JP2017527533A - 腫瘍形成を抑制するディコップ2(Dickkopf2)(Dkk2)阻害 - Google Patents
腫瘍形成を抑制するディコップ2(Dickkopf2)(Dkk2)阻害 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、35U.S.C.119条(e)に基づいて、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2014年7月3日に出願された米国特許仮出願第62/020,684号に係る優先権を主張する。
本発明は米国立衛生研究所によって付与された助成金CA132317に基づいて政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
癌は世界的に重大な健康問題である。世界中で毎年数千万人が癌と診断され、最終的に患者の半分以上が癌で死亡する。米国では全男性の約半分、全女性の1/3が生涯のある時点で癌と診断され、4人に1人が癌で死亡する(Jemal et al., CA Cancer J. Clin., 2002, 52:23-47; Howlader et al., SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute)。最もよく確認されるヒト癌には、臓器および実質組織から生じた癌、例えば、結腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、および子宮内膜癌が含まれる。西半球では20人に1人が結腸癌に罹患する(Henderson, Nature Cell Biology, 2000, 2(9): p.653-60)。世界中で毎年100万人の新規患者が結腸癌と診断され、その半分がこの疾患のために死亡する(Liu et al., Cell, 2002, 108(6): p.837-47)。
本発明は、ディコップ2(DKK2)の阻害によって、ニュートラルキラー(neutral killer)(NK)細胞およびCD8+細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を含む免疫エフェクター細胞の細胞傷害活性の増大、腫瘍細胞アポトーシスの増大し、腫瘍血管新生の減少に付随して腫瘍形成が抑制されるという思いもよらない発見に関する。従って、本明細書に記載の様々な態様において、本発明の方法は、有効量のDKK2遺伝子枯渇物質を患者に投与する段階によって癌を処置する方法、対象において抗腫瘍免疫を提供するための方法、対象において細胞集団または組織に対する免疫エフェクター細胞性免疫応答を刺激する方法に関する。さらに、本発明は、癌または癌を発症する素因を診断する方法、および癌を処置するための免疫療法処置の使用を決定するための方法を含む。さらに、本発明は、癌を処置するための薬学的組成物、ならびに上記の方法を実施するためのキットを包含する。
特に定義のない限り、本明細書において用いられる技術用語および科学用語は全て、本発明が属する当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様のまたは等価な任意の方法および材料を、本発明を試験するための実施において使用することができるが、好ましい方法および材料を本明細書において説明する。本発明を説明およびクレームする際に、以下の専門用語を使用する。
免疫系は活性化と抑制との間でバランスが保たれている。免疫監視から逃れることは、腫瘍が形成する必要条件の1つである。腫瘍が免疫監視から逃れる手法の1つは、多量の免疫抑制分子を産生することである。何年にもわたって、ますます多くの免疫抑制分子および免疫抑制機構が同定されている。これらの免疫抑制分子の中和が様々な悪性腫瘍を処置するのに有効であることが示されている。
本発明は、それを必要とする対象において癌を処置する方法であって、薬学的に許容される担体中の有効量のDKK2)遺伝子枯渇物質を対象に投与する工程を含む、方法に関する。「DKK2遺伝子枯渇物質」という用語は、DKK2発現を阻害するもしくは低下させるか、または細胞、組織、もしくは体液におけるDKK2活性を阻害するもしくは低下させる任意の作用物質を意味する。
一態様において、枯渇物質は低分子干渉RNA(siRNA)である。siRNAは、関心対象の遺伝子またはポリヌクレオチドに対してターゲティングされた一組のヌクレオチドを含むRNA分子である。本明細書で使用する「siRNA」という用語は、(i)二本鎖RNAポリヌクレオチド、(ii)一本鎖ポリヌクレオチド、および(iii)このようなポリヌクレオチドの中に1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のヌクレオチド変化または置換がある、(i)または(ii)いずれかのポリヌクレオチドを含むが、これに限定されない全ての形態のsiRNAを包含する。siRNAおよび遺伝子発現を阻害するための、その使用は当技術分野において周知である(Elbashir et al., Nature, 2001, 411 (6836): 494-988)。本発明では、siRNAは、DKK2などの関心対象の遺伝子の発現および/または活性を妨害することができる。
さらなる態様において、枯渇物質はボザイムである。リボザイムおよび遺伝子発現を阻害するための、その使用も当技術分野において周知である(Cech et al., 1992, J. Biol. Chem. 267: 17479-17482; Hampel et al., 1989, Biochemistry 28:4929-4933; Eckstein et al., 国際公開公報番号WO92/07065; Altaian et al., 米国特許第5,168,053号)。リボザイムは、DNA制限エンドヌクレアーゼと同様に他の一本鎖RNAを特異的に切断する能力を有するRNA分子である。これらのRNAをコードするヌクレオチド配列を改変することによって、RNA分子中の特定のヌクレオチド配列を認識し、切断するように分子を操作することができる(Cech, 1988, J. Amer. Med. Assn. 260:3030)。このアプローチの主な利点は、リボザイムが配列特異的であるということである。2つの基本的なタイプのリボザイム、すなわち、テトラヒメナ(tetrahymena)型(Hasselhoff, 1988, Nature 334:585)およびハンマーヘッド型がある。