JP2017528506A - 新規化合物 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
Description
本発明は、αvβ6インテグリンアンタゴニストであるピロリジン化合物、そのような化合物を含んでなる医薬組成物および療法、特にαvβ6インテグリンアンタゴニストが指示される病態の治療におけるそれらの使用、αvβ6インテグリンのアンタゴニストが指示される病態の治療のための薬剤の製造における化合物の使用、およびヒトにおけるαvβ6インテグリンの拮抗作用が指示される障害の治療または予防のための方法に関する。
インテグリンスーパーファミリータンパク質は、αおよびβサブユニットからなるヘテロ二量体の細胞表面受容体である。少なくとも18種のαサブユニットと8種のβサブユニットが報告されており、それらは、24種の異なるα/βヘテロ二量体を形成することが実証されている。各鎖は、鎖1本当たり20前後のアミノ酸の膜貫通領域を備えた大きな細胞外ドメイン(βサブユニットでは640を越えるアミノ酸、αサブユニットでは940を越えるアミノ酸)と、一般に、鎖1本当たり30〜50アミノ酸の短い細胞質テールを含んでなる。種々のインテグリンが、細胞外マトリックスとの細胞接着、細胞−細胞相互作用、ならびに細胞の遊走、増殖、分化および生存に対する作用を含む多くの細胞生物学に関与していることが示されている(Barczyk et al, Cell and Tissue Research, 2010, 339, 269)。
が提供される。
R1は、上記に定義される通りであり、
X1は、ヒドロキシルまたはヒト身体の代謝によって加水分解されてX1が−OHである式(I)の対応する酸化合物を形成し得る部分を表し、
Y1は、水素またはヒト身体の代謝によって加水分解されてY1が水素である式(I)の対応するアミノ化合物を形成し得る部分を表し、
ただし、X1がヒドロキシルである場合には、Y1は水素でない]
が提供される。
R1は、水素原子、シクロプロピル基、またはピラゾール環を表し、該ピラゾールが1個または2個のメチル基によって置換されていてもよい]
が提供される。
(S)−3−(3−モルホリノフェニル))−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸、
(S)−3−(3−シクロプロピル−5−モルホリノフェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸、
(S)−3−(3−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸、
(S)−3−(3−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−モルホリノフェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸、および
(S)−3−(3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−モルホリノフェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、
(S)−3−(3−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)−5−フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸、
(S)−3−(3−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−モルホリノフェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸、
(S)−3−(3−モルホリノ−5−(−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
から選択される。
3−(3−モルホリノフェニル))−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸またはその薬学的に許容可能な塩である。
R1は、上記で定義される通りであり、
X1は、ヒドロキシルまたはヒト身体の代謝によって加水分解されてX1が−OHである式(I)の対応する酸化合物を形成し得る部分を表し;
Y1は、水素またはヒト身体の代謝によって加水分解されてY1が水素である式(I)の対応するアミノ化合物を形成し得る部分を表し;
ただし、X1がヒドロキシルである場合には、Y1は水素でない。]
が提供される。
などの(オキソジオキソニル)メチル基である。
であり得る。
Rmは、水素、メチルまたはイソ−プロピルであり、RnはC1−6アルキル、例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、シクロアルキル、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロシクリル、例えば、4−テトラヒドロピラニル、アリール、例えば、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、例えば、2−、3−または4−ピリジルである。]
の基であり得る。
RqおよびRrは、独立に、水素、フェニル、ナフチル、アルキル、Et2NCOCH2−であるか、またはRqおよびRrは、サリゲニンなどのC1−6環を形成してもよい。]
の基であり得る。
本発明の化合物は、標準的な化学作用を含む様々な方法によって製造することができる。従前に定義された変数はいずれも、そうではないことが示されない限り、従前に定義された意味を有し続ける。一般合成法の実例を以下に示し、次いで、具体的な本発明の化合物を、実施例において調製する。
R1は、上記に定義された通りであり、かつ、
R2は、C1〜C6アルキル基、例えば、tert−ブチル、メチル、または(-)-メンチル等のキラルアルコール基、例えば(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキサノールである。]
の化合物の第1の脱保護、すなわち、エステル基の切断、続いて、任意の塩への変換を伴う工程によって製造され得る。
の化合物の触媒(炭素上のパラジウム等)に対する接触水素化によって得られる。水素化は、大気圧下か、または2〜10大気圧等の水素ガスの多少より高い圧力下で、EtOH、MeOHまたは両方の混合物等の好適な溶媒中で実施し得る。
R1およびR2は、上記で定義された通りであり、二重結合の幾何学は、(E)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、好ましくは、純粋な(E)異性体であり、
構造式(V):
R1は、上記で定義された通りであり、R3は、好適な触媒の存在下、場合により上昇した温度にてキラルリガンドの存在下、および塩基の存在下でのピナコール等の水素またはC1〜C6アルキル基のいずれかを表す。]
のボロン酸またはボロン酸エステルである。]
の化合物の反応に関与する方法によって調整され得る。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
の化合物をピナコルエステル(例えば、AldrichまたはChemBridgeより入手可能)等の適切なピラゾールボロン酸またはエステルとSuzuki結合させることによって調製し得る。この経路は、1H−ピラゾール−5−イル環または3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル環等のR1がC−連結したピラゾールまたは置換されたピラゾールである化合物で研究されてきた。R2がメチルである場合、(II)のエステル基は、反応条件下で加水分解し得、(II)を単離する必要なく(I)を直接提供し得る。
クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(l)二量体 (Aldrichより入手可能)等の適切な触媒の存在下で、(R)−BINAP (Aldrichより入手可能)等のキラルリガンドの存在下で、かつ水性KOH等の塩基の存在下で、1,4−ジオキサン等の不活性溶媒中で、上昇した温度(例えば約75℃)にて、かつ窒素等の不活性雰囲気下にて、ピナコルエステル等の3−ブロモ−5−モルホリノフェニルボロン酸(CombiBlocksより入手可能)または適切なボロンエステルである構造式(XI):
