JP2017520520A - 非小細胞肺がんを治療するための抗ｂ７−ｈ１および抗ｃｔｌａ−４抗体 - Google Patents

Abstract

本明細書に提供されるのは、非小細胞肺がんを治療する方法であって、有効量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片を投与するステップを含む、方法である。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０１４年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／９９２，６５８号明細書、２０１５年１月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／１０５，９９２号明細書、および２０１５年２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／１１４，３３６号明細書の優先権および利益を主張するものである。これら出願各々の内容全体は、参照により本明細書中に援用される。

がんは、主要な地球規模での健康上の負担であり続けている。がんの治療が進歩しているにもかかわらず、より有効かつ低毒性な治療、特に既存の治療薬に対して耐性を示す進行性疾患またはがんを有する患者においては満たされない医学的必要性が存続している。

腫瘍制御における免疫系、特にＴ細胞媒介性細胞傷害性の役割は、十分に理解されている。がん患者においては、Ｔ細胞が腫瘍成長および生存を疾患の初期および後期ステージの双方で制御するという証拠は増えつつある。しかし、がん患者において、腫瘍特異的Ｔ細胞応答は開始し、維持することが困難である。

今日まで多大な関心が払われている２つのＴ細胞経路は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４、ＣＤ１５２）およびプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ１またはＣＤ２７４としても既知）を介してシグナル伝達する。

ＣＴＬＡ４は、活性化Ｔ細胞で発現され、ＣＤ２８媒介性Ｔ細胞活性化後、Ｔ細胞応答を抑制するための共阻害剤（ｃｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）として機能する。ＣＴＬＡ４は、ＴＣＲの会合後、ナイーブおよびメモリＴ細胞の初期活性化の振幅を調節し、抗腫瘍免疫および自己免疫の双方に影響する中心的阻害経路の一部をなすと考えられる。ＣＴＬＡ４は、Ｔ細胞で排他的に発現され、そのリガンドのＣＤ８０（Ｂ７．１）およびＣＤ８６（Ｂ７．２）の発現は、主に抗原提示細胞、Ｔ細胞、および他の免疫媒介性細胞に制限される。ＣＴＬＡ４シグナル伝達経路を遮断する拮抗性抗ＣＴＬＡ４抗体は、Ｔ細胞活性化を増強することが報告されている。かかる抗体の１つであるイピリムマブは、転移性メラノーマの治療を目的として２０１１年に食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可された。別の抗ＣＴＬＡ４抗体であるトレメリムマブは、進行性メラノーマの治療を目的として第ＩＩＩ相試験で試験されたが、患者の全生存の増加は、当時の標準治療（テモゾロミドまたはダカルバジン）と比べて有意ではなかった。

ＰＤ−Ｌ１はまた、Ｔ細胞活性化の制御に関与する受容体およびリガンドの複雑系の一部である。正常組織内では、ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、間葉幹細胞、骨髄由来肥満細胞、ならびに様々な非造血細胞で発現される。その正常な機能は、その２つの受容体であるプログラム死１（ＰＤ−１またはＣＤ２７９としても既知）およびＣＤ８０（Ｂ７−１またはＢ７．１としても既知）との相互作用を介して、Ｔ細胞活性化および耐性の間での平衡を調節することである。ＰＤ−Ｌ１はまた、腫瘍によって発現され、複数の部位で作用し、宿主免疫系による検知および除去を腫瘍が回避することを助ける。ＰＤ−Ｌ１は、広範囲のがんにおいて高頻度で発現される。一部のがんでは、ＰＤ−Ｌ１の発現は、生存の低下および好ましくない予後に関連している。Ｂ７−Ｈ１とその受容体との相互作用を遮断する抗体は、インビトロでＰＤ−Ｌ１依存性の免疫抑制効果を軽減し、抗腫瘍Ｔ細胞の細胞傷害性活性を増強することができる。ＭＥＤＩ４７３６は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的なヒトモノクローナル抗体であり、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１およびＣＤ８０受容体双方への結合を遮断することができる。

がんや他の疾患と戦うための方法を開発する上で過去１０年にわたり多大な進歩があるにもかかわらず、進行型の難治性および転移性疾患を有する患者が有する臨床上の選択肢は限られている。化学療法、放射線、および高用量化学療法は用量制限的になっている。特に既存の治療薬に対して耐性を示す進行型疾患またはがんを有する患者に対して、より優れた治療効果、より長期の臨床的利点、および改善された安全性特性を有する、新たな毒性が低下した方法および治療薬に向けての実質的な満たされない必要性が残っている。

本発明は、ヒト患者における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

本発明はまた、治療の方法であって、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ）、およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）を、ＰＤ−Ｌ１^-ＮＳＣＬＣまたはＰＤ−Ｌ１⁺ＮＳＣＬＣを有するものとして同定された患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

先の方法のいずれかの特定の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６は４週毎に投与される。特定の一実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６は４９週にわたり４週毎に投与される。先の方法のいずれかの特定の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６は２週毎に投与される。別の実施形態では、全部で１３用量のＭＥＤＩ４７３６が投与される。

先の態様の特定の実施形態では、トレメリムマブは最初の２１週にわたり４週毎に投与される。先の態様の他の実施形態では、トレメリムマブは２５〜４９週にわたり１２週毎に投与される。先の態様のさらに他の実施形態では、全部で９用量のトレメリムマブが投与される。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含み、ここでＭＥＤＩ４７３６は２週毎に投与される、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含み、ここでＭＥＤＩ４７３６は２週毎に投与される、方法を提供する。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含み、ここでＭＥＤＩ４７３６は２週毎に投与される、方法を提供する。

先の態様の特定の実施形態では、トレメリムマブは最初の２５週にわたり４週毎に投与される。先の態様の他の実施形態では、トレメリムマブは２５〜４９週にわたり１２週毎に投与される。先の態様のさらに他の実施形態では、全部で９用量のトレメリムマブが投与される。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含み、ここで投与によって腫瘍応答がもたらされる、方法を提供する。

本発明の方法では、投与により、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片またはトレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて増強された腫瘍応答がもたらされる。

一部の実施形態では、腫瘍応答は、２週、４週、６週、８週、または１０週毎に検出され得る。他の実施形態では、腫瘍応答は、３３週毎に検出され得る。他の実施形態では、腫瘍応答は、５０週毎に検出され得る。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含み、ここで投与により進行のない生存が増加する、方法を提供する。一部の実施形態では、投与により、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片またはトレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて進行のない生存の増加がもたらされる。

本発明はまた、ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含み、ここで投与により全生存が増加する、方法を提供する。一部の実施形態では、投与により、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片またはトレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて全生存の増加がもたらされる。

本発明の方法の一部の実施形態では、投与により腫瘍応答がもたらされる。一部の実施形態では、投与により、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片またはトレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて増強された腫瘍応答がもたらされる。一部の実施形態では、腫瘍応答は８週毎に検出され得る。一部の実施形態では、腫瘍応答は３３週毎に検出され得る。

本発明の方法の一部の実施形態では、投与により進行のない生存が増加する。一部の実施形態では、投与により、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片またはトレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて進行のない生存の増加がもたらされる。

本発明の方法の一部の実施形態では、投与により全生存が増加する。一部の実施形態では、投与により、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片またはトレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて全生存の増加がもたらされる。

先の方法のいずれかの特定の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６は４週毎に投与される。特定の一実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６は４９週にわたり４週毎に投与される。別の実施形態では、全部で１３用量のＭＥＤＩ４７３６が投与される。

先の態様の特定の実施形態では、トレメリムマブは最初の２１週にわたり４週毎に投与される。先の態様の他の実施形態では、トレメリムマブは、最初の６用量後、２５〜４９週にわたり１２週毎に投与される。先の態様のさらに他の実施形態では、全部で９用量のトレメリムマブが投与される。

本発明の方法の一部の実施形態では、トレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与は、７回投与に対して約４週毎、次に１２週毎に投与される。

本発明の方法の一部の実施形態では、投与により可溶性ＰＤ−Ｌ１が低下する。一部の実施形態では、可溶性ＰＤ−Ｌ１は、少なくとも約６５％、８０％、９０％、９５％または９９％低下する。

本発明の方法の一部の実施形態では、腫瘍は、少なくとも１つの化学療法剤に対して難治性である。かかる化学療法剤は、限定はされないが、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、またはペメトレキセドを含み得る。

本発明の方法の一部の実施形態では、患者は、米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）の０〜１のパフォーマンスステータス（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ）を有する。

本発明の方法の一部の実施形態では、患者は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与前に免疫療法を受けていない。

本発明の方法の一部の実施形態では、患者は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与前に免疫療法を受けている。

本発明の方法の一部の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与は静脈内注入によるものである。

本発明の方法の一部の実施形態では、トレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与は静脈内注入によるものである。

本発明の方法の特定の実施形態では、投与により、腫瘍サイズがベースラインに対して少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％または１００％縮小する。

本発明の方法の特定の実施形態では、ヒト患者は、限局的に進行型の切除不能または転移性ＮＳＣＬＣを有する。本発明の方法の特定の実施形態では、ＮＳＣＬＣは扁平上皮または非扁平上皮である。本発明の方法の他の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＫＲＡＳ突然変異またはＥＧＦＲ突然変異を含む。

本発明の方法の一部の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片はＭＥＤＩ４７３６であり、かつトレメリムマブまたはその抗原結合断片はトレメリムマブである。

別の態様では、本発明は、ＭＥＤＩ４７３６またはＭＥＤＩ４７３６の抗原結合断片をトレメリムマブまたはトレメリムマブの抗原結合断片と併用してがんを治療する方法を提供する。本発明の一部の実施形態では、がんは、前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、大腸がん、肺がん、ＮＳＣＬＣ、頭頚部がん、メラノーマ、胃がん、膵がん、卵巣がん、腎細胞がん、および肝がんから選択される。

