JP2017530136A - アザビシクロ誘導体、その製造方法および医薬品における使用 - Google Patents
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Abstract
本発明はアザビシクロ誘導体、その製造方法および医薬品における使用に関する。具体的に、本発明は、式（I）化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物あるいはプロドラッグ、およびその製造方法、およびそのEGFR阻害剤の製造における使用を公開したが、式中における各基の定義は明細書を参照する。
Description
本発明は、医薬の技術分野に関し、特に、アザビシクロ誘導体およびその製造方法とEGFRチロシンキナーゼ阻害剤としての使用、ならびにそれから製造される薬物組成物および薬用組成物に関する。
肺癌は世界中で発症率が最も高い癌である。中国で肺癌の発症率はすべての癌において1位で、中国で発症率と死亡率が最も高い癌である。
中国の肺癌患者のうち、30％の患者がEGFR突然変異を持ち、中でも、L858Rとエクソン19欠失変異は90％以上を占め、このような患者はEGFR阻害剤に対してより敏感である。現在市販されている第一世代のEGFR阻害剤、たとえば、エルロチニブ、ゲフィチニブは、このような患者に治療効果が良好で、そのうちの60％以上の患者の腫瘍を縮小させ、患者の無増悪生存期間を顕著に延長させることができる。しかし、ほとんどの患者は、6〜12か月で薬剤耐性になり、第一世代のEGFR阻害剤が効かなくなり、このような患者はいま使用できる薬がない状態にある。臨床で第一世代のEGFR阻害剤に対して薬剤耐性になった患者のうち、50％がEGFR T790M突然変異が存在することが見出された。T790M変異細胞系H1975において、第一世代のEGFR阻害剤のゲフィチニブとエルロチニブは、いずれも3μM超で、基本的に活性がない。
現在、第二世代の不可逆的pan-EGFR阻害剤であるアファチニブは販売が許可され、当該薬のEGFR変異の肺癌患者に対する効果が第一世代のEGFR阻害剤よりも顕著に優れている。しかし、第二世代の阻害剤は、同時に強い野生型EGFR阻害活性も有し、野生型EGFRに対する阻害活性は薬剤耐性T790M変異のよりも顕著に高く、患者の皮疹などの毒性・副作用がひどく、かつ薬剤耐性の患者に対する治療効果が比較的に劣り、一部だけの第一世代のEGFR阻害剤に対する薬剤耐性の患者しかこのような薬物に反応しない。
EGFRの薬剤耐性T790M変異に対する阻害活性を向上させると同時に、野生型EGFRに対する阻害活性を低下させるために、より活性が高く、選択性が優れ、毒性が低い第三世代のEGFR変異体の選択性阻害剤の開発は、重要な意義がある。
EGFRの薬剤耐性T790M変異に対する阻害活性を向上させると同時に、野生型EGFRに対する阻害活性を低下させるために、より活性が高く、選択性が優れ、毒性が低い第三世代のEGFR変異体の選択性阻害剤の開発は、重要な意義がある。
本発明の目的は、細胞に対する毒性が低くてEGFR変異体に高い選択的阻害性を有する、新規なアザビシクロ誘導体を提供することにある。
本発明の第一の側面では、式（I）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを提供する。
本発明の第一の側面では、式（I）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを提供する。
（式中において、
Z1、Z2はそれぞれ独立にNまたはCR0である。ここで、R0は水素、ハロゲン、C1-10アルキル基（好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基）、C1-10ハロアルキル基（好ましくはC1-6ハロアルキル基、より好ましくはC1-3ハロアルキル基）からなる群から選ばれる。
R1、R2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-10アルキル基（好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基）、C1-10ハロアルキル基（好ましくはC1-6ハロアルキル基、より好ましくはC1-3ハロアルキル基）、C1-10アルコキシ基（好ましくはC1-6アルコキシ基、より好ましくはC1-3アルコキシ基）、C3-8シクロアルコキシ基（好ましくはC3-6シクロアルコキシ基）である。
Z1、Z2はそれぞれ独立にNまたはCR0である。ここで、R0は水素、ハロゲン、C1-10アルキル基（好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基）、C1-10ハロアルキル基（好ましくはC1-6ハロアルキル基、より好ましくはC1-3ハロアルキル基）からなる群から選ばれる。
R1、R2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-10アルキル基（好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基）、C1-10ハロアルキル基（好ましくはC1-6ハロアルキル基、より好ましくはC1-3ハロアルキル基）、C1-10アルコキシ基（好ましくはC1-6アルコキシ基、より好ましくはC1-3アルコキシ基）、C3-8シクロアルコキシ基（好ましくはC3-6シクロアルコキシ基）である。
R3は水素、ハロゲン、C2-10アルケニル基（好ましくはC2-6アルケニル基）、C1-10アルキル基（好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基）、C1-10ハロアルキル基（好ましくはC1-6ハロアルキル基、より好ましくはC1-3ハロアルキル基）、C1-10アルコキシ基（好ましくはC1-6アルコキシ基、より好ましくはC1-3アルコキシ基）、C3-8シクロアルコキシ基（好ましくはC3-6シクロアルコキシ基）、置換または未置換のC3-10シクロアルキル基（好ましくはC3-6シクロアルキル基）、置換または未置換のC3-10複素環式基、置換または未置換のC6-10芳香族環、置換または未置換のC4-10シクロアルケニル基である。
R4は、
からなる群から選ばれる。
R5は水素、ヒドロキシ基、CN、NO2、ハロゲン、C1-10アルキル基（好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基）、C1-10ハロアルキル基（好ましくはC1-6ハロアルキル基、より好ましくはC1-3ハロアルキル基）、C1-10アルコキシ基（好ましくはC1-6アルコキシ基、より好ましくはC1-3アルコキシ基）、C3-10シクロアルキル基（好ましくはC3-6シクロアルキル基）、C3-8シクロアルコキシ基（好ましくはC3-6シクロアルコキシ基）、-CON(C1-10アルキル基)2（好ましくは-CON(C1-6アルキル基)2、より好ましくは-CON(C1-3アルキル基)2）、-NC(O)C1-10アルキル基(好ましくは-NC(O)C1-6アルキル基、より好ましくは-NC(O)C1-3アルキル基)、-C(O)OC1-10アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基)、-OC(O)C1-10アルキル基(好ましくは-OC(O)C1-6アルキル基、より好ましくは-OC(O)C1-3アルキル基)、-COC1-10アルキル基(好ましくは-COC1-6アルキル基、より好ましくは-COC1-3アルキル基)、-CO-フェニル基、-SO2C1-10アルキル基(好ましくは-SO2C1-6アルキル基、より好ましくは-SO2C1-3アルキル基)、-SO2-フェニル基、-S(O)C1-10アルキル基(好ましくは-S(O)C1-6アルキル基、より好ましくは-S(O)C1-3アルキル基)、-S(O)-フェニル基、-N(C1-10アルキル基)2（好ましくは-N(C1-6アルキル基)2、より好ましくは-N(C1-3アルキル基)2）である。ここで、前記のフェニル基は未置換のものまたはハロゲン、C1-10アルキル基からなる群から選ばれる1-3個の置換基で置換されたものである。
R6、R7はそれぞれ独立に水素、C1-10アルキル基（好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基、最も好ましくはメチル基）、置換または未置換のC6-10アリール基である。
ここで、前記の「置換」とは、環原子における1〜6個の水素原子がヒドロキシ基、CN、NO2、ハロゲン、C1-10アルキル基、C1-10ハロアルキル基、-CON(C1-10アルキル基)2、-C(O)OC1-10アルキル基、-OC(O)C1-10アルキル基、-COC1-10アルキル基、-CO-フェニル基、-SO2C1-10アルキル基、-SO2-フェニル基、-S(O)C1-10アルキル基、-S(O)-フェニル基、-N(C1-10アルキル基)2からなる群から選ばれる置換基で置換されることを指す。ここで、前記のフェニル基は未置換のものまたはハロゲン、C1-10アルキル基からなる群から選ばれる1-3個の置換基で置換されたものである。）
ここで、前記の「置換」とは、環原子における1〜6個の水素原子がヒドロキシ基、CN、NO2、ハロゲン、C1-10アルキル基、C1-10ハロアルキル基、-CON(C1-10アルキル基)2、-C(O)OC1-10アルキル基、-OC(O)C1-10アルキル基、-COC1-10アルキル基、-CO-フェニル基、-SO2C1-10アルキル基、-SO2-フェニル基、-S(O)C1-10アルキル基、-S(O)-フェニル基、-N(C1-10アルキル基)2からなる群から選ばれる置換基で置換されることを指す。ここで、前記のフェニル基は未置換のものまたはハロゲン、C1-10アルキル基からなる群から選ばれる1-3個の置換基で置換されたものである。）
もう一つの好適な態様において、前記式（I）化合物は式（I-a）で示される化合物である。
（式中において、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7の定義は前記の通りである。）
もう一つの好適な態様において、前記式（I）化合物は式（I-b）で示される化合物である。
（式中において、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7の定義は前記の通りである。）
もう一つの好適な態様において、式(I-a)化合物および/または式(I-b)化合物では、R5は水素、ヒドロキシ基、CN、NO2、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、-CON(CH3)2、-NC(O)CH3、-C(O)OCH3、-OC(O)CH3、-CO-フェニル基、-COCH3、-SO2-フェニル基、-SO2CH3、-N(CH3)2である。
もう一つの好適な態様において、式(I-a)化合物および/または式(I-b)化合物では、R6およびR7は水素である。
もう一つの好適な態様において、式(I-a)化合物および/または式(I-b)化合物では、R1およびR2は水素である。
もう一つの好適な態様において、式(I-a)化合物および/または式(I-b)化合物では、R6およびR7は水素である。
もう一つの好適な態様において、式(I-a)化合物および/または式(I-b)化合物では、R1およびR2は水素である。
もう一つの好適な例において、式（I-a）で示される化合物および/または式(I-b)化合物では、R3は、
（i）置換または未置換の1、2または3個の窒素原子を含む9〜10員の二環式ヘテロ芳香族環、
（ii）置換または未置換の1〜2個の窒素原子を含む5〜6員の単環式ヘテロ芳香族環、
（iii）置換または未置換の1または2個の窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を含む4〜7員の飽和単環式複素環式基、
（iv）置換または未置換の6員の部分不飽和単環式基、
（v）置換または未置換のC6-10芳香族環、
（vi）C１-3アルキル基、または
（vii）C3-10シクロアルキル基である。
（i）置換または未置換の1、2または3個の窒素原子を含む9〜10員の二環式ヘテロ芳香族環、
（ii）置換または未置換の1〜2個の窒素原子を含む5〜6員の単環式ヘテロ芳香族環、
（iii）置換または未置換の1または2個の窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を含む4〜7員の飽和単環式複素環式基、
（iv）置換または未置換の6員の部分不飽和単環式基、
（v）置換または未置換のC6-10芳香族環、
（vi）C１-3アルキル基、または
（vii）C3-10シクロアルキル基である。
もう一つの好適な態様において、前記の「置換」とは、環原子における1〜3個の水素原子がヒドロキシ基、NO2、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3ハロアルキル基、-SO2C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることを指す。
もう一つの好適な態様において、前記の「置換」とは、環原子における1〜3個の水素原子がヒドロキシ基、NO2、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COCH3、-SO2CH3からなる群から選ばれる置換基で置換されることを指す。
もう一つの好適な態様において、式（I）化合物では、R0は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。
もう一つの好適な態様において、式（I）化合物では、R1、R2はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基である。
もう一つの好適な態様において、前記の「置換」とは、環原子における1〜3個の水素原子がヒドロキシ基、NO2、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COCH3、-SO2CH3からなる群から選ばれる置換基で置換されることを指す。
もう一つの好適な態様において、式（I）化合物では、R0は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。
もう一つの好適な態様において、式（I）化合物では、R1、R2はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基である。
もう一つの好適な態様において、R4は、
からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な態様において、R3はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、置換または未置換のC3-10複素環式基、置換または未置換のフェニル基あるいは置換または未置換のC4-8シクロアルケニル基である。
もう一つの好適な態様において、前記C3-10複素環式基はピラゾリル基、モルホリニル基、アザC3-7シクロアルキル基、ピロロピリジル基、ピリドピロリル基、ピロリル基、インドリル基、キノリニル基、ピリミジル基またはピリジル基である。
もう一つの好適な態様において、前記C4-10シクロアルケニル基はシクロペンテニル基、1,3-シクロヘキサジエニル基、1,4-シクロヘキサジエニル基、シクロヘキセニル基、またはシクロヘプテニル基である。
もう一つの好適な態様において、R3はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、置換または未置換のC3-10複素環式基、置換または未置換のフェニル基あるいは置換または未置換のC4-8シクロアルケニル基である。
もう一つの好適な態様において、前記C3-10複素環式基はピラゾリル基、モルホリニル基、アザC3-7シクロアルキル基、ピロロピリジル基、ピリドピロリル基、ピロリル基、インドリル基、キノリニル基、ピリミジル基またはピリジル基である。
もう一つの好適な態様において、前記C4-10シクロアルケニル基はシクロペンテニル基、1,3-シクロヘキサジエニル基、1,4-シクロヘキサジエニル基、シクロヘキセニル基、またはシクロヘプテニル基である。
もう一つの好適な態様において、前記置換または未置換のC3-10複素環式基は、
からなる群から選ばれ、
式中において、Z11はCR15またはNで、Z21はCR26またはNで、Z31はCR37またはNで、Z41はCR44またはNで、n1は1、2または3で、n2は1または2で、
R12、R13、R14、R15、R22、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R42、R43、R44、R51、R52、R53、R54、R61はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、CN、NO2、ハロゲン、C1-10ハロアルキル基、C1-10アルキル基、-CON(C1-10アルキル基)2、-N(C1-10アルキル基)2、-C(O)OC1-10アルキル基、-OC(O)C1-10アルキル基、-COC1-10アルキル基、-CO-フェニル基、-SO2C1-10アルキル基、-SO2-フェニル基、-S(O)C1-10アルキル基、-S(O)-フェニル基で、前記のアルキル基、フェニル基は未置換のものまたはフッ素、塩素、メチル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたもので、
R11、R21、R41はそれぞれ独立に水素、C1-10ハロアルキル基、C1-10アルキル基、-COC1-10アルキル基、-CO-フェニル基、-SO2C1-10アルキル基、-SO2-フェニル基で、前記のフェニル基は未置換のものまたはフッ素、塩素、メチル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたものである。
R12、R13、R14、R15、R22、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R42、R43、R44、R51、R52、R53、R54、R61はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、CN、NO2、ハロゲン、C1-10ハロアルキル基、C1-10アルキル基、-CON(C1-10アルキル基)2、-N(C1-10アルキル基)2、-C(O)OC1-10アルキル基、-OC(O)C1-10アルキル基、-COC1-10アルキル基、-CO-フェニル基、-SO2C1-10アルキル基、-SO2-フェニル基、-S(O)C1-10アルキル基、-S(O)-フェニル基で、前記のアルキル基、フェニル基は未置換のものまたはフッ素、塩素、メチル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたもので、
R11、R21、R41はそれぞれ独立に水素、C1-10ハロアルキル基、C1-10アルキル基、-COC1-10アルキル基、-CO-フェニル基、-SO2C1-10アルキル基、-SO2-フェニル基で、前記のフェニル基は未置換のものまたはフッ素、塩素、メチル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたものである。
もう一つの好適な態様において、Z11はNで、R12、R13、R14はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基で、R11は水素、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基である。
もう一つの好適な態様において、Z11はNで、R12、R13、R14はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基で、R11は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COCH3、-SO2CH3である。
もう一つの好適な態様において、Z11はNで、R12、R13、R14はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基で、R11は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COCH3、-SO2CH3である。
もう一つの好適な態様において、Z21はCR26で、R22、R23、R24、R25、R26はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基で、R21は水素、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基である。
もう一つの好適な態様において、Z21はCR26で、R22、R23、R24、R25、R26はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基で、R21は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COCH3、-SO2CH3である。
もう一つの好適な態様において、Z21はCR26で、R22、R23、R24、R25、R26はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基で、R21は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COCH3、-SO2CH3である。
もう一つの好適な態様において、Z31はNで、R31、R32、R33、R34、R35、R36はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基である。
もう一つの好適な態様において、Z31はNで、R31、R32、R33、R34、R35、R36はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。
もう一つの好適な態様において、Z41はNまたはCR44で、R42、R43、R44はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基で、R41は水素、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基である。
もう一つの好適な態様において、Z31はNで、R31、R32、R33、R34、R35、R36はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。
もう一つの好適な態様において、Z41はNまたはCR44で、R42、R43、R44はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基で、R41は水素、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基である。
もう一つの好適な態様において、Z41はNまたはCR44で、R42、R43、R44はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基で、R41は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COCH3、-SO2CH3である。
もう一つの好適な態様において、R51、R52、R53、R54はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C１-3アルキル基である。
もう一つの好適な態様において、R51、R52、R53、R54はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C１-3アルキル基である。
もう一つの好適な態様において、R51、R52、R53、R54はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。
もう一つの好適な態様において、n1は2で、n2は2で、R61は水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C１-3アルキル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基である。
もう一つの好適な態様において、n1は2で、n2は2で、R61は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基である。
