療薬を含む医薬組成物。
- 前記第2治療薬がメトホルミンまたはチアゾリジンジオンである、請求項31に記載の組成物。
- 前記組成物が経口投与に適応した、請求項31及び32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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