治療スキーマを示す。ＭＴＤ＝最大耐容量。 用量漸増および用量拡大スキーマを示す。 用量漸増試験設計を示す。ＤＬＴ＝用量制限毒性。 ＭＥＤＩ４７３６の薬物動態学的（ＰＫ）特性を示すグラフおよび表を提供する。Ｑ４Ｗ＝４週毎。ＬＬＯＱ＝定量下限。ＡＵＣ＝曲線下面積。 トレメリムマブの薬物動態学的特性を示すグラフおよび表を提供する。 可溶性ＰＤ−Ｌ１特性（ｓＰＤ−Ｌ１）の絶対濃度を示すグラフである。 可溶性ＰＤ−Ｌ１のパーセント抑制を示すグラフである。 個別の患者におけるＭＥＤＩ４７３６の薬物動態学的（ＰＫ）パラメータを示すグラフである。 個別の患者におけるトレメリムマブの薬物動態学的（ＰＫ）パラメータを示すグラフである。 グレード１またはグレード２の毒性に基づくＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの用量変更を示す表である。 グレード３またはグレード４の毒性に基づくＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの用量変更を示す表である。 試験基準を示す表である。 試験登録を示す。 投与患者における関連有害事象（ＡＥ）を示す。 最初の４つのコホートにおけるベースラインからの腫瘍サイズ変化を示す。 試験されたＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの用量およびスケジュールを示す。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの併用投与を受けた個別特性でのｓＰＤ−Ｌ１の抑制を示す。 コホートによってグループ化された、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの併用投与を受けた個別特性でのｓＰＤ−Ｌ１の抑制を示す。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けた被験者におけるＣＤ４ Ｋｉ６７＋およびＣＤ８ Ｋｉ６７増殖性細胞のベースラインからの増加を、ＭＥＤＩ４７３６単独を受けた被験者における増加と比べて示す。ＣＤ４ Ｋｉ６７＋およびＣＤ８ Ｋｉ６７増殖性細胞のベースラインからの増加は、トレメリムマブ用量の増加と相関した。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けた被験者におけるＣＤ４ ＩＣＯＳ＋およびＣＤ４ ＨＬＡＤＲ＋細胞のベースラインからの増加を、ＭＥＤＩ４７３６単独を受けた被験者における増加と比べて示す。ＣＤ４ ＩＣＯＳ＋およびＣＤ４ ＨＬＡＤＲ＋細胞のベースラインからの増加は、トレメリムマブ用量の増加と相関した。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けた被験者におけるＣＤ４＋Ｔエフェクター細胞のベースラインからの増加を、ＭＥＤＩ４７３６単独を受けた被験者における増加と比べて示す。ＣＤ４＋Ｔエフェクター細胞のベースラインからの増加は、トレメリムマブ用量の増加と相関した。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けた被験者におけるＴｒｅｇ細胞のベースラインからの増加を、ＭＥＤＩ４７３６単独を受けた被験者における増加と比べて示す。Ｔｒｅｇ細胞のベースラインからの増加は、トレメリムマブ用量の増加と相関した。 トレメリムマブと組み合わせたＭＥＤＩ４７３６療法の臨床活性をＭＥＤＩ４７３６単独療法と比べて示す表である。 トレメリムマブ用量：１ｍｇ／ｋｇ（左上パネル）；１０ｍｇ／ｋｇ（右上パネル）；および３ｍｇ／ｋｇ（下パネル）によって固定されたコホートにおける腫瘍サイズのベースラインからの変化を示すスパイダープロットである。 トレメリムマブ用量：１ｍｇ／ｋｇ；１０ｍｇ／ｋｇ；および３ｍｇ／ｋｇによって固定された組み合わせコホートにおける≧グレード３の関連有害事象（ＡＥ）の発生時間をＭＥＤＩ４７３６単独療法と比べて示すグラフである。 ＭＥＤＩ４７３６用量：１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ（左上パネル）；１５ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ（右上パネル）；２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ（左下パネル）；および１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（右下パネル）によって固定されたコホートにおける腫瘍サイズのベースラインからの変化を示すスパイダープロットである。 ＭＥＤＩ４７３６用量：１ｍｇ／ｋｇ；１０ｍｇ／ｋｇ；および３ｍｇ／ｋｇによって固定された組み合わせコホートにおける≧グレード３の関連有害事象（ＡＥ）の発生時間をＭＥＤＩ４７３６単独療法と比べて示すグラフである。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けたＮＳＣＬＣ患者の選択されたコホートにおける腫瘍サイズのベースラインからの変化（左パネル）をＭＥＤＩ４７３６（１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ）単独を受けたＮＳＣＬＣ患者の場合（右パネル）と比べて示すスパイダープロットである。 選択された組み合わせコホートにおける≧グレード３の関連有害事象（ＡＥ）の発生時間（左および右パネル）をＭＥＤＩ４７３６単独療法（左パネル）と比べて示すグラフである。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けたＮＳＣＬＣを有する患者の全試験コホートにおける腫瘍サイズのベースラインからの変化を示すスパイダープロットである。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けたＰＤ−Ｌ１陰性ＮＳＣＬＣを有する患者の選択されたコホートにおける腫瘍サイズのベースラインからの変化（左パネル）をＭＥＤＩ４７３６（１０ｍｇ／ｋｇ；ＣＰ１１０８）単独を受けた患者の場合（右パネル）と比べて示すスパイダープロットである。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けたＰＤ−Ｌ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者の選択されたコホートにおける腫瘍サイズのベースラインからの変化（左パネル）をＭＥＤＩ４７３６（１０ｍｇ／ｋｇ；ＣＰ１１０８）単独を受けた患者（右パネル）と比べて示すスパイダープロットである。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けたＰＤ−Ｌ１陰性ＮＳＣＬＣを有する患者の選択されたコホートにおける腫瘍サイズのベースラインからの変化を示す、トレメリムマブ用量：１ｍｇ／ｋｇ（左パネル）、３ｍｇ／ｋｇ（中央パネル）、および１０ｍｇ／ｋｇ（右パネル）によって固定されたスパイダープロットである。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けたＰＤ−Ｌ１陰性ＮＳＣＬＣを有する患者の選択されたコホートにおける腫瘍サイズのベースラインからの変化を示す、ＭＥＤＩ４７３６用量：１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ（左上パネル）、１５ｍｇ／ｋｇ（右上パネル）、および２０ｍｇ／ｋｇ（左下パネル）によって固定されたスパイダープロットである。 図２９でのＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けたＮＳＣＬＣ患者における、ＮＳＣＬＣ ＰＤ−Ｌ１状態に応じたグループ化における全ＮＳＣＬＣ患者の腫瘍サイズのベースラインからの変化を示すスパイダープロットである。 図２９でのＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けたＮＳＣＬＣ患者における、ＮＳＣＬＣ ＰＤ−Ｌ１状態に応じたグループ化におけるＰＤ−Ｌ１^-ＮＳＣＬＣを有すると同定された患者の腫瘍サイズのベースラインからの変化を示すスパイダープロットである。 図２９でのＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けるＮＳＣＬＣ患者における、ＮＳＣＬＣ ＰＤ−Ｌ１状態に応じたグループ化におけるＰＤ−Ｌ１⁺ＮＳＣＬＣを有すると同定された患者の腫瘍サイズのベースラインからの変化を示すスパイダープロットである。 図２９でのＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けるＮＳＣＬＣ患者における、ＮＳＣＬＣ ＰＤ−Ｌ１状態に応じたグループ化における利用できないＮＳＣＬＣ ＰＤ−Ｌ１状態を有する患者の腫瘍サイズのベースラインからの変化を示すスパイダープロットである。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けたＮＳＣＬＣ患者における腫瘍サイズのベースラインからの最良変化を示すウォーターフォールプロットである。 ＮＳＣＬＣのＰＤ−Ｌ１状態に応じて同定された、図３５でのＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けたＮＳＣＬＣ患者における腫瘍サイズのベースラインからの最良変化を示すウォーターフォールプロットである。 ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けたＮＳＣＬＣ患者における追跡調査期間を示すスイムレーンプロットである。

用語「ａ」または「ａｎ」の実体は、その実体の１つ以上を指すことは認められるべきであり、例えば「抗体（ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、１つ以上の抗体を表すように理解される。このように、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」、および「少なくとも１つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」は、本明細書中で交換可能に用いられ得る。

本明細書に提供されるのは、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを用いて非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法である。ＮＳＣＬＣには、扁平上皮がん、腺がん、および大細胞（未分化）がんという３つの主なサブタイプがある。他のサブタイプは、腺扁平上皮がんおよび肉腫様癌を含む。ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳまたは上皮成長因子受容体に突然変異を含み得る。かかる突然変異は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒｉｅｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ．２００９ Ａｐｒ １５；６（２）：２０１−５（参照により本明細書中に援用される）によって記載されている。

さらに、本明細書に提供されるのは、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを用いてがんまたは腫瘍性成長を治療する方法である。本明細書で使用されるとき、「がん」は、異常細胞の制御されない分裂によって引き起こされる疾患を指す。がんの例として、前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、大腸がん、肺がん、ＮＳＣＬＣ、頭頚部がん、メラノーマ、胃がん、膵がん、卵巣がん、腎細胞がん、および肝がんが挙げられる。

提供される方法は、有効量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片を投与するステップを含む。

「ＭＥＤＩ４７３６」は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに選択的に結合し、かつ配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の少なくとも一部および／または配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の少なくとも一部を含む抗体またはその抗原結合断片を意味する。