の化合物からか、およそ10%の好適なパラジウム触媒の存在下で、DCM等の好適な不活性溶媒中で、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン塩基の存在下で、かつ大気温度にて、構造式(VII)の化合物と反応させることのいずれかによって調製することができる。好適なパラジウム触媒の例として、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)[Pd(dppf)Cl2]が挙げられる。構造式(XII)の化合物は遊離塩基として用いてもよく、または第三級アミン塩基の存在下で二塩酸塩等の塩からin situにて発生させてもよい。あるいは、構造式(XII)の化合物のアルキル化は、ジクロロメタン等の不活性溶媒中でジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミン等の第三級有機塩基の存在下で、0℃等の低下した温度にて、(XIII):
式(I)の化合物およびその塩は、αvインテグリンアンタゴニスト活性、特に、αvβ6受容体活性を有すると考えられ、従って、αvβ6アンタゴニストが指示される疾患または病態の治療において潜在的有用性を有する。
療法において使用するために、式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩を、そのままの化学物質として投与してもよいが、有効成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
以下のリストは、本明細書で使用される特定の略語の定義を示す。このリストは排他的ではなく、本明細書の下記で定義されていない略語の意味は当業者には容易に分かることが認識されるであろう。
BCECF−AM(2’,7’−ビス−(2−カルボキシエチル)−5−(および−6)−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル)
BEH(エチレン架橋ハイブリッド技術)ビス(ピナコラト)ジボロン=4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)
Bu(ブチル)
CHAPS (3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート)
キラルOD−H(5μmシリカゲル上のセルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)コーティング)
キラルパックAD−H(5μmシリカゲル上のアミローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)コーティング)
キラルパックID(5μmシリカゲル上の固定化されたアミローストリス(3−クロロフェニルカルバメート))
キラルパックAS(5μmシリカゲル上のアミローストリス((S)−α−メチルベンジルカルバメート)コーティング)
CSH(表面チャージハイブリッド技術)
CV(カラム体積)
DCM(ジクロロメタン)
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)
DMSO(ジメチルスルホキシド)
Et(エチル)
EtOH(エタノール)
EtOAc(酢酸エチル)
h(時間)
HATU((1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド ヘキサフルオロリン酸塩)
HCl(塩酸)
MDAP(質量分析自動分取HPLC)
Me(メチル)
MeOH(メタノール)
min(分)
Pd(dppf)−Cl2(1,1’−[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II))
Ph(フェニル)
iPr(イソプロピル)
(R)−BINAP(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
Si(シリカ)
SPE(固相抽出)
TBME(tert−ブチルメチルエーテル)
TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸)
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)
分析LCMS
分析的LCMSを、次のシステムA、BまたはCの1つで行った。
カラム: 50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速: 1mL/分
温度: 40℃
溶媒: A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2.0 99 1
カラム: 50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速: 1mL/分
温度: 40℃
溶媒: A:水中0.1%v/vトリフルオロ酢酸溶液
B:アセトニトリル中0.1%v/vトリフルオロ酢酸溶液
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
カラム: 50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C18カラム
流速: 1mL/分
温度: 40℃
溶媒: A:水中0.1%v/vギ酸溶液
B:アセトニトリル中0.1%v/vギ酸溶液
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 0 100
1.9 0 100
2.0 97 3
カラム: 50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC CSH C18カラム
流速: 1mL/分
温度: 40℃
溶媒: A:アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
カラム: 50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC CSH C18カラム
流速: 1mL/分
温度: 40℃
溶媒: A:水中0.1% v/vギ酸溶液
B:アセトニトリル中0.1%v/vギ酸
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2.0 97 3
粗製生成物を、次の方法A〜Cの1つによるMDAP HPLCにより精製した。実施時間は、そうではないことが述べられない限り、15分であった。総ての方法でのUV検出は、210nm〜350nmの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
方法Aは、XBridge C18カラム(一般に100mm×30mm内径、5μmパッキング直径)にて周囲温度で行った。使用した溶媒は:
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
であった。
方法Bは、XBridge C18カラム(一般に100mm×30mm内径、5μmパッキング直径)にて周囲温度で行った。使用した溶媒は:
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
であった。
中間体1:3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
5L真空ジャケット付きガラス反応容器(Radley’s LARA)に、DCM(2L)、次いで、トリフェニルホスフィン(339g、1.29mol)およびイミダゾール(88g、1.29mol)を装填し、温度を0℃に下げた。次に、発熱を制御するために反応温度を0〜5℃に維持しながらヨウ素(328g、1.29mol)を30分かけて少量ずつ加えた。添加中に粘稠な褐色沈澱が生じた。この沈澱を10分かけて室温まで温めた後、室温でさらに30分間撹拌した。DCM(200mL)中、3−(ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(200g、994mmol)(FluorochemまたはBePharm Ltdから入手可能)の溶液を、反応温度を24〜30℃の間に維持しながら、15分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を2時間撹拌した後、TBME(8L)で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣(700g)を氷水浴にてジエチルエーテル(2L)中で摩砕し、333gの粗生成物を得た。27g部の粗生成物を30分にわたって0〜50%酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカカートリッジ(100g)でのクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物(16.33g、5%)を黄色油状物として得た。残りの粗物質(約306g)を、9.5カラム容量にわたって0〜30%酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカカートリッジ(1.5kg)のクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物(233.94g、76%)を淡黄色油状物として得た:LCMS(システムA)RT=1.19分、100%、ES+ve m/z 312(M+H)+;[α]D 20=+23(EtOH中c1.00)。