テトラヒメナ型リボザイムは長さが4塩基の配列を認識するのに対して、ハンマーヘッド型リボザイムは長さが11〜18塩基の塩基配列を認識する。配列が長ければ長いほど、その配列が標的mRNA種にしか生じない可能性が大きくなる。その結果、特定のmRNA種を不活化する場合、テトラヒメナ型リボザイムよりもハンマーヘッド型リボザイムの方が好ましく、18塩基の認識配列の方が、様々な無関係のmRNA分子の中でランダムに生じる可能性がある短い認識配列より好ましい。関心対象の遺伝子(すなわち、DKK2)の発現を阻害するのに有用なリボザイムは、望ましい遺伝子のmRNA配列に相補的な標的配列を基本リボザイム構造に取り入れることによって設計される可能性がある。関心対象の遺伝子を標的とするリボザイムは、市販の試薬(Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA)を用いて合成されてもよいか、またはリボザイムをコードするDNAから遺伝子発現されてもよい。
別の態様において、枯渇物質はアンチセンス核酸配列である。アンチセンス分子および遺伝子発現を阻害するための、その使用は当技術分野において周知である(Cohen, 1989, Oligodeoxyribonucleotides, Antisense Inhibitors of Gene Expression, CRC Press)。アンチセンス核酸は、この用語が本明細書の他の場所で定義されるように、特定のmRNA分子の少なくとも一部と相補的なDNA分子またはRNA分子である(Weintraub, 1990, Scientific American 262:40)。細胞内で、アンチセンス核酸は、対応するmRNAにハイブリダイズし、二本鎖分子を形成し、それによって、遺伝子の翻訳を阻害する。アンチセンス分子は、Inoue, 1993、米国特許第5,190,931号に開示されるアンチセンス分子をコードするDNAを用いて、遺伝子発現を介して細胞に供給されてもよい。または、アンチセンス分子は合成により作製され、次いで、細胞に供給されてもよい。約10〜約30個のアンチセンスオリゴマーが簡単に合成され、標的細胞に導入されるので好ましい。本発明により意図される合成アンチセンス分子には、非改変オリゴヌクレオチドと比較して生物学的活性が改善された、当技術分野において公知のオリゴヌクレオチド誘導体(米国特許第5,023,243号)が含まれる。
ヒトLRP5の3番目のYWTD反復ドメインのβ-プロペラ構造の上部空洞に位置する、いくつかのアミノ酸残基が、DKK結合と、DKKを介したWnt拮抗作用に重要なことは当技術分野において周知である(Zhang et al., Mol Cell Biol. 2004;24:4677-4684)(図12)。本発明の一態様において、この空洞に結合し、DKKとLRP5/6との相互作用を破壊することができる低分子はDKK2阻害物質として働く。特定の態様において、DKK2阻害物質は、DKK結合に関与することが当技術分野において公知のLRP5の任意のアミノ酸残基と類似した任意の低分子である。これらの残基の非限定的な例は、Glu721、Trp863、Tyr719、Arg764、Asp887、Phe888、Gly781、Trp780、およびMet890である(Zhang et al., Mol Cell Biol. 2004;24:4677-4684)。さらなる態様において、DKK2阻害物質として働く低分子は、ガロシアニン化合物(例えば、IIC8およびIIIC3)(Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109: 11402-7)である。
本発明は、抗DKK2抗体を含む組成物を使用することを意図する。一態様において、該抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、および抗体の生物学的に活性な断片、ならびにそれらの任意の組み合わせより選択される抗体を含む。特定の態様において、合成抗体、例えば、抗体YAL008-1-5F8(DKK2のN末端に位置しDKK2のN末端に位置する
、SEQ ID NO:1である抗原ペプチド配列を使用)、抗体YAL008-5-1A10(DKK2の第2のCysリッチドメインに位置する
、SEQ ID NO:5である抗原ペプチド配列を使用)、および抗体YAL008-7-1A10(DKK2の第2のCysリッチドメインに位置する
、SEQ ID NO:7である抗原ペプチド配列を使用)(図11および12)は、AbMax Biotechnology Co. Ltd.(China)によって生成される。さらなる態様において、コンジュゲーションのためにシステイン(「C」)が抗原ペプチドの3'末端に付加される。
本明細書に記載の方法において同定された化合物は、癌を処置するのに有用な少なくとも1種類のさらなる化合物と組み合わされた場合でも本発明の方法において有用である場合がある。さらなる化合物は、本明細書において同定された化合物、または癌の症状および/もしくは転移を処置すること、阻止すること、もしくは減少させることが公知である化合物、例えば、市販の化合物を含んでもよい。
本発明は、本発明の方法において使用するためのDKK2枯渇物質を含む薬学的組成物の使用を想定する。
投与のレジメンは、有効量を構成するものに提供を及ぼす可能性がある。例えば、治療用製剤は、癌に関連する外科的介入の前もしくは後に、または患者が癌と診断された直後に患者に投与されてもよい。さらに、いくつかの分割投与量ならびに時間をずらした(staggered)投与量が毎日または連続して投与されてもよいか、または、用量は連続注入されてももしくは大量瞬時投与されてもよい。さらに、治療状況または予防状況の切迫した要件により示されるように、治療用製剤の投与量は比例して増加または減少されてもよい。
当業者は、投与のために複数の経路を使用することができるが、特定の経路が別の経路よりも速やかでかつ効果的な反応を提供できることを認める。
