JP2017520509A - 自己免疫性1型糖尿病の免疫調節療法 - Google Patents
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Abstract
Description
インスリンは、膵島β細胞でその前駆物質プレプロインスリンから合成される。インスリンは、膵β細胞内で産生されるとともに分解される。プレプロインスリンは、生物学的に活性の内分泌ホルモンインスリンに対する110アミノ酸の生物学的に不活性の前駆物質である。プレプロインスリンは、N末端からシグナルペプチドを除去するシグナルペプチダーゼによってプロインスリンへと変換される。最終的に、プロインスリンは、連結ペプチド(C−ペプチド)を除去することによって、生物活性ホルモンインスリンへと変換される。
同じ理由で、プレプロインスリンは、成熟製品であるインスリン、安定ER中間体であるプロインスリンとは異なり、医薬にはほとんど使用されない。
MALWMRLLPLLALLALWGPDPAAAFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKTRREAEDLQVGGVELGGGPGAGSLQPLALEGSLQKRGIVEQCCTSICSLYQLENYCN(配列番号:1)
本発明は、様々な実施形態において、代謝的に不活性の重複プレプロインスリンポリペプチドフラグメントへと分解することによって、プレプロインスリンを利用して、β細胞限定抗原としてのプレプロインスリンの免疫調節の可能性を捕える。プレプロインスリンを重複ペプチドへと分解することによって、プレプロインスリンに特異的であるが、(両方とも環状で存在する)インスリンにもC−ペプチドにも存在しないペプチド配列を用いて、免疫系を表現することができる。
本発明による組成物は、(例えば、被験者における)調整免疫反応を促進するアジュバントを含むことができる。一実施形態では、組成物は、油と、水と混合した乳化剤とを含むアジュバントを含む。一実施形態では、組成物は不完全フロイントアジュバント(IFA)を含む。1つの代替実施形態では、組成物は、アラムアジュバントもしくはスクアレン、または死菌、またはトキソイド、または無機化合物、またはリポソーム、またはデンドリマー、またはナノエマルジョンなどを含む。
本発明による組成物は、プレプロインスリンフラグメントに加えて、1つ以上の治療剤を含むことができる。追加の治療剤は、T1DMおよび/または別の関連もしくは共存する症状のための治療剤であることができる。
1つの態様では、本発明は、治療的に有効な量の配列番号:1(即ち、プレプロインスリン)の2つ以上の重複フラグメントと、薬学的に許容可能なキャリアとを含み、ポリペプチドフラグメントの少なくとも1つが抗原性である、1型糖尿病の自己免疫を処置するための組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、配列番号:1(またはその類似体もしくは相同体)の2つ以上の重複フラグメントと、薬学的に許容可能なキャリアとを組み合わせることを含み、ポリペプチドフラグメントの少なくとも1つが抗原性である、本明細書に記載される1型糖尿病の自己免疫を処置するための、本発明による組成物を作成する方法を提供する。当業者であれば、既知のポリペプチド合成方法論を使用して、ポリペプチドフラグメントを合成できることを認識するであろう。1つの例示的な例を以下の実施例1で提供する。
別の態様では、本発明は、本発明による組成物のうちいずれか1つの組成物の治療的に有効な量を、それを必要としている被験体に投与することを含む、1型糖尿病の自己免疫の処置を提供する。
実施例1−ポリペプチド合成
化学的性質および製造の概説:重複プレプロインスリンの20アミノ酸ペプチドを、次のペプチドそれぞれの10個のアミノ酸が先行するペプチド配列と重複するように設計する。これらのペプチドは、単成分HPLC(C18カラム)精製ペプチドとして作られ、タンパクコア実験室内でアプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)社製のタンパク質合成器モデル433A上において、ペプチドインターナショナル(Peptide International)社によるアミノ酸製剤を使用して合成される。これは、標準的な固相ペプチド合成(SPPS)手順であり、次の主なステップを有する。
タンパク質合成で使用される集合戦略は、ABI(アプライドバイオシステムズ社)−Fmoc/Thrである。Fmoc基はアミノ酸のαアミノ基を保護する。ペプチドは、固体支持体(樹脂)に付着した開始アミノ酸のαカルボキシル基とともに、C末端からN末端に向かって集合する。集合に使用される樹脂はポリスチレンビーズであり、NMP(N−メチルピロリドン)を用いた洗浄後に膨張した、直径400〜1000ミクロンのサイズの不溶性支持体である。樹脂にはC末端から第1アミノ酸(Thr)をプレロードする。
切断混合物を調製する(結晶フェノール0.75g+エタンジチオール0.25g+チオアニソール0.5ml+脱イオンH2O 0.5ml+トリフルオロ酢酸10ml)。乾燥したペプチド−樹脂を、氷浴(混合物10ml/ペプチド−樹脂100〜150mg)中の低温フラスコ内で1.5時間インキュベートする。次に、高真空下でガラス漏斗によって濾過することによって、ペプチドを反応混合物から分離する。ペプチドを、低温メチルt−ブチルエーテル(MTBE)を用いて沈殿させ、真空乾燥する。
このステップは、逆相HPLCを用いて行う。緩衝液Aはトリフルオロ酢酸(TFA)0.1%、緩衝液Bはアセトニトリル70%、H2O 30%、トリフルオロ酢酸(TFA)0.09%。C18カラムを使用することにより、サンプルの溶離は疎水性に基づく(疎水性のサンプルがより早く溶離する)。ピーク検出は、214nmにおけるペプチド結合の吸光度測定によって行い、質量分析によって特定する。所望の画分を滅菌バイアルにプールし、、配列を確認するため、AAA(アミノ酸分析)分析用逆相HPLCおよび質量分析用に取ったサンプルとともに凍結乾燥させる。