THF(1L)中、2−メチル−1,8−ナフチリジン(57.5g、399mmol) (Manchester Organicsから入手可能)および3−(ヨードメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(124.2g、399mmol)(中間体1)の撹拌溶液を0℃に冷却し、窒素下、THF中リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(1M、399mL、399mmol)で20分かけて処理、この反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)および水(500mL)で急冷し、酢酸エチル(1L)を加えた。層を分離し、水相をさらなる酢酸エチル(1L)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空蒸発させた。残った褐色油状物(162g)を、8カラム容量にわたって0〜100%[(5%MeOH−95%酢酸エチル)中酢酸エチル]の勾配で溶出するシリカカートリッジ(750g)でのクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物(46.65g、36%)を橙色固体として得た:LCMS(システムA)RT=0.99分、97%、ES+ve m/z 328(M+H)+、[α]D 20=+22(EtOH中c1.00)。
DCM(500mL)中3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)34ロリドン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル((R)-tert-butyl 3-(2-(1, 8-naphthyridin-2-yl)ethyl) 34yrrolidone-1-carboxylate)(104.71 g, 320 mmol)をHCl(1,4−ジオキサン(200mL、800mmol)中4M)と室温でゆっくり処理した。混合物を一晩中室温で撹拌し、その時までにはフラスコ内に大きな固体の塊が生成されていた。固体を溶解しやすくするためにMeOH(〜100mL)を添加し、撹拌を継続した。LCMSは〜72%の生成物および〜25%の出発材料を指示した。1,4−ジオキサン(100mL)中の4M HClの追加量として添加し、1時間撹拌を継続した。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物(89.66g、93%)を紫色の固体として得た:LCMS(システムB)RT=0.34分、100%、ES+ve m/z 228(M+H)+。
撹拌した4−ブロモブト−2−エン酸(E)−tert−ブチル(210g、1.27mmol)[T. Den Hartog, D. J. Van Dijken, A. J. Minnaard, B. L. Feringa Tetrahedron Asymmet. 2010, 21, 1574-1584]とジエチルエーテル(1L)中の濃縮H2SO4(20.35mL、382mmol)溶液にイソブチレンガス(363mL、3.82mol)を−40℃にて30分間スチールオートクレーブ中でバブリングした。混合物をオートクレーブ内に密封し、混合物を室温にて24時間撹拌した。反応物を0℃に冷まし、次いでトリエチルアミン(250mL)で塩基性化し、DCM(3×200mL)で抽出した。有機層を真空乾燥させ濃縮した。残渣をn−ペンタン(200mL)中で粉砕し、褐色シロップとして標題化合物(140g、50%)を得た: 1H NMRδ(CDCl3, 400 MHz) 6.89 (dt, J=15, 7.5 Hz, 1H), 5.95 (dt, J=15, 1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=7.5, 1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。水性層を2M HClでpH2へ酸性化し、EtOAc(2×250mL)で抽出し、組み合わさった有機層を水(2×500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させ、未反応の出発材料(50g)をオフホワイトの固体として得た。
アセトニトリル(1.2L)中4−ブロモブト−2−エン酸(E)−tert−ブチル(280g、1.27mol)の撹拌溶液を酢酸カリウム(186g、1.9mol)で室温にて処理した。混合物を60℃にて4時間撹拌し、TLC(石油エーテル中の10%ジエチルエーテル、Rf=0.4、UVによる検出)によって反応を観察した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって取り除き、ジエチルエーテル(600mL)で洗浄した。濾液を低減した圧力下で濃縮し、残渣を石油エーテル中の10%ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて蒸発させ、標題化合物(148g、収率58%)を淡い黄色液体として得た: 1H NMR δ (CDCl3, 400 MHz) 6.82 (dt, J=15.5, 5 Hz, 1H), 5.94 (dt, J=15.5, 2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=5, 2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
DCM(100mL)中の(E)−tert−ブチル4−アセトキシブト−2−エン酸(中間体5)(14.20g、70.9mmol)と1,1′−ビス(ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)[Pd(dppf)Cl2](4.72g、6.45mmol)の混合物を15分間窒素下にて撹拌し、その後ジイソプロピルエチルアミン(56.3mL、322mmol)およびDCM(200mL)中の(R)−2−(2−(ピロリジン−3−イル)エチル)−1,8−ナフチリジン二塩酸塩(中間体3)(17g、57mmol)溶液を添加した。鮮明な赤色溶液が得られ、それを窒素下で24時間撹拌した。混合物をDCMと水(3×170mL)に区分けした。有機相を相分離カートリッジに通し、濾液を低減した圧力下で濃縮した。残留油(27g)をDCM中でアミノプロピルカートリッジ(900g)にロードし、CombiFlash Companion XLで、10カラム容量にわたって0〜100%酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させ褐色油としてそのままでは固体化する標題化合物(17.62g、85%)を得た: LCMS(システムA)RT=1.05分、100%; ES+ve m/z 368(M+H)+。