本明細書に提供される方法において用いられるＭＥＤＩ４７３６（またはその抗原結合断片）に関する情報は、米国特許第８，７７９，１０８号明細書（その開示はその全体が参照により本明細書中に援用される）中に見出され得る。ＭＥＤＩ４７３６の結晶化可能断片（Ｆｃ）ドメインは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）の媒介に関与する補体成分Ｃ１ｑおよびＦｃγ受容体への結合を低下させるＩｇＧ１重鎖の定常ドメイン内に三重突然変異を有する。ＭＥＤＩ４７３６は、ＰＤ−Ｌ１に対して選択的であり、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１およびＣＤ８０受容体への結合を遮断する。ＭＥＤＩ４７３６は、インビトロでヒトＴ細胞活性化のＰＤ−Ｌ１媒介性抑制を軽減することができ、Ｔ細胞依存性機構を介して異種移植片モデルでの腫瘍成長を阻害する。

本明細書に提供される方法において用いられるＭＥＤＩ４７３６は、重鎖および軽鎖または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで重鎖可変領域は配列番号３〜５のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、またここで軽鎖可変領域は配列番号６〜８のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。当業者であれば、当業者に公知のＣｈｏｔｈｉａ−定義、Ａｂｍ−定義または他のＣＤＲ定義を容易に同定できることになる。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、米国特許第８，７７９，１０８号明細書（その全体が参照により本明細書に援用される）に開示される通りの２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖ＣＤＲ配列および可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。

「トレメリムマブ」は、ＣＴＬＡ４ポリペプチドに選択的に結合し、かつ配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の少なくとも一部および／または配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の少なくとも一部を含む抗体またはその抗原結合断片を意味する。代表的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、例えば、米国特許第６，６８２，７３６号明細書；米国特許第７，１０９，００３号明細書；米国特許第７，１２３，２８１号明細書；米国特許第７，４１１，０５７号明細書；米国特許第７，８２４，６７９号明細書；米国特許第８，１４３，３７９号明細書；米国特許第７，８０７，７９７号明細書；および米国特許第８，４９１，８９５号明細書（トレメリムマブはその中の１１．２．１である）（参照により本明細書に援用される）に記載されている。トレメリムマブは、代表的な抗ＣＴＬＡ４抗体である。トレメリムマブ配列は下の配列表中に提供される。

本明細書に提供される方法において用いられるトレメリムマブ（またはその抗原結合断片）に関する情報は、米国特許第６，６８２，７３６号明細書中に見出され得（ここでそれは１１．２．１と称される）、その開示はその全体が参照により本明細書中に援用される。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５、２０６、ＣＰ−６７５、ＣＰ−６７５２０６、およびチシリムマブとしても公知）は、ＣＴＬＡ４に対して高度に選択的であり、かつＣＴＬＡ４のＣＤ８０（Ｂ７．１）およびＣＤ８６（Ｂ７．２）への結合を遮断するヒトＩｇＧ₂モノクローナル抗体である。トレメリムマブはインビトロでの免疫活性化をもたらすことが示されており、またトレメリムマブで治療された一部の患者が腫瘍退縮を示している。

本明細書に提供される方法において用いられるトレメリムマブおよびその抗原結合断片は、重鎖および軽鎖または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで重鎖可変領域は配列番号１１〜１３のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、また軽鎖可変領域は配列番号１４〜１６のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。当業者であれば、当業者に公知のＣｈｏｔｈｉａ−定義、Ａｂｍ−定義または他のＣＤＲ定義を容易に同定できることになる。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、米国特許第６，６８２，７３６号明細書（その全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、１１．２．１抗体の可変重鎖ＣＤＲ配列および可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。

用語「抗原結合断片」はインタクトな抗体の一部を指し、および／またはインタクトな抗体の抗原決定可変領域を指す。抗体の抗原結合機能が完全長抗体の断片によって果たされ得ることは公知である。抗体断片の例として、限定はされないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、直鎖抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、および抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。

特定の態様では、ＮＳＣＬＣを呈する患者に、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与される。ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、患者に依然として利益をもたらす間、１回限りまたは低頻度に投与され得る。さらなる態様では、患者は追加的な継続用量での投与を受ける。継続用量は、患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍量、および／または主治医の判断を含む他の要素に応じて、様々な時間間隔で投与され得る。

ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与間隔は４週毎であり得る。トレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与間隔は４週毎であり得る。トレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与間隔は１２週毎であり得る。トレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与間隔は６サイクルに対して４週毎、次いで１２週毎であり得る。

特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とほぼ同じ頻度で投与される。特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、トレメリムマブまたはその抗原結合断片の約３倍の頻度で投与される。

一部の実施形態では、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。一部の実施形態では、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量、または少なくとも１５回以上の用量が患者に投与され得る。一部の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、４週間の治療期間にわたり、８週間の治療期間にわたり、１６週間の治療期間にわたり、２０週間の治療期間にわたり、２４週間の治療期間にわたり、または１年以上の治療期間にわたり投与される。一部の実施形態では、トレメリムマブまたはその抗原結合断片は、４週間の治療期間にわたり、８週間の治療期間にわたり、１２週間の治療期間にわたり、１６週間の治療期間にわたり、２０週間の治療期間にわたり、２４週間の治療期間にわたり、３６週間の治療期間にわたり、４８週間の治療期間にわたり、または１年以上の治療期間にわたり投与される。

一部の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、同じ日に投与される。一部の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、トレメリムマブまたはその抗原結合断片と同時に投与される。他の実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、トレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与から約１時間後に投与される。

患者に投与されるべきＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の量およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、腫瘍組織量および／または主治医の判断を含む他の要素などの様々なパラメータに依存することになる。

特定の態様では、患者には、１用量以上のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量以上のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量以上のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量以上のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量以上のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。

特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも２用量は約４週毎に投与される。

特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも３用量は約４週毎に投与される。

特定の態様では、患者には、１用量以上のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量以上のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量以上のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。

特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも２用量は約４週毎に投与される。一部の実施形態では、少なくとも２用量は約１２週毎に投与される。

特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも３用量は約４週毎に投与される。一部の実施形態では、少なくとも３用量は約１２週毎に投与される。

特定の態様では、本明細書に提供される方法に従うＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片および／またはトレメリムマブもしくは抗原結合断片の投与は、非経口投与を介する。例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片および／またはトレメリムマブもしくは抗原結合断片は、静脈内注入または皮下注射により投与され得る。一部の実施形態では、投与は静脈内注入によるものである。

特定の態様では、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。

特定の態様では、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。

特定の態様では、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。

特定の態様では、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。

特定の態様では、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。

本明細書に提供される方法により、腫瘍成長が低下し得るか、遅延し得るか、または安定化し得る。一部の態様では、低下または遅延は統計学的に有意であり得る。腫瘍成長の低下は、ベースラインでの患者の腫瘍の成長に対して、想定される腫瘍成長に対して、大規模患者集団に基づいた想定される腫瘍成長に対して、または対照集団の腫瘍成長に対して比較することにより、測定することができる。特定の態様では、腫瘍応答は、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）を用いて測定される。

特定の態様では、腫瘍応答は８週目に検出可能である。特定の態様では、腫瘍応答は３３週目に検出可能である。特定の態様では、腫瘍応答は５０週目に検出可能である。

特定の態様では、腫瘍応答は、２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および２用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与後に検出可能である。特定の態様では、腫瘍応答は、８用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および７用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与後に検出可能である。特定の態様では、腫瘍応答は、１３用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および９用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与後に検出可能である。

特定の態様では、患者は疾患コントロール（ＤＣ）を達成する。疾患コントロールは、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、または安定疾患（ＳＤ）であり得る。

「完全寛解」（ＣＲ）、「部分寛解」（ＰＲ）、および「安定疾患」（ＳＤ）は、下の表１中に定義のように判定され得る。

特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与により、進行のない生存（ＰＦＳ）が増加し得る。

特定の態様では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与により、全生存（ＯＳ）が増加し得る。

一部の実施形態では、患者は、少なくとも１つの化学療法剤を用いる治療を予め受けている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも２つの化学療法剤を用いる治療を予め受けている。化学療法剤として、例えば限定はされないが、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、および／またはペメトレキセドであり得る。

一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、少なくとも１つの化学療法剤に対して難治性または耐性を示す。一部の実施形態では、同腫瘍は、少なくとも２つの化学療法剤に対して難治性または耐性を示す。同腫瘍は、例えば限定はされないが、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、および／またはペメトレキセドのうちの１つ以上に対して難治性または耐性を示し得る。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＰＤ−Ｌ１に対して陰性である。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＰＤ−Ｌ１に対して陽性である。

一部の実施形態では、患者は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与前に、米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）（Ｏｋｅｎ ＭＭ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９−５５（１９８２））の０または１のパフォーマンスステータスを有する。

本明細書に提供される方法によると、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与により、一部の初期データ中に示されるような望ましい薬物動態学的パラメータが得られ得る。総薬物暴露は、「曲線下面積」（ＡＵＣ）を用いて評価され得る。「ＡＵＣ（τ）」は時刻０から時刻τまでの投与間隔のＡＵＣを指す一方、「ＡＵＣ（ｉｎｆ）」は無限時間までのＡＵＣを指す。投与により、ＡＵＣ（τ）が約６００〜約３，０００μｇ／ｍＬ^*日のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および約２５０〜約３５０μｇ／ｍＬ^*日のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が得られ得る。投与により、最高観測濃度（Ｃｍａｘ）が約６０〜約３００μｇ／ｍＬのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および約２５〜約３５μｇ／ｍＬのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が得られ得る。投与により、Ｃ_trough（最低血漿薬物濃度）が約５〜約４０μｇ／ｍＬのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および約４〜約６μｇ／ｍＬのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が得られ得る。

本明細書に提供される通り、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片はまた、遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１レベルを低下させ得る。遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１は、（例えばＭＥＤＩ４７３６によって）結合されていないＰＤ−Ｌ１を指す。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも６５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも８０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９９％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与後、検出不能である。

