JP2017528137A - 卓越した免疫学的特性を有する卓越したヒトパピローマウイルス抗原及びそれを含むワクチン - Google Patents
卓越した免疫学的特性を有する卓越したヒトパピローマウイルス抗原及びそれを含むワクチン Download PDFInfo
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Abstract
Description
発明の目的
a.ヒトパピローマウイルスの主要キャプシドタンパク質をコードする遺伝子の合成、
b.ヒトパピローマウイルスの主要キャプシドタンパク質をコードする遺伝子の発現ベクターの構築、
c.前記ヒトパピローマウイルスのタンパク質の形質転換された遺伝子の高コピー数を有するクローンの選択、
d.前記ヒトパピローマウイルスのタンパク質の形質転換された遺伝子の発現分析、
e.前記ヒトパピローマウイルスのタンパク質の遺伝子によりコードされるタンパク質の精製、
f.前記ヒトパピローマウイルスのタンパク質のVLPのバルク溶液の調製、
g.宿主細胞における前記タンパク質の特徴付け、
h.前記ヒトパピローマウイルスのタンパク質を含むワクチンの調製。
(Gene bank No. gb|GQ423063.1|)
1 ATGTCTTTGT GGTTGCCATC TGAAGCTACT GTTTACTTGC CACCAGTTCC AGTTTCTAAG
61 GTTGTTTCTA CTGATGAATA CGTTGCTAGA ACTAACATTT ACTACCATGC TGGTACTTCT
121 AGATTGTTGG CTGTTGGTCA CCCATACTTT CCAATTAAGA AGCCAAACAA CAACAAGATT
181 TTGGTTCCAA AGGTTTCTGG TTTGCAATAC AGAGTTTTTA GAATCCATTT GCCAGATCCA
241 AACAAGTTTG GTTTTCCAGA TACTTCTTTT TACAACCCAG ATACTCAAAG ATTGGTTTGG
301 GCTTGTGTTG GTGTTGAAGT TGGTAGAGGT CAACCATTGG GTGTTGGTAT TTCTGGTCAC
361 CCATTGTTGA ACAAGTTGGA TGATACTGAA AACGCTTCTG CTTACGCTGC TAACGCTGGT
421 GTTGATAACA GAGAATGTAT TTCTATGGAT TACAAGCAAA CTCAATTGTG TTTGATTGGT
481 TGTAAGCCAC CAATTGGTGA ACATTGGGGT AAGGGTTCTC CATGTACTAA CGTTGCTGTT
541 AACCCAGGTG ATTGTCCACC ATTGGAATTG ATTAACACTG TTATTCAAGA TGGTGATATG
601 GTTGATACTG GTTTTGGTGC TATGGATTTT ACTACTTTGC AAGCTAACAA GTCTGAAGTT
661 CCATTGGATA TTTGTACTTC TATTTGTAAG TACCCAGATT ACATTAAGAT GGTTTCTGAA
721 CCATACGGTG ATTCTTTGTT TTTTTACTTG AGAAGAGAAC AAATGTTTGT TAGACACTTG
781 TTTAACAGAG CTGGTGCTGT TGGTGAAAAC GTTCCAGATG ATTTGTACAT TAAGGGTTCT
841 GGTTCTACTG CTAACTTGGC TTCTTCTAAC TACTTTCCAA CTCCATCTGG TTCTATGGTT
901 ACTTCTGATG CTCAAATTTT TAACAAGCCA TACTGGTTGC AAAGAGCCCA AGGTCATAAC
961 AACGGTATTT GTTGGGGTAA CCAATTGTTT GTTACTGTTG TTGATACTAC TAGATCTACT
1021 AACATGTCTT TGTGTGCTGC TATTTCTACT TCTGAAACTA CTTACAAGAA CACTAACTTT