KOH(3.8M,8.16mL,31.0mmol)中の(3−モルホリノフェニル)ボロン酸(Combi-Blocks Inc.より入手可能)(6.42g、31.0mmol)溶液を1,4−ジオキサン(70mL)中の4−(3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−tert−ブチル(中間体6)(6.7g、15.5mmol)で処理し、低減した圧力下にて5分間パージした窒素下で真空排気によって脱気した。これにクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(0.382g、0.775mmol)および(R)−BINAP(0.965g、1.55mmol)を添加し、混合物をさらに5分間脱気した。溶液を90°Cにて60分間加熱した。冷却後、反応混合物をDCMと水に区分けした。水相をDCMで抽出し、組み合わせたDCM抽出物を真空蒸発させた。残留濃褐色油(11.6g)を0−50%酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配で40分間溶出するアミノプロピルカートリッジ(50g)でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ真空蒸発させ5.61gの褐色油を得た。50%のEtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)−ヘプタンで等張的に溶出する、流速=1.0mL/分、検出215nmの、キラルパックAD−Hカラム(250mm×4.6mm)での分析的キラルは、油が2つのジアステレオ異性体:ピーク1RT=6.99分、91%;ピーク2RT=12.2分9%であることを指示した。混合物を、40%エタノール(0.2%イソプロピルアミン含有)−ヘプタン溶出、流速=30mL/分、検出230nmの、主要成分の画分を回収(RT=6.5-10分)する、キラルパックAD−Hカラム(30mm×250mm)での分取キラルHPLCによって分離した。合わせた画分を低減した圧力下で蒸発させ標題化合物の主要異性体(異性体1)(4.18g、51%)を得た。LCMS(システムA)RT=1.20分,ES+ve m/z 531(M+H)+,[a]D 20+10(EtOH中c1.0),キラルパックAD−Hでの分析的キラルHPLC RT=7.2分。RT=14−21分で溶出した画分の蒸発によって、非主要のジアステレオ異性体(異性体2)(462mg、6%)を褐色油として得た。
4−((R)−3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−モルホリノフェニル)ブタン酸tert-ブチル(中間体7、異性体1)(4.18g、7.88mmol)をPd/C(838mg)上でEtOH(20mL)中で水素ガスの雰因気下で室温にて60時間水素化した。触媒を10gのセライトカートリッジを通して濾過によって取り除き、エタノールで洗浄した。組み合わさった濾液と洗浄物を真空蒸発させ標題化合物(3.48g、83%)を褐色油として得た。LCMS(システムA)RT=1.36分、ES+ve m/z 535(M+H)+。
1,3−ジブロモベンゼン(3.89mL、32.1mmol)、モルホリン(1.40mL、16.1mmol)、Pd2(dba)3(736mg、0.803mmol)、tert−ブトキシドナトリウム(1.6g、16.6mmol)、BINAP(750mg、1.20mmol)およびトルエン(8mL)の混合物をマイクロ波バイアル内に入れた。バイアルを密封し、マイクロ波オーブンで反応物を加熱した(通常電力、50℃、60分)。反応物を周囲温度に冷まし、反応混合物(20mL)に水を添加し、かつ有機層を分離させ、低減した圧力下で濃縮した。残渣をMeOH(20mL)中に溶解し、(メタノールで)前処理したアミノプロピルカートリッジに適用した。カラムをMeOH(2CV)で、次いでメタノール(2CV)中の2Mアンモニアで洗浄した。適切な画分を低減した圧力下で濃縮し、橙色油として標題化合物(2.3g、59%)を得た:LCMS(システムA)RT=1.08分、ES+ve m/z 242/244(M+H)+。
THF(10mL)中の4−(3−ブロモフェニル)モルホリン(中間体9)(3.3g、13.6mmol)をTHF中の0.5Mのシクロプロピルマグネシウム臭化物(32.7mL、16.4mmol)に添加し、その後PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(378mg、0.463mmol)に添加した。混合物を窒素(70℃)下で2時間還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をMeOH中で溶解し、(MeOHで)前処理したSCX−2カートリッジに適用した。カートリッジをMeOH(2CV)で、次いでMeOH(2CV)中の2Mアンモニアで溶出した。適切な画分を回収し、低減した圧力下で濃縮した。残渣をDCM(5mL)中に溶解し、かつ30分間0−50%EtOAc−シクロヘキサンで溶出するシリカカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物(2.1g、76%)を得た: LCMS(システムA)RT=1.08分、ES+ve m/z 204(M+H)+。
tert−ブチルメチルエーテル(8mL)中の4−(3−シクロプロピルフェニル)モルホリン(中間体10)(1.0g、4.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(Aldrichより入手可能)(750mg、2.95mmol)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(79mg、0.29mmol)およびメトキシ(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(98mg、0.15mmol)を含有するマイクロ波バイアルをマイクロ波オーブン(高出力)内で80℃にて60分間加熱した。反応混合物はフロリジル上で吸収され、0−50%EtOAc−シクロヘキサンで溶出する3つのシリカカートリッジ(各100g)上でのクロマトグラフィーによって60分間精製された。適切な画分を真空下で濃縮し、標題化合物(845mg、52%)を得た:LCMS(システムA)RT=1.31分、ES+ve m/z 330(M+H)+。
4−(3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−tert−ブチル(中間体6)(300mg、0.816mmol)、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(20.13mg、0.041mmol)、4−(3−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(中間体11)(605mg、1.84mmol)、(R)−BINAP(61mg、0.098mmol)および3.8M KOH(0.430mL、1.63mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)中に溶解し、溶液をマイクロ波オーブン(高出力)内で100分間95℃にて加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過しEtOAc(10mL)で洗浄した。組み合わせた濾液および洗浄物を蒸発させ、残渣をMeOH(1mL)中に溶解し、5−95% [10mM水性アンモニウム重炭酸塩中のMeCN(0.1%アンモニア含有)](20CV)の勾配で溶出するC18、30gカートリッジでの逆相クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて蒸発させ、標題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た(81mg、17%)。生成物をEtOH(1mL)およびヘプタン(1mL)中に溶解し、2つのジアステレオ異性体を、45分間にわたって40%[EtOH(0.2%v/vイソプロピルアミン含有)含有ヘプタン]で等張的に溶出する、流速30mL/分、検出215nmの、キラルパックAD−Hカラム(250mm×30mm)でのキラルHPLCを用いて分離し、標題化合物の主要ジアステレオ異性体(中間体12、異性体1)4−((R)−3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−シクロプロピル−5−モルホリノフェニル)ブタン酸(S)−tert−ブチル(30mg、6%)を得た。40%[(0.2%v/vイソプロピルアミン含有EtOH)含有ヘプタン]溶出、流速=1mL/分、検出215nmの、キラルパックAD−Hカラム(250mm×4.6mm)での分析的キラルHPLC:RT=5.9分、98.3%;および非主要異性体(中間体12、異性体2)4−((R)−3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−シクロプロピル−5−モルホリノフェニル)ブタン酸(R)−tert−ブチル(5mg、1%):分析的キラルHPLC RT=11.6分、>99.5%。