もう一つの好適な態様において、n1は2で、n2は2で、R61は水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C１-3アルキル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基である。
もう一つの好適な態様において、n1は2で、n2は2で、R61は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基である。
もう一つの好適な態様において、前記式（I）化合物は式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)で示される化合物である。
（式中において、R11、R12、R13、R14、R0、R1、R2、R4、Z11の定義は前記の通りである。）
もう一つの好適な態様において、前記式（I）化合物は、以下の群および表5における化合物J-24〜J-54から選ばれる。
本発明の第二の側面では、本発明の第一の側面に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、あるいはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第三の側面では、（i）EGFRチロシンキナーゼの活性を調節する薬物の製造、あるいは(ii)EGFR関連疾患を予防および/または治療する薬物の製造における本発明の第一の側面に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグの使用を提供する。
もう一つの好適な態様において、前記調節は、上方調節または下方調節である。
もう一つの好適な態様において、前記のEGFR関連疾患は、癌、糖尿病、免疫系疾患、神経変性疾患、心血管疾患またはEGFR調節剤で治療する期間中の獲得性薬剤耐性を有する疾患から選ばれる。
もう一つの好適な態様において、前記調節は、上方調節または下方調節である。
もう一つの好適な態様において、前記のEGFR関連疾患は、癌、糖尿病、免疫系疾患、神経変性疾患、心血管疾患またはEGFR調節剤で治療する期間中の獲得性薬剤耐性を有する疾患から選ばれる。
もう一つの好適な態様において、前記癌は、非小細胞肺癌、頭頚部癌、乳癌、腎臓癌、膵臓腺癌、子宮頚癌、食道癌、膵臓腺癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、膠芽細胞腫などを含む脳悪性腫瘍、またはこれらの任意の組み合わせである。
もう一つの好適な態様において、前記非小細胞肺癌は、EGFR突然変異によるもので、敏感型突然変異（たとえばL858R突然変異またはエクソン19欠失）および薬剤耐性突然変異（たとえばEGFR T790M突然変異）を含む。
本発明において、EGFR調節剤とは、EGFRを標的とする小分子チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、アファチニブなどである。
もう一つの好適な態様において、前記獲得性薬剤耐性の疾患は、EGFRのエクソン20がコードするT790突然変異による疾患であるか、あるいはEGFRのエクソン20がコードするT790突然変異による疾患である。
もう一つの好適な態様において、前記のEGFRのエクソン20がコードするT790は、T790Mである。
もう一つの好適な態様において、前記非小細胞肺癌は、EGFR突然変異によるもので、敏感型突然変異（たとえばL858R突然変異またはエクソン19欠失）および薬剤耐性突然変異（たとえばEGFR T790M突然変異）を含む。
本発明において、EGFR調節剤とは、EGFRを標的とする小分子チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、アファチニブなどである。
もう一つの好適な態様において、前記獲得性薬剤耐性の疾患は、EGFRのエクソン20がコードするT790突然変異による疾患であるか、あるいはEGFRのエクソン20がコードするT790突然変異による疾患である。
もう一つの好適な態様において、前記のEGFRのエクソン20がコードするT790は、T790Mである。
本発明の第四の側面では、本発明の第一の側面に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、またはプロドラッグと、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、CI-1033、バンデタニブ、PF00299804、WZ4002、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、MDX-214、CDX-110、IMC-11F8、Zemab、Her2ワクチンPX 1041、HSP90阻害剤、CNF2024、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922からなる群から選ばれる一種類または複数種類のほかの薬物とを含む薬用組成物を提供する。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ以外、上記薬用組成物におけるほかの薬物はいずれも当業者に周知の抗腫瘍薬である。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ以外、上記薬用組成物におけるほかの薬物はいずれも当業者に周知の抗腫瘍薬である。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
具体的な実施形態
本発明者らは、長時間で深い研究を経て、驚くべきことに、1種類のEGFR突然変異選択性阻害剤が比較的に低い濃度（たとえばナノモル濃度）でもEGFR耐性突然変異酵素（たとえばT790M/L858R二重突然変異酵素）およびその細胞株（たとえばH1975）の増殖を抑制することができるが、野生型EGFR酵素およびその細胞株（たとえばA431）に対する抑制は比較的に弱いことを見出した。そのため、このような構造は、現在EGFR-TKI治療で続発性の薬剤耐性が生じる症例に適する。同時に、その突然変異の選択性は野生型EGFRに対する抑制による副作用を大幅に減らし、また、このような化合物は正常細胞系（たとえばNIH-3T3）では比較的に低い細胞毒性・副作用を有するため、非特異的な毒性・副作用を大幅に低下させ、第二世代のEGFR-TKIの理想的な代替物である。これに基づき、本発明を完成させた。
本発明者らは、長時間で深い研究を経て、驚くべきことに、1種類のEGFR突然変異選択性阻害剤が比較的に低い濃度（たとえばナノモル濃度）でもEGFR耐性突然変異酵素（たとえばT790M/L858R二重突然変異酵素）およびその細胞株（たとえばH1975）の増殖を抑制することができるが、野生型EGFR酵素およびその細胞株（たとえばA431）に対する抑制は比較的に弱いことを見出した。そのため、このような構造は、現在EGFR-TKI治療で続発性の薬剤耐性が生じる症例に適する。同時に、その突然変異の選択性は野生型EGFRに対する抑制による副作用を大幅に減らし、また、このような化合物は正常細胞系（たとえばNIH-3T3）では比較的に低い細胞毒性・副作用を有するため、非特異的な毒性・副作用を大幅に低下させ、第二世代のEGFR-TKIの理想的な代替物である。これに基づき、本発明を完成させた。
用語の定義
ここで用いられるように、「C3-10複素環式基」とは、炭素原子を3〜10個有する複素環式基で、環を構成する原子は、炭素に加えて、N、S、Oから選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含む。1〜2個の窒素原子を含む5〜6員の単環式ヘテロ芳香族環、1、2または3個の窒素原子を含む9〜10員の二環式ヘテロ芳香族環、1または2個の窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を含む4〜7員の飽和単環式複素環式基を含む。具体的な例は、ピラゾリル基、モルホリル基、アザC3-7シクロアルキル基、ピロロピリジル基、ピリドピロリル基、ピロリル基、ピラゾロピリジル基、インダゾリル基、インドリル基、キノリニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピロリル基、アゼチジニル基、アゼパニル基である。
ここで用いられるように、「C3-10複素環式基」とは、炭素原子を3〜10個有する複素環式基で、環を構成する原子は、炭素に加えて、N、S、Oから選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含む。1〜2個の窒素原子を含む5〜6員の単環式ヘテロ芳香族環、1、2または3個の窒素原子を含む9〜10員の二環式ヘテロ芳香族環、1または2個の窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を含む4〜7員の飽和単環式複素環式基を含む。具体的な例は、ピラゾリル基、モルホリル基、アザC3-7シクロアルキル基、ピロロピリジル基、ピリドピロリル基、ピロリル基、ピラゾロピリジル基、インダゾリル基、インドリル基、キノリニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピロリル基、アゼチジニル基、アゼパニル基である。
ここで用いられるように、「C1-10アルキル基」とは、炭素原子を1〜10個有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族ヒドロカルビル基である。たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「C1-10ハロアルキル基」とは、C1-10アルキル基が1、2または3個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたもので、たとえばモノクロロエチル基、ジクロロメチル基、1,2-ジクロロエチル基、モノブロモエチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「C3-10シクロアルキル基」とは、炭素原子を3〜10個有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基の実例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「C1-10ハロアルキル基」とは、C1-10アルキル基が1、2または3個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたもので、たとえばモノクロロエチル基、ジクロロメチル基、1,2-ジクロロエチル基、モノブロモエチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「C3-10シクロアルキル基」とは、炭素原子を3〜10個有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基の実例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「C3-8シクロアルコキシ基」とは、C3-8シクロアルキル-O-を指す。例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「C1-10アルコキシ基」とは、C1-10アルキル-O-を指す。例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「C2-10アルケニル基」とは、炭素原子を2〜10個（好ましくは2〜6個）有する直鎖または分岐鎖の炭素-炭素二重結合（C=C）を有する不飽和脂肪族ヒドロカルビル基である。例えばビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、n-ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「C1-10アルコキシ基」とは、C1-10アルキル-O-を指す。例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「C2-10アルケニル基」とは、炭素原子を2〜10個（好ましくは2〜6個）有する直鎖または分岐鎖の炭素-炭素二重結合（C=C）を有する不飽和脂肪族ヒドロカルビル基である。例えばビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、n-ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「アザC3-7シクロアルキル基」とは、炭素原子を3〜7個有するシクロアルキル基で、かつ環を構成する原子は、炭素に加えて、N原子を少なくとも1個含む。たとえば、ピペリジン環、テトラヒドロピロール環、アゼチジン、アゼパニンなどが挙げられる。
ここで用いられるように、「C6-10アリール基」と「C6-10芳香族環」は、入れ替えて使用することができ、炭素原子を6〜10個有する芳香族ヒドロカルビル基で、たとえばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
ここで用いられるように、「C4-10シクロアルケニル基」とは、環原子として炭素原子を4-10個含む部分不飽和のモノカルボサイクルで、好ましくはC4-8シクロアルケニル基である。たとえば、シクロペンテニル基、1,3-シクロヘキサジエニル基、1,4-シクロヘキサジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、「C6-10アリール基」と「C6-10芳香族環」は、入れ替えて使用することができ、炭素原子を6〜10個有する芳香族ヒドロカルビル基で、たとえばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
ここで用いられるように、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
ここで用いられるように、「C4-10シクロアルケニル基」とは、環原子として炭素原子を4-10個含む部分不飽和のモノカルボサイクルで、好ましくはC4-8シクロアルケニル基である。たとえば、シクロペンテニル基、1,3-シクロヘキサジエニル基、1,4-シクロヘキサジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、「複素芳香族環」と「ヘテロアリール基」は、入れ替えて使用することができ、環原子を5〜10個、好ましくは5、6、9または10個を有し、環配列に6、10または14個のπ電子を共有し、かつ炭素原子に加えて、さらにヘテロ原子を1〜5個有する基である。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄である。
ここで用いられるように、「部分不飽和」とは、一つまたは複数の不飽和結合を含むが、完全共役のπ電子系を有さないことである。
ここで用いられるように、「1〜2個の窒素原子を含む5〜6員の単環式ヘテロ芳香族環」とは、窒素原子を1〜2個と環原子を5〜6個含む単環式ヘテロ芳香族環基で、たとえばイミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基などを含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、「1、2または3個の窒素原子を含む9〜10員の二環式ヘテロ芳香族環」とは、窒素原子を1、2または3個と環原子を9〜10個含む二環式ヘテロ芳香族基で、たとえばインドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基を含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、「部分不飽和」とは、一つまたは複数の不飽和結合を含むが、完全共役のπ電子系を有さないことである。
ここで用いられるように、「1〜2個の窒素原子を含む5〜6員の単環式ヘテロ芳香族環」とは、窒素原子を1〜2個と環原子を5〜6個含む単環式ヘテロ芳香族環基で、たとえばイミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基などを含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、「1、2または3個の窒素原子を含む9〜10員の二環式ヘテロ芳香族環」とは、窒素原子を1、2または3個と環原子を9〜10個含む二環式ヘテロ芳香族基で、たとえばインドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基を含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、本発明において、前記5〜6員の単環式ヘテロ芳香族環または9〜10員の二環式ヘテロ芳香族環は好ましくは、
から選ばれる。
ここで用いられるように、「1または2個の窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を含む4〜7員の飽和単環式複素環式基」とは、環原子を4〜7個含み、かつ1また2個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄の原子に置き換えられた飽和単環式基である。単環式複素環式基の実例は、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピロリル基、アゼチジン、アゼパンを含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、「6員の部分不飽和単環式基」とは、環原子を6個含む部分不飽和の単環式基である。たとえば、1,3-シクロヘキサジエニル基、1,4-シクロヘキサジエニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、「6員の部分不飽和単環式基」とは、環原子を6個含む部分不飽和の単環式基である。たとえば、1,3-シクロヘキサジエニル基、1,4-シクロヘキサジエニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
薬物組成物
用語「本発明の活性物質」または「本発明の活性化合物」とは、本発明の式（I）化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグで、顕著なEGFR阻害活性を有し、EGFR T790M薬剤耐性突然変異に高い阻害活性を有するだけでなく、野生型EGFRの阻害活性が顕著に低下し、高い選択的阻害性を有し、同時に細胞毒性が低い。また、ほかの既知のEGFR突然変異体阻害剤と比べ、本発明の化合物は、有利な物理的性質、有利な毒性の特徴および/または代謝の特徴も示す。
ここで用いられるように、前記「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
用語「本発明の活性物質」または「本発明の活性化合物」とは、本発明の式（I）化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグで、顕著なEGFR阻害活性を有し、EGFR T790M薬剤耐性突然変異に高い阻害活性を有するだけでなく、野生型EGFRの阻害活性が顕著に低下し、高い選択的阻害性を有し、同時に細胞毒性が低い。また、ほかの既知のEGFR突然変異体阻害剤と比べ、本発明の化合物は、有利な物理的性質、有利な毒性の特徴および/または代謝の特徴も示す。
ここで用いられるように、前記「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的利用率を保持したまま、ほかの副作用がなく、無機酸または有機酸と形成された塩である。無機酸塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などを含むが、これらに限定されない。有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸塩、フマル酸、酒石酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩やサリチル酸塩などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、本分野で既知の方法で製造することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、これらに限定されないが、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などの無機塩基の塩、および、これらに限定されないが、たとえばアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リシン塩、アルギニン塩などの有機塩基の塩を含む。これらの塩は、本分野で既知の方法で製造することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、これらに限定されないが、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などの無機塩基の塩、および、これらに限定されないが、たとえばアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リシン塩、アルギニン塩などの有機塩基の塩を含む。これらの塩は、本分野で既知の方法で製造することができる。
ここで用いられるように、式（I）化合物は1種または複数種の結晶形が存在しうるが、本発明の活性化合物は、様々な結晶形およびその混合物を含む。
本発明における「溶媒和物」とは本発明の化合物と溶媒が形成した錯体である。これらは、溶媒で反応させること、または溶媒から沈殿・析出させることまたは結晶させることによってできる。たとえば、一つの水と形成した錯体は「水和物」と呼ばれる。式（I）化合物の「溶媒和物」は本発明の範囲内に含まれる。
本発明における「溶媒和物」とは本発明の化合物と溶媒が形成した錯体である。これらは、溶媒で反応させること、または溶媒から沈殿・析出させることまたは結晶させることによってできる。たとえば、一つの水と形成した錯体は「水和物」と呼ばれる。式（I）化合物の「溶媒和物」は本発明の範囲内に含まれる。
本発明の式（I）で表される化合物は、一つまたは複数のキラル中心を含み、異なる光学的活性の形態で存在してもよい。化合物が一つのキラル中心を含む場合、化合物はエナンチオマーを含む。本発明は、この2種類の異性体および異性体の混合物、たとえばラセミ混合物を含む。エナンチオマーは、本分野で既知の方法、たとえば結晶やキラルクロマトグラフィーなどの方法によって分割することができる。式（I）で表される化合物が複数のキラル中心を含む場合、ジアステレオマーが存在しうる。本発明は、分割された光学的に単一の特定の異性体およびジアステレオマーの混合物を含む。ジアステレオマーは、本分野で既知の方法、たとえば結晶や分取クロマトグラフィーなどによって分割することができる。
本発明は、上記化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、既知のアミノ保護基およびカルボキシ保護基が生理的条件において加水分解されてまたは酵素反応によって親化合物を放出することを含む。具体的なプロドラッグの製造方法はSaulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B および Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990、およびGreenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.を参照する。
通常、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、一つまたは複数の薬学的に許容し得る担体と適切な剤形にして施用してもよい。これらの剤形は、経口投与、直腸投与、局部投与、口内投与およびほかの非経口施用（たとえば、皮下、筋肉内、静脈内など）に適する。たとえば、経口投与に適する剤形は、カプセル、錠剤、顆粒剤およびシロップなどを含む。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体粉末または顆粒、水性または非水性液体における溶液または懸濁液、油中水または水中油の乳剤などでもよい。上記剤形は、活性化合物と一つまたは複数の担体または補助剤とから通常の薬剤学的方法によって製造することができる。上記の担体は、活性化合物またはほかの補助剤と併用できるものでなければならない。固体製剤について、通常の無毒性担体は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ブドウ糖、ショ糖などを含むが、これらに限定されない。液体製剤に使用される担体は、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エチレングリコールやポリエチレングリコールなどを含む。活性化合物は、上記担体と溶液または懸濁液を形成してもよい。