一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の単回投与後、少なくとも６５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の単回投与後、少なくとも８０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の単回投与後、少なくとも９０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の単回投与後、少なくとも９５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の単回投与後、少なくとも９９％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の単回投与後、検出不能である。

一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与後、少なくとも６５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与後、少なくとも８０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与後、少なくとも９０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与後、少なくとも９５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与後、少なくとも９９％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与後、検出不能である。

本明細書に提供されるＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の双方を用いた固形腫瘍を有する患者の治療（すなわち併用療法）は相乗効果をもたらし得る。本明細書で使用されるとき、用語「相乗」は、治療薬の組み合わせ（例えば、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の組み合わせ）を指し、単一の治療薬の相加的効果より有効である。

治療薬の組み合わせ（例えば、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の組み合わせ）の相乗効果により、より低用量の１つ以上の治療薬の使用および／または前記治療薬の固形腫瘍を有する患者へのより低頻度の投与が許容される。より低用量の治療薬を利用する能力および／または前記治療薬をより低頻度に投与する能力により、固形腫瘍の治療における前記治療薬の有効性が低下することなく、前記治療薬の被験者への投与に関連した毒性が低下する。さらに、相乗効果により、固形腫瘍の管理、治療、または寛解における治療薬の改善された有効性がもたらされ得る。治療薬の組み合わせの相乗効果により、いずれかの単一治療の使用に関連した有害または不必要な副作用が回避または低減され得る。

併用療法では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、任意選択的にトレメリムマブまたはその抗原結合断片と同じ医薬組成物中に含まれ得るか、あるいは別の医薬組成物中に含まれ得る。この後者の場合、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片を含む医薬組成物は、トレメリムマブまたはその抗原結合断片を含む医薬組成物の投与に対する前投与、同時投与、または後投与に適している。特定の場合、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、別の組成物中のトレメリムマブまたはその抗原結合断片と重複する時点に投与される。

肺がん（例えば非小細胞肺がん）を患う被験者は、治療方法を選択する過程で、ＰＤ−Ｌ１ポリヌクレオチドまたはポリペプチド発現について試験してもよい。ＰＤ−Ｌ１が陰性である腫瘍を有するものとして（例えばＣｔまたはＩＨＣ−Ｍスコアによって規定）、または参照レベルと比べて低下しているもしくは検出できないレベルのＰＤ−Ｌ１を有することにより同定された患者は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびトレメリムマブの併用治療に応答性を示すものとして同定される。かかる患者には、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片がトレメリムマブまたはその抗原結合断片と併用投与される。

実施例１：患者および方法
（ａ）被験者
本試験における被験者は、１８歳以上であり、かつ、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインｖ１．１（その全体が参照により本明細書に援用される）に従うと、少なくとも１つの測定可能な病変を伴う組織学的または細胞学的に確認された非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ；扁平上皮および非扁平上皮）を有することが求められる。

用量漸増段階および用量拡大段階の双方においては、コホートに特異的な先行的な免疫療法の要件は、次の通りである。ａ）免疫療法を受けていないコホート：免疫療法、例えば限定はされないが、他の抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ワクチンを除く）への先行的な曝露を有する必要がない；およびｂ）免疫療法で前治療されたコホート：免疫療法、例えば限定はされないが、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの初回投与前の２８日より長い期間、他の抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ワクチンを除く）への先行的な曝露を有している必要がある。

被験者はまた、標準治療に応答できていないか、標準治療後に再発しているか、標準治療を拒否しているか、または標準治療に適格でなかったことが求められる。被験者は、米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）の０〜１のパフォーマンスステータスを有することになる。

中枢神経系（ＣＮＳ）転移を有する被験者は、試験１日目に無症候性でなければならない。さらに、１日目までに、放射線治療の最終日から磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）／コンピュータ断層撮影（ＣＴ）による証拠としてＣＮＳ転移の進行のない状態で少なくとも２８週、またコルチコステロイドの最終投与から少なくとも１４日、経過している必要がある。

被験者はまた、適切な器官（肝臓および腎臓）および骨髄機能を有することが求められる。適切な器官および骨髄機能は、ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ；絶対好中球数≧１，５００／ｍｍ³；血小板数≧１００，０００／ｍｍ³；総ビリルビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）、但しギルバート症候群または肝転移を伴わない場合（これらの被験者では、ベースラインの総ビリルビンは≦３．０ｍｇ／ｄＬである必要がある）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）は≦２．５×ＵＬＮでなければならない、但し肝転移を伴わない場合（これらの被験者では、ＡＬＴおよびＡＳＴは≦５×ＵＬＮである必要がある）；ならびに血清クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ、と定義される。

被験者は、がん治療のための任意の化学療法、免疫療法、生物学的療法、またはホルモン療法を同時に受けている場合、参加することができない。被験者は、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの初回投与前の２８日以内に任意の抗がん治験薬を服用している場合、参加することができない。被験者は、抗ＣＴＬＡ−４治療を含む免疫療法を受ける間での任意の先行的なグレード≧３の免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）、または任意の未解明のｉｒＡＥ＞グレード１を有する場合、参加することができない。被験者はまた、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの初回投与前の２８日以内に主な外科手技（治験責任医師によって規定されたもの）を受けている場合かまたは先行する手術からまだ回復途中にある場合、参加することができない。被験者はまた、脱毛症を例外として国立がん研究所の有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３のグレード０または１や、組み入れ基準毎に列挙される臨床検査値に未解明な状況として規定された、先行する抗がん治療薬からの未解明の毒性を有する場合、参加することができない。ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブによって悪化することが合理的に予想されない不可逆毒性を有する被験者は含めることができる。被験者は、プレドニゾンまたは等価物が１０ｍｇ／日を超えない程度の生理的用量での鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身性コルチコステロイドを例外として、免疫抑制薬を現在使用中であるかまたはＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの初回投与前の１４日以内で使用している場合もまた除外される。

被験者は、過去３年以内に、炎症性腸疾患、憩室炎、過敏性腸疾患、セリアック病、ウェゲナー症候群、および橋本症候群を含むが、全身治療を必要としない白斑、脱毛症、グレーブ病、または乾癬（過去３年以内）を除く、活動性または先行性の自己免疫疾患を有する場合、参加することができない。被験者は、原発性免疫不全または結核の病歴を有する場合、既知の活動性または慢性のウイルス性Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、またはＣ型肝炎を有する場合；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）；他の活動性の重篤な病気または制御されない介入性の病気を有する場合；ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの初回投与前の２８日以内に生弱毒化ワクチンを受けている場合；５年以内に他の浸潤性悪性腫瘍を有する場合；あるいは試験薬製剤に対する既知のアレルギーまたは過敏症を有する場合もまた参加することができない。

被験者は、未分化リンパ腫受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ）の遺伝子再構成または上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）感作性突然変異を内在する腫瘍を伴う進行型ＮＳＣＬＣを有し、かつ適切なチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）治療を受けていない場合もまた参加することができない。これらの被験者は、適切なＴＫＩに対して増悪または不耐容が記録された後、登録することができる。

（ｂ）試験の設計
試験は、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの組み合わせに関する非盲検第１ｂ相試験である（図１）。コホートにおける主要な試験基準を図１１に示す。試験では、用量漸増段階および用量拡大段階において約３６名の被験者を、また免疫療法を受けていないコホートおよび免疫療法で前治療されたコホートの各々において最低２０名の被験者を登録することになる。最大耐容量（ＭＴＤ）またはプロトコルで規定された最高用量（用量漸増段階中に免疫療法を受けていないコホートにおいて決定されたＭＴＤを超えない場合で各薬剤に対する）は、用量漸増段階の一部としての免疫療法で前治療されたコホート内の登録された被験者における開始用量として役立つことになる。免疫療法で前治療されたコホートにおける用量探索は、免疫療法を受けていないコホートにおける用量拡大段階と並行して行うことになる。

用量漸増段階
免疫療法を受けていないコホート
試験の用量漸増段階では、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを、免疫療法を受けていない被験者３〜６名の連続コホートに最初に投与することになり、ここで各被験者は、トレメリムマブをＱ４Ｗに６用量および１２週毎（Ｑ１２Ｗ）に３用量受け（すなわち、トレメリムマブは用量６から４週目に用量７を投与し、用量７から１２週目に用量８を投与する）、また１３用量のＭＥＤＩ４７３６を全部で１年間Ｑ４ＷにＩＶ注入を介して受ける（図２）。各コホートには、標準の３＋３設計および改良されたゾーンに基づく設計に従い、最低で被験者３名を登録することになる。第１のコホート（コホート１）内の被験者は、用量が３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤ４７３６および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブを受けることになる。第１の用量コホート内で≧２の用量制限毒性（ＤＬＴ）が認められる場合、開始用量は図１のように漸減することになる。所与の用量コホートにおいてＤＬＴを経験する被験者が６名から
である場合、用量漸増が継続することになる。

その後のコホートは、トレメリムマブの投与をＱ４Ｗに６用量、その後にＱ１２Ｗに３用量受け、またＭＥＤＩ４７３６の投与を、ＭＴＤまたはプロトコルで規定された最高用量（同定されたＭＴＤを超えない場合での各薬剤に対する）に達するまで、Ｑ４Ｗに１３用量受けることになる。

免疫療法を受けていないコホートにおける拡大段階（図１を参照）は、ＭＴＤまたはプロトコルで規定された最高用量（ＭＴＤを超えない場合での各薬剤に対する）が用量漸増段階中の免疫療法を受けていない被験者において決定されると、開始することになる。ＭＴＤを超えない中間ゾーンに基づく１つもしくは複数のコホートからの単回もしくは複数回の追加的用量は、用量拡大段階からの免疫療法を受けていないコホートにおけるＰＫおよび薬力学、安全性および有効性パラメータの評価に基づき、拡大段階で評価することができる。