アセトニトリル(48mL)中の1,3−ジブロモ−5−ヨードベンゼン(Fluorochemより入手可能)(5.00g、13.8mmol)、1H−ピラゾール(1.38mL、20.7mmol)、ヨウ化銅(I)(526mg、2.76mmol)および炭酸セシウム(9.01g、27.6mmol)の撹拌した懸濁液を加熱し一晩中還流させた。冷却後、反応混合物を真空内で濾過し濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、0−100%EtOAc−シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカカートリッジ(100g)でのクロマトグラフィーによって60分間精製した。適切な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物(3.2g、77%)を得た:LCMS(システムA)RT=1.26分、ES+ve m/z 301,303,305(M+H)+。
トルエン(70mL)中の1−(3,5−ジブロモフェニル)−1H−ピラゾール(中間体14)(1.10g、3.64mmol)、モルホリン(0.346mL、4.01mmol)、Pd2(dba)3(691mg、0.754mmol)tert−ブトキシドナトリウム(350mg、3.64mmol)およびBINAP(739mg、1.19mmol)の混合物をマイクロ波バイアル内に密封し、Biotage Initatorマイクロ波オーブン内で、90℃で2時間加熱した。反応混合物を、セライトのパッドに移し、水(100mL)で洗浄した。有機相をさらにブライン(50mL)で洗浄した。組み合わせた有機溶液を相分離器に移し、真空濃縮した。残渣をDCM中に溶解し0−100%EtOAc−シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカートリッジ(395g)でのクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物(561.5mg、50%)を得た:LCMS(システムA)RT=1.07分,ES+ve m/z 308,310(M+H)+。
DMF(20mL)中の4−(3−ブロモ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)モルホリン(中間体15)(1.56g、5.07mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.93g、7.61mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.371g、0.507mmol)および酢酸カリウム(1.99g、20.3mmol)の混合物をマイクロ波バイアルに密封し、Biotage Initator マイクロ波オーブン内で115℃にて1時間加熱した。反応混合物を、平行して実施していた別の反応の反応混合物と組合せ、セライトのパッドに移しEtOAcで洗浄した。濾液を水(100mL)と食塩(50mL)で洗浄し、次いで有機溶液を相分離器に移し真空濃縮した。残渣を0−100%酢酸エチル−シクロヘキサン(14CV)の勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物(4.38g)を得た:LCMS(システムC)RT=1.16分、ES+ve m/z 356(M+H)+。
1,4−ジオキサン(17mL)中、4−(3−(2−(1,8−ナフチリジン−2-イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−tert−ブチル(中間体6)(500mg、1.361mmol)と4−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(中間体16)(1.45g、4.08mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(85mg、0.14mmol)、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(l)二量体(33.5mg、0.068mmol)および3.8M KOH(0.358mL、1.36mmol)の混合物を、マイクロ波バイアルに密封し、Biotage Initatorマイクロ波オーブン内で95℃にて40分間加熱した。LCMSは不完全な反応を示した。バイアルを密封しBiotage Initator内で95℃にて2時間加熱した。LCMSは初めのLCMSと類似していた。3.8M KOH(0.358mL、1.36mmol)を反応混合物に添加し、バイアルを95℃にて40分間加熱した。LCMSは変化を示さなかった。追加的な触媒(33.5mg、0.068mmol)を添加し、バイアルを95℃にて40分間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をDCM(25mL)と水(50mL)に区分けした。水性層をDCM(50mL)でさらに抽出し、組み合わさった有機溶液をブラインで洗浄した。有機層を相分離器に移し、真空濃縮した。残渣を、0−100%EtOAc−シクロヘキサンの勾配で溶出するアミノプロピルカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空濃縮し、さらなる精製が必要な褐色油を得た。粗製生成物を20−75%アセトニトリル(0.1%ギ酸含有)−水(0.1%ギ酸含有)(11CV)の勾配で溶出するSNAPカートリッジでの逆相HPLCによって精製した。結果として得られた生成物は、ジアステレオ異性体の混合物であり、それらは50%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)−ヘプタン溶出、流速40mL/分、検出215nmの、画分をRT=9−11.5分およびRT=15−18分で回収する、キラルパックAD−Hカラム(30mm×25cm)での分取キラルHPLCによって分離され、標題化合物異性体1として4−((R)−3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ブタン酸(S)−tert−ブチル(57mg):50%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)−ヘプタン溶出、流速1mL/分、検出215nmのキラルパックAD−Hカラム(4.6mm id×25cm)での分析的キラルHPLC RT=10.3分、LCMS(システムA)RT=1.17分、ES+ve m/z 597(M+H)+、および異性体2として4−((R)−3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ブタン酸(R)−tert−ブチル(9mg):分析的キラルHPLC RT=11.5分を得た。
酢酸エチル(9mL)中、4−((R)−3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ブタン酸tert−ブチル(中間体17、異性体1)(98mg、0.164mmol)の溶液を室温にて炭素(1.7mg、0.016mmol)上で4時間水素化した。追加のRh/C(100mg)を反応混合物に添加し、一晩中撹拌した。触媒を濾過によって取り除き、酢酸エチルで洗浄した。組み合わさった濾液および洗浄物を低減した圧力下で濃縮し、標題化合物(86mg、88%)を淡い黄色油として得た:LCMS(システムA)RT=1.37分、ES+ve m/z 601(M+H)+。