1081 AAGGAATACT TGAGACACGG TGAAGAATAC GATTTGCAAT TTATTTTTCA ATTGTGTAAG
1141 ATTACTTTGA CTGCTGATGT TATGACTTAC ATTCATTCTA TGAACTCTAC TATTTTGGAA
1201 GATTGGAACT TTGGTTTGCA ACCACCACCA GGTGGTACTT TGGAAGATAC TTACAGATTT
1261 GTTACTTCTC AAGCTATTGC TTGTCAAAAG CACACTCCAC CAGCTCCAAA GGAAGATCCA
1321 TTGAAGAAGT ACACTTTTTG GGAAGTTAAC TTGAAGGAAA AGTTTTCTGC TGATTTGGAT
1381 CAATTTCCAT TGGGTAGAAA GTTTTTGTTG CAAGCTGGTT TGAAGGCTAA GCCAAAGTTT
1441 ACTTTGGGTA AGAGAAAGGC TACTCCAACT ACTTCTTCTA CTTCTACTAC TGCTAAGAGA
1501 AAGAAGAGAA AGTTGTAATA G
46 GTTCCAGTTTCTAAAGTTGTTTCCACTGACGAATACGTTGCTAGA
91 ACTAACATCTACTACCACGCTGGTACTTCTAGATTGTTGGCTGTT
136 GGTCATCCATACTTCCCAATTAAGAAGCCAAACAACAACAAGATT
181 TTGGTTCCAAAGGTTTCCGGATTGCAATACAGAGTTTTCAGAATC
226 CATTTGCCAGATCCAAACAAGTTTGGTTTCCCAGATACTTCTTTC
271 TACAACCCAGACACTCAAAGACTTGTTTGGGCTTGTGTTGGTGTT
316 GAAGTTGGTAGAGGTCAACCATTGGGTGTTGGTATTTCTGGTCAC
361 CCATTGTTGAACAAGTTGGACGATACTGAAAACGCTTCTGCTTAC
406 GCTGCTAACGCTGGTGTTGATAACAGAGAATGTATTTCTATGGAC
451 TACAAGCAAACTCAATTGTGTTTGATTGGTTGTAAGCCACCAATT
496 GGTGAACATTGGGGAAAGGGTTCTCCATGTACTAATGTTGCTGTT
541 AACCCTGGTGATTGTCCACCATTGGAATTGATTAACACTGTTATT
586 CAAGACGGTGATATGGTTGATACTGGTTTCGGTGCTATGGATTTC
631 ACTACTTTGCAAGCTAACAAGTCTGAAGTTCCATTGGACATTTGT
676 ACTTCCATCTGTAAGTACCCAGACTACATTAAGATGGTTTCTGAA
721 CCATACGGTGATTCTTTGTTCTTCTACTTGAGAAGAGAACAAATG
766 TTTGTTAGACACTTGTTCAACAGAGCTGGTGCTGTTGGTGAAAAC
811 GTTCCAGATGACTTGTACATTAAGGGTTCTGGTTCTACTGCTAAC
856 TTGGCTTCTTCTAACTACTTTCCAACTCCATCTGGTTCTATGGTT
901 ACTTCTGACGCTCAAATTTTCAACAAGCCATACTGGTTGCAAAGA
946 GCACAAGGTCATAACAACGGTATTTGTTGGGGTAACCAATTGTTC
991 GTTACTGTTGTTGACACTACTAGATCCACTAACATGTCCTTGTGT
1036 GCTGCTATTTCTACTTCTGAAACTACTTACAAGAACACTAACTTC
1081 AAAGAGTACTTGAGACACGGAGAAGAATACGACTTGCAATTCATT
1126 TTCCAATTGTGTAAGATTACTTTGACTGCTGACGTTATGACTTAC
1171 ATTCACTCTATGAACTCTACTATTTTGGAAGATTGGAACTTCGGA