本発明の薬学的組成物の徐放製剤または持続放出製剤は従来技術を用いて作製することができる。場合によっては、使用される剤形は、様々な比率で望ましい放出プロファイルをもたらすようにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはマイクロスフェア、またはそれらの組み合わせなどを用いて、剤形中の1種類または複数種の活性成分がゆっくりと放出されるもの、または徐放されるものとして提供することができる。本明細書に記載の徐放製剤を含む、当業者に公知の適切な徐放製剤は、本発明の薬学的組成物と使用するために容易に選択することができる。従って、徐放に合わせられた、経口投与に適した単回単位剤形、例えば、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットは本発明に包含される。
一態様において、本発明は、有効量のDKK2抗体またはその断片を薬学的に許容される担体と共に対象に投与する段階によって、抗腫瘍免疫を提供するための方法およびT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法を含む。
血管新生は、成長および発生においてならびに創傷治癒および肉芽組織形成において正常かつ極めて必要なプロセスである。血管新生の正常な調節は、血管の形成を誘導する因子と、このプロセスを休止させるまたは阻害する因子との微妙なバランスによって決定される。このバランスが破壊された場合に、通常、血管形成を増大させる病理学的血管新生という結果になる。病理学的血管新生は癌ならびに様々な虚血性疾患および炎症性疾患(例えば、心血管疾患)の顕著な特徴である。腫瘍は、血液が供給されないと、ある特定のサイズを超えて成長することも広がることもできないので、腫瘍血管新生を遮断することは抗癌療法における効果的なアプローチである。また、抗血管新生剤とも呼ばれる血管新生阻害物質の使用も、虚血性疾患および炎症性疾患の処置に関連するものとして当技術分野において公知である。本発明の一態様において、DKK2枯渇物質は、癌の成長を阻止するかまたは遅らせる血管新生成阻害物質である。別の態様において、DKK2枯渇物質は、虚血性疾患および炎症性疾患を予防または処置する抗血管新生剤である。炎症性疾患の非限定的な例は心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、および慢性関節リウマチである。
一態様において、本発明は、対象において癌または癌もしくは転移を発症する素因を診断する方法に関する。該方法は、対象に由来する生物学的試料におけるDKK2遺伝子の発現レベルを判定する工程を含み、正常対照DKK2発現のレベルと比較した場合のDKK2の発現レベルの増大が、対象が癌を有しているかまたは癌もしくは転移を発症する素因を有しているという指標である。
本発明の方法は、対象に由来する生物学的試料におけるDKK2発現の測定量と、DKK2発現の対照量(すなわち、参照)を比較する工程を含む。
DKK2発現のレベルを判定するために当業者に公知の任意の方法を使用することができる。例えば、マイクロアレイを使用することができる。マイクロアレイは当技術分野において公知であり、配列の点で遺伝子産物(例えば、mRNA、ポリペプチド、その断片など)と一致するプローブを既知の位置に特異的にハイブリダイズまたは結合させることができる表面からなる。関心対象の少なくとも1つの遺伝子を検出するために、ハイブリダイゼーション試料は、試験試料を少なくとも1つの核酸プローブと接触させることによって形成される。DKK2を検出するための好ましいプローブは、DKK2 mRNAにハイブリダイズすることができる標識核酸プローブである。核酸プローブは、例えば、完全長核酸分子またはその一部、例えば、長さが少なくとも10、15、もしくは20ヌクレオチドであり、ストリンジェントな条件下で適切な標的と特異的にハイブリダイズするのに十分なオリゴヌクレオチドでもよい。ハイブリダイゼーション試料は、核酸プローブが関心対象の標的に特異的にハイブリダイズするのに十分な条件下で維持される。特異的ハイブリダイゼーションは、適宜、高ストリンジェンシー条件下または中程度のストリンジェンシー条件下で行うことができる。好ましい態様において、特異的ハイブリダイゼーションのためのハイブリダイゼーション条件は高ストリンジェンシーである。次いで、特異的ハイブリダイゼーションが存在すれば、標準的な方法を用いて検出される。核酸プローブと、試験試料中の遺伝子との間に特異的ハイブリダイゼーションが起これば、核酸プローブに存在する配列は対象のmRNAにも存在する。複数の核酸プローブも使用することができる。スキャナーによって検出されたハイブリダイゼーション強度データは自動的に取得され、Affymetrix Microarray Suite(MASS)ソフトウェアによって処理される。150の標的強度を用いた発現レベルに対して生データが基準化される。少数の異なる遺伝子のmRNA発現プロファイルを測定する代わりの方法は、例えば、古典的なTaqMan(登録商標)Gene Expression AssaysまたはTaqMan(登録商標)Low Density Arrayマイクロ流体カード(micro fluidic card)(Applied Biosystems)のいずれかによる方法である。特に、本発明は好ましくはqPCRシステムを用いる。非限定的な例には、Bio-rad (Berkley, California)から市販されているPrimePCRPathways(登録商標)などの市販のキットが含まれる。
本発明は、少なくともDKK2の検出に有用な、標識された(例えば、フルオレサー(fluorescer)、クエンチャーなど)、または標識されていない、一組の好ましい抗体を含む。
からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含むDKK2エピトープを標的とする中和DKK2抗体を含む。一部の態様において、プローブセットのパネルは、DKK2レベルを検出し、癌診断または癌もしくは転移を発症する素因に関する情報を提供するように設計される。プローブセットは、特定のゲノムにおいて可能な限り多くのペプチドを検出することを目的としたプローブセットより小さく、かつ安価であるので特に有用である。本発明において、プローブセットは、癌遺伝子に関する情報を提供するポリペプチドの検出を対象にしている。プローブセットはまた、癌に関する情報を提供しないペプチドを検出する多数または少数のプローブを含んでもよい。このようなプローブは対照として、および基準化のために有用である(例えば、スパイクイン(spiked-in)マーカー)。プローブセットは乾燥した混合物でもよいか、または溶解した混合物でもよい。一部の態様において、プローブセットを固体支持体に取り付けて、プローブアレイを形成することができる。プローブは、抗体、または核酸(例えば、DNA、RNA、DNAおよびRNAの化学修飾型)、LNA(ロックド核酸)、またはPNA(ペプチド核酸)、または関心対象のペプチド配列もしくは核酸配列と特異的に相互作用することができる他の任意のポリマー化合物でもよい。
