JP2017521664A - 腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー8(cd30)タンパク質のためのsrm/mrmアッセイ - Google Patents
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Abstract
Description
1. CD30タンパク質のためのSRM/MRM候補フラグメントペプチドの同定
a. タンパク質を消化するため、(トリプシンを含んでいても含まなくともよい)プロテアーゼ(単複)を用いて、ホルマリン固定生体試料からLiquid Tissue溶解物を調製する。
b. イオントラップタンデム質量分析計上でLiquid Tissue溶解物中の全てのタンパク質フラグメントを分析し、個別のフラグメントペプチドがリン酸化反応またはグリコシル化などのいかなるペプチド修飾も含んでいないCD30タンパク質由来の全てのフラグメントペプチドを同定する。
c. イオントラップタンデム質量分析計上でLiquid Tissue溶解物中の全てのタンパク質フラグメントを分析し、例えばリン酸化またはグリコシル化残基などのペプチド修飾を担持するCD30タンパク質由来の全てのフラグメントペプチドを同定する。
d. 完全長CD30タンパク質全体から特定の消化方法によって生成された全てのペプチドは潜在的に測定可能であるが、SRM/MRMアッセイの開発のために使用される好ましいペプチドは、ホルマリン固定生体試料から調製された複合Liquid Tissueタンパク質溶解物中で直接質量分析法によって同定されるものである。
e. 患者組織内の特異的に修飾され(リン酸化、グリコシル化など)、ホルマリン固定生体試料からのLiquid Tissue溶解物を分析する場合に質量分析計中でイオン化し、ひいては検出されるペプチドは、CD30タンパク質のペプチド修飾をアッセイするための候補ペプチドとして同定される。
a. Liquid Tissue溶解物中で同定された個別のフラグメントペプチドのための三連四重極質量分析計上でのSRM/MRMアッセイが、CD30タンパク質由来のペプチドに適用される。
i. ゲル電気泳動法、液体クロマトグラフィ、キャピラリー電気泳動法、ナノ逆相液体クロマトグラフィ、高性能液体クロマトグラフィ、または逆相高性能液体クロマトグラフィを含む(ただしこれらに限定されない)最適なクロマトグラフィ条件のための、フラグメントペプチドの最適保持時間を決定する。
ii. 各ペプチドのためのSRM/MRMアッセイを開発する目的で、ペプチドのモノアイソトピック質量、各ペプチドについての前駆体荷電状態、各ペプチドについての前駆体m/z、各ペプチドについてのm/z遷移イオン、及び各フラグメントペプチドについての各遷移イオンのイオンタイプを決定する。
iii. 次に、(i)及び(ii)に由来する情報を用いて、三連四重極質量分析計上でSRM/MRMアッセイを行なうことができるが、各ペプチドは三連四重極質量分析計上で行なわれる通りの固有のSRM/MRMアッセイを厳密に定義する1つの特徴的な固有のSRM/MRMシグネチャーピークを有している。
b. SRM/MRM質量分析法による分析からの固有のSRM/MRMシグネチャーピーク面積の一関数として検出されているCD30タンパク質のフラグメントペプチドの量が、特定のタンパク質溶解物中のタンパク質の相対量及び絶対量の両方を表わすことができるような形で、SRM/MRM分析を行なう。
i. 相対的定量は、以下のことによって達成し得る:
1. 1つのホルマリン固定生体試料由来のLiquid Tissue溶解物中で検出された所与のCD30ペプチドからのSRM/MRMシグネチャーピーク面積と、少なくとも第2、第3、第4またはそれ以上のホルマリン固定生体試料由来の少なくとも第2、第3、第4またはそれ以上のLiquid Tissue溶解物中の同じCD30フラグメントペプチドの同じSRM/MRMシグネチャーピーク面積とを比較することによって、CD30タンパク質の存在の増加または減少を決定する。
2. 1つのホルマリン固定生体試料由来のLiquid Tissue溶解物中で検出された所与のCD30ペプチドからのSRM/MRMシグネチャーピーク面積と、異なる別個の生体供給源から誘導された他の試料中の他のタンパク質由来のフラグメントペプチドから開発されたSRM/MRMシグネチャーピーク面積とを比較することにより、CD30タンパク質の存在の増加または減少を決定する。ここで1つのペプチドフラグメントについての2つの試料の間のSRM/MRMシグネチャーピーク面積の比較は、各試料中で分析されたタンパク質の量に対して正規化される。