MeCN(70mL)中、1,3−ジブロモ−5−ヨードベンゼン(6.34g、17.5mmol)、3−メチル−1H−ピラゾール(2.54mL、31.5mmol)、炭酸セシウム(11.4g、35.0mmol)およびヨウ化銅(I)(667mg、3.50mmol)の混合物を加熱し、一晩中還流させた。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を40分で0−100%EtOAc−シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカカラム(100g)でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空濃縮し、位置異性体のさらなる分離が必要な褐色固体を得た。粗製生成物をアンモニア溶液(13CV)でpH10に調節した水中、50−75%アセトニトリル−10mMアンモニア重炭酸塩の勾配で溶出するKP−C18−HS(120g)での逆相クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、低減した圧力下で蒸発させ標題化合物(2.8g、51%)を得た: 1H NMRδ(400 MHz, DMSO-d6) 8.52 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.47 Hz, 2H), 7.69 (t, J=1.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。
トルエン(80mL)中、1−(3,5−ジブロモフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール(中間体19)(2.80g、8.86mmol)の溶液をモルホリン(0.841mL、9.75mmol)、Pd2(dba)3(1.68g、1.83mmol)、tert−ブトキシドナトリウム(0.852g、8.86mmol)および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(1.799g、2.89mmol)で処理した。混合物を2時間加熱し還流させ、次いでセライトのパッドに移された。濾液を水(200mL)で洗浄した。有機相を相分離器に移し、真空濃縮した。残渣を0−100%酢酸エチル−シクロヘキサン(14CV)の勾配で溶出するシリカカートリッジ(325g)でのクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物(1.82g、64%)を得た: 1H NMRδ(400 MHz, DMSO-d6) 8.43 (d, J 2.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J 2 Hz, 1H), 7.30 (t, J 2 Hz, 1H), 6.96 (t, J 2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.83-3.65 (m, 4H), 3.17-3.26 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)。
氷浴中で0℃に冷却した、アセトニトリル(50mL)中、撹拌した3,5−ジブロモアニリン(2.11g、8.41mmol)の溶液、水中、(3mL)硫酸(6.82mL、61.4mmol)および亜硝酸ナトリウム(0.638g、9.25mmol)をゆっくり添加し、反応混合物とし、これを0℃にて72時間撹拌し、その後水中(5mL)の(R)−5−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロキシフラン−2(5H)−オン(1.629g、9.25mmol)を添加した。次いで、これを一晩中撹拌し、反応混合物を室温に温めた。次いで、反応混合物を1度の充填で添加したペンタン−2,4−ジオン(1.718mL、16.82mmol)で処理した。これを室温にて72時間撹拌、80℃にて5時間撹拌した。反応物をEtOAc(200mL)で希釈し、次いで水(100mL)、HCl(2M、50mL)および再び水(50mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を0−10%ヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィー(100−200メッシュ)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させ、標題化合物(1.75g、収率62%)を黄色固体として得た。LCMS ES+ve m/z 329,331,333(M+H)+。
マイクロ波バイアル中で、1,4−ジオキサン(4mL)中に溶解した、4−(3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−tert−ブチル(中間体6)(300mg、0.816mmol)と4−(3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(中間体26)(939mg、2.449mmol)の混合物を、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(l)二量体(20.13mg、0.041mmol)、KOH(0.422mL、1.633mmol)およびR−BINAP(50.8mg、0.082mmol)で処理した。反応混合物を密封し、Biotage Initiator内で95℃にて2時間加熱した。冷却後、溶媒を真空除去した。残渣をDCM(45mL)と水(45mL)に区分けした。ブライン(30mL)を水性層に添加し、これをDCM(30mL)で抽出した。組み合わさった有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させた。残渣を、ジクロロメタンを用いてアミノプロピル(110g)にロードし、クロマトグラフィーによって精製した(0−100%のEtOAc−シクロヘキサン)。適切な画分を合わせ、真空濃縮し、10%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)−ヘプタン溶出、流速=40mL/分のキラルパックAD−Hカラム(250mm×30mm)でのキラルHPLCによって分離し、標題化合物の2つの異性体を得た。
異性体2:4−(3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)−3−(3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−モルホリノフェニル)ブタン酸(R)−tert−ブチル(31mg):15%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)−ヘプタン溶出、流速=1mL/分、検出235nmの、キラルパックADカラム(250mm×4.6mm)での分析的キラルHPLC RT=16.3分。
EtOAc(1.5L)中、3−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリドン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(中間体2)(52g,159mmol)の溶液を、水素雰因気下で室温にて20時間、5%Rh/C(32.7g,50%湿潤)で撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドに移し、濾液を濃縮し標題化合物(52.6g,96%)を得た:LCMS(システムA)RT=1.25分、ES+ve m/z 332(M+H)+。
3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリドン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(中間体29)(50.72g,153mmol)の溶液を1,4−ジオキサン(4M,200mL)中のHClで処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣を水とTBMEに区分けした。水性相を2M NaOH溶液でpH11へ塩基性化し、DCMで抽出した(3回)。DCM溶液を疎水性フリットへ移し、濾液を真空蒸発させ、標題化合物(34.69g,98%)を油として得た:LCMS(システムA)RT=0.80分、ES+ve m/z 232(M+H)+;[α]D 20=+6(EtOH中c=0.961)。