APCMin/+マウス(APCと名付けた)およびAPCMin/+DKK2-/-(APCKO)マウスを、特定の病原体が存在しない動物施設に収容した。DKK2の非存在下では、腫瘍数が少なくなり、サイズが小さくなったことで示されるように、腫瘍進行は有意に遅くなった(図1Aおよび図1B)。これに応じて、腫瘍によって誘導される異常、例えば、巨脾腫、胸腺萎縮、およびリンパ球減少症(You, S., et al., Int J Exp Pathol, 2006. 87(3): p.227-36)がAPCKOマウスでは有意に小さくなった。この現象は、高脂肪飼料および低脂肪飼料を与えた雄マウスおよび雌マウスの群において見られ、一貫性のある結果が得られた。まとめると、これらのデータから、DKK2の非存在下では結腸癌進行は有意に遅くなることが強く示唆される。いくつかの研究がDKK2を腫瘍細胞増殖の増大または減少と結び付けているので(Hirata, H., et al., Clin Cancer Res, 2009. 15(18): p.5678-87; Hauer, K., et al., Cancer Res, 2013. 73(2): p.967-77)、増殖を促進する潜在的な関与についてDKK2を試験した。この調査では、マウス結腸癌MC38細胞(Mayo Clinic)を24時間後に組換えDKK2(rDKK2)で処理し、次いで、細胞増殖に対する効果を、ATPliteキット(PerkinElmer)および血球計算器の両方を用いて測定した(図2)。データから、rDKK2はMC38細胞の増殖に影響を及ぼさないことが分かる。DKK2をDKK2中和抗体で中和してもMC38増殖は変化しなかった(示さず)。細胞増殖に関連するタンパク質であるKi67発現を対象にしたAPCマウスおよびAPCKOマウスの組織学的分析でも、腫瘍または正常領域の増殖に有意差は示されなかった。
DKK2発現が正しい抗腫瘍免疫応答を与えるように腫瘍微小環境を変えることができるかどうか試験するために、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のレベルおよび抗腫瘍活性を分析した。APCマウスは、その腫瘍の性質のために、腫瘍領域を研究し、隣接する正常領域と比較するユニークな機会を与える。CD4のレベル、活性化マーカーおよびサイトカイン産生(IL-2、IFNg、TNFa、CD25、CD69、FoxP3)、細胞ならびにMDSCのいくつかの抑制特性(アルギナーゼおよびiNOS機能)の測定を含む分析からAPCマウス対APCKOマウスの差は示されなかった。パイエル板(PP)、脾臓、腸間膜リンパ節(MLN)、固有層、胸腺、および骨髄などの他の臓器も分析し、有意差は観察されなかった。
DKK2は腸上皮細胞において発現していることが以前に報告された(Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(28): p.11402-7)。DKK2が免疫/造血細胞ではなく腸上皮細胞において発現していることが、PP由来のCD8+活性低下の主な原因の一つである可能性があるかどうか判定するために、以下の2つの実験を行った。
DKK2は分泌され、腫瘍量を減少させるために抗体(Ab)でターゲティングするのに適した候補である。DKK2は眼瞼の発生に重要であるが(Gage et al., Dev Biol, 2008. 317(1): p.310-24)、成獣マウスにおいて重要な機能があることは公知ではない。本発明は、開発された3つの新規のAbクローン(YAL008-1-5F8、YAL008-5-1A10、およびYAL008-71A10;図11)を開示する。これらのAbクローンはDKK2に対して高い特異性があるが、DKK1に対して特異性がなく(図8A)、DKK2を中和し、DKK2のWntアンタゴニスト機能を阻害する(図8B)。予備試験では、APCマウス(8週齢)にYAL008-1-5F8、YAL008-5-1A10、YAL008-71A10、またはIgGを腹腔内注射した。8週間後に腸腫瘍を評価した。a-Dkk2 abで処置したマウスの腫瘍数および腫瘍体積が有意に減少したことと、腫瘍によって誘導される免疫異常が少なくなったことが観察された(図9Aおよび図9B)。この処置は体重にほとんど影響を及ぼさなかった。このことから、この処置は重大な副作用を誘導しない可能性があることが示唆される(図9C)。結果から、結腸癌マウスモデルにおいてDKK2全体が欠失すると腫瘍/ポリープが有意に小さくなることが分かる。これは、これらのマウスのPP CD8+細胞におけるgzmb発現の増大と同時に起きる(図10)。まとめると、これらの結果は、DKK2を標的としかつ中和することができ、かつと、APCマウスにおける腫瘍量を減少できる、機能的な抗体(Ab)が開発されたことが証明し、DKK2ターゲティングの治療用途の主な証拠となっている。このgzmb発現の差は、APCKOマウスにおいて腫瘍/ポリープ量を減少させる重要な主因の一つである。従って、本明細書において提示したデータは腸/結腸癌の進行におけるDKK2の重要な役割を強調している。
MC38細胞はC57BLマウスのマウス結腸癌に由来し、免疫応答性WT C57BLマウスに移植されると非常に速く進行する。従って、この異種移植片モデルは、高悪性度の進行性腫瘍モデルに代わる良い手段として役立つ。これを用いて、進行癌を処置するa-Dkk2 Abの治療能力を試験することができる。ある研究では、C57BLマウス(n=5/群)にMC38細胞を移植した。6日後に、マウスを、腹腔内(IP)経路を介して、8mg/kgのマウスIgGまたはa-Dkk2 Ab(YAL008-1-5F8)で処置した。図13Aは、YAL008-1-5F8が腫瘍成長を有意に阻害することを示す。腫瘍切片の免疫染色から、YAL008-1-5F8は腫瘍細胞アポトーシスおよびグランザイムB陽性細胞を増大させることが明らかになる(図13B)。重要なことに、これらの移植腫瘍に浸潤した白血球のフローサイトメトリー分析から、CD45、NK、CD8+、骨髄系細胞、またはCD4の数に差が無いことが分かったが、YAL008-1-5F8で処置すると、グランザイムB陽性NK細胞およびCD8+細胞を含むグランザイムB陽性CD45陽性白血球が有意に増大した(図14)。これらの結果は、DKK2を中和すると、エフェクター免疫細胞の調節を伴う機構を介して腫瘍形成が抑制される遺伝子モデル研究と一致する。