A,プレプロインスリンポリペプチド(3P)ワクチン
3P免疫調節ワクチンは、水溶性プレプロインスリンの20アミノ酸重複ポリペプチド混合物と、不完全フロイントアジュバント溶液との組み合わせである。注射液/エマルション(最終医薬品)は、層流保護フード内で、高圧滅菌シリンジを使用することによって滅菌条件下で、モンタニドISA51(0.5ml)(セピック社)と混合することによって、ヒトプレプロインスリンペプチド混合溶液(0.5ml)の50/50(重量パーセント)エマルジョンとして、投与する直前に準備される。
3P免疫調節ワクチンは、水溶性プレプロインスリンの20アミノ酸重複ポリペプチド混合物と、不完全フロイントアジュバント溶液との組み合わせである。注射液/エマルジョン(例えば、最終医薬品)は、(例えば、製造セッティングで)事前準備され、延長された拡大貯蔵寿命(例えば、数年)を有することができる。
3P免疫調節ワクチンは、水溶性プレプロインスリンの20アミノ酸重複ポリペプチド混合物と、不完全フロイントアジュバント溶液との組み合わせである。注射液/エマルジョン(例えば、最終医薬品)は、異なる封止区画内の2つの主要成分(例えば、ペプチドおよびアジュバント)と、短時間(例えば、数日/数週)以内で使用される新鮮な混合物を調製する内蔵メカニズムとを備えた、キットとして準備される。
3P免疫調節ワクチンは、水溶性プレプロインスリンの20アミノ酸重複ポリペプチド混合物と、不完全フロイントアジュバント溶液との組み合わせであり、不完全フロイントアジュバント溶液はモンタニドISA51以外である。
3P免疫調節ワクチンは、水溶性プレプロインスリンの20アミノ酸重複ポリペプチド混合物と、不完全フロイントアジュバント溶液以外の免疫学的アジュバント(例えば、スクアラン、死菌およびトキソイド、アルミニウム塩−アラム/無機化合物など、またはリポソーム、脂質ベースのナノ粒子、ナノエマルジョン、ナノゲル、デンドリマーなど)との組み合わせである。
A.本発明による組成物を、1型糖尿病(例えば、臨床診断に加えて、IAA、GAD65、Ia2、Znトランスポーター8のような少なくとも1つの1型糖尿病特有の自己抗体が陽性または1型糖尿病特有のT細胞マーカーが陽性)と診断されている(例えば、任意の年齢および/または任意の疾患期間の)被験体に投与する。
Claims (68)
- 治療的に有効な量の配列番号:1の2つ以上の重複フラグメントと、薬学的に許容可能なキャリアとを含み、ポリペプチドフラグメントの少なくとも1つが抗原性である、組成物。
- 1型糖尿病の自己免疫を処置するための、請求項1に記載の組成物。
- 前記フラグメントが約20アミノ酸長である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記フラグメントが、約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、および/または8アミノ酸長である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記フラグメントが、約10個のアミノ酸が重複する第1のポリペプチドフラグメントおよび第2のポリペプチドフラグメントを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記フラグメントが、約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、または3個のアミノ酸が重複する、第1のポリペプチドフラグメントおよび第2のポリペプチドフラグメントを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記フラグメントが約20アミノ酸長であり、約10個のアミノ酸が重複する第1のポリペプチドフラグメントおよび第2のポリペプチドフラグメントを含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記フラグメントが約20アミノ酸長であり、約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、または3個のアミノ酸が重複する、第1のポリペプチドフラグメントおよび第2のポリペプチドフラグメントを含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記フラグメントが、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、もしくはそれ以上の重複プレプロインスリンポリペプチドフラグメントを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第1のポリペプチドフラグメントおよび/または前記第2のポリペプチドフラグメントが、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、もしくはそれ以上の重複プレプロインスリンポリペプチドフラグメントを含む、請求項5から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記フラグメントが少なくとも1つの内在性プレプロインスリンエピトープを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記フラグメントが2つ以上のプレプロインスリンエピトープを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記フラグメントがインスリン様の代謝活性を示さない、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記フラグメントがインスリン中に存在しない少なくとも1つのエピトープを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記2つ以上の重複フラグメントがそれぞれプレプロインスリンエピトープを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 調整免疫反応を促進するアジュバントをさらに含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 油および乳化剤を含むアジュバントをさらに含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 不完全フロイントアジュバント(IFA)をさらに含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