本発明の組成物は、医学実践規範に合う様態で調製、定量および投与される。投与する化合物の「治療有効量」は、治療する具体的な疾患、治療する個体、疾患の原因、薬物の標的および投与様態などの要素によって決まる。
「治療有効量」とは、ヒトおよび/または動物に機能や活性があり、且つヒトおよび/または動物にとって受容される量である。
本発明の前記薬物組成物あるいは前記薬用組成物に含まれる本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグの治療有効量は0.1mg〜5g/kg（体重）であることが好ましい。
「治療有効量」とは、ヒトおよび/または動物に機能や活性があり、且つヒトおよび/または動物にとって受容される量である。
本発明の前記薬物組成物あるいは前記薬用組成物に含まれる本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグの治療有効量は0.1mg〜5g/kg（体重）であることが好ましい。
本発明の式（I）化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、特定の疾患でほかの薬物と併用することによって、所望の治療効果を実現することができる。一つの併用の例は、進行性NSCLCの治療への使用である。たとえば、治療有効量の本発明の式Iで表される化合物を、mTOR阻害剤（たとえばラパマイシン）と、あるいはMet阻害剤（Met抗体MetMAbおよびMet小分子阻害剤PF02341066を含む）と、あるいはIGF1R阻害剤（たとえばOSI-906）と、あるいは熱ショックタンパク質阻害剤と併用する。
製造方法
以下、具体的に本発明の式(I)の構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造することができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
本発明の式（I-a）および式（I-b）化合物の製造方法は、以下のようなプロセスを含んでもよいが、これらに限定されない。
以下、具体的に本発明の式(I)の構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造することができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
本発明の式（I-a）および式（I-b）化合物の製造方法は、以下のようなプロセスを含んでもよいが、これらに限定されない。
スキーム1において、L1および-O-L2は脱離基で、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基を含むが、これらに限定されない。ほかの各置換基および基は明細書で定義された通りである。
式（I-a-1）化合物は、順に酸化反応、カップリング反応、還元反応、置換反応、カップリング反応によって式（I-a）化合物を生成させることができる。
式（I-a-1）化合物は、順に酸化反応、カップリング反応、還元反応、置換反応、カップリング反応によって式（I-a）化合物を生成させることができる。
工程2において、式(I-a-2)化合物はR3を有するホウ酸またはホウ酸エステル系化合物とカップリング反応（たとえば鈴木カップリングなど）させて式(I-a-3)化合物を生成することができ、異なる基質によって、適切な条件および方法を選択して簡便に合成を行うことができる。たとえば所定の温度において、適切な触媒(または適切な配位子)または塩基および適切な溶媒で行うことができる。この方法は、当業者に使用される通常の方法である。
工程4において、式（I-a-4）化合物は、適切な試薬とたとえばスルホン酸エステル基、アセトキシ基などの脱離基を形成させることができる。
工程4において、式（I-a-4）化合物は、適切な試薬とたとえばスルホン酸エステル基、アセトキシ基などの脱離基を形成させることができる。
工程5において、式(I-a-5)化合物は置換反応またはカップリング反応によって式(I-a-6)化合物と反応して式(I-a)化合物を生成させ、たとえば所定の温度において、適切な触媒(または適切な配位子)または塩基および適切な溶媒で行うことができる。酸触媒を使用する場合、触媒はTFAまたはp-トルエンスルホン酸でもよいが、これらに限定されない。Buchwald-Hartwigアミン化法を使用し、使用されるパラジウム触媒はPd2(dba)3でもよいが、これに限定されず、使用される配位子はキサントホス（4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン）でもよいが、これに限定されず、使用される塩基は炭酸セシウムでもよいが、これに限定されない。
スキーム1における上記各反応はいずれも当業者に周知の反応である。
スキーム1における上記各反応はいずれも当業者に周知の反応である。
式(I-a-1)および式(I-a-6)化合物は本分野で周知の方法で製造してもよい。式(I-a-1)化合物は下記例示的方法によって製造することができる。
上記各式において、各置換基および基は明細書で定義された通りで、式（I-a-11）化合物（市販品として得られる）を出発原料とし、順にアミン置換反応、ベンゾイルイソチオシアネートエステル化反応、閉環反応、メチル化反応、塩化反応および置換反応によって式（I-a-1）化合物を生成させることができる。上記各反応試薬および反応条件はいずれも既知の方法を参照することができる。
式(I-a-6)化合物は下記例示的方法によって製造することができる。
化合物4-フルオロ-2-R5-5-ニトロアニリンを出発原料とし、順にアミノ基における保護基反応、アミン置換反応、ニトロ基還元反応、アシル化反応およびアミノ基脱保護反応を経て式(I-a-6)化合物を製造する。上記各工程の反応はいずれも本分野の通常の反応である。化合物4-フルオロ-2-R5-5-ニトロアニリンは、市販品として購入してもよく、当業者に既知の方法で調製してもよい（式（I-a-6）化合物の合成方法はWO2013014448A1を参照する）。
式(I-a-61)化合物におけるPGはアミノ保護基である。アミノ保護基は、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）、アリールメトキシカルボニル基、ベントキシカルボニル基（Cbz）および9-フルオレニルメトキシカルボニル基（Fmoc）、ベンジル基（Bn）、トリチル基（Tr）、1,1-ビス(4'-メトキシフェニル)メチル基、トリメチルシリル基（TMS）およびt-ブチルジメチルシリル基（TBS）などを含むが、これらに限定されない。保護および脱保護の方法は、本分野で周知の通常の方法を参照する。
式(I-a-61)化合物におけるPGはアミノ保護基である。アミノ保護基は、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）、アリールメトキシカルボニル基、ベントキシカルボニル基（Cbz）および9-フルオレニルメトキシカルボニル基（Fmoc）、ベンジル基（Bn）、トリチル基（Tr）、1,1-ビス(4'-メトキシフェニル)メチル基、トリメチルシリル基（TMS）およびt-ブチルジメチルシリル基（TBS）などを含むが、これらに限定されない。保護および脱保護の方法は、本分野で周知の通常の方法を参照する。
式(I-b-1)化合物は順に様々なR3を有するホウ酸またはホウ酸エステル系化合物および式（I-a-6）と置換反応またはカップリング反応させて式(I-b)化合物を生成させることができるが、反応に使用される試薬および条件はいずれも本分野で既知のものである。
式(I-b-1)化合物は本分野で周知の方法で製造してもよい。たとえば下記例示的方法によって製造する。
ここで、各置換基および基は明細書で定義された通りである。式（I-b-11）化合物と式（I-b-12）化合物を閉環反応させた後、適切な試薬とたとえば臭素、ヨウ素、スルホン酸エステル基、アセトキシ基などの脱離基を形成させ、式（I-b-1）化合物を生成させる。当該合成方法は既知の方法である。
本発明で公開された式（I-a）化合物または式（I-b）化合物ならびに化合物の製造方法、薬物組成および治療方案は、当業者が本明細書の内容を参考に、適切にプロセスのパラメーターを変更して実現することができるものである。特別に指摘したいのは、すべての類似の代替および変更は当業者が容易に思いつくもので、いずれも本発明に含まれると見なすことである。本発明の製品、方法および使用はすでに好適な実施例で記述され、当業者は容易に本発明の内容、趣旨および範囲から逸脱することなく、ここに記載の方法および使用を修正し、あるいは適切に変更や組み合わせをし、本発明の技術を実現・使用することができる。
既存技術と比べ、本発明の主な利点は以下の通りである。
（1）本発明の化合物は、EGFR T790M突然変異型（特にEGFR T790M/L858R二重突然変異型）の酵素および細胞に対して高い阻害活性を有し、かつEGFR野生型（EGFR WT）の酵素またはその細胞に対して低い阻害活性を有するため、高い選択的阻害性を有する。
（2）本発明の化合物は、EGFR二重突然変異型の酵素および細胞に対して高い選択的阻害性を示すと同時に、低い非特異的な細胞毒性を有する。
（3） ほかの既知のEGFR突然変異阻害剤と比べ、本発明の化合物は、有利な物理的性質（たとえば、高い水溶性）、有利な毒性の特徴（たとえば低いhERG遮断傾向）、有利な代謝の特徴（たとえば、優れた薬物動態学の特徴、たとえば生物学的利用能）を示す。
（1）本発明の化合物は、EGFR T790M突然変異型（特にEGFR T790M/L858R二重突然変異型）の酵素および細胞に対して高い阻害活性を有し、かつEGFR野生型（EGFR WT）の酵素またはその細胞に対して低い阻害活性を有するため、高い選択的阻害性を有する。
（2）本発明の化合物は、EGFR二重突然変異型の酵素および細胞に対して高い選択的阻害性を示すと同時に、低い非特異的な細胞毒性を有する。
（3） ほかの既知のEGFR突然変異阻害剤と比べ、本発明の化合物は、有利な物理的性質（たとえば、高い水溶性）、有利な毒性の特徴（たとえば低いhERG遮断傾向）、有利な代謝の特徴（たとえば、優れた薬物動態学の特徴、たとえば生物学的利用能）を示す。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、例えばSambrookら、「モレキュラー・クローニング：研究室マニュアル」(ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、1989) に記載の条件などの通常の条件に、或いは、メーカーのお薦めの条件に従う。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
別途に定義しない限り、ここで用いられる用語は、当業者に熟知の意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明に用いることができる。
別途に定義しない限り、ここで用いられる用語は、当業者に熟知の意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明に用いることができる。
試薬と機械
1HNMR：Bruker AVANCE-400核磁気共鳴装置で、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。
LC-MS：Agilent 1200 HPLC System/6140 MSのLC/MS装置（メーカー：アジレント）で、カラムはWatersX-Bridge, 150×4.6mm, 3.5μmである。
分取高速液体クロマトグラフィー（pre-HPLC）：Waters PHW007、カラムXBridge C18, 4.6×150mm, 3.5μm。
ISCO Combiflash-Rf75またはRf200型の自動カラム装置、Agela 4 g、12g、20g、40g、80g、120gの使い捨て型シリカゲルカラムを使用した。
既知の出発原料は、本分野で既知の方法で合成されたものを使用してもよく、あるいはABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化学科技（Accela ChemBio Inc）および達瑞化学品などの会社から購入してもよい。
1HNMR：Bruker AVANCE-400核磁気共鳴装置で、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。
LC-MS：Agilent 1200 HPLC System/6140 MSのLC/MS装置（メーカー：アジレント）で、カラムはWatersX-Bridge, 150×4.6mm, 3.5μmである。
分取高速液体クロマトグラフィー（pre-HPLC）：Waters PHW007、カラムXBridge C18, 4.6×150mm, 3.5μm。
ISCO Combiflash-Rf75またはRf200型の自動カラム装置、Agela 4 g、12g、20g、40g、80g、120gの使い捨て型シリカゲルカラムを使用した。
既知の出発原料は、本分野で既知の方法で合成されたものを使用してもよく、あるいはABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化学科技（Accela ChemBio Inc）および達瑞化学品などの会社から購入してもよい。
特に説明しない限り、実施例における反応はいずれも窒素またはアルゴンの雰囲気で行われる。
特に説明しない限り、実施例における溶液は水溶液である。
DMF：ジメチルホルムアミド、DMSO：ジメチルスルホキシド、THF：テトラヒドロフラン、DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン、EA：酢酸エチル、PE：石油エーテル、BINAP：(2R,3S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル。NBS：N-ブロモスクシンイミド、NCS：N-クロロスクシンイミド、Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、Pd(dppf)Cl2：[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム。
ここで用いられるように、室温とは約20〜30℃である。
特に説明しない限り、実施例における溶液は水溶液である。
DMF：ジメチルホルムアミド、DMSO：ジメチルスルホキシド、THF：テトラヒドロフラン、DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン、EA：酢酸エチル、PE：石油エーテル、BINAP：(2R,3S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル。NBS：N-ブロモスクシンイミド、NCS：N-クロロスクシンイミド、Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、Pd(dppf)Cl2：[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム。
ここで用いられるように、室温とは約20〜30℃である。
化合物1-aの製造
工程a： 4Lフラスコにおいて、25.0gの原料1-a-1(0.19mol)を1Lのテトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガスの保護下で室温で20分間撹拌し、1Mのカリウム-t-ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(500.0ml，0.50mol)をこの溶液に入れ、1時間撹拌した。その後、0.15Mのクロラミンのエチルエーテル溶液(2.1L，0.31mol)を10℃で20分間内で当該反応液に入れ、同時に窒素ガスを導入し、2時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(500ml)を1滴ずつ当該反応液に滴下し、続いて1時間撹拌した。有機相を分離し、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去した後、ろ液を減圧で濃縮させ、油状化合物1-a-2を得た。MS m/z(ESI): 141.2 [M+H]+。
工程b： 粗製品の化合物1-a-2を500mlのテトラヒドロフランの溶液に溶解させた後、室温でベンゾイルイソチオシアネートのテトラヒドロフラン溶液を滴下した後、一晩反応させた。反応終了後、減圧で濃縮させた。粗製品に200mlのジエチルエーテルを入れて30分間撹拌し、ろ過し、n-ヘキサン/ジエチルエーテル(9:1)で洗浄して灰白色の固体化合物1-a-3を得た(38.2g, 65％)。MS m/z(ESI): 304.0 [M+H]+。
工程c： 500mlのフラスコに化合物1-a-3(38.20g, 126mmol)および水酸化ナトリウム溶液(2M，252ml，504mmol)を入れ、85℃で加熱して90分間反応させた後、室温に冷却し、100mlのエタノールを入れ、氷浴で酢酸(29ml，510mmol)を滴下し、続いて30分間撹拌した。固体をろ過して冷やしたエタノールで洗浄し、濃縮させて白色の固体を得た。200mlのジエチルエーテルを入れて30分間撹拌し、ろ過してジエチルエーテルで洗浄して白色の固体化合物1-a-4を得た(17.5g, 83％)。MS m/z(ESI): 168.1 [M+H]+。
工程d： 1Lのフラスコに化合物1-a-4(17.5g，105mmol)および500 mlのテトラヒドロフランを入れた後、8.4mlのヨードメタン(135mmol)を入れ、45℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮させて得た白色の固体に500mlの水および500mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、撹拌してろ過し、ケーキを水で洗浄して白色の固体化合物1-a-5を得た(17.7g，93％)。MS m/z(ESI): 182.1 [M+H]+。
工程e： 500mlのフラスコに化合物1-a-5(17.6g，97.1mmol)および110mlのオキシ塩化リンを入れ、100℃で4時間反応させた。反応終了後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させて除去し、氷水を入れて5分間撹拌し、冷やしたアンモニア水(25ml)をその中にゆっくり滴下し、20分間撹拌してろ過し、ケーキを大量の水で洗浄して黄色の固体を得た。得られた粗製品の黄色固体を1Lのジクロロメタンに溶解させ、それぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮させて黄色の固体化合物1-a-6を得た(17.4g，90％)。MS m/z(ESI): 199.7 [M+H]+。
工程f： 1Lのフラスコに化合物1-a-6(10g，50.1mmol)、500mlのテトラヒドロフランおよびおよび250mlのメタノールを入れ、氷浴でN-ブロモスクシンイミド(8.91g，50.1mmol)をゆっくり入れ、室温で完全に反応させた後、濃縮させて黄色の固体を得た。500mlの塩化メチレンで当該固体を溶解させ、それぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させて約14gの黄色の固体化合物1-a-7を得た。
工程g： 55℃の条件において、約14gの粗製品の化合物1-a-7を150mlのイソプロパノールに溶解させ、3.98gのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(50mmol)をゆっくり分けてその中に入れた後、60℃に加熱して3時間反応させ、完全に反応したと検出されたら室温に冷却し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮させて粘稠な液体を得た。当該粗製品を300mlのジクロロメタンに溶解させ、12.5gの2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン(55.1mmol)をゆっくり分けて当該反応液に入れた。室温で2時間撹拌し、反応終了後ろ過し、ろ液を濃縮させて粗製品を得た後、カラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル/酢酸エチル=40:1-20:1)黄色の固体化合物1-aを得た(9.8g，774％)。MS m/z(ESI): 244.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.956 (s, 1H), 7.095 (s, 2H), 2.578 (s, 3H)。
化合物2-aの製造
工程a： 反応基質2-a-1（10.6g, 58 mmol）を500 mLの反応瓶に置き、テトラヒドロフラン/水（100mL / 60mL）を入れて基質を溶解させた。室温の条件において、撹拌中の反応瓶に順に塩化アンモニウム（15.5g, 292mmol）および還元鉄粉（26g, 467mmol）を入れた後、反応系を65℃に加熱して3時間撹拌を続けた。TLCで反応の進展を検出し、基質が完全に反応したら、余分の鉄をろ過で除去し、ケーキを酢酸エチルで3回洗浄した。ろ液を酢酸エチル/水系で3回抽出し、有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮させて化合物2-a-2（8.0g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：93％、純度：90％、MS m/z(ESI)：142.0 [M+H]+。
工程b： 化合物2-a-2（8.0g, 43mmol）を500mLの反応瓶に置き、撹拌しながら濃硫酸（100mL）を入れて基質を溶解させた。-20℃の条件において、撹拌中の反応瓶にゆっくり濃硝酸（6.15mL, 48mmol）を滴下し、かつその温度のままに維持しながら5分間撹拌した。TLCで反応の進展を検出し、基質が完全に反応したら、氷水に注いだ。-20℃の氷浴を保ちながら、反応系にゆっくり水酸化ナトリウム/水（150mL/300mL）を入れ、pH値を8-9に調節した。中和が完成した反応液を酢酸エチル/水系で3回抽出し、有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮させて化合物4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン2-a-3（8.7g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：80％；純度：100％； MS m/z(ESI)：187.0 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.25 (brs, 2H), 3.90 (s, 3H)。
工程c： 化合物2-a-3(11.16g, 60mmol)をジクロロメタン(150 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(12.24g, 120mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル（15.60g，72mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.74g，6mmol）を入れた。混合物を室温で18時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を回転乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE : EA = 4 : 1)によって精製してオレンジ色の固体2-a-4を得た(12.56g, 収率:73％)。MS m/z(ESI): 285 [M+H]+。 純度 = 97％ ( UV254 ).