1216 TTGCAACCACCACCAGGTGGTACTTTGGAAGATACTTACAGATTC
1261 GTTACTTCTCAAGCTATTGCTTGTCAAAAGCATACTCCACCTGCT
1306 CCAAAAGAAGATCCATTGAAGAAGTACACTTTCTGGGAAGTTAAC
1351 TTGAAAGAAAAGTTCTCTGCTGATTTGGATCAATTCCCATTGGGT
1396 AGAAAGTTTTTGTTGCAAGCTGGATTGAAGGCTAAACCAAAGTTC
1441 ACTTTGGGAAAGAGAAAGGCTACTCCAACTACTTCTTCTACTTCT
1486 ACTACTGCTAAGAGAAAGAAGAGAAAATTGTAA 1518
46 CCATCCGTTGCTAGAGTTGTTAACACTGACGACTACGTTACTAGA
91 ACTTCCATCTTCTACCACGCTGGTTCTTCCAGATTGTTGACTGTT
136 GGTAACCCATACTTCAGAGTTCCAGCTGGAGGTGGTAACAAGCAA
181 GACATCCCAAAGGTTTCCGCTTACCAGTACAGAGTTTTCAGAGTT
226 CAGTTGCCAGACCCAAACAAGTTTGGATTGCCAGACAATTCCATC
271 TACAACCCAGAGACTCAGAGACTTGTTTGGGCTTGTGCTGGTGTT
316 GAAATCGGTAGAGGACAGCCATTGGGTGTTGGTTTGTCTGGTCAC
361 CCATTCTACAACAAGTTGGACGACACTGAATCTTCTCACGCTGCT
406 ACTTCTAACGTTTCCGAGGATGTTAGAGACAACGTTTCCGTTGAC
451 TACAAGCAGACTCAGTTGTGTATCTTGGGTTGTGCTCCAGCTATT
496 GGTGAACATTGGGCTAAGGGTACTGCTTGTAAGTCCAGACCATTG
541 TCTCAGGGAGATTGTCCACCATTGGAGTTGAAGAACACTGTTTTG
586 GAGGACGGTGATATGGTTGATACTGGTTACGGTGCTATGGACTTC
631 TCTACTTTGCAGGACACTAAGTGTGAAGTTCCATTGGACATCTGT
676 CAGTCCATCTGTAAGTACCCAGACTACTTGCAAATGTCCGCTGAT
721 CCATACGGTGACTCTATGTTCTTCTGTTTGAGAAGAGAGCAGTTG
766 TTCGCTAGACACTTCTGGAACAGAGCTGGTACTATGGGTGACACT
811 GTTCCACAATCCTTGTACATCAAGGGTACTGGAATGAGAGCTTCT
856 CCTGGTTCTTGTGTTTACTCTCCATCTCCATCCGGTTCCATTGTT
901 ACTTCCGACTCCCAGTTGTTCAACAAGCCATACTGGTTGCATAAG
946 GCTCAAGGTCACAACAACGGTATTTGTTGGCACAACCAGTTGTTC
991 GTTACTGTTGTTGACACTACTAGATCCACTAACTTGACTATCTGT
1036 GCTTCCACTCAATCTCCAGTTCCAGGACAATACGACGCTACTAAG
1081 TTCAAGCAGTACTCCAGACACGTTGAAGAGTACGACTTGCAGTTC
1126 ATCTTCCAGTTGTGTACTATCACTTTGACTGCTGATGTTATGTCC
1171 TACATCCACTCTATGAACTCCTCCATTTTGGAGGATTGGAACTTC
1216 GGTGTTCCACCACCACCAACTACTTCATTGGTTGACACTTACAGA
1261 TTCGTTCAGTCCGTTGCTATCACTTGTCAAAAGGACGCTGCTCCA
1306 GCTGAAAACAAGGACCCATACGACAAGTTGAAGTTCTGGAACGTT
1351 GACTTGAAAGAGAAGTTCTCCTTGGACTTGGACCAATACCCATTG
