JP2022543347A - ヒト化抗dkk2抗体を使用した組成物および使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
癌は世界的に重大な健康問題である。世界中で毎年数千万人が癌と診断され、最終的に患者の半分以上が癌で死亡する。米国では全男性の約半分、全女性の1/3が生涯のある時点で癌と診断され、4人に1人が癌で死亡する(Jemal et al., CA Cancer J. Clin., 2002, 52:23-47; Howlader et al., SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute)。最もよく確認されるヒト癌には、臓器および実質組織から生じた癌、例えば、結腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、および子宮内膜癌が含まれる。西半球では20人に1人が結腸癌に罹患する(Henderson, Nature Cell Biology, 2000, 2(9): p.653-60)。世界中で毎年100万人の新規患者が結腸癌と診断され、その半分がこの疾患のために死亡する(Liu et al., Cell, 2002, 108(6): p.837-47)。
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a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む。
本発明は、Dickkopf2(DKK2)の阻害によって、ニュートラルキラー(NK)細胞およびCD8+細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を含む免疫エフェクター細胞の細胞傷害活性の増加ならびに腫瘍細胞アポトーシスの増加に付随して腫瘍形成が抑制されるという思いもよらない発見に関する。従って、本明細書に記載の様々な態様において、本発明の方法は、有効量のヒト化抗DKK2抗体を患者に投与することによって癌を処置する方法、対象において抗腫瘍免疫を提供するための方法、対象において細胞集団または組織に対する免疫エフェクター細胞性免疫応答を刺激する方法に関する。さらに、本発明は、癌を診断するまたは癌を発症する素因を診断する方法、および癌を処置するための免疫療法処置の使用を決定するための方法を含む。さらに、本発明は、癌を処置するための薬学的組成物、ならびに上記の方法を実施するためのキットを包含する。
特に定義のない限り、本明細書において用いられる技術用語および科学用語は全て、本発明が属する当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様のまたは等価な任意の方法および材料を、本発明を試験するための実施において使用することができるが、好ましい方法および材料を本明細書において説明する。本発明を説明および特許請求する際に、以下の専門用語を使用する。
免疫系は活性化と抑制との間でバランスが保たれている。免疫監視から逃れることは、腫瘍が形成する必要条件の1つである。腫瘍が免疫監視から逃れる手法の1つは、多量の免疫抑制分子を産生することである。何年にもわたって、ますます多くの免疫抑制分子および免疫抑制機構が同定されている。これらの免疫抑制分子の中和が様々な悪性腫瘍を処置するのに有効であることが示されている。
本発明は、その必要がある対象において癌を処置する方法であって、薬学的に許容される担体中の有効量のヒト化抗DKK2抗体またはその断片を対象に投与する段階を含む、方法に関する。本発明のヒト化抗DKK2抗体は、DKK2発現を阻害するもしくは低下させる、および/または細胞、組織、もしくは体液におけるDKK2活性を阻害するもしくは低下させる。
本発明は、ヒト化抗DKK2抗体を含む組成物を含む。一態様において、ヒト化抗DKK2抗体は、SEQ ID NO:1および2(図1)からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされる。別の態様において、ヒト化抗DKK2抗体は、SEQ ID NO:3および4(図2)からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む。
本明細書に記載の方法において同定された化合物は、癌を処置するのに有用な少なくとも1種類のさらなる化合物と組み合わされた場合でも本発明の方法において有用である場合がある。さらなる化合物は、本明細書において同定された化合物、または癌の症状および/もしくは転移を処置すること、阻止すること、もしくは減少させることが公知である化合物、例えば、市販の化合物を含んでもよい。
本発明は、本発明の方法において使用するための、ヒト化抗DKK2抗体を含む薬学的組成物の使用を想定する。一態様において、この薬学的組成物は、対象において癌を処置するのに有用である。本発明の薬学的組成物は、ヒト化抗Dickkopf2(抗DKK2)抗体またはその断片と薬学的に許容される担体とを含み、ヒト化抗DKK2抗体は、SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、またはSEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む。
投与のレジメンは、有効量を構成するものに提供を及ぼす可能性がある。例えば、治療用製剤は、癌に関連する外科的介入の前もしくは後に、または患者が癌と診断された直後に患者に投与されてもよい。さらに、いくつかの分割投与量ならびに時間をずらした(staggered)投与量が毎日または連続して投与されてもよいか、または、用量は連続注入されてももしくは大量瞬時投与されてもよい。さらに、治療状況または予防状況の切迫した要件により示されるように、治療用製剤の投与量は比例して増加または減少されてもよい。
当業者は、投与のために複数の経路を使用することができるが、特定の経路が別の経路よりも速やかでかつ効果的な反応を提供できることを認める。
本発明の薬学的組成物の徐放製剤または持続放出製剤は従来技術を用いて作製することができる。場合によっては、使用される剤形は、様々な比率で望ましい放出プロファイルをもたらすようにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはマイクロスフェア、またはそれらの組み合わせなどを用いて、剤形中の1種類または複数種の活性成分がゆっくりと放出されるもの、または徐放されるものとして提供することができる。本明細書に記載の徐放製剤を含む、当業者に公知の適切な徐放製剤は、本発明の薬学的組成物と使用するために容易に選択することができる。従って、徐放に合わせられた、経口投与に適した単回単位剤形、例えば、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットは本発明に包含される。