免疫療法で前治療されたコホート
ＭＴＤまたはプロトコルで規定された最高用量（用量漸増段階中に免疫療法を受けていないコホートにおいて決定されたＭＴＤを超えない場合での各薬剤に対する）（図１を参照）は、用量漸増段階の一部としての免疫療法で前治療されたコホート内に登録された被験者における開始用量として役立つことになる。３＋３設計を用いる免疫療法で前治療されたコホートにおける用量探索は、免疫療法を受けていないコホートにおける用量拡大段階と並行して行うことになる。免疫療法で前治療されたコホートにおける用量拡大段階は、ＭＴＤまたはプロトコルで規定された最高用量（ＭＴＤを超えない場合での各薬剤に対する）が用量漸増段階中の免疫療法で前治療された被験者において決定されると、開始し得る。ＭＴＤを超えない中間ゾーンに基づく１つもしくは複数のコホートからの単回もしくは複数回の追加的用量は、用量拡大段階からの免疫療法で前治療されたコホートにおけるＰＫおよび薬力学、安全性および有効性パラメータの評価に基づき、用量拡大段階で評価することができる。

用量拡大段階
免疫療法を受けていないコホートおよび免疫療法で前治療されたコホートという２つの用量拡大コホートを用いることになる（図１を参照）。ＭＴＤまたはプロトコルで規定された最高用量（用量漸増段階中に同定されたＭＴＤを超えない場合での各薬剤に対する）は、用量拡大段階での両コホートに対して用いることになる。さらに、ＭＴＤを超えない１つもしくは複数の中間ゾーンに基づくコホートからの単回もしくは複数回の用量は、安全性、ＰＫ、薬力学、バイオマーカー、および応答を含む新たな被験者データ、ならびに進行中の試験から提示されるデータに基づいて、用量拡大段階での免疫療法で前治療されたコホートおよび免疫療法を受けていないコホートにおける単回もしくは複数回の追加的用量として含めることができる。

最初に約２０名のＮＳＣＬＣを有する被験者は、免疫療法を受けていないコホートおよび免疫療法で前治療されたコホートの各々に登録することになる。追加の被験者、全部で最大６０名の被験者は各々、安全性、ＰＫ、薬力学、バイオマーカー、および応答を含む新たな被験者データ、ならびに進行中の試験から提示されるデータに応じて、用量拡大段階での免疫療法を受けていないコホートに登録することができる。

治療計画
被験者は、試験の用量漸増段階または用量拡大段階のいずれかで治療することになる。試験の用量漸増段階および用量拡大段階では、トレメリムマブは、４週毎（Ｑ４Ｗ）に６用量、その後に１２週毎（Ｑ１２Ｗ）に３用量投与することになり、ここで用量７は用量６の４週間後に投与され、用量８は用量７の１２週間後に投与される。ＭＥＤＩ４７３６は、Ｑ４Ｗに１３用量投与することになる。両薬剤は、全部で１年間、ＩＶ注入を介して投与することになる（図２）。

トレメリムマブは、２５０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム中で静脈内に投与することになる。ＭＥＤＩ４７３６は、２５０ｍｌの０．９％塩化ナトリウム中で静脈内に投与することになる。まずトレメリムマブを投与することになる。ＭＥＤＩ４７３６の注入は、トレメリムマブ注入終了から約１時間後に開始することになる。コホート１では、トレメリムマブの最初のＩＶ注入は期間中の約１時間となり、ＭＥＤＩ４７３６の最初のＩＶ注入は期間中の約４時間となり、このコホート内の被験者へのその後の注入および残りのコホートへのすべての注入は、期間中の約１時間となる。

１２か月のＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブ治療期間の終了に至るまでの疾患コントロール（ＤＣ）（すなわち、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、または安定疾患（ＳＤ））を達成し、維持する被験者は、追跡調査に入ることになる。追跡調査期間中の進行性疾患（ＰＤ）の証拠に対しては、被験者がその疾患に対して他の治療を受けておらず、また試験プロトコルにおける組み入れ基準および除外基準を依然として満たす場合、被験者に、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを、最初の１２か月の期間中に従った治療ガイドラインと同じものを用いて、最大でさらに１２か月間再投与することができる。ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを用いた再治療は、１回に限り許容されることになる。

試験では、３＋３用量漸増段階を用いて、図３に示されるスキームに従うことになる。最低３名の被験者を、各用量コホートに登録することになる。用量コホート内患者の３名中０名が用量制限毒性（ＤＬＴ）を有する場合、次の用量漸増コホートを開始することになる。患者の３名中１名がＤＬＴを有する場合、追加の患者３名を同じコホートに登録することになる。ＤＬＴを経験する被験者が６名中わずか１名である場合、次の用量漸増コホートが開始することになる。評価期間中、ＤＬＴを経験する用量コホート内患者が２名以上である場合、その用量コホートにさらなる被験者を登録することはない。

最大耐容量（ＭＴＤ）は、ＤＬＴを経験する患者が６名中わずか１名である場合のコホート内でのトレメリムマブまたはＭＥＤＩ４７３６の最高用量と定義する。これは、用量漸増段階中での免疫療法を受けていないコホートおよび前治療されたコホートの双方に対して決定する。拡大段階での患者（免疫療法を受けていないコホートおよび免疫療法で前治療されたコホート）は、用量漸増段階で決定されたＭＴＤレベルで治療することになる。

ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの投与は、図１０Ａおよび図１０Ｂに記載のように、毒性の結果として変更または中断することができる。用量変更は、明らかにＭＥＤＩ４７３６またはトレメリムマブに帰属しない有害事象（ＡＥ）（事故など）あるいは臨床的に有意であるとみなされない研究所内での異常事態に対して必要とならない。

（ｃ）薬物動態学的な抗腫瘍バイオマーカー、可溶性因子、および安全性評価
血清中のＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブ濃度の測定は、有効な免疫測定法を用いて実施することになる。

薬物動態学的評価用の血液試料は、用量漸増段階中の以下の日程：１日目（前投与および注入終了）、８日（±１日）目、１５日（±１日）目、２９日目（前投与および注入終了；±３日）、５７日目（前投与および注入終了；±３日）、８５日目（前投与および注入終了；±３日）、１１３日目（前投与および注入終了；±３日）、１４１日目（前投与および注入終了；±３日）、１６９日目（前投与および注入終了；±３日）、１９７日目（前投与および注入終了；±３日；ＭＥＤＩ４７３６単独）、２２５日目（前投与および注入終了；±３日；ＭＥＤＩ４７３６単独）、２５３日目（前投与および注入終了；±３日）、２８１日目（前投与および注入終了；±３日；ＭＥＤＩ４７３６単独）、３０９日目（前投与および注入終了；±３日）、３３７日目（前投与および注入終了；±３日）、治療終了時、治療終了後６０日目、および治療終了後９０日目に採取することになる。

薬物動態学的評価用の血液試料は、用量拡大段階中の以下の日程：１日目（前投与および注入終了）、２９日（±３日）目、５７日（±３日）目、８５日（±３日）目、１１３日（±３日）目、１４１日（±３日）目、１６９日（±３日）目；１９７日目（±３日；ＭＥＤＩ４７３６単独）、２２５日目（±３日；ＭＥＤＩ４７３６単独）、２５３日（±３日）目、２８１日目（±３日；ＭＥＤＩ４７３６単独）、３０９日目（±３日；ＭＥＤＩ４７３６単独）、３３７日（±３日）目、治療終了時、治療終了後６０日目、および治療終了後９０日目に採取することになる。

抗薬剤抗体（ＡＤＡ）の存在は、１日目および２９日（±３日）目、８５日（±３日）目、１４１日（±３日）目、１６９日（±３日）目、２５３日（±３日）目、および３３７日（±３日）目、治療終了時、治療終了後６０日目、および治療終了後９０日目に評価することになる。Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプラットフォームを用いる有効な電気化学発光アッセイを、ヒト血清中の抗ＭＥＤＩ４７３６抗体の測定用とヒト血清中の抗トレメリムマブ抗体の測定用に用いることになる。

血液試料は、可溶性ＰＤ−Ｌ１（ｓＰＤ−Ｌ１）を含む循環する可溶性因子の分析用に採取することになる。用量漸増段階中、ｓＰＤ−Ｌ１のレベルは、１日目、８日（±１日）目、１５日（±１日）目、２９日（±３日）目、５７日（±３日）目、８５日（±３日）目、１１３日（±３日）目、１４１日（±３日）目、１６９日（±３日）目；１９７日（±３日）目、２２５日（±３日）目、２５３日（＋３日）目、２８１日（＋３日）目、３０９日（＋３日）目、３３７日（＋３日）目、治療終了時、治療終了後６０日目、および治療終了後９０日目に評価することになる。用量拡大段階中、ｓＰＤ−Ｌ１のレベルは、１日目、２９日（＋３日）目、５７日（＋３日）目、８５日（＋３日）目、１１３日（＋３日）目、１４１日（＋３日）目、１６９日（＋３日）目；１９７日（＋３日）目、２２５日（±３日）目、２５３日（±３日）目、２８１日（±３日）目、３０９日（±３日）目、３３７日（±３日）目、治療終了時、治療終了後６０日目、および治療終了後９０日目に評価することになる。

腫瘍評価は、スクリーニング中（−２８日目〜−１日目）、用量漸増段階における８週（５０日±３日）目および３３週（２２５日±３日）目に実施することになる。腫瘍評価は、改良を伴うＲＥＣＩＳＴガイドラインｖ１．１に基づき、以下の評価項目：身体検査（適用可能であれば皮膚病変の写真および測定を伴う）、胸部、腹部、および骨盤のＣＴまたはＭＲＩスキャン、ならびに脳のＣＴまたはＭＲＩスキャンを含むことになる。脳のコンピュータ断層撮影またはＭＲＩスキャンは、スクリーニング時に限って実施する。