APCマウスは最も確立しているマウスモデルの1つであるが、そのポリープは、めったに癌腫に変わることはない。ポリープだけでなく腫瘍を発症する、さらに強い発癌性変異をもつ結腸癌モデルにおいてDKK2ターゲティングを研究するために、いくつかのマウス系統:C57BL/6APCtm1TyJ/Jマウス、B6.129S4-Krastm4Tyj/Jマウス、およびビリン-CreER2マウスを交配する。5週齢でタモキシフェンを注射する。9週間の時点で18週間まで72時間ごとに、3つのマウス群(n=5)を200ugのYAL008-1-5F8/YAL008-5-1A10/IgGで処置する。
200ugのYAL008-1-5F8、YAL008-5-1A10、またはIgGを用いて、購入した16週齢APCマウス(完全に発症したポリープ/腫瘍)に対して5週間、72時間ごとに処置を行う。エンドポイント日に、前の実施例7で述べたようにデータを収集する。a-DKK2 Abで処置したマウスの腫瘍量(数および体積)の有意な減少が観察されるはずである。これらのPP CD8細胞において高レベルのgzmbも検出されるはずである。
腫瘍形成における、腫瘍により生成されたDKK2の役割を調べるために、一方のマウス群にDKK2-shRNA-MC38細胞を注射し、他方のマウス群に対照-ShRNA-MC38細胞を注射する。DKK2 shRNAによってDKK2発現は半分を超えて低下する(図17、左パネル)。移植片モデルにおける腫瘍形成はDKK2-shRNA-MC38細胞の方が対照-ShRNA-MC38細胞より有意に遅くなる(図17、真ん中のパネル)。重要なことに、DKK2-shRNA-MC38細胞を移植した腫瘍ではグランザイムB陽性細胞およびアポトーシス細胞が増大している(図17、右パネル)。
本明細書に記載の結果から、APCKOマウスおよびYAL008-1-5F8で処置したAPCマウスにおいて腫瘍量が著しく減少したことには、APCKOマウスの腫瘍およびYAL008-1-5F8で処置したマウスのPPにおける高レベルのgzmb発現が伴ったことが以前に分かっている。腫瘍があまり誘導されなかったので、T細胞がこのような現象を担っているのかどうか、または多量のgzmbが検出されるのかどうか調べるために、抑制T細胞が無いマウスを使用する。Rag2欠損マウスをAPCマウスと交配する。T/B細胞ノックアウトAPCマウス(n=5)をYAL008-1-5F8またはIgGで8週間、処置する。エンドポイント日に、マウスを安楽死させ、腫瘍量を研究する。これらの2つの群の腫瘍量に有意差は検出されないはずである。従って、DKK2の欠如は、腸腫瘍に浸潤し、癌細胞を死滅させるT細胞における多量のgzmb発現の原因となる。
DKK2がT細胞のgzmb発現に直接影響を及ぼしているのかどうか、またはその発現を調節する他の細胞/因子に影響を及ぼしているのかどうか分かっていることは重要である。この問題を研究するために、ナイーブCD8+T細胞を脾臓、MLN、iel、およびPPから単離する。これらの細胞を、培地中にrDKK2およびrWnt3aを含むかまたはrDKK2およびrWnt3aを含まないCD3/CD28コーティングプレートにおいてインキュベートする。初期段階活性化に相当する48時間後と、中期段階活性化に相当する72時間後に、試料を収集し、FACSでgzmb発現について分析する。長期インキュベーションでrDKK2が生理活性を失うので、48時間で、さらなる用量のrDKK2をウェルに投与する。rDKK2を培地に添加したら、gzmb発現の減少が検出されるはずである。このことは、DKK2がgzmb発現に直接影響を及ぼしているという考えを裏付けている。
CD8細胞におけるgzmb発現の増大は、その細胞傷害能力および抗腫瘍特性と強い相関関係がある。本発明を含むいくつかの研究から、ielは実際に結腸癌細胞を死滅できることが分かっている(Arvonen et al., Clin Exp Rheumatol, 2010, 28(1): p.128-34; Ebert Immunology, 2009. 127(2): p.206-15; Di Sabatino et al. Gut, 2006, 55(4): p.469-77; Lundqvist et al., J Immunol, 1996. 157(5): p.1926-34; Melgar et al., Immunology, 2002. 106(4): p.476-85およびNussler et al., Langenbecks Arch Surg, 2000. 385(3): p.218-24)。今までに、本明細書において開示された結果から、APCKOのCD8+Tilにおいてgzmb発現が特に上昇しており、これらの細胞の供給源は腸の上皮内リンパ球である可能性があることが分かっている。これらの細胞の表現型は、高度なgzmb+であり、CD69+ 95%超であるのでielの表現型と一致し、かなりのCD4+CD8+集団(活性化CD4+ielの顕著な特徴)が観察された(Pahar et al., Eur J Immunol, 2006. 36(3): p.583-92)。
11週齢のAPC/APCKOマウスおよびAPC/APC-V-KOマウスに由来するCD8+ielのCTL活性を比較するために、これらをFACSで選別する。マウスは年齢/性別が一致する同じカゴの同腹子である。本明細書中の実施例11において前述したようにこの実験を行う。APCKOマウスまたはAPC-V-KOマウスのielの高い細胞傷害能が検出されるはずである。24週齢APC/APCKOマウスおよびAPC/APC-V-KOマウスのTil CD8を用いた同様の実験も行う。この実験では、腸腫瘍を注意深く収集し、消化した後に、FACSでCD8細胞を選別する。腫瘍は非常に小さいので、1群につき2匹のマウスをプールする。この実験のために、5:1のE:T比を用いる。