1396 GGTAGAAAGTTTTTGGTTCAGGCTGGATTGAGAAGAAAGCCAACT
1441 ATCGGTCCAAGAAAGAGATCAGCTCCATCCGCTACTACTTCATCC
1486 AAGCCAGCTAAGAGAGTTAGAGTTAGAGCTAGAAAGTAG 1524
配列番号4:HPV 6L1抗原のヌクレオチド配列
46 CCAGTTTCCAAGGTTGTTGCTACTGACGCTTACGTTACTAGAACT
91 AATATCTTCTACCACGCTTCCTCATCCAGATTGTTGGCTGTTGGT
136 CACCCATACTTCTCCATCAAGAGAGCTAACAAGACTGTTGTTCCA
181 AAGGTTTCCGGTTACCAGTACAGAGTTTTTAAGGTTGTTTTGCCA
226 GACCCAAACAAGTTCGCTTTGCCAGACTCTTCCTTGTTCGACCCA
271 ACTACTCAGAGATTGGTTTGGGCTTGTACTGGTTTGGAGGTTGGT
316 AGAGGTCAGCCATTGGGTGTTGGTGTTTCTGGTCACCCATTCTTG
361 AACAAGTACGACGACGTTGAGAACTCTGGTTCTGGTGGTAACCCA
406 GGTCAGGACAACAGAGTTAACGTTGGTATGGACTACAAGCAGACT
451 CAGTTGTGTATGGTTGGTTGTGCTCCACCATTGGGTGAACATTGG
496 GGTAAGGGTAAGCAGTGTACAAACACTCCAGTTCAGGCTGGTGAC
541 TGTCCACCTTTGGAGTTGATCACTTCCGTTATTCAGGACGGTGAC
586 ATGGTTGACACTGGTTTTGGTGCTATGAACTTCGCTGACTTGCAG
631 ACTAACAAGTCCGACGTTCCAATCGACATCTGTGGTACTACTTGT
676 AAGTACCCAGACTACTTGCAGATGGCTGCTGATCCATACGGTGAC
721 AGATTGTTCTTCTTCTTGAGAAAAGAACAGATGTTCGCTAGACAC
766 TTCTTCAACAGAGCTGGTGAAGTTGGTGAGCCAGTTCCAGACACT
811 TTGATCATTAAGGGTTCCGGTAACAGAACTTCCGTTGGTTCCTCC
856 ATCTACGTTAACACTCCATCCGGTTCCTTGGTTTCTTCTGAGGCT
901 CAGTTGTTCAACAAGCCATACTGGTTGCAGAAGGCTCAGGGTCAC
946 AACAACGGTATCTGTTGGGGTAACCAGTTGTTCGTTACTGTTGTT
991 GACACTACTAGATCCACTAATATGACTTTGTGTGCTTCCGTTACT
1036 ACTTCCTCCACTTACACTAACTCCGACTACAAAGAGTACATGAGA
1081 CACGTTGAAGAGTACGACTTGCAGTTCATCTTCCAGTTGTGTTCC
1126 ATCACTTTGTCCGCTGAGGTTATGGCTTACATCCACACTATGAAC
1171 CCATCCGTTTTGGAGGACTGGAACTTCGGTTTGTCTCCACCACCT
1216 AACGGTACTTTGGAGGACACTTACAGATACGTTCAGTCCCAGGCT
1261 ATCACTTGTCAGAAGCCAACTCCAGAGAAAGAGAAGCCAGACCCT
1306 TACAAGAACTTGTCCTTCTGGGAGGTTAACTTGAAAGAGAAGTTC
1351 TCCTCAGAGTTGGACCAGTACCCATTGGGTAGAAAGTTCTTGTTG
1396 CAGTCCGGTTACAGAGGTAGATCCTCCATCAGAACTGGTGTTAAG
1441 AGACCAGCTGTTTCCAAGGCTTCTGCTGCTCCAAAGAGAAAGAGA
1486 GCTAAGACTAAGAGATAG 1503