工程d： 化合物2-a-4（11.46g，40mmol）をDMA(60mL)に溶解させ、N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン（4.90g，48 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（7.74g，60mmol）を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で90℃に加熱して6時間撹拌した。室温に冷却した後、氷水に注ぎ、酢酸エチル（400mL×3）で抽出した。有機相を取り出し、食塩水（300 mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を回転乾燥し、オレンジ色の固体2-a-5を得た(12.51g, 収率:85％)。MS m/z(ESI): 369 [M+H]+，純度 = 98％( UV214 )。
工程e： 化合物2-a-5 (12g, 32.6mmol) をメタノール(200 mL)に溶解させ、Pd/C (1.0 g)を入れた。混合物を室温で水素風船で水素を入れて1時間水素化した後、ろ過した。ろ液を回転乾燥し、黒色の固体2-a-6を得た(10.70g, 収率:97％)。MS m/z(ESI): 339 [M+H]+，純度 = 97％(UV254)。
工程f： 化合物 2-a-6 (10.1g, 30mmol)およびトリエチルアミン(6.12g, 60mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、0℃に冷却した。アクロイルクロリド (3.24g, 36mmol)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200mL）、食塩水（200mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を回転乾燥し、褐色の固体2-a-7を得た(9.64g, 収率:82％)。MS m/z(ESI): 393 [M+H]+，純度 = 88％ (UV254)。
工程g： 化合物2-a-7（9.41g，24mmol）をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(20mL)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で室温で18時間撹拌した。反応混合物を回転乾燥した。残留物をジクロロメタン(300mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200mL）、食塩水（200mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を回転乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM : MeOH = 10 : 1)によって精製してオレンジ色の油状物2-aを得た(3.26 g, 収率:46.5％)。MS m/z(ESI): 293 [M+H]+， 純度 = 99％(UV214). 1H NMR (400MHz, CDCl¬¬3) δ: 10.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.29-6.32 (m, 1H ), 5.66 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H),2.65 ( s, 3H), 2.25 (s, 8H )。
化合物3-aの製造
工程a： 化合物2-a-4 (14.0g, 50mmol)をDMA(70mL)に溶解させ、4-ジメチルアミノピペリジン(7.56g, 60mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(12.9g, 100mmol)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で90℃に加熱して6時間撹拌した。室温に冷却した後、氷水に注ぎ、酢酸エチル（400mL×3）で抽出した。有機相を取り出し、食塩水（300mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を回転乾燥し、オレンジ色の固体3-a-2を得た(19.1g, 収率:81％)。MS m/z(ESI): 395 [M+H]+ ，純度 = 99％(UV214)。
工程b： 化合物3-a-2 (15.76 g, 40mmol) をメタノール(150mL)に溶解させ、Pd/C ( 2.0 g )を入れた。混合物を室温で水素風船で水素を入れて1時間水素化した後、ろ過した。ろ液を回転乾燥し、黒色の固体3-a-3を得た(13.41g, 収率:92％)。MS m/z(ESI): 365 [M+H]+，純度 = 93％(UV214)。
工程c： 化合物 3-a-3 (11g, 30mmol)およびトリエチルアミン(6.2g, 60mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解させ、0℃に冷却した。アクロイルクロリド (3.24g, 36mmol)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200mL）、食塩水（200mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を回転乾燥し、褐色の固体3-a-4を得た(9.61g, 収率:77％)。MS m/z(ESI): 393 [M+H]+，純度 = 91％ (UV254) 。
工程d： 化合物3-a-4（6.27g, 15mmol）をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(30mL)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で室温で24時間撹拌した。反応混合物を回転乾燥した。残留物をジクロロメタン(300mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200mL）、食塩水（200mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を回転乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM : MeOH = 20 : 1)によって精製してオレンジ色の固体3-aを得た(3.4 g, 収率:71％)。 MS m/z(ESI): 319 [M+H]+， 純度 = 96％ (UV214). 1H NMR (400 MHz, CDCl¬¬3) δ: 8.50 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.32-6.35 (m, 2H), 5.73 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 5H), 3.01-3.05 (m, 3H), 2.71-2.77 (m, 8H), 2.14-2.17 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H)。
実施例1：N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-1）の製造
工程1：化合物1-a(6.0g，24.6mmol)、1-メチル-4(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2 -イル)-1H-ピラゾール(10.2g，49.0mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(2.84g，2.46mmol)、炭酸カリウム(10.2g，73.8mmol)、ジオキサン60ml、水20mlの混合物をアルゴンの保護下で100℃で4時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水を入れ、有機相を分離し、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 100: 0 - 0: 100]によって精製して黄色固体の化合物1-b（5.7g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：94.5％、純度：98.76％(UV254)。MS m/z(ESI):246.0[M+H]+。
工程2：化合物1-b(5.64g，22.7mmol)を500mlのジクロロメタンに溶解させ、0℃に冷却し、ゆっくりm-CPBA(m-クロロペルオキシ安息香酸)(15.68g，90.9mmol)を入れ、添加終了後、室温で3時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液200mlを入れて0.5時間撹拌し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮させて固体化合物1-c(3.0g)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：47.0％、純度：63.7％(UV254)。MS m/z(ESI):278.1[M+H]+。
工程3：水酸化ナトリウム(2.8g，70mmol)の35ml水溶液に化合物1-c(3g，6.9mmol)を入れ、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し、分離して水相を収集し、水相を酢酸でpH5にし、塩化メチレンで抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて赤褐色固体の化合物1-d(1.2g)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：80.8％、純度：71％(UV254)。MS m/z(ESI):216.1[M+H]+。
工程4：化合物1-d(1.2g，3.96mmol)を10mlのジメチルホルムアミドに溶解させた後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(2.1g，5.88mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5g，11.61mmol)を入れ、室温で3時間撹拌した。反応終了後、50mlの塩化メチレンを入れ、有機相を水で2回洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 100: 0〜80: 20]によって精製して半固体化合物1-e(160mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。 収率：11.6％、純度：68％(UV254)。MS m/z(ESI):348.0[M+H]+。
工程5：化合物1-e(30mg，0.086mmol)、化合物2-a(25mg，0.086mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(10mg，0.0172mmol)、炭酸セシウム(56mg，0.172mmol)の4mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8mg，0.0086mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、160℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品107mgを得、分取液相によって分離・精製して化合物J-1(10.16mg)を得、収率：23.8％、純度：97.83％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):490.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88(s,1H), 7.06-7.05 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.89-6.88 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.45-6.38 (dd, J1 = 10.2 Hz, J2 = 16.9 Hz,1H), 6.21-6.17 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 16.9 Hz,1H), 5.76-5.73 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 10.1 Hz,1H), 3.82(s, 3H), 3.75(s, 3H), 2.90-2.88(t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 2.33(s, 2H), 2.22(s, 6H)。
実施例2：N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][11,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-2）の製造
工程：4mlのジオキサンに化合物1-e(50mg，0.098mmol)、化合物3-a(32mg，0.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg，0.0098mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(9mg，0.016mmol)、炭酸セシウム(64mg，0.196mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、120℃でマイクロ波で10分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液相によって精製して黄色固体の化合物J-2(5.67mg)を得、収率：11.2％、純度：100％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):516.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.07 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.76−2.65 (m, 2H), 2.27 (s, 7H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H)。
実施例3：N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシ-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクロイルアミド（J-3）の製造
工程1：化合物2-a-3(25g，134.3mmol)を200mlの塩化メチレン溶液に溶解させ、5℃に冷却し、4-ジメチルアミノピリジン(3.3g，27mmol)を入れ、ゆっくり二炭酸ジ-tert-ブチル(33g，151.2mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、セラトムでろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させて褐色結晶の固体38gを得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 90: 10 - 80: 20]によって精製して淡黄色結晶の固体化合物3-b（13.6g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：35.4％、純度：92.41％(UV254)。MS m/z(ESI):231.0 [M-55]+。
工程2：化合物2-(ジメチルアミノ)エタノール(2.26g，25.34mmol)を55mlのテトラヒドロフランに溶解させ、0℃に冷却し、ゆっくり水素化ナトリウム(1.093g，27.325mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、室温で3時間撹拌し、ゆっくり化合物3-b(5.4g，17.49mmol)の31mlテトラヒドロフラン溶液を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[DCM: MeOH = 100: 0 - 90: 10]によって精製して黄色固体の化合物3-c（6.66g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：99.34％、純度：91.01％(UV254)。MS m/z(ESI):356.1[M+H]+。
工程3：化合物3-c(6.66g，17.06mmol)を150mlのメタノールに溶解させ、パラジウム炭素(600mg)を入れ、水素ガスの条件において室温で5時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させて暗褐色の油状化合物3-d（6.06g）を得、そのまま次の反応に使用した。収率：109.19％、純度：66.01％(UV254)。MS m/z(ESI):326.1[M+H]+。
工程4：化合物3-d(6.06g，12.29mmol)を50mlのジクロロメタンに溶解させ、0℃に冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.18g，24.61mmol)を入れて5分間撹拌し、アクロイルクロリド(1.45g，16.02mmol)の10ml塩化メチレン溶液を入れ、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。反応終了後、25mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、10分間撹拌し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[DCM: (10％NH3.H2O)MeOH = 100: 0〜80: 20]によって精製して浅褐色の固体化合物3-e(2.29g)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：49.1％、純度：97.24％(UV254)。MS m/z(ESI):380.2[M+H]+。
工程5：化合物3-e(2.29g, 5.87mmol)を50mlのジクロロメタンに溶解させ、0℃に冷却し、ゆっくりトリフルオロ酢酸(13.39g, 117.44mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させ、ジクロロメタン溶液に溶解させ、塩酸（1N）で抽出し、水相を炭酸ナトリウム溶液でpH9にし、ジクロロメタン/メタノールで抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[DCM:(10％NH3.H2O)MeOH = 100:0〜80:20]によって精製して暗褐色の油状化合物3-f(1.1g)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：67.07％、純度：99.38％(UV254)。MS m/z(ESI):280.1[M+H]+。
工程6：4mlのジオキサン溶液に化合物1-e(50mg，0.098mmol)、化合物3-f(28mg，0.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg，0.0098mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(9mg，0.016mmol)、炭酸セシウム(64mg，0.196mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、120℃でマイクロ波で10分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、セラトムでろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の化合物J-3(7.71mg)を得、収率：16.5％、純度：100％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):477.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.56−6.41 (m, 1H), 6.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H)。
実施例4：N-(4-メトキシ-5-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)-2-(4-メチル-1-イル)フェニル)アクリルアミド（J-4）の製造
工程1：化合物3-b(2.1g，7.336mmol)、1-メチルピペラジン(0.88g，8.80mmol)、炭酸カリウム(2.0g，14.672mmol)、ジメチルホルムアミド20mlの混合物を100℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水100mlを入れ、酢酸エチルで抽出し(20ml×2)、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品4-b(2.5g)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：93％、純度：66％(UV254)。MS m/z(ESI):367.2[M+H]+。
工程2：化合物4-b(2.5g，6.823mmol)を25mlのメタノールに溶解させ、パラジウム炭素(0.25g)を入れ、水素ガスの条件において室温で16時間撹拌した。反応終了後、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品の化合物4-c（2.4g）を得、そのまま次の反応に使用した。収率：100％、純度：49％(UV254)。MS m/z(ESI):337.2[M+H]+。
工程3：化合物4-c(2.4g，7.13mmol)を25mlのジクロロメタンに溶解させ、5℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.38g，10.7mmol)を入れ、5℃で一滴ずつアクロイルクロリド(0.968g，10.7mmol)を入れ、室温で6時間撹拌した。反応終了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を合併し、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物4-d（0.9g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：32％、純度：77％(UV254)。MS m/z(ESI):391.3[M+H]+。
工程4：化合物4-d(0.7g, 1.793mmol)を9mlのジクロロメタンに溶解させ、5℃でトリフルオロ酢酸3mlを入れ、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させ、炭酸ナトリウム溶液でpH9-10にし、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を合併し、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物4-e（0.36g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：69％、純度：100％(UV254)。MS m/z(ESI):291[M+H]+。
工程5：4mlのジオキサン溶液に化合物1-e(53mg，0.1mmol)、化合物4-e(44mg，0.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(10mg，0.011mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(9mg，0.016mmol)、炭酸セシウム(68mg，0.21mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、120℃でマイクロ波で10分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、セラトムでろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の化合物J-4(5.89mg)を得、収率：11.6％、純度：100％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):488.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.06 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.70−6.60 (m, 1H), 6.18 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.26 (s, 3H)。
実施例5：N-(5-(7-シクロヘキセニル-ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド（J-5）の製造
工程1：化合物1-a(2.3g，9.4mmol)を200mlのジクロロメタンに溶解させ、0℃に冷却し、ゆっくりm-CPBA(m-クロロペルオキシ安息香酸)(6.5g，37.7mmol)を入れ、添加終了後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液200mlを入れて1時間撹拌し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて固体化合物5-b(733mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：28.2％、純度：84.2％(UV254)。MS m/z(ESI):275.8[M+H]+。
工程2：ジオキサン12ml/水4mlの混合溶液に化合物5-b(650mg，1.98mmol)、2-シクロヘキセニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(825mg，3.96mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(145mg，0.198mmol)、炭酸ナトリウム(630mg，5.94mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、120℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、50mlのジクロロメタンを入れ、セラトムでろ過し、ろ液を水/ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 100: 0〜0: 100]によって分離・精製してオレンジ色固体の化合物5-c(251mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：45.7％、純度：81.54％(UV254)。MS m/z(ESI):278.1[M+H]+。
工程3：水酸化ナトリウム(300mg，7.5mmol)の4ml水溶液に化合物5-c(249mg，0.73mmol)を入れ、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、0℃に冷却し、ゆっくり酢酸を入れてpHを５にし、固体が析出し、ジクロロメタンで抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて褐色固体の化合物5-d(240mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：152.87％、純度：84.55％(UV254)。MS m/z(ESI):216.2[M+H]+。
工程4：化合物5-d(240mg，0.94mmol)を10mlのジメチルホルムアミドに溶解させ、0℃に冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(183mg，1.42mmol)を入れ、10分間撹拌し、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(370mg，1mmol)を入れ、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 100:0〜80:20]によって精製して黄色固体の化合物5-e（43mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：13.2％、純度：53％(UV254)。MS m/z(ESI):348.1[M+H]+。