多くの研究がWntシグナル伝達をT細胞機能と結び付けており、記憶細胞におけるWntシグナル伝達に特に注目すべきものである(Xue and Zhao Ann N Y Acad Sci, 2012. 1247: p.16-33; Jeannet et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(21): p.9777-82; Barker et al., Adv Cancer Res, 2000. 77: p.1-24およびZhou et al., Immunity, 2010. 33(2): p.229-40)。DKK2のWntアンタゴニスト特性はgzmbの下方制御を担っている可能性がある。gzmb発現の調節におけるWntの役割を調べるために、LRP5/6 KOマウスに由来するナイーブ胸腺CD8+T細胞を、ビーズを用いて選別し、Wntシグナル伝達が無い細胞を選択する。次いで、細胞をCFSEで標識し、11週齢のAPCマウスおよびAPC-v-KOマウス(同じカゴの仲間/同腹子)にi.v.注射する。以前の結果から、PPに移動した、注射したナイーブ細胞は、注射して24〜96時間後にgzmbを産生し始めることが分かっているので、48時間後にPPを収集し、CFSE+細胞におけるgzmbのレベルをFACSで測定する。LRP5/6 KO T細胞はWntリガンドに応答することができないので、APC/APC-v-KOマウスにおいてgzmb発現の差を示さないはずである。従って、本明細書において提示した結果から、CD8+細胞におけるgzmb発現のDKK2低下はWntシグナル伝達が阻害されたことに起因する可能性があることが証明されるはずである。
本発明は結腸癌におけるDKK2の役割を開示する。本明細書において提示したデータは、結腸癌の促進におけるDKK2の重大な、かつ認められていない役割に関する強力な、かつ説得力のある論拠を提供する。さらに、本発明に示したように、gzmb調節におけるDKK2の役割も全く予想外のことである。従って、結腸癌におけるDKK2発現の調節は患者に新たな治療選択肢を提供する道を開く。APC/APCKOマウスへの様々なノックアウトT細胞の養子移入と、腫瘍量を研究するための老化が進んでいるAPC/APC-V-KOマウスの使用を含む、いくつかの実験が進められている。DKK2中和は腫瘍発達を停止させるように見えないが、TILにおいてgzmb発現を増大させる可能性があるという事実があるために、100%有効ではなかった癌ワクチンまたは他の免疫療法を改善するための優れたツールとなる。本発明において示したように、結腸癌処置におけるMUC1ワクチンおよびPD-1ターゲティングを改善するなど癌免疫療法を改善するには、DKK2に対する抗体を使用することが理想的である。
マウスLLC肺癌細胞をC57BLマウスに移植し、抗DKK2抗体(YAL008-1-5F8)で処置した。この抗体は、グランザイムB陽性細胞およびアポトーシス腫瘍細胞の増大を伴って腫瘍形成を抑制した(図19)。
ヒトNK細胞株NK-92および脾臓由来初代マウスNK細胞およびMC38移植腫瘍を、DKK2、Wnt3a、Wnt5A、およびDKK1の組換えタンパク質の存在下または非存在下で、ならびにWnt阻害物質(LGK-974を含む)およびGSK阻害物質(CHIR99021を含む)の存在下または非存在下でグランザイム発現および細胞傷害活性について試験した。このように、DKK2およびWntによるNK細胞活性化の調節を評価することができる。
C57BLマウス(n=5/群)にLLC細胞またはMC38細胞を移植した。6日後に、16mg(8mg/抗体)/kgのマウスIgG、a-Dkk2抗体(YAL008-1-5F8)および/またはPD-1抗体を用いて腹腔内(IP)経路を介してマウスを処置した。腫瘍形成に対するYAL-008-1-5F8の効果をPD-1抗体と比較した(Cancer Res. 2005 Feb 1;65(3): 1089-96)。LLC同種異系移植片肺腫瘍モデルでは、腫瘍妨害に対するYAL-008-1-5F8の効果はPD-1抗体の効果とほぼ同じであり、YAL-008-1-5F8抗体およびPD-1抗体の組み合わせはPD-1抗体単独より大きな腫瘍進行抑制を示した(図20A)。マウス生存率に対するYAL-008-1-5F8の効果はPD-1抗体の効果とほぼ同じであり、YAL-008-1-5F8抗体およびPD-1抗体の組み合わせはPD-1抗体単独の使用と比べて生存率を増加させた(図20B)。図20Cは、単独で投与された場合の、または他の抗体と組み合わせて投与された場合の、MC38結腸癌モデルにおける腫瘍形成に対するYAL-008-1-5F8の比較効果を図示する。このMC38モデルではPD-1抗体は腫瘍形成に有意な効果を示さなかった。
Claims (66)
- それを必要とする対象において癌を処置する方法であって、薬学的に許容される担体中の有効量のディコップ2(Dickkopf2)(DKK2)遺伝子枯渇物質(depleting agent)を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記癌が、腺腫様大腸ポリポーシス(adenomatosis polyposis coli)(APC)変異を発現する細胞を含む腫瘍を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記DKK2枯渇物質が、DKK2抗体、siRNA、リボザイム、アンチセンス分子、アプタマー、ペプチドミメティック(peptidomimetic)、低分子、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記DKK2枯渇物質が中和活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記DKK2抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物学的に活性な断片、抗体模倣物、およびそれらの任意の組み合わせを含む群より選択される抗体を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記DKK2抗体が、SEQ ID NO:1、5、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含むDDK2中和エピトープを標的とする、請求項3に記載の方法。
- 前記DKK2抗体が、YAL008-5-1A10(SEQ ID NO:8および9)、YAL008-7-1A10(SEQ ID NO:12および13)、ならびにYAL008-1-5F8(SEQ ID NO:10および11)からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む合成抗体である、請求項3に記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項1に記載の方法。