配列番号5:HPV 11L1抗原のヌクレオチド配列
46 CCAGTTTCCAAGGTTGTTGCTACTGACGCTTACGTTAAGAGAACT
91 AATATCTTCTACCACGCTTCCTCATCCAGATTGTTGGCTGTTGGT
136 CACCCTTACTACTCCATCAAGAAGGTTAACAAGACTGTTGTTCCA
181 AAGGTTTCCGGTTACCAGTACAGAGTTTTTAAGGTTGTTTTGCCA
226 GACCCAAACAAGTTCGCTTTGCCAGACTCTTCCTTGTTCGACCCA
271 ACTACTCAGAGATTGGTTTGGGCTTGTACTGGTTTGGAGGTTGGT
316 AGAGGTCAGCCATTGGGTGTTGGTGTTTCTGGTCACCCTTTGTTG
361 AACAAGTACGACGACGTTGAGAACTCCGGTGGTTATGGTGGTAAC
406 CCAGGTCAAGACAACAGAGTTAACGTTGGTATGGACTACAAGCAG
451 ACTCAGTTGTGTATGGTTGGTTGTGCTCCACCATTGGGTGAACAT
496 TGGGGTAAGGGTACTCAGTGTTCCAACACTTCCGTTCAGAACGGT
541 GACTGTCCACCTTTGGAGTTGATCACTTCCGTTATTCAGGACGGT
586 GACATGGTTGACACTGGTTTTGGTGCTATGAACTTCGCTGACTTG
631 CAGACTAACAAGTCCGACGTTCCATTGGACATCTGTGGTACTGTT
676 TGTAAATACCCAGACTACTTGCAGATGGCTGCTGATCCATACGGT
721 GACAGATTGTTCTTCTACTTGAGAAAAGAACAGATGTTCGCTAGA
766 CACTTCTTCAACAGAGCTGGTACTGTTGGTGAGCCAGTTCCAGAT
811 GACTTGTTGGTTAAGGGTGGTAACAACAGATCCTCCGTTGCTTCC
856 TCCATCTACGTTCATACTCCATCCGGTTCCTTGGTTTCTTCTGAG
901 GCTCAGTTGTTCAACAAGCCATACTGGTTGCAGAAGGCTCAGGGT
946 CACAACAACGGTATTTGTTGGGGTAACCACTTGTTCGTTACTGTT
991 GTTGACACTACTAGATCCACTAATATGACTTTGTGTGCTTCCGTT
1036 TCCAAGTCCGCTACTTACACTAACTCCGACTACAAAGAGTACATG
1081 AGACACGTTGAAGAGTTCGACTTGCAGTTCATCTTCCAGTTGTGT
1126 TCCATCACTTTGTCCGCTGAGGTTATGGCTTACATCCACACTATG
1171 AACCCATCCGTTTTGGAGGACTGGAACTTCGGTTTGTCTCCACCA
1216 CCTAACGGTACTTTGGAGGACACTTACAGATACGTTCAGTCCCAG
1261 GCTATCACTTGTCAGAAGCCAACTCCAGAGAAAGAGAAGCAGGAC
1306 CCATACAAGGACATGTCTTTCTGGGAGGTTAACTTGAAAGAGAAG
1351 TTCTCCTCAGAGTTGGACCAGTTCCCATTGGGTAGAAAGTTCTTG
1396 TTGCAGTCCGGTTACAGAGGTAGAACTTCCGCTAGAACTGGTATC
1441 AAAAGACCAGCTGTTTCCAAGCCATCCACTGCTCCAAAGAGAAAA
1486 AGAACTAAGACTAAGAAGTAG 1506
◆ピキアにおいて目的の遺伝子のメタノール誘導性の高レベル発現を可能にするAOX1プロモーターを含む、942bpのフラグメント。AOX1遺伝子座へのプラスミド組み込みを標的とする。
◆AOX1転写終結(TT)領域は、mRNA安定性を高めるために、ポリアデニル化を含む効率的な3’mRNAプロセッシングを可能にするAOX1遺伝子(約260bp)からの天然の転写終結及びポリアデニル化シグナルを可能にする。