工程5：3mlのジオキサン溶液に化合物5-e(23mg，0.066mmol)、化合物2-a(20mg，0.068mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(6mg，0.0066mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(6mg，0.01mmol)、炭酸セシウム(43mg，0.132mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、140℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、セラトムでろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体の化合物J-5(3.46mg)を得、収率：9.79％、純度：100％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):490.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.35 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.08 (s, 2H), 1.70−1.60 (m, 2H), 1.59−1.48 (m, 2H)。
実施例6：N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-(7-(ピリジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-6）の製造
工程1：化合物5-b(552mg，2.0mmol)、ピリジン-3-イルホウ酸(246mg，2.0mmol)、炭酸ナトリウム(424mg，4.0mmol)のジオキサン20ml/水5mlの混合溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(72mg，0.1mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、130℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ジクロロメタン/水で抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて黄色固体の化合物6-b(160mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：29.1％、純度：60％(UV254)。MS m/z(ESI):275.1[M+H]+。
工程2：水酸化ナトリウム溶液(2ml，11.67mmol)に化合物6-b(160mg，0.583mmol)を入れ、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、0℃に冷却し、ゆっくり酢酸を入れてpHを4-5にし、ジクロロメタンで抽出し、分離して有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて褐色固体の化合物6-c(130mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：100％、純度：52％(UV254)。MS m/z(ESI):213.1[M+H]+。
工程3：化合物6-c(130mg，0.61mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(158mg，1.22mmol)の5mlジメチルホルムアミド溶液に0℃でN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(297mg，0.79mmol)を入れ、室温で1時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 100: 0〜40: 60]によって分離・精製して黄色固体の化合物6-d(30mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：15％、純度：89％(UV254)。MS m/z(ESI):345[M+H]+。
工程4：4mlのジオキサン溶液に化合物6-d(30mg，0.087mmol)、化合物2-a(25mg，0.085mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8mg，0.0087mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(10mg，0.017mmol)、炭酸セシウム(57mg，0.174mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、170℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して淡黄色固体の化合物J-6(7.84mg)を得、純度：95.46％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):487.3[M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 9.15-9.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.65-8.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.41-8.40(t, J = 3.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.32-7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28-7.25 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 8.0 Hz,1H), 7.01 (s, 1H), 6.97-6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.45-6.40(dd, J1 = 10.2 Hz, J2 = 17.0 Hz,1H), 6.18-6.15(dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 17.0 Hz,1H), 5.76-5.73(dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 10.1 Hz,1H), 3.81(s, 3H), 2.89(s, 2H), 2.72(s, 3H), 2.32(s, 2H), 2.22(s, 6H).
実施例7：N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-(7-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-7）の製造
工程1：化合物1-a(250mg，1mmol)、1-メチル-5(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2 -イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(387mg，1.5mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(36mg，0.05mmol)、炭酸カリウム(317mg，3mmol)をジオキサン50ml/水5ml溶液に入れ、アルゴンの保護下で80℃で16時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチル/水で抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して黄褐色固体の化合物7-b(232mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：78.5％、純度：94.46％(UV254)。MS m/z(ESI):296[M+H]+。
工程2：化合物7-b(180mg，0.61mmol)を10mlのジクロロメタンに溶解させ、0℃に冷却し、ゆっくりm-CPBA(m-クロロペルオキシ安息香酸)(421mg，2.4mmol)を入れ、添加終了後、室温で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム溶液を入れ、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて褐色固体の化合物7-c(80mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：37.2％、純度：47％(UV254)。MS m/z(ESI):328[M+H]+。
工程3：化合物7-c(75mg，0.23mmol)、飽和水酸化ナトリウム溶液(0.65ml)を100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸でpHを4-5にし、ジクロロメタンで抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて褐色固体の化合物7-d(50mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：82％、純度：62％(UV254)。MS m/z(ESI):266[M+H]+。
工程4：化合物7-d(80mg，0.3mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(116mg，0.9mmol)の5mlジメチルホルムアミド溶液に0℃でN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(118mg，0.33mmol)を入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンを入れて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[DCM: MeOH = 90: 10〜80: 20]によって分離・精製して黄色固体の化合物7-e(25mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：33％、純度：94％(UV254)。MS m/z(ESI):398[M+H]+。
工程5：化合物7-e(20mg，0.05mmol)、化合物2-a(15mg，0.05mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(6mg，0.01mmol)、炭酸セシウム(33mg，0.1mmol)の3mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(5mg，0.005mmol)を入れ、160℃でマイクロ波で20分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物J-7(2.01mg)を得、純度：96.92％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):540[M+H]+。
実施例8：N-(5-(7-シクロプロピルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド（J-8）の製造
工程1：化合物5-b(276mg，1.0mmol)、シクロプロピルホウ酸(258mg，3.0mmol)、炭酸ナトリウム(318mg，3.0mmol)のジオキサン15ml/水5mlの混合溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(37mg，0.05mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、110℃でマイクロ波で5時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ジクロロメタン/水で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 50: 50〜30: 70]によって分離・精製して黄色固体の化合物8-b(90mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：38％、純度：79％(UV254)。MS m/z(ESI):238.1[M+H]+。
工程2：水酸化ナトリウム溶液(6N，1.1ml，6.7mmol)に化合物8-b(160mg，0.67mmol)を入れ、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ゆっくり酢酸を入れてpHを4-5にし、ジクロロメタンおよび水で抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて褐色固体の化合物8-c(117mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：100％、純度：67％(UV254)。MS m/z(ESI):176[M+H]+。
工程3：化合物8-c(117mg，0.67mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(173mg，1.34mmol)の10mlジメチルホルムアミド溶液に0℃でN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(479mg，1.34mmol)を入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 100: 0〜70: 30]によって精製して黄色固体の化合物8-d（180mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：87.4％、純度：85％(UV254)。MS m/z(ESI):308.0[M+H]+。
工程4：化合物8-d(90mg，0.29mmol)、化合物2-a(85mg，0.29mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(34mg，0.058mmol)、炭酸セシウム(190mg，0.58mmol)の10mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(27mg，0.029mmol)を入れ、160℃でマイクロ波で20分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して淡黄色固体の化合物J-8(18.89mg)を得、純度：100％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):450.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08(s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.76-6.75(d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.40-6.39(d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.18-6.13 (dd, J1 = 1.7 Hz, J2 = 16.8 Hz,1H), 5.72-5.69 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 2.89-2.86(t, J = 4.5 Hz, 3H), 2.68(s, 3H), 2.32(s, 2H), 2.21(s, 6H), 1.08-1.06(dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.3 Hz, 2H), 0.80 (s, 2H)。
実施例9：N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-(7-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-9）の製造
工程1：化合物5-b(828mg，3.0mmol)、メチルホウ酸(539mg，9.0mmol)、炭酸ナトリウム(795mg，7.5mmol)のジオキサン30ml/水10mlの混合溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(110mg，0.15mmol)を入れ、110℃でマイクロ波で6時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ジクロロメタン/水で抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 80: 20〜60: 40]によって精製して褐色固体の化合物9-b(242mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：38.2％、純度：65％(UV254)。MS m/z(ESI):212.1[M+H]+。
工程2：水酸化ナトリウム溶液(6N，2ml，11.4mmol)に化合物9-b(242mg，1.14mmol)を入れ、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ゆっくり酢酸を入れてpHを3-4にし、ジクロロメタンおよび水で抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて褐色固体の化合物9-c(137mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：80.6％、純度：89％(UV254)。MS m/z(ESI):150.1[M+H]+。
工程3：化合物9-c(137mg，0.92mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(357mg，2.76mmol)の10mlジメチルホルムアミド溶液にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(656mg，1.84mmol)を分けて入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 100: 0〜80: 20]によって精製して黄色の油状化合物9-d（180mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：70％、純度：73％(UV254)。MS m/z(ESI):280.0[M+H]+。
工程4：化合物9-d(90mg，0.32mmol)、化合物2-a(93mg，0.32mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(37mg，0.064mmol)、炭酸セシウム(209mg，0.64mmol)の8mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(29mg，0.032mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、170℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の化合物J-9(33mg)を得、収率24.4％、純度：96.82％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):424.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.80-6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.62-6.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.42-6.36 dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.9 Hz, 1H), 6.25-6.20 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 16.9 Hz, 1H), 5.75-5.72 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 10.1 Hz,1H), 3.88(s, 3H), 2.87-2.86(d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.57 s, 3H), 2.30(s, 2H), 2.21(s, 6H)。
実施例10：N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-(7-(キノリン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-10）の製造
工程1：化合物5-b(828mg，3.0mmol)、キノリン-3-イルホウ酸(571mg，3.3mmol)、炭酸ナトリウム(795mg，7.5mmol)のジオキサン30ml/水10mlの混合溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(110mg，0.15mmol)を入れ、100℃でマイクロ波で一晩撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ジクロロメタン/水で抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 100: 0〜20: 80]によって分離・精製して黄色固体の化合物10-b(226mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：23％、純度：49％(UV254)。MS m/z(ESI):325.1[M+H]+。
工程2：水酸化ナトリウム溶液(3N，2.3ml，7mmol)に化合物10-b(226mg，0.7mmol)を入れ、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、pHを4-5にし、ジクロロメタンおよび水で抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて褐色固体の化合物10-c(180mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：98％、純度：87％(UV254)。MS m/z(ESI):263.1[M+H]+。
工程3：化合物10-c(180mg，0.69mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(267mg，2.07mmol)の10mlジメチルホルムアミド溶液に0℃でN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(493mg，1.38mmol)を分けて入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 100: 0〜80: 20]によって精製して黄色固体の化合物10-d（120mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：44.3％、純度：90％(UV254)。MS m/z(ESI):395.1[M+H]+。
工程4：化合物10-d(60mg，0.15mmol)、化合物2-a(44mg，0.15mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(18mg，0.03mmol)、炭酸セシウム(98mg，0.3mmol)の8mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14mg，0.015mmol)を入れ、170℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の化合物J-10(18mg)を得、収率22.5％、純度：97.08％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):537.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.03(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96-7.94(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.02-7.01(d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.30-6.26(dd, J1 = 10.7 Hz, J2 = 17.0 Hz, 1H), 5.95-5.90(dd, J1 = 5.8 Hz, J2 = 16.9 Hz, 1H), 5.58-5.55(dd, J1 = 1.7 Hz, J2 = 10.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.96-2.93(d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 2.37(s, 2H), 2.24(s, 6H)。
実施例11：N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-(7-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-11）の製造
工程1：化合物1-a(500mg，2.05mmol)のアセトニトリル15ml/水3ml溶液にフェニルホウ酸(250mg，2.05mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(150mg，0.2mmol)、炭酸ナトリウム(435mg，4.10mmol)を入れ、100℃でマイクロ波で20分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 100: 0〜80: 20]によって分離・精製して黄色固体の化合物11-b（210mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：42％、純度：76％(UV254)。MS m/z(ESI):242.1[M+H]+。
工程2：化合物11-b(200mg，0.83mmol)の100mlジクロロメタンを、0℃に冷却し、ゆっくりm-CPBA(m-クロロペルオキシ安息香酸)(428mg，2.49mmol)を入れ、添加終了後、室温で3時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を入れ、有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、減圧下で濃縮させて黄色固体の化合物11-c(180mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。純度：54％ ( UV254 ).MS m/z(ESI):274.1[M+H]+。
工程3：水酸化ナトリウム(396mg，10mmol)の10ml水溶液に化合物11-c(180mg，0.66mmol)を入れ、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸を入れて中和させ、酢酸エチル/水で抽出し、分離して有機相を収集し、減圧下で濃縮させて黄色の粉末状化合物11-d(100mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。純度：66％ ( UV254 ).MS m/z(ESI):212.1[M+H]+。
工程4：化合物11-d(100mg，0.47mmol)の5mlジメチルホルムアミド溶液に0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(183mg，1.42mmol)を入れ、室温で5分間撹拌し、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(169mg，0.47mmol)を入れ、室温で3時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル/水で抽出し、有機相を分離して収集し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE:EA=90:10]によって精製して黄色半固体の化合物11-e(55mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。純度：90％ (UV254)。MS m/z(ESI):344.0[M+H]+。
工程5：化合物11-e(10mg，0.029mmol)、化合物2-a(9mg，0.029mmol)の2mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(3mg，0.003mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(4mg，0.006mmol)、炭酸セシウム(19mg，0.058mmol)を入れ、160℃でマイクロ波で10分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物J-11(2.08mg)を得、純度：100％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):486.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01−6.96 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 1.25 (s, 6H).