抗腫瘍活性の評価は、腫瘍病変の測定、標的病変の評価、非標的病変の評価、および新たな病変の外観に基づく。

標的病変評価
標的病変の評価においては、完全寛解は、すべての標的病変の消失と定義する。任意の病理学的リンパ節（標的か非標的かを問わない）は、短軸が＜１０ｍｍに減少している必要がある（標的リンパ節が存在する場合、合計が「０」でない場合がある）。

標的病変の評価においては、部分寛解は、ベースライン合計直径を参照とする、標的病変の直径の合計における少なくとも３０％の減少と定義する。

標的病変の評価においては、進行性疾患は、試験中の最小合計（これは試験中に最小である場合のベースライン合計を含む）を参照とする、標的病変の直径の合計における少なくとも２０％の増加と定義する。２０％の相対的増加に加えて、合計はまた、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を示す必要がある。１つ以上の新たな病変の出現もまた進行性と考える。

標的病変の評価においては、安定疾患（ＳＤ）は、ＰＲと認定するほどの十分な縮小でもなければ、ＰＤと認定するほどの十分な増加でもない（試験中の直径の最小合計を参照とする）。

非標的病変の評価
非標的病変の評価においては、完全寛解（ＣＲ）は、すべての非標的病変の消失と定義する。すべてのリンパ節は、短軸が＜１０ｍｍである必要がある。

非標的病変の評価においては、非完全寛解／非進行性疾患は、１つ以上の非標的病変の持続および／または正常範囲を超えるがんマーカーレベルの維持と定義する。

非標的病変の評価においては、進行性疾患は、たとえ標的疾患におけるＳＤまたはＰＲの存在下であっても、全腫瘍量が治療の中断に値するほどに十分に増加している程度に、非標的疾患における全体レベルが実質的に悪化するものと定義する。測定可能な疾患の不在下では、測定不能な疾患における変化は、測定可能な疾患においてＰＤと判定する上で要求されるであろう増加に匹敵する規模である。

新たな病変
新たな病変の出現は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインｖ１．１に従い、ＰＤと考えられる。免疫療法に伴って認められている固有の応答動態を考慮すると、新たな病変は真の疾患進行を表さない場合がある。急激な臨床的悪化の不在下では、被験者は、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを用いる治療を受け続けてもよい。

総合効果
ＣＲ、ＰＲ、およびＰＤの確認は、初回記録日から４週以降にわたる反復的な継続的評価によって必要とされる。標的病変、非標的病変、および新たな病変の評価に基づく総合効果の評価については、下の表１のように判定する。

有害事象は、ＭＥＤＩ４７３６の投与後に監視する。他の評価項目として、身体検査、バイタルサイン監視、および検査測定が挙げられる。

実施例２：結果
（ａ）登録および追跡調査
被験者３名ずつを、コホート１ａ（１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブおよび３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６）、コホート２ａ（１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブおよび１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６）、コホート３ａ（１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブおよび１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６）、およびコホート３ｂ（３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブおよび１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６）に入れて、被験者１２名を治療した。コホート１ａの被験者２名（被験者１名は両薬剤の２回投与後に同意の上中止した）は約１１５日の追跡調査を完了し；コホート２ａの被験者は約５６日の追跡調査を完了し；またコホート３ａおよび３ｂの被験者は２８日の追跡調査を完了した（図１２）。

（ｂ）薬物動態
３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇでのＭＥＤＩ４７３６の（１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブを組み合わせた）投与から得られた薬物動態学的データを図４に示す。ＭＥＤＩ４７３６の投与から得られた各ＰＫパラメータを図８に示す。初回投与からのこの初期データでは、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を受けた被験者における平均Ｃｍａｘは６７．３６μｇ／ｍｌであった。３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を受けた被験者における平均ＡＵＣτは６２５．３μｇ／ｍＬ^*日であった。３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を受けた被験者における平均Ｃ_troughは８．８５μｇ／ｍｌであった。１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を受けた被験者における平均Ｃｍａｘは２６６．７μｇ／ｍｌであった。１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を受けた被験者における平均ＡＵＣτは２８６０μｇ／ｍＬ^*日であった。１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を受けた被験者における平均Ｃ_troughは３５．６５μｇ／ｍｌであった。ＭＥＤＩ４７３６は、非線形ＰＫを示す、ＡＵＣにおける用量比例性を超える増加を示した。図４を参照のこと。

１ｍｇ／ｋｇでのトレメリムマブの（３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６または１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６のいずれかを組み合わせた）投与から得られた薬物動態学的データを図５にまとめる。トレメリムマブの投与から得られた個別のＰＫパラメータを図９に示す。

３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を組み合わせて１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブを受けた被験者における平均Ｃｍａｘは２７．０７μｇ／ｍｌであった。１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を組み合わせて１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブを受けた被験者における平均Ｃｍａｘは３０．４０μｇ／ｍｌであった。

３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を組み合わせて１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブを受けた被験者における平均ＡＵＣτは２６２．２μｇ／ｍｌ^*日であった。１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を組み合わせて１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブを受けた被験者における平均ＡＵＣτは３３８．８μｇ／ｍｌ^*日であった。

３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を組み合わせて１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブを受けた被験者における平均Ｃ_troughは４．２１μｇ／ｍｌであった。１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を組み合わせて１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブを受けた被験者における平均Ｃ_troughは５．３３μｇ／ｍｌであった。

（ｃ）可溶性ＰＤ−Ｌ１の評価
３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６ならびに１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブの投与から得られたｓＰＤ−Ｌ１データを、図６（絶対濃度）、図７および図８（抑制、ベースラインの％）に示す。ＭＥＤＩ４７３６の投与後、被験者６名中５名で完全なｓＰＤ−Ｌ１抑制が認められた。被験者１名では、約６５％のｓＰＤ−Ｌ１抑制がＭＥＤＩ４７３６の２回目の投与で認められた。

（ｄ）安全性
被験者１２名中１０名が治療中に発生した有害反応（ＴＥＡＥ）を報告した。最も高頻度に報告されたＴＥＡＥが、疲労（４１．７％；被験者５名）、アミラーゼ増加（２５．０％；被験者３名）、そう痒および上気道感染（１６．７％；各々被験者２名）であった。用量制限毒性を経験した被験者はなかった。ＴＥＡＥを経験した被験者１０名中９名が、重症度がグレード１または２の事象を有した。被験者１名（コホート２ａ）が、グレード３のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加および致死性（グレード５）重症筋無力症を経験した。被験者１２名中２名が、治療下で出現した重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験した。被験者２名が、ＴＥＡＥが原因で治療を中断した。図１３は関連有害事象を示す。

腫瘍サイズのベースラインからの変化を示す初期結果を図１４に示す。腫瘍サイズの縮小が、１ｍｇ／ｋｇ（Ｔ）＋１０ｍｇ／ｋｇ（Ｍ）群、１ｍｇ／ｋｇ（Ｔ）＋１５ｍｇ／ｋｇ（Ｍ）群および３ｍｇ／ｋｇ（Ｔ）＋１０ｍｇ／ｋｇ（Ｍ）群における患者で認められた。

本試験は、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブが好ましい薬物動態学的特性を有し、薬剤の組み合わせによりｓＰＤ−Ｌ１が抑制されることを示す。さらに、ＭＥＤＩ４７３６は、現在治療中の被験者の大部分において十分な耐容性を示す。

実施例３：進行型ＮＳＣＬＣを有する患者におけるトレメリムマブと組み合わせたＭＥＤＩ４７３６の第１ｂ相非盲検試験
阻害性ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４経路は、Ｔ細胞活性化の制御における主要な役割を果たす。ＭＥＤＩ４７３６（Ｍ）は、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１およびＣＤ−８０への結合を遮断するヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。トレメリムマブ（Ｔ）は、ＣＴＬＡ−４を標的とするヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体である。ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの双方は、単剤として安全性特性および有望な臨床活性を促進することを示している。つまり、それらが免疫抑制に寄与する明らかな相互作用を遮断することから、ＭＥＤＩ４７３６＋トレメリムマブの併用療法は、進行型非小細胞肺がんを有する患者（ｐｔｓ）において、いずれかの薬剤単独と比べて抗腫瘍活性の増強を提供し得る。

この第１相試験は、進行型ＮＳＣＬＣを有する患者におけるＭＥＤＩ４７３６＋トレメリムマブ併用療法の安全性／耐容性、抗腫瘍活性、薬物動態（ＰＫ）および免疫原性を評価することである。試験は、用量漸増段階および用量拡大段階を有する。

結果：２０１４年１２月４日時点で患者６１名が治療を受けている（表２）。

全体として、全グレード（≧１０％の患者）において最も頻発した薬剤関連ＡＥは、下痢、疲労、そう痒症、増加したアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）およびアミラーゼであり、それらはステロイドを含む標準治療ガイドラインにより管理可能であった。全患者にわたる最も頻発した≧グレード３の薬剤関連ＡＥ（≧５％）は、大腸炎、下痢、増加したアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびＡＬＴであった。中断につながる薬剤関連ＡＥは、大腸炎（６．６％）、下痢（３．３％）、間質性肺炎（３．３％）、増加したＡＳＴ（３．３％）およびＡＬＴ（１．６％）、咳（１．６％）および呼吸困難（１．６％）であり、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６（ｑ４ｗ）コホート＋１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブコホートにおいて１名の治療関連死（多発性筋炎）が生じた。少なくとも１回の８週スキャンを受けた被験者３１名の内、患者８名（２６％）で最良総合効果が報告され、患者１１名（３６％）で安定疾患が報告された。