一態様において、本発明は、有効量のヒト化抗DKK2抗体またはその断片を薬学的に許容される担体と共に対象に投与することによって、抗腫瘍免疫を提供するための方法およびT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法を含む。
一態様において、本発明は、対象において癌を診断するまたは癌もしくは転移を発症する素因を診断する方法に関する。該方法は、対象に由来する生物学的試料におけるDKK2遺伝子の発現レベルを判定する段階を含み、正常対照DKK2発現のレベルと比較した場合のDKK2の発現レベルの増加が、対象が癌を有しているかまたは癌もしくは転移を発症する素因を有していることを示す指標である。本明細書に開示されるように、ヒト化抗DKK2抗体は、生物学的試料におけるDKK2の発現レベルを判定する発明の方法において使用される。
本発明の方法は、対象に由来する生物学的試料におけるDKK2発現の測定量と、DKK2発現の対照量(すなわち、参照)を比較する段階を含む。
DKK2発現のレベルを判定するために当業者に公知の任意の方法を使用することができる。例えば、マイクロアレイを使用することができる。マイクロアレイは当技術分野において公知であり、配列の点で遺伝子産物(例えば、mRNA、ポリペプチド、その断片など)と一致するプローブを既知の位置に特異的にハイブリダイズまたは結合させることができる表面からなる。関心対象の少なくとも1つの遺伝子を検出するために、ハイブリダイゼーション試料は、試験試料を少なくとも1つの核酸プローブと接触させることによって形成される。核酸プローブは、例えば、完全長核酸分子またはその一部、例えば、長さが少なくとも10、15、もしくは20ヌクレオチドであり、ストリンジェントな条件下で適切な標的と特異的にハイブリダイズするのに十分なオリゴヌクレオチドでもよい。本発明の場合では、一部の態様において、DKK2を検出するためのプローブは、ヒトDKK2 mRNAまたはその断片にハイブリダイズすることができる標識核酸プローブである。他の態様において、核酸プローブの配列は、SEQ ID NO:1、2および3(図16A~16B)からなる群より選択されるアミノ酸配列の1つまたは断片をコードする核酸配列である。ハイブリダイゼーション試料は、核酸プローブが関心対象の標的に特異的にハイブリダイズするのに十分な条件下で維持される。特異的ハイブリダイゼーションは、適宜、高ストリンジェンシー条件下または中程度のストリンジェンシー条件下で行うことができる。好ましい態様において、特異的ハイブリダイゼーションのためのハイブリダイゼーション条件は高ストリンジェンシーである。次いで、特異的ハイブリダイゼーションが存在すれば、標準的な方法を用いて検出される。核酸プローブと、試験試料中の遺伝子との間に特異的ハイブリダイゼーションが起これば、核酸プローブに存在する配列は対象のmRNAにも存在する。複数の核酸プローブも使用することができる。スキャナーによって検出されたハイブリダイゼーション強度データは自動的に取得され、Affymetrix Microarray Suite(MASS)ソフトウェアによって処理される。150の標的強度を用いた発現レベルに対して生データが基準化される。少数の異なる遺伝子のmRNA発現プロファイルを測定する代わりの方法は、例えば、古典的なTaqMan(登録商標)Gene Expression AssaysまたはTaqMan(登録商標)Low Density Arrayマイクロ流体カード(micro fluidic card)(Applied Biosystems)のいずれかによる方法である。特に、本発明は好ましくはqPCRシステムを用いる。非限定的な例には、Bio-rad (Berkley, California)から市販されているPrimePCRPathways(登録商標)などの市販のキットが含まれる。
本発明は、少なくともDKK2の検出に有用な、標識された(例えば、フルオレサー(fluorescer)、クエンチャーなど)、または標識されていない、一組の好ましい抗体を含む。
図3は、マウス抗DKK2 5F8モノクローナル抗体(5F8 mAb)のアミノ酸配列および核酸配列、(軽鎖(SEQ ID NO:5および6)ならびに重鎖(SEQ ID NO:7および8)を列挙する。
DKK2は分泌型であり、腫瘍量を減らすために抗体(Ab)によって標的化されるのに適した候補である。DKK2に対する特異性が高いマウス抗体クローン(5F8)が以前に開発された。これはDKK2を中和し、そのWntアンタゴニスト機能を阻害する。5F8と同様のCDRを有するヒト化抗体を本明細書中で作製した。本発明のヒト化抗DKK2抗体の核酸配列およびアミノ酸配列を、それぞれ、図1および図2に列挙した。
[本発明1001]
薬学的に許容される担体中の有効量のヒト化抗Dickkopf2(抗DKK2)抗体またはその断片を対象に投与する段階を含む、その必要がある対象において癌を処置する方法であって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
方法。
[本発明1002]
前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記癌が、adenomatosis polyposis coli(APC)変異を発現する細胞を含む腫瘍を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記ヒト化抗DKK2抗体が中和活性を有する、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記ヒト化抗DKK2抗体がDKK2中和エピトープを標的とする、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記癌が転移性である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