実施例12：N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-(7-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-12）の製造
工程1：化合物5-b(250mg，0.9mmol)のアセトニトリル16ml溶液に1-メチル-1H-ピロール-3-イルホウ酸(188mg，0.9mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(67mg，0.09mmol)、炭酸ナトリウム(192mg，1.81mmol)、水2mlを入れ、130℃でマイクロ波で30分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色の粉末状化合物12-b（80mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：32％。MS m/z(ESI):277.1[M+H]+。
工程2：水酸化ナトリウム(174mg，4.34mmol)の3ml水溶液に化合物12-b(80mg，0.29mmol)を入れ、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ゆっくり酢酸を入れてpH4にし、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を合併し、減圧下で濃縮させて黄色の油状化合物12-c(80mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。MS m/z(ESI):215.1[M+H]+。
工程3：化合物12-c(80mg，0.37mmol)の4mlジメチルホルムアミド溶液に0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(145mg，1.12mmol)、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(134mg，0.37mmol)を入れ、室温で3時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色の油状化合物12-d（40mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。MS m/z(ESI):347.1[M+H]+。
工程4：化合物12-d(30mg，0.09mmol)の2mlジオキサン溶液に化合物2-a(25mg，0.09mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8mg，0.009mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(10mg，0.018mmol)、炭酸セシウム(58mg，0.18mmol)を入れ、160℃でマイクロ波で10分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して黄色の粉末状化合物J-12(1.83mg)を得た。MS m/z(ESI):489.2[M+H]+。
実施例13：N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-5-(7-(キノリン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-13）の製造
工程：化合物10-d(60mg，0.15mmol)、化合物3-a(48mg，0.15mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(18mg，0.03mmol)、炭酸セシウム(98mg，0.3mmol)の8mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(14mg，0.015mmol)を入れ、170℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の化合物J-13(16mg)を得、収率19％、純度：97.38％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):563.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 9.23-9.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.37(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.98-7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.66(m, 2H), 7.55-7.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.01-7.00(d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.61-6.54(dd, J1 = 10.2 Hz, J2 = 16.9 Hz, 1H), 5.98-5.94(dd, J1 = 1.7 Hz, J2 = 16.9 Hz, 1H), 5.58-5.55(d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.13-3.11(d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.77-2.71(t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.25(s, 7H), 1.90-1.87(d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.76-1.74(d, J = 9.8 Hz, 2H)。
実施例14：N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-5-(7-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-14）の製造
工程：化合物9-d(90mg，0.32mmol)、化合物3-a(102mg，0.32mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(37mg，0.064mmol)、炭酸セシウム(209mg，0.64mmol)の8mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(29mg，0.032mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、170℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の化合物J-14(31mg)を得、収率21.5％、純度：100％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):450.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.52(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.79-6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.68-6.61 (dd, J1 = 10.1 Hz, J2 = 16.8 Hz,1H), 6.61-6.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.24-6.19 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 16.9 Hz,1H), 5.74-5.71 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 10.2 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.01-2.99(d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.69-2.64(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.22(s, 6H), 2.18(m, 1H), 1.85-1.82(d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.71-1.66(t, J = 11.2 Hz, 2H)。
実施例15：N-(5-(7-シクロプロピルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)-2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド（J-15）の製造
工程：化合物8-d(90mg，0.29mmol)、化合物3-a(93mg，0.29mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(34mg，0.058mmol)、炭酸セシウム(190mg，0.58mmol)の10mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(27mg，0.029mmol)を入れ、170℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の化合物J-15(14.6mg)を得、収率10.6％、純度：100％ (UV254)であった。MS m/z(ESI):476.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.75-6.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.68-6.61 (dd, J1 = 10.1 Hz, J2 = 16.7 Hz,1H), 6.40-6.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.18-6.13 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 16.9 Hz,1H), 5.71-5.68 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 10.1 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.02-3.00(d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.74(s, 1H), 2.68-2.63(t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.21(s, 6H), 1.95(m, 1H), 1.84-1.81(d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.71-1.63(dd, J1 = 11.5 Hz, J2 = 20.3 Hz, 2H), 1.05-1.02(m, 2H), 0.80-0.78(m, 2H)。
実施例16：N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-(3-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)イミダゾ[1,2-α][1,2,4]ピラジン-6-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-16）の製造
工程1：化合物5-a(2.6g，20mmol)、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(12.0g，60.89mmol)を30mlのイソプロパノール溶液に溶解させた後、臭化水素溶液(10.5g，62.22mmol)を入れ、80℃で一晩撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムでpHを8にし、ジクロロメタンで抽出し、分離して有機相を合併し、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[DCM :MeOH=90: 10〜70: 30]によって精製して褐色固体の化合物16-b（2.3g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：49.75％、純度：96.63。MS m/z(ESI):154.0[M+H]+。
工程2：化合物16-b(1.2g，7.8mmol)の40mlアセトニトリル溶液にN-ブロモスクシンイミド(1.46g，8.2mmol)を入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルおよび水を入れて抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 100: 0〜70: 30]によって分離・精製して化合物16-c(850mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：47.2％、純度：100％。MS m/z(ESI):231.9[M+H]+。
工程3：化合物16-c(174mg，0.75mmol)、1-メチル-1H-ピロール-3-イルホウ酸(147mg，0.71mmol)、炭酸ナトリウム(238mg，2.25mmol)のアセトニトリル15ml/水3mlの溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(27mg，0.0375mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、70℃でマイクロ波で4時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を入れて抽出し、分離して有機相を合併し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 60: 40〜40: 60]によって分離・精製して化合物16-d(81mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：46.5％、純度：100％。MS m/z(ESI):233[M+H]+。
工程4：化合物16-d(69mg，0.3mmol)、化合物2-a(88mg，0.3mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(35mg，0.06mmol)、炭酸セシウム(196mg，0.6mmol)の10mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(27mg，0.03mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、170℃でマイクロ波で25分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物J-16(34.7mg)を得、収率23.3％、純度100％であった。MS m/z(ESI):489[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90-6.89 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50-6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.39-6.32(dd, J1 = 9.9 Hz, J2 = 16.8 Hz,1H), 6.23-6.19(dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 16.8 Hz,1H), 5.75-5.72(dd, J1 = 1.9 Hz, J2 = 10.0 Hz,1H), 3.84(s, 3H), 3.69(s, 3H), 2.86-2.83(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.27-2.24(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.19(s, 6H)。
実施例17：N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-(3-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a][1,2,4]ピラジン-6-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-17）の製造
工程1：化合物16-c(174mg，0.75mmol)、ピリジン-3-イルホウ酸(87mg，0.71mmol)、炭酸ナトリウム(238mg，2.25mmol)のアセトニトリル8ml/水2ml溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(27mg，0.0375mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、70℃で4時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を入れて抽出し、分離して有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 50: 50〜20: 80]によって分離・精製して化合物17-b(87mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。 収率：50.6％、純度：93％。MS m/z(ESI):231[M+H]+。
工程2：化合物17-b(75mg，0.325mmol)、化合物2-a(95mg，0.325mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(38mg，0.065mmol)、炭酸セシウム(212mg，0.65mmol)の10mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(30mg，0.0325mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、170℃でマイクロ波で25分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物J-17(49.2mg)を得、収率31％、純度100％であった。MS m/z(ESI):487[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.64(t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27-8.26(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.97(s, 1H), 6.34-6.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.23-6.22(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.74-5.71(dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 10.0 Hz,1H), 3.83(s, 3H), 2.86-2.83(t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 2.28(s, 2H), 2.20(s, 6H)。
実施例18：N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-(3-(-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-α]ピラジン-6-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-18）の製造
工程1：化合物16-c(465mg，2mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2 -イル)-1H-ピラゾール(395mg，1.9mmol)、炭酸ナトリウム(636mg，6mmol)のアセトニトリル40ml/水8mlの溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(73mg，0.1mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、70℃で4時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE: EA = 50: 50〜0: 100]によって分離・精製して化合物18-b(281mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：61％、純度：97％。MS m/z(ESI):234[M+H]+。
工程2：化合物18-b(93mg，0.4mmol)、化合物2-a(117mg，0.4mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(46mg，0.08mmol)、炭酸セシウム(261mg，0.8mmol)の12mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(37mg，0.04mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、160℃でマイクロ波で20分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物J-18(37.95mg)を得、収率19.4％、純度100％であった。MS m/z(ESI):490[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96(d, J = 0.5 Hz,1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.00 (s,1H), 6.39-6.33 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.9 Hz,1H), 6.25-6.20 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 16.9 Hz,1H), 5.76-5.73(dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 9.9 Hz,1H), 3.93(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.86-2.83(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.27-2.24(t, J = 9.7 Hz, 2H), 2.19(s, 6H)。
実施例19：N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-5-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-α]ピラジニル-6-アミノ)フェニル)アクリルアミド（J-19）の製造
工程：化合物18-b(117mg，0.5mmol)、化合物3-a(159mg，0.5mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(58mg，0.1mmol)、炭酸セシウム(326mg，1.0mmol)の12mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(46mg，0.05mmol)を入れ、アルゴンの保護下で、160℃でマイクロ波で20分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物J-19(32.9mg)を得、収率12.8％、純度100％であった。MS m/z(ESI):516[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 8.85 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95(s,1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s,1H), 6.69-6.63 (dd, J1 = 10.2 Hz, J2 = 17.0 Hz,1H), 6.23-6.19 (dd, J1 = 1.7 Hz, J2 = 16.9 Hz,1H), 5.74-5.71(t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.01-2.98(d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.68-2.63(t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.24(s, 7H), 1.85-1.82(d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.72-1.64(m, 2H)。
実施例20：N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-(5-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-20）の製造
工程1：化合物6-a(4.5g，26.79mmol)の180mlテトラヒドロフランの溶液に0℃でベンゾイルイソチオシアネート(4.5g，27.61mmol)を滴下し、室温で4時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮させた。粗製品にエチルエーテルを入れて撹拌し、ろ過して白色の粉末状化合物20-b(7.65 g)を得た。そのまま次の工程の反応に使用し、収率97％、純度96％であった。MS m/z(ESI): 332.1 [M+H]+。