これらの有望な結果は、ＭＥＤＩ４７３６＋トレメリムマブの組み合わせが管理可能な安全性特性および初期臨床活性を有することを示す。

結果：２０１５年１月２７日時点で、１０のコホートにわたる患者７４名が治療を受けている（表３）。

併用投与される様々な用量およびスケジュールのＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブについて試験した（図１５）。ＭＥＤＩ４７３６の用量およびスケジューリングは、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇで４週毎（ｑ４ｗ）、ならびに１０ｍｇ／ｋｇで２週毎（ｑ２ｗ）を含んだ。トレメリムマブの用量およびスケジューリングは、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇで４週毎（ｑ４ｗ×６用量）および１２週毎（ｑ１２ｗ×３用量）を含んだ。

用量≧１５ｍｇ／ｋｇ Ｑ４ＷのＭＥＤＩ４７３６で完全なｓＰＤ−Ｌ１抑制が認められた（図１６）。１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗおよび１５ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗで各々１名の被験者が、数回訪問時での部分的なｓＰＤ−Ｌ１抑制、次いで反復投与後の完全な抑制を示した。１５ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗに従う被験者１名は、２９日目で抑制されなかった。比較によると、用量＞３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗでの単剤ＭＥＤＩ４７３６（試験１１０８）の場合に完全な抑制が認められた。個別のｓＰＤ−Ｌ１特性をコホート毎に試験すると、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ用量に従う被験者の＞９５％において完全なｓＰＤ−Ｌ１抑制が認められた（図１７）。

ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを併用投与したとき、Ｔ細胞増殖の増加もまた認められた（図１８）。細胞は、細胞増殖マーカーであるＫｉ６７と組み合わせたマーカーＣＤ４およびＣＤ８に対するＦＡＣＳ分析により選別した。ピークＣＤ４＋Ｋｉ６７＋細胞における単調な増加がトレメリムマブ用量の増加とともに認められ、それはＭＥＤＩ４７３６単独で認められたピークＣＤ４＋Ｋｉ６７＋での増加よりも大きかった。ＣＤ８＋増殖性応答は、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの併用では、ＭＥＤＩ４７３６単独の場合よりも大きかった。

ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けた被験者では、ＭＥＤＩ４７３６単独の場合と比べて、ＣＤ４ ＩＣＯＳ＋およびＣＤ４ ＨＬＡＤＲ＋細胞の増加が認められた（図１９）。ＭＥＤＩ４７３６単独の場合、ＣＤ４＋ＩＣＯＳ＋細胞およびＣＤ４＋ＨＬＡＤＲ＋細胞における最小変化が認められ、すべての試験した併用投与は、ＭＥＤＩ４７３６と識別可能なパターンを有した。１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブ投与の場合、ＣＤ４＋ＩＣＯＳ＋細胞およびＣＤ４＋ＨＬＡＤＲ＋細胞における最大増加が認められた。ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けた被験者ではまた、ＭＥＤＩ４７３６単独の場合と比べて、ＣＤ４＋Ｔエフェクター細胞およびＴｒｅｇ細胞（ＣＤ２５ｈｉ ＣＤ１２７ｌｏ表現型もまた一部の活性化Ｔ細胞を含み得る）の増加が認められた（図２０および図２１）。

ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブ（すべての用量）を用いた治療で認められたＮＳＣＬＣにおける臨床活性では、ＭＥＤＩ４７３６単独療法（１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗによる治療と比べて、奏効率の増加が示された（図２２）。応答は、ベースライン＋≧１のフォローアップスキャンで測定可能な疾患（初回フォローアップスキャン前の疾患進行または死亡に起因する中断を含む）を有する治療患者において評価可能であった。ＭＥＤＩ４７３６ ＮＳＣＬＣ（ＣＰ１１０８）においては、≧１２週の追跡調査を伴う患者のみを含めた。奏効率（ＯＲＲ）は、完全寛解（ＣＲ）または部分寛解（ＰＲ）の確認されたものおよび未確認のものを含む。ＭＥＤＩ４７３６ ＮＳＣＬＣ単独療法（ＣＰ１１０８、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）においては、１２週の最低期間で、安定疾患（ＳＤ）の最良総合効果（ＢＯＲ）が認められる。ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの組み合わせにおいては、７週の最低期間で、ＳＤのＢＯＲが認められる。

ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブ（１ｍｇ／ｋｇ；３ｍｇ／ｋｇ；および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブ用量）を投与したＮＳＣＬＣ患者の大部分において、腫瘍サイズの縮小または安定化が認められた（図２３）。グレード３の有害事象の発生では、トレメリムマブ用量の増加により、有害事象の発生時間が減少することが示された（図２４）。ＭＥＤＩ４７３６（１０ｍｇ／ｋｇ；３１５ｍｇ／ｋｇ；および２０ｍｇ／ｋｇでＱ４Ｗまたは１０ｍｇ／ｋｇでＱ２ＷのＭＥＤＩ４７３６用量）およびトレメリムマブを投与したＮＳＣＬＣ患者の大部分において、腫瘍サイズの縮小または安定化が認められた（図２５）。グレード３の有害事象の発生では、トレメリムマブ用量の増加が、ＭＥＤＩ４７３６用量の増加よりも有害事象の発生時間に影響することが示された（図２６）。したがって、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの用量選択については、有効性および安全性を考慮することになる。

がん治療におけるトレメリムマブ単剤からの曝露データは、有効性を最大化するには一層の高曝露（＞３０ｍｇ／ｍＬ）が必要であることを支持している。これらのレベルは、平均で≧３ｍｇ／ｋｇの用量で得られる。１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブから得られる曝露は、単剤曝露−安全性の関係の分析に基づくと、３ｍｇ／ｋｇの場合より低い毒性をもたらすものと想定される。特定の理論に拘束されない限り、１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブはＣＴＬＡ４を部分的に阻害するが、これは１ｍｇ／ｋｇであっても免疫媒介性有害作用が（より低い発生率であるが）認められるためである。ＭＥＤＩ４７３６と組み合わせた１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブは、相乗的な有効性が認められ、安全性特性がより高用量のトレメリムマブに対して改善される場合、最適であり得る。

１つの試験では、血清中のＰＤ−Ｌ１シンクおよびｓＰＤ−Ｌ１の完全な抑制が、用量が≧３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷのＭＥＤＩ４７３６で認められた。マウスモデルにおいて最大腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）をもたらす薬物濃度（最低標的トラフ濃度として同定された１００ｍｇ／ｍＬ）の場合、被験者の大部分でシンクの＞９９％の飽和を得ることに基づき、単剤として使用するため、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの用量を選択した。トレメリムマブと組み合わせた１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗによると、一部の被験者においてｓＰＤ−Ｌ１の抑制が認められた。投与密度はＭＥＤＩ４７３６ Ｑ２Ｗの場合により高く、ＣｍａｘはＱ４Ｗの場合により高かった。Ｑ４Ｗでのスケジューリングにより、便益性の改善が得られ得る。他の被験者では、おそらくはこの用量レベルで得られる準最適なトラフレベルと組み合わせたＰＤ−Ｌ１の上方制御に起因し、不完全な抑制が認められた。トレメリムマブと組み合わせて評価した１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４ＷでのＭＥＤＩ４７３６により、１００ｍｇ／ｍＬの目標を下回るトラフ濃度がもたらされた。しかし、１５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４ＷでのＭＥＤＩ４７３６の場合、目標レベルが得られ、またより高用量のＭＥＤＩ４７３６は、これまで評価した全被験者においてｓＰＤ−Ｌ１抑制を維持した。トレメリムマブと組み合わせた１０ｍｇ／ｋｇ以上のＭＥＤＩ４７３６は、相乗的な有効性が認められ、安全性特性が改善される場合、最適であり得る。

概して、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの組み合わせにおける傾向は、ＭＥＤＩ４７３６単独療法と比べて疾患を低下または安定化させることであり、また試験した最高用量でのＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブは、有害事象の発生率増加に関連していた（図２７〜２９）。これらの結果は、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの組み合わせが十分な耐容性を示し、ＮＳＣＬＣに対する有効な治療法であるという可能性を有することを示している。

実施例４：ＭＥＤ１４７３６およびトレメリムマブを用いたＮＳＣＬＣにおけるＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍の治療
被験者３名ずつを、コホート１ａ（１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブおよび３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６）、コホート２ａ（１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブおよび１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６）、コホート３ａ（１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブおよび１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６）、およびコホート３ｂ（３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブおよび１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６）に入れて、被験者１２名を治療した。コホート１ａの被験者２名（被験者１名は両薬剤の２回投与後に同意の上中止した）は約１１５日の追跡調査を完了し；コホート２ａの被験者は約５６日の追跡調査を完了し；またコホート３ａおよび３ｂの被験者は２８日の追跡調査を完了した。

試験中の被験者７名におけるＰＤ−Ｌ１腫瘍発現データのベースラインレベルを表４（下記）に提供する。付加的情報を表５に提供する。

ＮＳＣＬＣ患者の対象組織を、免疫組織化学により、ホルマリン固定およびパラフィン包埋組織試料中でのＰＤ−Ｌ１発現について特徴づけた。試料は、ＰＤ−Ｌ１膜染色で２５％以上の腫瘍細胞を含有する場合、「ＰＤ−Ｌ１陽性」と判定した。これを免疫組織化学膜（Ｍ）−スコアと表す。全試料をＰＤ−Ｌ１発現に対して「陰性」とスコア化した。腫瘍評価は、７名中６名の患者に対して適用可能である。患者３名をトレメリムマブおよびＭＥＤＩ４７３６の組み合わせを用いて治療した。