化学療法剤、抗細胞増殖物質、免疫療法剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるさらなる作用物質を前記対象に投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記さらなる作用物質が、programmed cell death 1(PD-1)抗体である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記ヒト化抗DKK2抗体および前記さらなる作用物質が、前記対象に同時投与される、本発明1008の方法。
[本発明1011]
前記ヒト化抗DKK2抗体および前記さらなる作用物質が、共製剤化され、かつ前記対象に同時投与される、本発明1008の方法。
[本発明1012]
投与経路が、吸入、経口、直腸、腟、非経口、局部的、経皮、肺、鼻腔内、口腔、眼、くも膜下腔内、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1013]
ヒト化抗Dickkopf2(抗DKK2)抗体またはその断片と薬学的に許容される担体とを含む、対象において癌を処置するための薬学的組成物であって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
薬学的組成物。
[本発明1014]
前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1015]
前記癌が、adenomatosis polyposis coli(APC)変異を発現する細胞を含む腫瘍を含む、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1016]
前記ヒト化抗DKK2抗体が中和活性を有する、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1017]
前記ヒト化抗DKK2抗体がDKK2中和エピトープを標的とする、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1018]
化学療法剤、抗細胞増殖物質、免疫療法剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるさらなる作用物質を含む、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1019]
前記さらなる作用物質が、programmed cell death 1(PD-1)抗体である、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1020]
前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1021]
前記癌が転移性である、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1022]
有効量のヒト化抗Dickkopf2(抗DKK2)抗体またはその断片を薬学的に許容される担体と共に対象に投与する段階を含む、対象において抗腫瘍免疫を提供するための方法であって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
方法。
[本発明1023]
前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
本発明1022の方法。
[本発明1024]
化学療法剤、抗細胞増殖物質、免疫療法剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるさらなる作用物質を前記対象にさらに投与する段階をさらに含む、本発明1022の方法。
[本発明1025]
前記さらなる作用物質が、programmed cell death 1(PD-1)抗体である、本発明1022の方法。
[本発明1026]
前記ヒト化抗DKK2抗体および前記さらなる作用物質が、前記対象に同時投与される、本発明1022の方法。
[本発明1027]
有効量のヒト化抗Dickkopf2(抗DKK2)抗体またはその断片を薬学的に許容される担体と共に対象に投与する段階を含む、対象において細胞集団または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
方法。
[本発明1028]
前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記ヒト化抗DKK2抗体がDKK2中和エピトープを標的とする、本発明1027の方法。
[本発明1030]
T細胞媒介性免疫応答がCD8 + 細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答である、本発明1027の方法。
[本発明1031]
対象において癌を診断するまたは癌を発症する素因を診断する方法であって、該方法は、該対象に由来する生物学的試料におけるDKK2遺伝子の発現レベルを判定する段階を含み、該対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルが、癌を有していない対象に由来する対照生物学的試料におけるDKK2発現のレベルと比較して増加していることが、癌または癌を発症する素因を該対象が有していることを示す指標であり、かつ、癌または癌を発症する素因が対象において検出された場合に該対象に対してヒト化抗DKK2抗体処置が推奨され、該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、方法。
[本発明1032]
前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、本発明1031の方法。
[本発明1034]
前記対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルが、正常対照レベルより少なくとも10%高い、本発明1031の方法。
[本発明1035]
前記対象に由来する生物学的試料または正常対照におけるDKK2の発現レベルが、前記遺伝子のmRNAの検出、前記遺伝子によってコードされるタンパク質の検出、および前記遺伝子によってコードされるタンパク質の生物学的活性の検出からなる群より選択される方法を用いて判定される、本発明1031の方法。
[本発明1036]
その必要がある対象において、癌を処置するための本発明1012の薬学的組成物の有効性を判定するための方法であって、該方法は、該対象に由来する生物学的試料におけるDickkopf2(DKK2)遺伝子の発現レベルを判定する段階を含み、該対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルが、癌を有していない対象に由来する対照生物学的試料におけるDKK2発現のレベルと比較して増加していることが、該薬学的組成物による処置が有効であることを示す指標であり、かつ、該薬学的組成物による処置が有効であると判定された場合に該対象に対してさらなる処置が推奨される、方法。