- 化学療法剤、抗細胞増殖物質、免疫療法剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるさらなる作用物質を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記さらなる作用物質がプログラム細胞死1(programmed cell death 1)(PD-1)抗体である、請求項10に記載の方法。
- 前記DKK2枯渇物質および前記さらなる作用物質が前記対象に同時投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記DKK2枯渇物質および前記さらなる作用物質が前記対象に同時処方および同時投与される、請求項10に記載の方法。
- 投与経路が、吸入、経口、直腸、腟、非経口、局部的、経皮、肺、鼻腔内、頬側、眼、くも膜下腔内、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- それを必要とする対象において血管新生を処置するかまたは減少させる方法であって、薬学的に許容される担体中の有効量のディコップ2(DKK2)遺伝子枯渇物質を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記血管新生が、癌に関連した腫瘍血管新生である、請求項15に記載の方法。
- 前記血管新生が、虚血性疾患および炎症性疾患に関連した病理学的血管新生である、請求項15に記載の方法。
- 前記血管新生が心血管疾患に関連する、請求項15に記載の方法。
- 前記癌が、腺腫様大腸ポリポーシス(APC)変異を発現する細胞を含む腫瘍を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記DKK2枯渇物質が、DKK2抗体、siRNA、リボザイム、アンチセンス分子、アプタマー、ペプチドミメティック、低分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記DKK2枯渇物質が中和活性を有する、請求項15に記載の方法。
- 前記DKK2抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物学的に活性な断片、抗体模倣物、およびそれらの任意の組み合わせを含む群より選択される抗体を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記DKK2抗体が、SEQ ID NO:1、5、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含むDKK2中和エピトープを標的とする、請求項22に記載の方法。
- 前記DKK2抗体が、YAL008-5-1A10(SEQ ID NO:8および9)、YAL008-1-5F8(SEQ ID NO:10および11)、ならびにYAL008-7-1A10(SEQ ID NO:12および13)からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む合成抗体である、請求項22に記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項16に記載の方法。
- 化学療法剤、抗細胞増殖物質、免疫療法剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるさらなる作用物質を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記さらなる作用物質がプログラム細胞死1(PD-1)抗体である、請求項27に記載の方法。
- 前記DKK2枯渇物質および前記さらなる作用物質が前記対象に同時投与される、請求項27に記載の方法。
- DKK2枯渇物質および薬学的に許容される担体を含む、対象において癌を処置するための薬学的組成物。
- 前記癌が、腺腫様大腸ポリポーシス(APC)変異を発現する細胞を含む腫瘍を含む、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記DKK2枯渇物質が中和活性を有する、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記DKK2枯渇物質が、DKK2抗体、siRNA、リボザイム、アンチセンス分子、アプタマー、ペプチドミメティック、低分子、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記DKK2抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物学的に活性な断片、抗体模倣物、およびそれらの任意の組み合わせを含む群より選択される抗体を含む、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記DKK2抗体が、SEQ ID NO:1、5、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含むDKK2中和エピトープを標的とする、請求項34に記載の薬学的組成物。
- 前記DKK2抗体が、YAL008-5-1A10(SEQ ID NO:8および9)、YAL008-1-5F8(SEQ ID NO:10および11)、ならびにYAL008-7-1A10(SEQ ID NO:12および13)からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む合成抗体である、請求項34に記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤、抗細胞増殖物質、免疫療法剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるさらなる作用物質を含む、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記さらなる作用物質がプログラム細胞死1(PD-1)抗体である、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が転移性である、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 対象において抗腫瘍免疫を提供するための方法であって、有効量のDKK2抗体またはその断片を薬学的に許容される担体と共に該対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記DKK2抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物学的に活性な断片、抗体模倣物、およびそれらの任意の組み合わせを含む群より選択される抗体を含む、請求項41に記載の方法。