◆ゼオシン耐性遺伝子は、大腸菌及びピキアにおける形質転換体の選択を可能にする。
◆大腸菌においてゼオシン耐性遺伝子の恒常的発現を駆動するEM7プロモーター。
◆ピキアにおいてゼオシン耐性遺伝子の発現を駆動する、サッカロミセス・セレビシアエ由来のTEF1プロモーター。
◆pUC起点は、大腸菌におけるプラスミドの複製及び維持を可能にする。
ピキア・パストリス株を、酵母抽出物ペプトンデキストロース培地(YPD)において、30℃で一晩、増殖した。2Lのフラスコ中の500mLの新鮮な培地を、0.1〜0.5mLの前記一晩の培地を播種した。それを、OD600=1.3〜1.5まで、再び一晩、増殖した。細胞を、遠心分離し、そしてそのペレットを、氷冷却された滅菌水で、1〜2回、再懸濁した。細胞を遠心分離し、そしてペレットを、20mLの氷冷却の1Mのソルビトールに再懸濁した。細胞を遠心分離し、そしてペレットを、1mLの氷冷却の1Mのソルビトールに再懸濁し、約1.5mLの最終体積にした。氷上で細胞を維持し、そしてその日に使用する。
上記工程からの細胞80μLを、5〜10μgの線状化されたpPICZα DNAと共に混合し(5〜10μLの滅菌水中)、そしてそれらを、氷冷却された0.2cmのエレクトロポレーションキュベットに移した。細胞を含むキュベットを、氷上で5分間インキュベートした。コンピテント酵母細胞のアリコートを、氷上で融解し、そして600ngの環状プラスミドDNAを、各アリコートに添加した。その懸濁液を、予備冷却されたエレクトロポレーションキュベットに移した。エレクトロポレーションを、1.7 kV、25μF、200 Ohmにて、BIORAD GenePulser IIで実施した。すぐに、1mLの氷冷却された1Mのソルビトールを、キュベットに添加した。キュベットの内容物を、滅菌の15mLチューブに移した。チューブを、振盪しながら2時間、30℃でインキュベートした。200μLチューブを、150μg/mLの濃度のゼオシンを含む、各別々の標識されたYPOプレート上に広げた。プレートを、コロニーが形成するまで、3日間30℃でインキュベートした。10〜20個のコロニーを取り、そして適切な濃度のゼオシンを含む、新鮮なYPDプレート上で精製する(単一コロニーのためのストリーク)。
各HPVタンパク質の精製及び回収工程に包含される各ユニット操作工程が、1つの代表的バッチ材料を用いて実証されている。
バッチを、生成段階の最後に回収した。各発酵槽から、約12Lの培養液を回収した。細胞を主に遠心分離により分離し、使用済み培地からタンパク質を含む培養細胞を分離した。洗浄されたペレットを、溶解緩衝液に溶解した。細胞を、高圧ホモジナイザーを用いて溶解した。
細胞溶解の後、生成物を含む上清液を、遠心分離により細胞残骸から分離した。上清液をさらに、0.45μmのフィルターを用いて清澄化した。
清澄化された溶解物を、適切な樹脂上にロードした。タンパク質の溶出を、緩衝液中の塩化ナトリウム濃度を高めることにより行った。
目的のタンパク質を含む、プールされた画分を、適切な樹脂上にロードした。タンパク質の溶出を、緩衝液中の塩化ナトリウム濃度を下げることにより行った。
プールされた画分を、リン酸緩衝液に対して、適切なPES膜フィルターを通してダイアフィルトレートし、タンパク質溶液から過剰量の塩化ナトリウムを除去した。
ダイアフィルトレーション工程の後、精製されたタンパク質溶液を、そのバルク溶液の調製のために提供した。
この研究は、アジュバントを用いる、アジュバント若しくは対照生成物を用いない試験サンプルの1つの代表的バッチについて、英国薬局方2012に基づいて実施された。表1に記載される実施デザインを用いて、Balb/cマウス(生後6〜8週の雌のマウス)を用いてインビボでの有効性について分析した。
マウス抗HPV16L1ELISAキット(#550−316−PMG)
マウス抗HPV18L1ELISAキット(#550−318−PMG)
マウス抗HPV6L1ELISAキット(#550−306−PMG)
マウス抗HPV11L1ELISAキット(#550−311−PMG)