[本発明1037]
前記さらなる処置が、化学療法、放射線療法、免疫療法、および癌ワクチン療法からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルが、正常対照レベルより少なくとも10%高い、本発明1036の方法。
[本発明1039]
前記発現レベルが、前記遺伝子のmRNAの検出、前記遺伝子によってコードされるタンパク質の検出、および前記遺伝子によってコードされるタンパク質の生物学的活性の検出からなる群より選択される方法を用いて判定される、本発明1036の方法。
[本発明1040]
前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、本発明1036の方法。
[本発明1041]
前記対象が哺乳動物である、本発明1001、1013、1022、1027、1031、および1036のいずれかの方法。
[本発明1042]
哺乳動物がヒトである、本発明1041の方法。
[本発明1043]
DKK2エピトープを標的とするヒト化抗Dickkopf2(抗DKK2)抗体を含む組成物であって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
組成物。
[本発明1044]
前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、本発明1043の組成物。
[本発明1045]
DKK2エピトープを標的とするヒト化抗DKK2抗体を含む、対象において癌を診断するためのまたは癌もしくは転移を発症する素因を診断するためのキットであって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
キット。
[本発明1046]
前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
本発明1045のキット。
[本発明1047]
前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、本発明1045のキット。
Claims (47)
- 薬学的に許容される担体中の有効量のヒト化抗Dickkopf2(抗DKK2)抗体またはその断片を対象に投与する段階を含む、その必要がある対象において癌を処置する方法であって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
方法。 - 前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
請求項1記載の方法。 - 前記癌が、adenomatosis polyposis coli(APC)変異を発現する細胞を含む腫瘍を含む、請求項1記載の方法。
- 前記ヒト化抗DKK2抗体が中和活性を有する、請求項1記載の方法。
- 前記ヒト化抗DKK2抗体がDKK2中和エピトープを標的とする、請求項1記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 前記癌が転移性である、請求項1記載の方法。
- 化学療法剤、抗細胞増殖物質、免疫療法剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるさらなる作用物質を前記対象に投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記さらなる作用物質が、programmed cell death 1(PD-1)抗体である、請求項8記載の方法。
- 前記ヒト化抗DKK2抗体および前記さらなる作用物質が、前記対象に同時投与される、請求項8記載の方法。
- 前記ヒト化抗DKK2抗体および前記さらなる作用物質が、共製剤化され、かつ前記対象に同時投与される、請求項8記載の方法。
- 投与経路が、吸入、経口、直腸、腟、非経口、局部的、経皮、肺、鼻腔内、口腔、眼、くも膜下腔内、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- ヒト化抗Dickkopf2(抗DKK2)抗体またはその断片と薬学的に許容される担体とを含む、対象において癌を処置するための薬学的組成物であって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
薬学的組成物。 - 前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
請求項13記載の薬学的組成物。 - 前記癌が、adenomatosis polyposis coli(APC)変異を発現する細胞を含む腫瘍を含む、請求項13記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト化抗DKK2抗体が中和活性を有する、請求項13記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト化抗DKK2抗体がDKK2中和エピトープを標的とする、請求項13記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤、抗細胞増殖物質、免疫療法剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるさらなる作用物質を含む、請求項13記載の薬学的組成物。
- 前記さらなる作用物質が、programmed cell death 1(PD-1)抗体である、請求項13記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項13記載の薬学的組成物。
- 前記癌が転移性である、請求項13記載の薬学的組成物。
- 有効量のヒト化抗Dickkopf2(抗DKK2)抗体またはその断片を薬学的に許容される担体と共に対象に投与する段階を含む、対象において抗腫瘍免疫を提供するための方法であって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
方法。 - 前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
請求項22記載の方法。 - 化学療法剤、抗細胞増殖物質、免疫療法剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるさらなる作用物質を前記対象にさらに投与する段階をさらに含む、請求項22記載の方法。