3. さまざまな細胞条件下でその発現レベルを変化させない他のタンパク質のレベルに対しCD30タンパク質の変化するレベルを正規化するために、所与のCD30ペプチドについてのSRM/MRMシグネチャーピーク面積と、ホルマリン固定生体試料由来の同じLiquid Tissue溶解物中の異なるタンパク質から誘導された他のフラグメントペプチドからのSRM/MRMシグネチャーピーク面積とを比較することによって、CD30タンパク質の存在の増加または減少を決定する。
4. これらのアッセイは、CD30タンパク質の未修飾フラグメントペプチド及び修飾フラグメントペプチドの両方に適用でき、ここで修飾には、非限定的に、リン酸化反応及び/またはグリコシル化が含まれ、ここで修飾ペプチドの相対的レベルは、未修飾ペプチドの相対量を決定する場合と同じ形で決定される。
ii. 所与のペプチドの絶対的定量は、個別の生体試料中のCD30タンパク質由来の所与のフラグメントペプチドについてのSRM/MRMシグネチャーピーク面積と、生体試料からタンパク質溶解物中にスパイクされた内部フラグメントペプチド標準のSRM/MRMシグネチャーピーク面積とを比較することにより達成され得る。
1. 内部標準は、調査中のCD30タンパク質由来のフラグメントペプチドの標識された合成版である。この標準は、公知の量で試料中にスパイクされ、SRM/MRMシグネチャーピーク面積は、生体試料中の天然フラグメントペプチドと内部フラグメントペプチド標準の両方について別個に決定されて、それに続いて両方のピーク面積が比較され得る。
2. これは、未修飾フラグメントペプチドと修飾フラグメントペプチドに対して適用され得、ここで修飾には、非限定的に、リン酸化反応及び/またはグリコシル化が含まれ、ここで、修飾ペプチドの絶対レベルは、未修飾ペプチドの絶対レベルの決定と同じ形で決定可能である。
a. CD30タンパク質のフラグメントペプチドレベルの相対的及び/または絶対的定量を行ない、癌の分野では充分に理解されている通り、患者の腫瘍組織内の癌の病期/悪性度/状態に対するCD30タンパク質発現の予め決定された関連性が確認されることを実証する。
b. CD30タンパク質のフラグメントペプチドレベルの相対的及び/または絶対的定量を行ない、異なる処理戦略からの臨床的成果との相関関係を実証する。ここで、この相関関係は、該分野においてすでに実証されたものであるか、または患者コホートにわたる相関研究を通して将来実証され得るものである。以前に、立証された相関関係または将来に誘導される相関関係のいずれかがひとたびこのアッセイによって確認された時点で、最適な治療戦略を決定するために、このアッセイ方法を使用することができる。
Claims (29)
- 生体試料中の腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー8タンパク質(CD30)のレベルを測定する方法において、質量分析法を用いて前記試料から調製したタンパク質消化物中の1つ以上の修飾または未修飾CD30フラグメントペプチドを検出し、および/またはその量を定量化すること、及び前記試料中の修飾または未修飾CD30タンパク質の前記レベルを計算することを含む方法であって、
前記レベルが相対的レベルまたは絶対的レベルである、前記方法。 - 1つ以上の修飾または未修飾CD30フラグメントペプチドを検出および/または定量化する前に前記タンパク質消化物を分画するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記分画ステップが、ゲル電気泳動、液体クロマトグラフィ、キャピラリー電気泳動法、ナノ逆相液体クロマトグラフィ、高性能液体クロマトグラフィ、または逆相高性能液体クロマトグラフィからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記生体試料の前記タンパク質消化物が、Liquid Tissueプロトコルによって調製される、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質消化物が、プロテアーゼ消化物を含む、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質消化物が、トリプシン消化物を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記質量分析法が、タンデム質量分析法、イオントラップ質量分析法、三連四重極質量分析法、MALDI−TOF質量分析法、MALDI質量分析法、及び/または飛行時間形質量分析法を含む、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の方法。
- 使用される質量分析法のモードが、選択反応モニタリング(SRM)、多重反応モニタリング(MRM)、及び/または多重選択反応モニタリング(mSRM)である、請求項7に記載の方法。