- アラムアジュバントまたは他の薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が免疫調節性である、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が非免疫抑制性である、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物がTh2免疫反応を誘発する、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物がTh1免疫反応を誘発しない、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1つの調節促進性のロイコトリエン、サイトカイン、および/または抗炎症性のロイコトリエン、サイトカインをさらに含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 1つ以上のβ細胞促進剤、抗炎症剤、および/または抗自己免疫剤をさらに含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物の治療的に有効な量を、前記組成物を必要としている被験体に投与することを含む、1型糖尿病の自己免疫の処置。
- 前記被験体が成人である、請求項26に記載の処置。
- 前記被験体が若年者である、請求項26に記載の処置。
- 前記被験体が1型糖尿病を有し、前記処置が少なくとも1つの臨床的エンドポイントを達成する、請求項26から28のいずれか一項に記載の処置。
- 前記被験体が1型糖尿病を有し、前記処置が1型糖尿病の少なくとも1つの症状を緩和する、請求項26から29のいずれか一項に記載の処置。
- 前記被験体が前臨床的1型糖尿病を有し、前記処置が1型糖尿病への進行を防ぐかまたは遅らせる、請求項26から28のいずれか一個に記載の処置。
- 前記被験体が、1型糖尿病が発症しやすい状態であり、前記処置が、1型糖尿病の発症を防ぐかまたは遅らせる、請求項26から28のいずれか一項に記載の処置。
- 前記処置が膵β細胞に対する自己免疫を緩和する、請求項26から32のいずれか一項に記載の処置。
- 前記投与するステップが、静脈内、筋肉内、または皮下投与を含む、請求項26から33のいずれか一項に記載の処置。
- 1つ以上のβ細胞促進剤、抗炎症剤、および/または抗自己免疫剤を投与することをさらに含む、請求項26から34のいずれか一項に記載の処置。
- 前記治療的に有効な量の請求項1から25のいずれか一項に記載の前記組成物を被験体に投与するのに先立って、前記被験体が1型糖尿病の自己免疫の処置を必要としているかを決定することをさらに含む、請求項26から35のいずれか一項に記載の処置。
- 1型糖尿病の自己免疫の処置を必要としている被験体を選択するステップと、
治療的に有効な量の請求項1から25のいずれか一項に記載の前記組成物を前記被験体に投与するステップとを含む、1型糖尿病の処置。 - 1つ以上のβ細胞促進剤、抗炎症剤、および/または抗自己免疫剤、ならびに/あるいは少なくとも1つの調節促進性のロイコトリエン、サイトカイン、および/または抗炎症性のロイコトリエン、サイトカインを投与することをさらに含む、請求項37に記載の処置。
- 治療的に有効な量の請求項1から25のいずれか一項に記載の前記組成物と、
前記組成物を必要としている被験体に前記組成物を投与するための説明書とを含む、1型糖尿病の自己免疫を処置するためのキット。 - 1型糖尿病の自己免疫の診断薬と、
治療的に有効な量の請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物と、
被験体を診断し、前記被験体が前記組成物を必要としている場合に前記組成物を前記被験体に投与するための説明書とを含む、1型糖尿病の自己免疫を診断し処置するためのキット。 - 1つ以上のβ細胞促進剤、抗炎症剤、および/または抗自己免疫剤、ならびに/あるいは少なくとも1つの調節促進性のロイコトリエン、サイトカイン、および/または抗炎症性のロイコトリエン、サイトカインをさらに含む、請求項39または40に記載のキット。
- 治療的に有効な量の配列番号:1の2つ以上の重複フラグメントと、薬学的に許容可能なキャリアとを含み、ポリペプチドフラグメントの少なくとも1つが抗原性である、請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物を作成する方法。
- 1つ以上のβ細胞促進剤、抗炎症剤、および/または抗自己免疫剤を、前記フラグメントおよび薬学的キャリア、ならびに/あるいは少なくとも1つの調節促進性のロイコトリエン、サイトカイン、および/または抗炎症性のロイコトリエン、サイトカインと組み合わせることをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 治療的に有効な量の配列番号:1の2つ以上の重複フラグメントと、薬学的に許容可能なキャリアとを含み、ポリペプチドフラグメントの少なくとも1つが抗原性である、1型糖尿病の自己免疫の処置に使用される、組成物。
- 前記フラグメントが約20アミノ酸長である、請求項44に記載の使用のための組成物。