- 前記さらなる作用物質が、programmed cell death 1(PD-1)抗体である、請求項22記載の方法。
- 前記ヒト化抗DKK2抗体および前記さらなる作用物質が、前記対象に同時投与される、請求項22記載の方法。
- 有効量のヒト化抗Dickkopf2(抗DKK2)抗体またはその断片を薬学的に許容される担体と共に対象に投与する段階を含む、対象において細胞集団または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
方法。 - 前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
請求項27記載の方法。 - 前記ヒト化抗DKK2抗体がDKK2中和エピトープを標的とする、請求項27記載の方法。
- T細胞媒介性免疫応答がCD8+細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答である、請求項27記載の方法。
- 対象において癌を診断するまたは癌を発症する素因を診断する方法であって、該方法は、該対象に由来する生物学的試料におけるDKK2遺伝子の発現レベルを判定する段階を含み、該対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルが、癌を有していない対象に由来する対照生物学的試料におけるDKK2発現のレベルと比較して増加していることが、癌または癌を発症する素因を該対象が有していることを示す指標であり、かつ、癌または癌を発症する素因が対象において検出された場合に該対象に対してヒト化抗DKK2抗体処置が推奨され、該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、方法。 - 前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
請求項31記載の方法。 - 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
- 前記対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルが、正常対照レベルより少なくとも10%高い、請求項31記載の方法。
- 前記対象に由来する生物学的試料または正常対照におけるDKK2の発現レベルが、前記遺伝子のmRNAの検出、前記遺伝子によってコードされるタンパク質の検出、および前記遺伝子によってコードされるタンパク質の生物学的活性の検出からなる群より選択される方法を用いて判定される、請求項31記載の方法。
- その必要がある対象において、癌を処置するための請求項12記載の薬学的組成物の有効性を判定するための方法であって、該方法は、該対象に由来する生物学的試料におけるDickkopf2(DKK2)遺伝子の発現レベルを判定する段階を含み、該対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルが、癌を有していない対象に由来する対照生物学的試料におけるDKK2発現のレベルと比較して増加していることが、該薬学的組成物による処置が有効であることを示す指標であり、かつ、該薬学的組成物による処置が有効であると判定された場合に該対象に対してさらなる処置が推奨される、方法。
- 前記さらなる処置が、化学療法、放射線療法、免疫療法、および癌ワクチン療法からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項36記載の方法。
- 前記対象に由来する生物学的試料におけるDKK2の発現レベルが、正常対照レベルより少なくとも10%高い、請求項36記載の方法。
- 前記発現レベルが、前記遺伝子のmRNAの検出、前記遺伝子によってコードされるタンパク質の検出、および前記遺伝子によってコードされるタンパク質の生物学的活性の検出からなる群より選択される方法を用いて判定される、請求項36記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項1、13、22、27、31、および36のいずれか一項記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項41記載の方法。
- DKK2エピトープを標的とするヒト化抗Dickkopf2(抗DKK2)抗体を含む組成物であって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
組成物。 - 前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、請求項43記載の組成物。 - DKK2エピトープを標的とするヒト化抗DKK2抗体を含む、対象において癌を診断するためのまたは癌もしくは転移を発症する素因を診断するためのキットであって、
該ヒト化抗DKK2抗体が、CDRの下記群:
a. SEQ ID NO:3に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:4に由来する3つの重鎖CDR;
b. SEQ ID NO:12に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR
c. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR
d. SEQ ID NO:15に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:27に由来する3つの重鎖CDR;または
e. SEQ ID NO:14に由来する3つの軽鎖CDRおよびSEQ ID NO:20に由来する3つの重鎖CDR
のうちのいずれか1つを含む、
キット。 - 前記ヒト化抗DKK2抗体が、
a. SEQ ID NO:1および2からなる群より選択される核酸配列の少なくとも1つによってコードされるか、または
b. SEQ ID NO:3および4からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、
請求項45記載のキット。 - 前記癌が、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、膵臓癌、および食道癌からなる群より選択される、請求項45記載のキット。
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