(R)−7−(2−(ピロリジン−3−イル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(中間体30)(7.0g,30.3mmol)をDCM(100mL)中に溶解させた。DIPEA(10.54mL,60.5mmol)を溶液に添加し、続いて4−アセトキシブト−2−エン酸(E)−メチル(4.79g,30.3mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−DCM[Pd(dppf)Cl2](2.471g,3.03mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を2つのアミノプロピルSPEカートリッジ(各100g)に適用し、0−100%EtOAc−シクロヘキサンの勾配で溶出し、適切な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物(7.35g,64%)を得た:LCMS(システムD)RT=1.07分 ES+ve m/z 330(M+H)+。
水酸化カリウム(3.8M,2.58mL,9.79mmol)を、4−(3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブト−2−エン酸(R,E)−メチル(中間体31)(2.15g,6.53mmol)および4−(3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(3.60g,9.79mmol) (CombiPhosより入手可能)、1,4−ジオキサン(21.5mL)中、(R)−BINAP(Aldrichより入手可能)(0.813g,1.3mmol)およびクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(l)二量体(Aldrichより入手可能) (0.322g,0.653mmol)の混合物に添加した。反応混合物を50℃にて2時間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc(100mL)および水(50mL)で希釈した。2つの相を分離し、有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をKP−NHカートリッジ(100g)にロードし、0−50%EtOAc−シクロヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空濃縮し、生成物をジアステレオ異性体混合物として得た(2.9g)。混合物を、40%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)含有ヘプタン溶出、流速30mL/分、検出215nmの、画分をRT=21−23分およびRT=23−31分(後者が主成分である)で回収する、キラルセルOJ−Hカラム(30mm×25cm)上で、分取HPLCで分離させた。画分を合わせ、真空蒸発させ、次いで同じ条件を用いて再精製し、標題化合物の2つのジアステレオ異性体を得た:
異性体1 3−(3−ブロモ−5−モルホリノフェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(R)−メチル(106mg,3%):LCMS(システムA)RT=1.42分,ES+ve m/z 571,573(M+H)+;40%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)含有ヘプタン溶出、流速1mL/分、検出215nmの、キラルセルOJ−Hカラム(4.6mm id×25cm)での、分析的分取HPLC:RT=17.2分,97%。
異性体2 3−(3−ブロモ−5−モルホリノフェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−メチル(1.34g,34%):LCMS(システムA)RT=1.42分,ES+ve m/z 571,573(M+H)+;40%EtOH(0.2%イソプロピルアミン含有)含有ヘプタン溶出、流速1mL/分、検出215nmの、キラルセルOJ−Hカラム(4.6mm id×25cm)上でRT=20.3分,96.6%。
例1:(S)−3−(3−モルホリノフェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸
DCM(2mL)中、(S)−3−(3−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(例6)(100mg,0.184mmol)および2−ヒドロキシアセトアミド(13.78mg,0.184mmol)の溶液を、HATU(140mg,0.367mmol)およびDIPEA(0.071mL,0.404mmol)で処理し、その後2時間室温にて撹拌した。反応混合物をアミノプロピルカラム(10g)上にロードし、0−100%酢酸エチル−シクロヘキサン溶媒システムで30分溶出した。適切な画分を合わせ、低減した圧力下で蒸発させ、無色のガムを得た(84mg)。反応混合物を別のアミノプロピルカラム(10g)上にロードし、0−100%(3:1酢酸エチル−エタノール+1%NH3)−シクロヘキサン溶媒システムで20分間溶出した。画分を週末にかけて放置したところ、LCMSはエチルエステルの存在を示した。そのため低減した圧力下で同じシステムおよび適切な画分から蒸発直後の溶媒を用いて試料を再精製し、標題化合物の遊離塩基(36mg,33%)をオフホワイトのガムとして得た。LCMS(システムD)RT=0.99分,98%,ES+ve m/z 602(M+H)+。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ・7.66-7.61 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.82-6.66 (m, 2H), 6.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.78-3.71 (m, 5H), 3.26-3.17 (m, 3H), 3.16-3.09 (m, 3H), 2.89 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.30-1.26 (m, 1H)。3−(3−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナ
フチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−2−アミノ−2−オキソエチル(32mg,0.053mmol)をアセトニトリル(1mL)中に溶解し、アセトニトリル(1mL)中、ベンゼンスルホン酸4−メチル(10.12mg,0.053mmol)の溶液を添加した。混合物を室温にて一晩中撹拌した。溶媒を窒素下でブローダウンし標題化合物(41mg,100%)を白色固体として得た:LCMS(システムD)RT=0.99分,78%,ES+ve m/z 602(M+H)+。(RT=0.42分,20%(トシル酸)。
DCM(2mL)中、(S)−3−(3−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(例6)(100mg,0.184mmol)および2−モルホリノエタノール(24.08mg,0.184mmol)の溶液を、HATU(140mg,0.367mmol)およびDIPEA(0.071mL,0.404mmol)で処理し、その後2時間室温にて撹拌した。反応混合物をアミノプロピルカラム(10g)上にロードし、0−100%酢酸エチル−シクロヘキサン溶媒システムで30分溶出した。適切な画分を合わせ、低減した圧力下で蒸発させ、標題化合物の遊離塩基(102mg,84%)を無色ガムとして得た。LCMS(システムD)RT=1.07分,98%,ES+ve m/z 658(M+H)+。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.64 (d, J=2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.00 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.59 (t, J=5.9 Hz, 3H), 2.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.59 (d, J=7.8 Hz, 2H)。3−(3−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(S)−2−モルホリノエチル(100mg,0.152mmol)をアセトニトリル中に(1mL)溶解し、アセトニトリル中(1mL)に溶解した4−メチルベンゼンスルホン酸(28.9mg,0.152mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩中撹拌した。溶媒を窒素下でブローダウンし、標題化合物(94mg,95%)を無色