- 前記フラグメントが、約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、および/または8アミノ酸長である、請求項44に記載の使用のための組成物。
- 前記フラグメントが、約10個のアミノ酸が重複する第1のポリペプチドフラグメントおよび第2のポリペプチドフラグメントを含む、請求項44から46のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記フラグメントが、約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、または3個のアミノ酸が重複する、第1のポリペプチドフラグメントおよび第2のポリペプチドフラグメントを含む、請求項44から46のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記フラグメントが約20アミノ酸長であり、約10個のアミノ酸が重複する第1のポリペプチドフラグメントおよび第2のポリペプチドフラグメントを含む、請求項44に記載の使用のための組成物。
- 前記フラグメントが約20アミノ酸長であり、約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、または3個のアミノ酸が重複する、第1のポリペプチドフラグメントおよび第2のポリペプチドフラグメントを含む、請求項44に記載の使用のための組成物。
- 前記フラグメントが、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、もしくはそれ以上の重複プレプロインスリンポリペプチドフラグメントを含む、請求項44から50のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記第1のポリペプチドフラグメントおよび/または前記第2のポリペプチドフラグメントが、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、もしくはそれ以上の重複プレプロインスリンポリペプチドフラグメントを含む、請求項47から50のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記フラグメントが少なくとも1つの内在性プレプロインスリンエピトープを含む、請求項44から52のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記フラグメントが2つ以上のプレプロインスリンエピトープを含む、請求項44から52のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記フラグメントがインスリン様の代謝活性を示さない、請求項44から54のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記フラグメントがインスリン中に存在しない少なくとも1つのエピトープを含む、請求項44から54のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記2つ以上の重複フラグメントがそれぞれプレプロインスリンエピトープを含む、請求項44から56のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 調整免疫反応を促進するアジュバントをさらに含む、請求項44から57のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 油および乳化剤を含むアジュバントをさらに含む、請求項44から58のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 不完全フロイントアジュバント(IFA)をさらに含む、請求項44から59のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- アラムアジュバントまたは他の薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項44から60のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が免疫調節性である、請求項44から61のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物が非免疫抑制性である、請求項44から62のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物がTh2免疫反応を誘発する、請求項44から63のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物がTh1免疫反応を誘発しない、請求項44から64のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 少なくとも1つの調節促進性のロイコトリエン、サイトカイン、または抗炎症性のロイコトリエン、サイトカインをさらに含む、請求項44から65のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 1つ以上のβ細胞促進剤、抗炎症剤、および/または抗自己免疫剤、ならびに/あるいは少なくとも1つの調節促進性のロイコトリエン、サイトカイン、または抗炎症性のロイコトリエン、サイトカインをさらに含む、請求項44から66のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 1つ以上のβ細胞促進剤、抗炎症剤、および/または抗自己免疫剤、ならびに/あるいは少なくとも1つの調節促進性のロイコトリエン、サイトカイン、または抗炎症性のロイコトリエン、サイトカインを投与することをさらに含む、請求項44から67のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
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