患者２名を未確認の部分寛解者（ＰＲ）として同定し、２名が安定疾患（ＳＤ）を有し、また２名が進行性疾患（ＰＤ）を有した。全部で６名の患者において、腫瘍試料をＰＤ−Ｌ１発現について分析する＞６か月前に採取し、６中３の生検試料を、分析する＞２年前に採取した。これらのデータは、ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの組み合わせが、貯蔵した組織試料に基づくＰＤ−Ｌ１陰性ＮＳＣＬＣにおいて活性があることを示す。

ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの投与時、ＰＤ−Ｌ１陰性ＮＳＣＬＣを有する大部分の患者が、併用療法に応答し、またＭＥＤＩ４７３６単独療法（ＣＰ１１０８、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）と比べて腫瘍サイズの縮小または安定化を示した（図３０）。ＰＤ−Ｌ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者もまた、ＭＥＤＩ４７３６単独療法と比べてＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブの組み合わせに応答し、また腫瘍サイズの縮小または安定化を示した（図３１）。ＰＤ−Ｌ１陰性ＮＳＣＬＣを有する患者の結果をトレメリムマブの用量によってグループ化したとき、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗまたは１５ｍｇ／ｋｇ Ｑ４ＷでのＭＥＤＩ４７３６と併用投与した１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたは３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブは、疾患を制御または低減するのに有効であった（図３２）。その結果をＭＥＤＩ４７３６の用量によってグループ化したとき、結果はまた、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｗ〜１５ｍｇ／ｋｇ Ｑ４ＷでのＭＥＤＩ４７３６と併用投与した１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブが、疾患を制御または低減するのに有効であることを示した（図３３）。ＭＥＤＩ４７３６およびトレメリムマブを受けた全ＮＳＣＬＣ患者の分析によると、ＰＤ−Ｌ１−およびＰＤ−Ｌ１＋ＮＳＣＬＣ患者が治療に応答することが示された（図３４Ａ〜図３４Ｄおよび図３５〜図３７；表６〜表９）。

当業者は、本明細書に記載される開示の具体的な態様に対する多数の均等物を理解するか、または単に通常の実験を用いて確認できるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるように意図される。

様々な出版物が本明細書中に引用され、その開示内容はそれら全体が参照により援用される。

前述の発明が、理解を深めることを目的として図面および実施例によって一部詳細に説明されているが、特定の変化および修飾を添付の特許請求の範囲の範囲内で実行できることは明白であろう。

配列表
配列番号１ ＭＥＤＩ４７３６ ＶＬ

配列番号２ ＭＥＤＩ４７３６ ＶＨ

配列番号３−ＭＥＤＩ４７３６ ＶＨ ＣＤＲ１
ＲＹＷＭＳ
配列番号４−ＭＥＤＩ４７３６ ＶＨ ＣＤＲ２
ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ
配列番号５−ＭＥＤＩ４７３６ ＶＨ ＣＤＲ３
ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ
配列番号６−ＭＥＤＩ４７３６ ＶＬ ＣＤＲ１
ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ
配列番号７−ＭＥＤＩ４７３６ ＶＬ ＣＤＲ２
ＤＡＳＳＲＡＴ
配列番号８−ＭＥＤＩ４７３６ ＶＬ ＣＤＲ３
ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ
配列番号９ トレメリムマブＶＬ

配列番号１０ トレメリムマブＶＨ

配列番号１１−トレメリムマブＶＨ ＣＤＲ１
ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨ
配列番号１２−トレメリムマブＶＨ ＣＤＲ２
ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶ
配列番号１３−トレメリムマブＶＨ ＣＤＲ３
ＴＡＶＹＹＣＡＲＤＰＲＧＡＴＬＹＹＹＹＹＧＭＤＶ
配列番号１４−トレメリムマブＶＬ ＣＤＲ１
ＲＡＳＱＳＩＮＳＹＬＤ
配列番号１５−トレメリムマブＶＬ ＣＤＲ２
ＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号１６−トレメリムマブＶＬ ＣＤＲ３
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ

Claims (101)

1. ヒト患者における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
2. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
3. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
4. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
5. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
6. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
7. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
8. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
9. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
10. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
11. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
12. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
13. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
14. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
15. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
16. 前記ＭＥＤＩ４７３６が４週毎に投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記ＭＥＤＩ４７３６が４９週間、４週毎に投与される、請求項１６に記載の方法。
18. 全部で１３用量のＭＥＤＩ４７３６が投与される、請求項１７に記載の方法。
19. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、ここで前記ＭＥＤＩ４７３６は２週毎に投与される、方法。
20. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、ここで前記ＭＥＤＩ４７３６は２週毎に投与される、方法。
21. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、ここで前記ＭＥＤＩ４７３６は２週毎に投与される、方法。
22. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、ここで前記投与により腫瘍応答がもたらされる、方法。
23. 前記投与により、前記ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片または前記トレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて増強された腫瘍応答がもたらされる、請求項２２に記載の方法。
24. 前記腫瘍応答が、２、４、６、８、または１０週毎に検出され得る、請求項２２または２３に記載の方法。
25. 前記腫瘍応答が８週毎に検出され得る、請求項２２または２３に記載の方法。
26. 前記腫瘍応答が３３週毎に検出され得る、請求項２２または２３に記載の方法。
27. 前記腫瘍応答が５０週毎に検出され得る、請求項２２または２３に記載の方法。
28. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、ここで前記投与により進行のない生存が増加する、方法。
29. 前記投与により、前記ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片または前記トレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて進行のない生存の増加がもたらされる、請求項２８に記載の方法。
30. ヒト患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、ここで前記投与により全生存が増加する、方法。
31. 前記投与により、前記ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片または前記トレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて全生存の増加がもたらされる、請求項３０に記載の方法。
32. 前記投与により腫瘍応答がもたらされる、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記投与により、前記ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片または前記トレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて増強された腫瘍応答がもたらされる、請求項３２に記載の方法。
34. 前記腫瘍応答が８週毎に検出され得る、請求項３２または３３に記載の方法。
35. 前記腫瘍応答が３３週毎に検出され得る、請求項３２または３３に記載の方法。
36. 前記投与により進行のない生存が増加する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記投与により、前記ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片または前記トレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて進行のない生存の増加がもたらされる、請求項３６に記載の方法。
38. 前記投与により全生存が増加する、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記投与により、前記ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片または前記トレメリムマブもしくはその抗原結合断片のいずれかの単独投与と比べて全生存の増加がもたらされる、請求項３８に記載の方法。
40. ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の前記投与が約４週毎に反復される、請求項３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
41. トレメリムマブまたはその抗原結合断片の前記投与が約４週毎に反復される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
42. トレメリムマブまたはその抗原結合断片の前記投与が約１２週毎に反復される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
43. トレメリムマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、７回投与に対して約４週毎、次に１２週毎に投与される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記投与により可溶性ＰＤ−Ｌ１が低下する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 可溶性ＰＤ−Ｌ１が少なくとも６５％低下する、請求項４４に記載の方法。
46. 可溶性ＰＤ−Ｌ１が少なくとも８０％低下する、請求項４５に記載の方法。
47. 可溶性ＰＤ−Ｌ１が少なくとも９０％低下する、請求項４６に記載の方法。
48. 可溶性ＰＤ−Ｌ１が少なくとも９５％低下する、請求項４７に記載の方法。
49. 可溶性ＰＤ−Ｌ１が少なくとも９９％低下する、請求項４８に記載の方法。
50. 前記固形腫瘍が少なくとも１つの化学療法剤に対して難治性である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、またはペメトレキセドである、請求項５０に記載の方法。
52. 前記患者が、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の０〜１のパフォーマンスステータスを有する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記患者が、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の前記投与前に免疫療法を受けていない、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記患者が、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の前記投与前に免疫療法を受けている、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
55. ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の前記投与が静脈内注入によるものである、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
56. トレメリムマブまたはその抗原結合断片の前記投与が静脈内注入によるものである、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片がＭＥＤＩ４７３６であり、かつ前記トレメリムマブまたはその抗原結合断片がトレメリムマブである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記投与により、腫瘍サイズがベースラインに対して少なくとも約１０％縮小する、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記投与により、腫瘍サイズがベースラインに対して少なくとも約２５％または５０％縮小する、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記ヒト患者が限局的に進行型の切除不能または転移性ＮＳＣＬＣを有する、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
61. 前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮または非扁平上皮である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記ＮＳＣＬＣがＫＲＡＳ突然変異またはＥＧＦＲ突然変異を含む、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記ＮＳＣＬＣがＰＤ−Ｌ１陽性である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
64. 前記ＮＳＣＬＣがＰＤ−Ｌ１陰性である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
65. ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片を、ＰＤ−Ｌ１^-またはＰＤ−Ｌ１⁺ＮＳＣＬＣを有するものとして同定された患者に投与するステップを含む、治療方法。
66. １ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
67. ３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
68. １０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
69. １５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
70. １０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
71. ２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
72. １５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
73. １５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
74. ２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
75. ２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
76. １０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
77. ３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
78. ３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
79. １ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
80. １ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
81. 前記ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が２週毎に投与される、請求項６５〜８０のいずれか一項に記載の方法。
82. 前記ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が４週毎に投与される、請求項６５〜８０のいずれか一項に記載の方法。
83. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
84. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
85. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
86. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
87. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
88. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
89. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
90. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
91. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
92. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
93. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
94. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
95. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
96. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
97. ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
98. 前記ＭＥＤＩ４７３６が４週毎に投与される、請求項８３〜９７のいずれか一項に記載の方法。
99. 前記ＭＥＤＩ４７３６が４９週間、４週毎に投与される、請求項９８に記載の方法。
100. 全部で１３用量のＭＥＤＩ４７３６が投与される、請求項９９に記載の方法。
101. がんが、前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、大腸がん、肺がん、ＮＳＣＬＣ、頭頚部がん、メラノーマ、胃がん、膵がん、卵巣がん、腎細胞がん、および肝がんから選択される、請求項８３〜９７のいずれか一項に記載の方法。

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