最初にHPV 16L1又はHPV 18L1タンパク質をマイクロタイタープレートのウェル上に固定した。プレートを、スキムミルク粉末によりさらにブロックし、非特異的相互作用を回避した。HPV 16L1及びHPV 18L1に対する抗体を有するラット由来の血清サンプルをサンプル希釈緩衝液により希釈し、何れかのタンパク質(HPV 16L1/HPV 18L1)で各プレート上に被覆した各抗原との特異的結合を得た。標識された抗−ラットHRPを、二次抗体として添加した。免疫学的反応は、抗−ラット抗体と、特異的抗体(HPV 16L1/HPV 18L1)との間での複合体の形成をもたらす。洗浄の各工程において、末結合反応物を除去した。次に、基質OPDを反応せしめた。マイクロタイタープレートリーダー上での発色反応から読み取られる基質の量は、血清サンプルに存在するそれぞれの抗体の濃度に正比例する。
HPV 16L1又はHPV 18L1に対する異なったプレートを、抗原濃度が50ng/ウェルになるようにコートし、そして2〜8℃で一晩のインキュベーションを維持した。次に、プレートを、5%ブロッキング溶液(PBST中、スキムミルク)に維持し、そして37℃で2時間、インキュベーションを維持した。各グループからのすべてのサンプルを別々にプールし、そしてPBST(リン酸緩衝液生理食塩水−Tween 20)緩衝液により50倍に希釈した。プレートを洗浄し、そして50μLの各サンプルを、予め決めたウェルに添加し、37℃で1時間インキュベーションを維持した。プレートをPBSTにより洗浄し、そして次に、50μLの抗−ラットIgG HRPを、各ウェルに添加し、そして37℃で60分間インキュベートを維持した。次に、プレートをPBSTにより再び洗浄し、そして50μLの基質(リン酸クエン酸塩緩衝液及びH2O2に溶解されたOPD)を、各ウェルに添加し、暗室において室温で15分間プレートを維持した。次に、25μLの停止溶液(100mLのWFI中、4.5mLのH2SO4)を、各ウェルに添加し、プレートをSectraMAX 190マイクロタイタープレートリーダー上で490nmで読み取った。
処置前サンプルの結果は、対照ラットにほとんど等しく、そして雄及び雌ラットにおいて非反応性である吸光度値を示す。同じグループの雄及び雌ラットを、ヒトパピローマウイルス(rDNA)ワクチンにより、3ヶ月間、低用量(0.25mL/動物)、中用量(0.5mL/動物)及び高用量(1.0mL/動物)で処置した。3ヶ月の処理の最後において、結果は、ワクチンに対して高い反応性の高い吸光度値を示す。反応性は、ELISA力価を用いて測定され、雄グループにおいて、低用量ではHPV 16L1に対して3880.417及びHPV 18L1に対して522.338、中用量ではHPV 16L1に対して6377.327及びHPV 18L1に対して632.235、及び高用量ではHPV 16L1に対して25832.417及びHPV 18L1に対して1198.762であった。反応性はELISA力価を用いて測定され、雌グループにおいて、低用量で、HPV 16L1について15567.343及びHPV 18L1について770.180、中用量で、HPV 16L1について24445.245及びHPV 18L1について4058.034、及び高用量で、HPV 16L1について26283.248及びHPV 18L1について4100.000であった。1ヶ月の回復期間の最後における血清サンプルは、雄ラットにおいて、HPV 16L1について25416.265及びHPV 18L1について1042.376、及び雌ラットにおいて、HPV 16L1について30410.085及びHPV 18L1について951.940のELISA力価としての反応性を示す。
エンドポイント研究結果は、Cadila Healthcare Ltd.により製造されたヒトパピローマウイルス(rDNA)ワクチンが、低、中及び高用量で抗体を生成することにより免疫原性であることが、HPV 16L1対して30410.085及びHPV 18L1対して4100.000のELISAの最高力価まで測定できることを示す。
Claims (19)