- 化学療法剤、抗細胞増殖物質、免疫療法剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるさらなる作用物質を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記さらなる作用物質がプログラム細胞死1(PD-1)抗体である、請求項43に記載の方法。
- 前記DKK2抗体および前記さらなる作用物質が前記対象に同時投与される、請求項43に記載の方法。
- 対象において細胞集団または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、有効量のディコップ2(DKK2)抗体またはその断片を薬学的に許容される担体と共に該対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記DKK2抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物学的に活性な断片、抗体模倣物、およびそれらの任意の組み合わせを含む群より選択される抗体を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記DKK2抗体が、SEQ ID NO:1、5、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含むDDK2中和エピトープを標的とする、請求項46に記載の方法。
- 前記DKK2抗体が、1A10のアミノ酸配列(SEQ ID NO:9および11)ならびに5F8のアミノ酸配列(SEQ ID NO:13および15)の少なくとも1つを含む合成抗体である、請求項46に記載の方法。
- 前記T細胞媒介性免疫応答がCD8+細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答である、請求項46に記載の方法。
- 対象において癌または癌を発症する素因を診断する方法であって、該対象に由来する生物学的試料におけるDKK2遺伝子の発現レベルを判定する工程を含み、癌を有していない対象に由来する対照生物学的試料におけるDKK2発現のレベルと比較した場合の、該対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルの増大が、癌または癌を発症する素因を対象が有しているという指標であり、かつ、癌または癌を発症する素因が対象において検出された場合にこの対象に対して処置が推奨される、方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルが、正常対照レベルより少なくとも10%高い、請求項51に記載の方法。
- 前記対象に由来する生物学的試料または正常対照に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルが、前記遺伝子のmRNAの検出、該遺伝子によってコードされるタンパク質の検出、および該遺伝子によってコードされるタンパク質の生物学的活性の検出からなる群より選択される方法を用いて判定される、請求項51に記載の方法。
- 以下の段階を含む、それを必要とする対象において癌のための処置の有効性を判定するための方法:該対象に由来する生物学的試料におけるディコップ2(DKK2)遺伝子の発現レベルを判定する工程であって、癌を有していない対象に由来する対照生物学的試料におけるDKK2発現のレベルと比較した場合の、該対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルの増大が、該処置が有効であるという指標である、工程、および、該処置が有効であると判定された場合に該対象に対してさらなる処置を推奨する工程。
- 前記処置が、化学療法、放射線療法、免疫療法、および癌ワクチン療法からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルが、正常対照レベルより少なくとも10%高い、請求項55に記載の方法。
- 前記発現レベルが、前記遺伝子のmRNAの検出、該遺伝子によってコードされるタンパク質の検出、および該遺伝子によってコードされるタンパク質の生物学的活性の検出からなる群より選択される方法によって判定される、請求項55に記載の方法。
- 前記処置が少なくともDKK2枯渇物質を含む、請求項55に記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項1、15、41、47、51、および55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項61に記載の方法。
- SEQ ID NO:1、5、および7からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含むDKK2エピトープを標的とする中和ディコップ2(DKK2)抗体を含む、組成物。
- 対象において癌または癌もしくは転移を発症する素因を診断するためのキットであって、ディコップ2(DKK2)遺伝子のmRNAを検出するための試薬、DKK2タンパク質を検出するための試薬、およびDKK2タンパク質の生物学的活性を検出するための試薬からなる群より選択される試薬を含む、キット。
- 前記試薬が、SEQ ID NO:1、5および7からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含むDKK2エピトープを標的とする中和DKK2抗体を含む、請求項64に記載のキット。
- 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項64に記載のキット。
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