工程2：水酸化ナトリウム(48mg，1.2mmol)の1ml水溶液に化合物20-b(100mg，0.3mmol)を入れ、加熱して85℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、エタノール(41.5mg,0.9mmol)を入れ、氷浴で酢酸(72mg，1.2mmol)を滴下した。減圧下で濃縮させて白色の化合物20-c(54mg)を得た。そのまま次の工程の反応に使用し、純度91％であった。MS m/z(ESI): 182.1 [M+H]+。
工程3：化合物20-c(1.0g，22.10mmol)の110 mlテトラヒドロフランにヨードメタン(4.5g、28.85mmol)を入れ、45℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮させて得た白色の固体に100mlの水および100mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、撹拌してろ過して白色の粉末状化合物20-dを得た(3.96g)。そのまま次の工程の反応に使用し、純度92％であった。MS m/z(ESI): 196.1 [M+H]+。
工程4： 23mlのオキシ塩化リンに化合物20-d(3.96g，20.31mmol)を入れ、120℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させ、氷水、アンモニア水(5.5ml)を入れて20分間撹拌し、ろ過し、ケーキをジクロロメタンに溶解させ、水、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、減圧下で濃縮させて黄色固体の化合物20-e(4.2g)を得た。そのまま次の工程の反応に使用し、純度70％であった。MS m/z(ESI): 214.1[M+H]+。
工程5：化合物20-e(4.2g，19.72mmol)の200mlテトラヒドロフランおよび100mlメタノールの溶液に0℃でゆっくりN-ブロモスクシンイミド(3.49g，19.72mmol)を入れ、室温で3時間撹拌した。反応終了後、濃縮させた。ジクロロメタンで溶解させ、水、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥して濃縮させて粗製品の黄色固体の化合物20-f（6g）を得た。そのまま次の工程の反応に使用し、純度81％であった。MS m/z(ESI): 291.9[M+H]+。
工程6：化合物20-f(3.36g，11.51mmol)の40mlイソプロパノールに水素化ホウ素ナトリウム(874mg，23.01mmol)を入れた後、60℃に加熱して5時間撹拌した。反応終了後、0℃に冷却して水を入れた後、酢酸エチルおよび水で抽出し、水および飽和食塩水で有機相を洗浄し、有機相を分離し、減圧下で濃縮させて黄色固体の化合物20-g(2.86g)を得た。そのまま次の工程の反応に使用し、純度81％であった。MS m/z(ESI): 260.0[M+H]+。
工程7：化合物20-g(2.86g，110mmol)の80mlジクロロメタンに2,3-ジヒドロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(2.75g，121mmol)を入れ、室温で1時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、ろ液を濃縮させて粗製品を得た後、カラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル/酢酸エチル：5％)黄色固体の化合物20-hを得た(1.92 g)。そのまま次の工程の反応に使用し、純度98％であった。MS m/z(ESI): 260.0[M+H]+。
工程8：化合物20-h(250mg，0.97mmol)の8mlメタノール溶液にタングステン酸ナトリウム(3.6mg，9.68mmol)、過酸化水素(1.1g，0.01mmol)を入れ、65℃で3時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮させ、水で洗浄して黄色固体の化合物20-i（660mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：79％。MS m/z(ESI):290.0[M+H]+。
工程9：化合物20-i(220mg，0.76mmol)の15mlアセトニトリル溶液に1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2 -イル)-1H-パラゾール(158mg，0.76mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(56mg，0.08mmol)、炭酸ナトリウム(161mg，1.52mmol)、水1mlを入れ、120℃でマイクロ波で20分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体の化合物12-j（200mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：90％。MS m/z(ESI):292.1[M+H]+。
工程10：化合物20-j(180mg，0.62mmol)の8ml水溶液に水酸化ナトリウム(371mg，9.27mmol)を入れ、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸でpHを4にし、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて赤色固体の化合物20-k(140mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：100％。MS m/z(ESI):230.1[M+H]+。
工程11：化合物20-k(90mg，0.39mmol)を3mlのジメチルホルムアミドに溶解させた後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(153mg，1.18mmol)、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(140mg，0.39mmol)を入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体の化合物12-l（120mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：90％。MS m/z(ESI):362.1[M+H]+。
工程12：化合物20-l(50mg，0.14mmol)の8mlジオキサン溶液に化合物2-a(41mg，0.14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13mg，0.014mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(17mg，0.027mmol)、炭酸セシウム(91mg，0.28mmol)を入れ、160℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物J-20(2.84mg)を得、収率4％であった。MS m/z(ESI): 504.3[M+H]+。
実施例21：N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-5-(5-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-21）の製造
工程：化合物20-l(50mg，0.14mmol)の8mlジオキサン溶液に化合物3-a(44mg，0.14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13mg，0.014mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(17mg，0.027mmol)、炭酸セシウム(91mg，0.28mmol)を入れ、160℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して黄色の油状化合物J-21(2.76mg)を得、収率4％であった。 MS m/z(ESI):530.2[M+H]+。
実施例22：N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-5-(5-メチル-7-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-22）の製造
工程1：化合物20-i(100mg，0.34mmol)の2mlアセトニトリル溶液に1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2 -イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(89mg，0.34mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(22mg，0.03mmol)、炭酸ナトリウム(73mg，0.69mmol)、水2滴を入れ、120℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体の化合物22-b（100mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：85％。MS m/z(ESI):342.1[M+H]+。
工程2：化合物22-b(100mg，0.29mmol)の5ml水溶液に水酸化ナトリウム(234mg，5.86mmol)を入れ、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸でpHを4にし、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて化合物22-c(100mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：100％。MS m/z(ESI): 280.1[M+H]+。
工程3：化合物22-c(100mg，0.36mmol)を10mlのジメチルホルムアミドに溶解させ、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(139mg，1.08mmol)を入れ、10分間撹拌し、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニルイミド)(141mg，0.39mmol)を入れ、室温で12時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィー[PE/EA:50％]によって精製して黄色固体の化合物22-d（250mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。純度：65％。MS m/z(ESI):412.1[M+H]+。
工程4：化合物22-d(240mg，0.58mmol)、化合物3-a(123mg，0.58mmol)の16mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(36mg，0.06mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(45mg，0.12mmol)、炭酸セシウム(254mg，1.17mmol)を入れ、160℃でマイクロ波で20分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物J-22(24mg)を得、純度：6.09％ (UV254)であった。MS m/z(ESI): 580.3[M+H]+。
実施例23：N-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシ-5-(5-メチル-7-(ピリジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド（J-23）の製造
工程1：化合物20-I(100mg，0.34mmol)の2mlアセトニトリル溶液にピリジン-3-イルホウ酸(71mg，0.34mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（II）(22mg，0.034mmol)、炭酸ナトリウム(73mg，0.69mmol)、水2滴を入れ、120℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させ、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体の化合物23-b（100mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：84％。MS m/z(ESI):389.1[M+H]+。
工程2：化合物23-b(100mg，0.35mmol)の5ml水溶液に水酸化ナトリウム(278mg，6.94mmol)を入れ、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸でpHを4にし、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて化合物23-c(95mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。収率：100％。MS m/z(ESI): 227.1[M+H]+。
工程3：化合物23-c(75mg，0.33mmol)を3mlジメチルホルムアミドに溶解させ、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(128mg，0.99mmol)、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニルイミド)(130mg，0.36mmol)を入れ、室温で1時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体の化合物23-d（50mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。純度：42％。MS m/z(ESI): 359.0[M+H]+。
工程4：化合物23-d(37mg，0.1mmol)、化合物3-a(33mg，0.1mmol)の6mlジオキサン溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(10mg，0.01mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(12mg，0.02mmol)、炭酸セシウム(70mg，0.21mmol)を入れ、160℃でマイクロ波で100分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物J-23(16mg)を得、純度：18％ (UV254)であった。MS m/z(ESI): 527.3[M+H]+。
実施例24〜54
化合物J-24〜J-54の構造は式（I）で示され、ここで、置換基Z1、Z2、R3、R4は表5に示される通りで、R1、R2、R6、R7は水素で、R5はメトキシ基である。化合物J-24〜J-54は下記表に示された異なる構造によって化合物J-1〜J-23と類似の方法によって製造した。使用された出発原料および中間体は当業者が既存の方法によって製造することができる。
化合物J-24〜J-54の構造は式（I）で示され、ここで、置換基Z1、Z2、R3、R4は表5に示される通りで、R1、R2、R6、R7は水素で、R5はメトキシ基である。化合物J-24〜J-54は下記表に示された異なる構造によって化合物J-1〜J-23と類似の方法によって製造した。使用された出発原料および中間体は当業者が既存の方法によって製造することができる。
試験例1：野生型EGFRおよび突然変異型EGFRキナーゼに対する活性阻害試験
以下のz'-lyte試験方法で使用された試薬はいずれもInvitrogenから購入された。
z'-lyte方法は、T790M/L858R二重突然変異型EGFRキナーゼ(Invitrogen，PV4879)、野生型EGFRキナーゼ(Invitrogen，PV3872)に対する阻害活性を測定するものである。
10μL T790M/L858Rキナーゼ反応系における各成分の使用濃度は、25μM ATP、0.1ng/μL T790M/L858Rキナーゼ、2μM Tyr04 基質（Invitrogen、PV3193)であった。本発明の上記実施例で製造された化合物（すなわち被験物）を入れた後のDMSOの濃度は2vol％であった。
10μL野生型EGFR（EGFR WT）キナーゼ反応系における各成分の使用濃度は、10μM ATP、0.8ng/μL野生型EGFRキナーゼ、2μM Tyr04 基質（Invitrogen、PV3193)であった。被験物を入れた後のDMSOの濃度は2vol％であった。
以下のz'-lyte試験方法で使用された試薬はいずれもInvitrogenから購入された。
z'-lyte方法は、T790M/L858R二重突然変異型EGFRキナーゼ(Invitrogen，PV4879)、野生型EGFRキナーゼ(Invitrogen，PV3872)に対する阻害活性を測定するものである。
10μL T790M/L858Rキナーゼ反応系における各成分の使用濃度は、25μM ATP、0.1ng/μL T790M/L858Rキナーゼ、2μM Tyr04 基質（Invitrogen、PV3193)であった。本発明の上記実施例で製造された化合物（すなわち被験物）を入れた後のDMSOの濃度は2vol％であった。
10μL野生型EGFR（EGFR WT）キナーゼ反応系における各成分の使用濃度は、10μM ATP、0.8ng/μL野生型EGFRキナーゼ、2μM Tyr04 基質（Invitrogen、PV3193)であった。被験物を入れた後のDMSOの濃度は2vol％であった。
室温で10mMの薬物保存液を溶解させ、最終濃度が4〜0.002μMになるように8vol％ DMSO溶液で勾配希釈した。各ウェルに2.5μLの被験物溶液および5μL の反応緩衝液で希釈されたT790M/L858Rキナーゼ(または野生型EGFRキナーゼ)とTyr04基質の混合物を入れ、さらに2.5μLのATPを入れて反応を開始させた。ここで、C1ウェルはATPの代わりに反応緩衝液を入れ、C2ウェルは何らの薬物も入れず、C3ウェルは説明書の記載に従ってリン酸化された基質を入れた。25℃のシェーカーで光を避けて60分間反応させた。5μLのDevelopment Reagent B（Invitrogen、TR-FRET希釈緩衝液で希釈したもの）を入れ、室温でシェーカーで60分間反応させた。VictorX5蛍光マイクロプレートリーダー（PerkinElmer）でプレートを読み取り、励起波長が405nmで、発光波長が450nmおよび520nmの光吸収を測定した（たとえば、C3520nmはC3ウェルの520nmにおける読み取り値を示す）。
抑制率の計算方法（Invitrogen、PV3193の説明書を参照する）は以下の通りである。
1、ER=クマリン発光(450nm)/フルオレセイン発光(520nm)
2、リン酸化率= (1-((ER×C3520nm-C3450nm)/((C1450nm-C3450nm)＋ER×(C3520nm-C1520nm)))) ×100％
3、抑制率(IR)=(1-(被験化合物のリン酸化率)/(C2のリン酸化率)) ×100％
XLFIT 5.0ソフト(英国IDBS社)でフィッティングして半数阻害濃度IC50を算出した。
1、ER=クマリン発光(450nm)/フルオレセイン発光(520nm)
2、リン酸化率= (1-((ER×C3520nm-C3450nm)/((C1450nm-C3450nm)＋ER×(C3520nm-C1520nm)))) ×100％
3、抑制率(IR)=(1-(被験化合物のリン酸化率)/(C2のリン酸化率)) ×100％
XLFIT 5.0ソフト(英国IDBS社)でフィッティングして半数阻害濃度IC50を算出した。
表1から、陽性コントロールのBIBW2992(アルファチニブ)およびAZD-9291（製造方法はWO2013014448A1を参照し、構造は以下の通りである）と比べ、本発明の実施例化合物はEGFR突然変異型酵素(T790M/L858R)に対して強い阻害活性を表したが、EGFR野生型酵素に対する阻害活性が弱いため、本発明の化合物はEGFR突然変異型酵素に対して優れた選択的阻害活性を有することがわかった。
また、本発明者はさらにアクリルアミド基
が式（I）化合物と異なる、化合物CC0922を含むほかの化合物を合成した。結果から、当該化合物CC0922は不安定で、薬用に適しない。
試験例2：EGFR T790M阻害剤のA431（EGFR野生型）およびH1975（EGFR T790M突然変異）細胞のEGFRリン酸化レベルに対する阻害（ELISA法による測定）
以下の方法における試薬、溶液の調製方法および細胞処理と溶解液の調製手順、ELISA検出手順はいずれもR&D DYC3570、R&D DYC1095EおよびR&D DYC1095BEの説明書に従って行われた。
以下の方法における試薬、溶液の調製方法および細胞処理と溶解液の調製手順、ELISA検出手順はいずれもR&D DYC3570、R&D DYC1095EおよびR&D DYC1095BEの説明書に従って行われた。
一、試薬と溶液
細胞溶解緩衝液：1％（W/V） NP-40，20mM Tris (pH 8.0)，137mM NaCl，10％（V/V）グリセロール，1mM NaVO3，2mM EDTA。
細胞溶解液：細胞溶解緩衝液 + 10μg/mL アプロチニン(Aprotinin) (Sigma)、10μg/mLロイペプチン(Leupeptin) (Sigma)で、使用直前に調製する。
1×PBS緩衝液：NaCl: 0.137M，KCl: 0.0027M，Na2PO4-12H2O: 0.01M，KH2PO4 : 0.0015M，pH7.4。
洗浄緩衝液：0.05％（V/V）Tween-20を含有するPBS緩衝液。
検出抗体希釈液：20mM Tris，137mM NaCl，0.05％（V/V）Tween-20，0.1％（W/V）BSA，pH 7.2-7.4。
ブロッキング液：1％（W/V）BSAを含有するPBS緩衝液。
ELISAキット：R&D DYC3570，R&D DYC1095EおよびR&D DYC1095BE。
細胞溶解緩衝液：1％（W/V） NP-40，20mM Tris (pH 8.0)，137mM NaCl，10％（V/V）グリセロール，1mM NaVO3，2mM EDTA。
細胞溶解液：細胞溶解緩衝液 + 10μg/mL アプロチニン(Aprotinin) (Sigma)、10μg/mLロイペプチン(Leupeptin) (Sigma)で、使用直前に調製する。
1×PBS緩衝液：NaCl: 0.137M，KCl: 0.0027M，Na2PO4-12H2O: 0.01M，KH2PO4 : 0.0015M，pH7.4。
洗浄緩衝液：0.05％（V/V）Tween-20を含有するPBS緩衝液。
検出抗体希釈液：20mM Tris，137mM NaCl，0.05％（V/V）Tween-20，0.1％（W/V）BSA，pH 7.2-7.4。
ブロッキング液：1％（W/V）BSAを含有するPBS緩衝液。
ELISAキット：R&D DYC3570，R&D DYC1095EおよびR&D DYC1095BE。
二、H1975細胞
2.1：H1975細胞処理と溶解液の調製
(1) H1975細胞（中国科学院典型培養物寄託委員会細胞ライブラリーから購入）を1×104/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種し、各ウェルに90μLの10％（V/V）FBS含有RPMI 1640培地を入れ、37℃、5％（V/V）CO2で一晩培養した。
(2) 被験化合物をMTT実験における薬物希釈方法で希釈し、10μLの希釈された化合物または希釈されたDMSOを細胞培養プレートの対応のウェルに入れ、DMSOの最終濃度は0.5％（V/V）で、37℃、5％（V/V）CO2で1時間培養した。DMSOだけで処理した細胞培養系を細胞コントロールとした。
(3) 培地を除去した後、100 μLの細胞溶解液を入れ、プレートを密封して-80℃の冷蔵庫に一晩置いた。細胞溶解緩衝液をブランクコントロールとした。
2.1：H1975細胞処理と溶解液の調製
(1) H1975細胞（中国科学院典型培養物寄託委員会細胞ライブラリーから購入）を1×104/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種し、各ウェルに90μLの10％（V/V）FBS含有RPMI 1640培地を入れ、37℃、5％（V/V）CO2で一晩培養した。
(2) 被験化合物をMTT実験における薬物希釈方法で希釈し、10μLの希釈された化合物または希釈されたDMSOを細胞培養プレートの対応のウェルに入れ、DMSOの最終濃度は0.5％（V/V）で、37℃、5％（V/V）CO2で1時間培養した。DMSOだけで処理した細胞培養系を細胞コントロールとした。
(3) 培地を除去した後、100 μLの細胞溶解液を入れ、プレートを密封して-80℃の冷蔵庫に一晩置いた。細胞溶解緩衝液をブランクコントロールとした。
2.2：ELISA検出手順
R&D DYC1095EまたはR&D DYC1095BEに付与されている説明書に従って操作した。
(1) R&D捕捉抗体(DYC1095BEまたはDYC1095E)をPBSで1:180で希釈し、希釈された抗体を100μL/ウェルでELISA反応プレート(Corning costar 42592)に入れ、25℃のシェーカーで一晩コーティングさせた。
(2) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(3) 200μLのブロッキング液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(4) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(5) 40μLの細胞溶解緩衝液と60μLの細胞溶解液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(6) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(7) 検出抗体を検出抗体希釈液でキットの説明書に書いた比率で希釈し、各ウェルに100μLずつ入れ、プレートを25℃のシェーカーで光を避けて1時間インキュベートした。