- ヒトパピローマウイルスの主要キャプシドタンパク質をコードする、配列番号2、配列番号3、配列番号4及び配列番号5から選択される単離遺伝子。
- ヒトパピローマウイルスの主要キャプシドタンパク質をコードする、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5及びそれらの組み合わせから選択される遺伝子を含むベクター。
- pPICZ、pPIC6、pGAPZ 及びpAO815zから選択される、請求項2に記載のベクター。
- MTCC 5969、MTCC 5970、MTCC 5971又はMTCC 5972から選択されるMTCC受託番号を有する、請求項2に記載のベクター。
- 請求項1に記載の遺伝子により形質転換された宿主細胞。
- 請求項2に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 酵母細胞、好ましくはP.パストリス(P.pastoris)である、請求項5及び6に記載の宿主細胞。
- P.パストリス株X−33、GS115、KM71及び SMD1168から選択される、請求項6に記載の宿主細胞。
- 請求項1に記載の遺伝子を用いることにより得られるウイルス様粒子。
- 50〜500nm、好ましくは50〜400nm、より好ましくは100〜400nmの範囲の直径を有する、請求項9に記載のウイルス様粒子。
- HPV抗原に対して免疫応答を誘導できる、請求項1に記載のそれらからのキャプシドタンパク質をコードする少なくとも1つの遺伝子を含むヒトパピローマウイルスワクチン。
- 単一又は異なった血清型のL2、E6又はE7抗原をコードする遺伝子をさらに含む、請求項11に記載のヒトパピローマウイルスワクチン。
- HPV 16、HPV 6、HPV 18、HPV 11、HPV 31、HPV 33、HPV 45、HPV 52、HPV 58、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項12に記載の血清型。
- 適切なアジュバント(単数又は複数)と共に、請求項1記載のHPV抗原の少なくとも1つのタンパク質を含む免疫原性組成物。
- アルミニウムの塩、モノホスホリル脂質類似体、例えばグルコピラノシル脂質アジュバント、モナチド(monatide)、サイトカイン誘導物質、スクアレンベースのアジュバント、親油性アジュバント及びそれらの組み合わせから選択される、請求項14に記載のアジュバント。
- 請求項11に記載されるヒトパピローマワクチンの調製方法であって、下記工程:
a.ヒトパピローマウイルスの主要キャプシドタンパク質をコードする遺伝子の合成、
b.ヒトパピローマウイルスの主要キャプシドタンパク質をコードする遺伝子のための発現ベクターの構築、
c.前記ヒトパピローマウイルスのタンパク質の形質転換された遺伝子の高コピー数を有するクローンの選択、
d.前記ヒトパピローマウイルスのタンパク質の形質転換された遺伝子の発現分析、
e.前記ヒトパピローマウイルスのタンパク質の遺伝子によりコードされるタンパク質の精製、
f.前記ヒトパピローマウイルスのタンパク質のVLPのバルク溶液の調製、
g.宿主細胞における前記タンパク質の特徴付け、
h.前記ヒトパピローマウイルスのタンパク質を含むワクチンの調製、
を包含する方法。 - 前記宿主細胞が、酵母細胞、好ましくはP.パストリスである、請求項16に記載されるヒトパピローマワクチンの調製方法。
- 単一又は異なった血清型のHPV L1である、請求項1〜17の何れか1項に記載の主要キャプシドタンパク質。
- HPV 16 L1、HPV 18 L1、HPV 6 L1、HPV 11 L1、HPV 31 L1、HPV 33 L1、HPV 45 L1、HPV 52 L1、HPV 58 L1、及びそれらの組み合わせ、好ましくはHPV 16 L1、HPV 18 L1、HPV 6 L1、HPV 11 L1、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項18に記載のHPV L1タンパク質。
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