ガムとして得た。LCMS(システムD)RT=1.07分,82%,ES+ve m/z 658(M+H)+。(RT=0.42分,15%(トシル酸)。
DCM(1mL)中、撹拌した(S)−3−(3−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(100mg,0.184mmol)(例6)、HATU(115mg,0.302mmol)および2−(tert−ブトキシ)エタノール(0.072mL,0.551mmol)の溶液にDIPEA(0.071mL,0.404mmol)を添加した。反応混合物を一晩中大気温度にて撹拌した。水(1mL)を添加し、10分撹拌し、次いで混合物を疎水性フリットに移し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をDMSO中で溶解し、30−85%に緩衝化した(方法A)アセトニトリル−水の勾配を用いてMDAPによって精製した。適切な画分を取り、室温にて窒素流下で溶媒を取り除いた。残渣(65.7mg)をDCM中のアミノプロピルカラム(5g)上にロードし、0−100%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を用いて15分精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空蒸発させ標題化合物の遊離塩基(61.5mg)を無色ガラスとして得た。LCMS(システムD)RT=1.27分,99%,ES+ve m/z 645(M+H)+。遊離塩基(50mg)をアセトニトリル(1mL)中に溶解させ、ベンゼンスルホン酸4−メチル(18.07mg,0.095mmol)を添加し、混合物を一晩中室温にて撹拌した。溶媒を真空除去し、標題化合物(60.8mg)をオフホワイトのガムとして得て、これはフラスコをスクラッチングすることで固体化した。LCMS(システムD)RT=1.27分,82%,ES+ve m/z 645(M+H)+ 0.41分,16%(トシル酸)。
DCM(1mL)中、撹拌した(S)−3−(3−モルホリノ−5−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸(例6)(106mg,0.195mmol)、HATU(115mg,0.302mmol)および2−メトキシエタノール(0.046mL,0.584mmol)の溶液に、DIPEA(0.075mL,0.428mmol)を添加した。反応混合物を2時間大気温度にて撹拌した。水(1mL)を添加し10 分撹拌し、次いで混合物を疎水性フリットに移し、アミノプロピル(10g)カラム上にロードした。化合物を0−100%酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配を用いて、順相クロマトグラフィーによって15分精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空除去し、標題化合物の遊離塩基(61.5mg)を無色ガムとして得た:LCMS(システムD)RT=1.12分,100%,ES+ve m/z 603(M+H)+。
動的溶解性を社内のアッセイを用いて決定した。5μlの名目上10mMのDMSO原液をpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で100μlに希釈し、1時間室温にて平衡化させMillipore MultiscreenHTS-PCF濾過プレート(MSSL BPC)を通して濾過した。DMSO 原液および濾液を、N. Bhattachar et.al. J. Pharm. Biomed. Anal. 2006, 41, 152-157に概説されたものと類似の、社内のフローインジェクションChemi-Luminescent Nitrogen Detection 方法論によって定量化した。全ての化合物は150μMを超えた溶解性を有することが見いだされた。
細胞間接着アッセイ
使用した試薬および方法は記載の通りであり[Ludbrook et al, Biochem. J. 2003, 369, 311)、以下に明瞭化の点を示す。以下の細胞株を使用し、括弧内にリガンドを示す:K562−α5β1(フィブロネクチン)、K562−αvβ3(LAP−b1)、K562−αvβ5(ビトロネクチン)、K562−αvβ6(LAP−b1)、K562−αvβ8(LAP−b1)。接着を促進するために使用した二価陽イオンは2mM MgCl2であった。接着を、蛍光色素BCECF−AM(Life TecHnologies)での細胞標識によって定量化し、その際、3×106細胞/mLの細胞懸濁液を、0.33mL/mLの30mM BCECF−AMとともに37℃で10分間インキュベートし、その後、アッセイプレートに分注した。アッセイの終了時に、接着した細胞を、H2O中0.5%Triton X−100を50μL/ウェルで使用して溶解し、蛍光を放出させた。蛍光強度を、Envision(商標)プレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して検出した。このアッセイにおいて活性な阻害剤について、IC50決定のために、データを4パラメーターロジスティック方程式にフィットさせた。
Claims (24)
- R1が水素原子を表す、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- R1がシクロプロピル基を表す、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- R1が1H−ピラゾール基を表す、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- R1が3−メチル−1H−ピラゾール基を表す、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- R1が3,5−ジメチル−1H−ピラゾール基を表す、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- 3−(3−モルホリノフェニル)−4−((R)−3−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ブタン酸:
- 療法において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- αvβ6インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態の治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 特発性肺線維症の治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- ヒトにおけるαvβ6受容体の拮抗作用が有益である障害の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおけるαvβ6受容体の拮抗作用が有益である障害の予防のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおける線維性疾患の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおける線維性疾患の予防のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおける特発性肺線維症の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおける特発性肺線維症の予防のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、1種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- αvβ6インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態の治療のための薬剤の製造における請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
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