(8) プレートを360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(9) TMB基質(R&D DY999)におけるA試薬とB試薬を1:1で混合し、各ウェルに100μLずつ入れ、25℃のシェーカーで光を避けて20分間インキュベートした。
(10) 2N H2SO4を各ウェルに50μLずつ入れた。
(11) マイクロプレートリーダー(Thermo Multiskan K3)でプレートを読み取り、それぞれ細胞コントロール、ブランクコントロールおよび薬物処理の場合のOD 450値およびOD570値を測定し、かつ同様のウェルのOD 450値から対応するOD570値を引いてそれぞれOD細胞、ODブランクおよびOD薬物処理を得た。
R&D DYC1095EまたはR&D DYC1095BEに付与されている説明書に従って操作した。
(1) R&D捕捉抗体(DYC1095BEまたはDYC1095E)をPBSで1:180で希釈し、希釈された抗体を100μL/ウェルでELISA反応プレート(Corning costar 42592)に入れ、25℃のシェーカーで一晩コーティングさせた。
(2) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(3) 200μLのブロッキング液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(4) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(5) 40μLの細胞溶解緩衝液と60μLの細胞溶解液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(6) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(7) 検出抗体を検出抗体希釈液でキットの説明書に書いた比率で希釈し、各ウェルに100μLずつ入れ、プレートを25℃のシェーカーで光を避けて1時間インキュベートした。
(8) プレートを360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(9) TMB基質(R&D DY999)におけるA試薬とB試薬を1:1で混合し、各ウェルに100μLずつ入れ、25℃のシェーカーで光を避けて20分間インキュベートした。
(10) 2N H2SO4を各ウェルに50μLずつ入れた。
(11) マイクロプレートリーダー(Thermo Multiskan K3)でプレートを読み取り、それぞれ細胞コントロール、ブランクコントロールおよび薬物処理の場合のOD 450値およびOD570値を測定し、かつ同様のウェルのOD 450値から対応するOD570値を引いてそれぞれOD細胞、ODブランクおよびOD薬物処理を得た。
2.3 データ分析
抑制率(％)=100％×(OD細胞-OD薬物処理)/(OD細胞-ODブランク)
2.4 算出した抑制率からXLFIT 5.0ソフトでIC50値を計算し、表2に示す。
三、A431細胞
抑制率(％)=100％×(OD細胞-OD薬物処理)/(OD細胞-ODブランク)
2.4 算出した抑制率からXLFIT 5.0ソフトでIC50値を計算し、表2に示す。
三、A431細胞
3.1 A431細胞の処理と試験手順
(1) A431細胞（中国科学院典型培養物寄託委員会細胞ライブラリーから購入）を1×104/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種し、各ウェルに90μLの10％FBS含有DMEM培地を入れ、37℃、5％ CO2で一晩培養した。
(2) A431細胞培地を90 μLの無血清DMEM培地に換え、続いて一晩培養した。
(3) 被験化合物をMTT実験における薬物希釈方法で希釈し、10μLの希釈された化合物または希釈されたDMSOを細胞培養プレートの対応するウェルに入れ、DMSOの最終濃度は0.5％で、プレートを37℃、5％ CO2で1時間培養した。その後、細胞コントロールウェル以外の各ウェルに10μLの2μg/LのEGF（R&D， 236-EG-01M）を入れ、細胞ウェルに10μLの無血清DMEMを入れて45分間インキュベートした。EGFまたは薬物で処理していない細胞を細胞コントロールとし、薬物を入れずにEGFだけで処理した細胞をEGFコントロールとした。
(4) 培地を取り除いた後、100μLの細胞溶解液を入れ、プレートを密封して-80℃の冷蔵庫に一晩置いた。
(1) A431細胞（中国科学院典型培養物寄託委員会細胞ライブラリーから購入）を1×104/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種し、各ウェルに90μLの10％FBS含有DMEM培地を入れ、37℃、5％ CO2で一晩培養した。
(2) A431細胞培地を90 μLの無血清DMEM培地に換え、続いて一晩培養した。
(3) 被験化合物をMTT実験における薬物希釈方法で希釈し、10μLの希釈された化合物または希釈されたDMSOを細胞培養プレートの対応するウェルに入れ、DMSOの最終濃度は0.5％で、プレートを37℃、5％ CO2で1時間培養した。その後、細胞コントロールウェル以外の各ウェルに10μLの2μg/LのEGF（R&D， 236-EG-01M）を入れ、細胞ウェルに10μLの無血清DMEMを入れて45分間インキュベートした。EGFまたは薬物で処理していない細胞を細胞コントロールとし、薬物を入れずにEGFだけで処理した細胞をEGFコントロールとした。
(4) 培地を取り除いた後、100μLの細胞溶解液を入れ、プレートを密封して-80℃の冷蔵庫に一晩置いた。
3.2 ELISA検出手順
R&D DYC3570Eの説明書を参照して操作した。
(1) R&D捕捉抗体(DYC3570E)をPBSで1:180で希釈し、希釈された抗体を100μL/ウェルでELISA反応プレート(Corning costar 42592)に入れ、25℃のシェーカーで一晩コーティングさせた。
(2) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(3) 200μLのブロッキング液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(4) プレートを360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(5) 40μLの細胞溶解緩衝液と60μLの細胞溶解液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(6) プレートを360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(7) 検出抗体を検出抗体希釈液でキットの説明書に書いた比率で希釈し、各ウェルに100μLずつ入れ、プレートを25℃のシェーカーで光を避けて1時間インキュベートした。
(8) プレートを360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(9) TMB基質(R&D DY999)におけるA試薬とB試薬を1:1で混合し、各ウェルに100μLずつ入れ、25℃のシェーカーで光を避けて20分間インキュベートした。
(10) 2N H2SO4を各ウェルに50μLずつ入れた。
(11) マイクロプレートリーダー(Thermo Multiskan K3)でプレートを読み取り、それぞれ細胞コントロール、ブランクコントロールおよび薬物処理の場合のOD 450値およびOD570値を測定し、かつ同様のウェルのOD 450値から対応するOD570値を引いてそれぞれODEGF、OD薬物、OD細胞を得た。
R&D DYC3570Eの説明書を参照して操作した。
(1) R&D捕捉抗体(DYC3570E)をPBSで1:180で希釈し、希釈された抗体を100μL/ウェルでELISA反応プレート(Corning costar 42592)に入れ、25℃のシェーカーで一晩コーティングさせた。
(2) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(3) 200μLのブロッキング液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(4) プレートを360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(5) 40μLの細胞溶解緩衝液と60μLの細胞溶解液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(6) プレートを360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(7) 検出抗体を検出抗体希釈液でキットの説明書に書いた比率で希釈し、各ウェルに100μLずつ入れ、プレートを25℃のシェーカーで光を避けて1時間インキュベートした。
(8) プレートを360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(9) TMB基質(R&D DY999)におけるA試薬とB試薬を1:1で混合し、各ウェルに100μLずつ入れ、25℃のシェーカーで光を避けて20分間インキュベートした。
(10) 2N H2SO4を各ウェルに50μLずつ入れた。
(11) マイクロプレートリーダー(Thermo Multiskan K3)でプレートを読み取り、それぞれ細胞コントロール、ブランクコントロールおよび薬物処理の場合のOD 450値およびOD570値を測定し、かつ同様のウェルのOD 450値から対応するOD570値を引いてそれぞれODEGF、OD薬物、OD細胞を得た。
3.3 データ分析
抑制率(％)=100％×(ODEGF-OD薬物)/(ODEGF-OD細胞)
抑制率(％)=100％×(ODEGF-OD薬物)/(ODEGF-OD細胞)
3.4 算出した抑制率からXLFIT 5.0ソフトでIC50値を計算し、表2に示す。
表2から、陽性コントロールのBIBW2992と比べ、本発明実施例の化合物はEGFR突然変異型細胞に対して優れた選択的阻害活性を有することがわかる。
試験例3：MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)方法による細胞阻害活性の検出
MTT試験方法の工程は当業者に熟知の方法で行われ、方法で使用された試薬はいずれも市販品として入手可能である。
まず、培地を捨てて0.25％のトリプシン/EDTA（Gibco, 25200-056）を1mL入れた。 1回洗浄した後、さらに1.5mLのトリプシン/EDTAを入れて細胞が分離するまで付着細胞を消化した後、3.5mLの培地を入れて消化を終了させた。消化した細胞の懸濁液を15 mL遠心管に移し、1300rpmで3分間遠心した後、上清を捨て、かつ新鮮な培地で細胞を再懸濁させた。その後、細胞をカウントし、かつ細胞を希釈し、 H1975細胞は2.78万/mLで、A431細胞およびNIH3T3細胞（中国科学院典型培養物寄託委員会細胞ライブラリーから購入）は3.33万/mLであった。細胞を96ウェルプレート(BD 3072)に接種し、各ウェルに90μLずつ、一晩培養した。
MTT試験方法の工程は当業者に熟知の方法で行われ、方法で使用された試薬はいずれも市販品として入手可能である。
まず、培地を捨てて0.25％のトリプシン/EDTA（Gibco, 25200-056）を1mL入れた。 1回洗浄した後、さらに1.5mLのトリプシン/EDTAを入れて細胞が分離するまで付着細胞を消化した後、3.5mLの培地を入れて消化を終了させた。消化した細胞の懸濁液を15 mL遠心管に移し、1300rpmで3分間遠心した後、上清を捨て、かつ新鮮な培地で細胞を再懸濁させた。その後、細胞をカウントし、かつ細胞を希釈し、 H1975細胞は2.78万/mLで、A431細胞およびNIH3T3細胞（中国科学院典型培養物寄託委員会細胞ライブラリーから購入）は3.33万/mLであった。細胞を96ウェルプレート(BD 3072)に接種し、各ウェルに90μLずつ、一晩培養した。
A431細胞の培養培地は10％FBS (Gibco，10099-141) 含有DMEM (Hyclone SH30243.01B)で、
NIH3T3細胞の培養培地は10％FBS (Gibco，10099-141) 含有DMEM (Hyclone SH30243.01B)で、
H1975細胞の培養培地は10％FBS (Gibco，10099-141) 含有RPMI-1640 (Hyclone SH30809.01B)で、
20μLの10mM被験化合物(200X)を取り、以下のような濃度勾配(2000、666.67、222.22、74.07、24.69、8.23、2.74、0.91μM)で希釈し、さらに無血清培地(最終濃度：100、33.33、11.11、3.704、1.235、0.412、0.137、0.046μM)を入れ、かつ細胞培養プレートの各ウェルに10μlの薬品をDMSOの最終濃度が0.5％にあるように入れた。
薬品を入れた後、細胞をインキュベーターに置き、72時間培養した後、各ウェルに10μLの5mg/mlのMTT (Sigma、M5655) 溶液を入れ、さらに96ウェルプレートを37℃、5％CO2のインキュベーターで4 時間インキュベートした。
その後、2000rpm、5分間の条件でプレートを遠心させ、上清を捨てた後、各ウェルに150μLのDMSOを入れ、かつクリスタルバイオレットが全部溶解するまでシェーカーでプレートを振とうさせた。最後に、マイクロプレートリーダーで492nmにおける吸光度を測定し、XLFIT 5.0ソフト(英国IDBS社)でIC50を算出した。
NIH3T3細胞の培養培地は10％FBS (Gibco，10099-141) 含有DMEM (Hyclone SH30243.01B)で、
H1975細胞の培養培地は10％FBS (Gibco，10099-141) 含有RPMI-1640 (Hyclone SH30809.01B)で、
20μLの10mM被験化合物(200X)を取り、以下のような濃度勾配(2000、666.67、222.22、74.07、24.69、8.23、2.74、0.91μM)で希釈し、さらに無血清培地(最終濃度：100、33.33、11.11、3.704、1.235、0.412、0.137、0.046μM)を入れ、かつ細胞培養プレートの各ウェルに10μlの薬品をDMSOの最終濃度が0.5％にあるように入れた。
薬品を入れた後、細胞をインキュベーターに置き、72時間培養した後、各ウェルに10μLの5mg/mlのMTT (Sigma、M5655) 溶液を入れ、さらに96ウェルプレートを37℃、5％CO2のインキュベーターで4 時間インキュベートした。
その後、2000rpm、5分間の条件でプレートを遠心させ、上清を捨てた後、各ウェルに150μLのDMSOを入れ、かつクリスタルバイオレットが全部溶解するまでシェーカーでプレートを振とうさせた。最後に、マイクロプレートリーダーで492nmにおける吸光度を測定し、XLFIT 5.0ソフト(英国IDBS社)でIC50を算出した。
インビトロでのキナーゼ活性阻害、細胞内EGFRリン酸化レベル阻害、細胞生長阻害の実験から、ナノモルの濃度において、本発明実施例の化合物は突然変異型EGFR酵素活性、EGFRリン酸化レベル、細胞増殖に強い阻害活性を示したが、野生型EGFR酵素活性、EGFRリン酸化レベル、細胞増殖に弱い阻害活性を示したため、本発明の化合物はEGFR突然変異株細胞に対して優れた選択的阻害活性を有することが示された。
そして、細胞毒性実験においてNIH-3T3細胞に極めて弱い阻害作用を有するため、低い細胞毒性を示す。
そのため、このような化合物はT790M突然変異のEGFRに対して優れた選択的阻害活性を有し、しかも細胞毒性が低いため、第二世代のEGFR-TKIの理想的な代替物である。同様に、本発明の化合物は優れた生物学的利用能を示す。
そして、細胞毒性実験においてNIH-3T3細胞に極めて弱い阻害作用を有するため、低い細胞毒性を示す。
そのため、このような化合物はT790M突然変異のEGFRに対して優れた選択的阻害活性を有し、しかも細胞毒性が低いため、第二世代のEGFR-TKIの理想的な代替物である。同様に、本発明の化合物は優れた生物学的利用能を示す。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
Claims (13)
- 式（I）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
Z1、Z2はそれぞれ独立にNまたはCR0である。ここで、R0は水素、ハロゲン、C1-10アルキル基、C1-10ハロアルキル基からなる群から選ばれる。
R1、R2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C１-10アルキル基、C1-10ハロアルキル基、C１-10アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基である。
R3は水素、ハロゲン、C2-10アルケニル基、C1-10アルキル基、C1-10ハロアルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、置換または未置換のC3-10シクロアルキル基、置換または未置換のC3-10複素環式基、置換または未置換のC6-10芳香族環、置換または未置換のC4-10シクロアルケニル基である。
R4は、
R5は水素、ヒドロキシ基、CN、NO2、ハロゲン、C1-10アルキル基、C1-10ハロアルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-8シクロアルコキシ基、-CON(C1-10アルキル基)2、-NC(O)C1-10アルキル基、-C(O)OC1-10アルキル基、-OC(O)C1-10アルキル基、-COC1-10アルキル基、-CO-フェニル基、-SO2C1-10アルキル基、-SO2-フェニル基、-S(O)C1-10アルキル基、-S(O)-フェニル基、-N(C1-10アルキル基)2である。ここで、前記のフェニル基は未置換のものまたはハロゲン、C1-10アルキル基からなる群から選ばれる1-3個の置換基で置換されたものである。
R6、R7はそれぞれ独立に水素、C1-10アルキル基、置換または未置換のC6-10アリール基である。
ここで、前記の「置換」とは、環原子における1〜6個の水素原子がヒドロキシ基、CN、NO2、ハロゲン、C1-10アルキル基、C1-10ハロアルキル基、-CON(C1-10アルキル基)2、-C(O)OC1-10アルキル基、-OC(O)C1-10アルキル基、-COC1-10アルキル基、-CO-フェニル基、-SO2C1-10アルキル基、-SO2-フェニル基、-S(O)C1-10アルキル基、-S(O)-フェニル基、-N(C1-10アルキル基)2からなる群から選ばれる置換基で置換されることを指す。ここで、前記のフェニル基は未置換のものまたはハロゲン、C1-10アルキル基からなる群から選ばれる1-3個の置換基で置換されたものである。） - R4は、
- R3はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、置換または未置換のC3-10複素環式基、置換または未置換のフェニル基あるいは置換または未置換のC4-8シクロアルケニル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
- 前記置換または未置換のC3-10複素環式基は、
R12、R13、R14、R15、R22、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R42、R43、R44、R51、R52、R53、R54、R61はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、CN、NO2、ハロゲン、C1-10ハロアルキル基、C1-10アルキル基、-CON(C1-10アルキル基)2、-N(C1-10アルキル基)2、-C(O)OC1-10アルキル基、-OC(O)C1-10アルキル基、-COC1-10アルキル基、-CO-フェニル基、-SO2C1-10アルキル基、-SO2-フェニル基、-S(O)C1-10アルキル基、-S(O)-フェニル基で、前記のアルキル基、フェニル基は未置換のものまたはフッ素、塩素、メチル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたものである。
R11、R21、R41はそれぞれ独立に水素、C1-10ハロアルキル基、C1-10アルキル基、-COC1-10アルキル基、-CO-フェニル基、-SO2C1-10アルキル基、-SO2-フェニル基で、前記のフェニル基は未置換のものまたはフッ素、塩素、メチル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたものである。）
からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1または3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。 - Z11はNで、R12、R13、R14はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基で、R11は水素、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基で、
Z21はCR26で、R22、R23、R24、R25、R26はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基で、R21は水素、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基で、
Z３1はNで、R31、R32、R33、R34、R35、R36はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基で、
Z41はNまたはCR44で、R42、R43、R44はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基で、R41は水素、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基で、
R51、R52、R53、R54はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C１-3アルキル基で、
n1は2で、n2は2で、R61は水素、ハロゲン、C1-3ハロアルキル基、C１-3アルキル基、-COC1-3アルキル基、-SO2C1-3アルキル基である、
ことを特徴とする請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。 - Z11はNで、R12、R13、R14はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基で、R11は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COCH3、-SO2CH3で、
Z21はCR26で、R22、R23、R24、R25、R26はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基で、R21は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COCH3、-SO2CH3で、
Z31はNで、R31、R32、R33、R34、R35、R36はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基で、
Z41はNまたはCR44で、R42、R43、R44はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基で、R41は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COCH3、-SO2CH3で、
R51、R52、R53、R54はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基で、
n1は2で、n2は2で、R61は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、-COC1-3、-SO2C1-3である、
ことを特徴とする請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。 - 前記式（I）化合物は、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)で示される化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
- 前記式（I）化合物は、以下の群および表5における化合物J-24〜J-54から選ばれることを特徴とする請求項1または7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
- （i）EGFRチロシンキナーゼの活性を調節する薬物の製造、あるいは(ii)EGFR関連疾患を予防および/または治療する薬物の製造における請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグの使用。
- 前記のEGFR関連疾患は、癌、糖尿病、免疫系疾患、神経変性疾患、心血管疾患またはEGFR調節剤で治療する期間中の獲得性薬剤耐性を有する疾患であることを特徴とする請求項10に記載の使用。
- 前記獲得性薬剤耐性の疾患は、EGFRのエクソン20によってコードされるT790突然変異による疾患、あるいはEGFRのエクソン20によってコードされるT790突然変異による疾患を含むことを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、またはプロドラッグと、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、CI-1033、バンデタニブ、PF00299804、WZ4002、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、MDX-214、CDX-110、IMC-11F8、Zemab、Her2ワクチンPX 1041、HSP90阻害剤、CNF2024、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922からなる群から選ばれる一種または複数種の他の薬物とを含む薬用組成物。
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