- 前記CD30フラグメントが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4及び配列番号5として明記されたアミノ酸配列を含む、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料が、血液試料、尿試料、血清試料、腹水試料、喀痰試料、リンパ液、唾液試料、細胞または固体組織である、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組織がホルマリン固定組織である、請求項10に記載の方法。
- 前記組織がパラフィン包埋組織である、請求項10または11に記載の方法。
- 前記組織が腫瘍から得られる、請求項10に記載の方法。
- 前記腫瘍が原発性腫瘍である、請求項13に記載の方法。
- 前記腫瘍が続発性腫瘍である、請求項13に記載の方法。
- 修飾または未修飾CD30フラグメントペプチドを定量化することをさらに含む、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CD30フラグメントペプチドを定量化することが、1つの生体試料中で配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4及び配列番号5に示されている通りのCD30の約8個ないし約45個のアミノ酸残基のアミノ酸配列を含む1つ以上のCD30フラグメントペプチドの量と、異なる別個の生体試料中の同じCD30フラグメントペプチドの量とを比較することを含む、請求項16に記載の方法。
- 1つ以上のCD30フラグメントペプチドを定量化することが、公知の量の追加された内部標準ペプチドとの比較によって生体試料中の前記CD30フラグメントペプチドの各々の前記量を決定することを含み、前記生体試料中のCD30フラグメントペプチドの各々が、同じアミノ酸配列を有する内部標準ペプチドと比較される、請求項17に記載の方法。
- 前記内部標準ペプチドが、同位体標識したペプチドである、請求項18に記載の方法。
- 前記同位体標識した内部標準ペプチドが、18O、17O、34S、15N、13C、2Hまたはそれらの組合せから選択された1つ以上の安定した重同位体を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記タンパク質消化物中の1つ以上の修飾または未修飾CD30フラグメントペプチドを検出し、かつ/またはその量を定量化することが、修飾または未修飾CD30タンパク質の存在及び被験者の体内の癌との関連性を標示する、請求項1ないし20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の修飾または未修飾CD30フラグメントペプチドを検出し、かつ/またはその量を定量化することの結果、または前記CD30タンパク質の前記レベルを、前記癌の前記診断病期/悪性度/状態と相関することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記1つ以上の修飾または未修飾CD30フラグメントペプチドを検出し、かつ/またはその量を定量化することの結果、または前記CD30タンパク質の前記レベルを、前記癌の前記診断病期/悪性度/状態と相関させることが、多重フォーマットで他のタンパク質または他のタンパク質由来のペプチドを検出し、かつ/またはその量を定量化して前記癌の診断病期/悪性度/状態についての追加情報を提供することと組合わされる、請求項22に記載の方法。
- 前記生体試料が得られた前記被験者のために、1つ以上のCD30フラグメントペプチドの前記存在、不在または量、またはCD30タンパク質の前記レベルに基づいて、1つの治療を選択することをさらに含む、請求項1ないし23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体試料が得られた前記被験者に対して治療上有効な量の治療薬を投与することをさらに含み、前記治療薬及び/または投与される前記治療薬の量が、1つ以上の修飾または未修飾CD30フラグメントペプチドの量またはCD30タンパク質の前記レベルに基づくものである、請求項1ないし24のいずれか1項に記載の方法。
- 治療薬が前記CD30タンパク質を結合させ、かつ/またはその生体活性を阻害する、請求項24及び25に記載の方法。
- 前記治療薬が、CD30発現癌細胞を特異的に標的とするように選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記生体試料が、Liquid Tissueプロトコル及び試薬を用いて1つ以上の修飾または未修飾CD30フラグメントペプチドの前記量を定量化するために処理されたホルマリン固定腫瘍組織である、請求項1ないし27に記載の方法。
- 前記CD30フラグメントペプチドが、配列番号1として記載の前記アミノ酸配列を有する、請求項9に記載の方法。
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