JP2017519975A5

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Publication number: JP2017519975A5
Application number: JP2016567406A
Authority: JP
Filing date: 2015-05-13
Publication date: 2020-01-23
Anticipated expiration: 2035-05-13

Description

生体試料から生体分子を収集し、移動し、保管するための装置

本出願は、生体物質を収集し保管する分野に関する。より詳細には、本出願は、糞便などの生体試料から生体分子を収集し、移動し、保管するための装置に関する。

生体試料の収集、移動および分析のために開発された様々な手段および装置がある。このような試料の多くは、ヒトまたは他の哺乳動物種から獲得した糞便試料である。糞便は、寄生虫スクリーニングおよび糞便潜血検査（ＦＯＢＴ）などの一部の生体検査に使用することができる、有益な非侵襲的試料のタイプであり、どちらの検査も急性消化管（ＧＩ）病変の診断に使用される。しかしヒトのＧＩ管の微生物群内の核酸の検査は、一部のヒトの疾病および疾患の発病および進行の両方を知る手掛かりを提供できるということを提案する、化学的証拠が増加している。これらは、肥満および他の代謝異常（Ｋｏｒｅｃｋａ＆Ａｒｕｌａｍｐａｌａｍ、２０１２年）から、神経学的病変（Ｃｕｌｌｉｇａｎら、２０１３年）および大腸癌（ＣＲＣ、Ｃｏｌｅら、２００３年、Ｏｓｂｏｒｎｅら２０１２年）に及ぶ。

ヒト幼児は、羊水内に様々な微生物が存在するにも関わらず、腸管微生物相がほとんどないに等しい状態で生まれる（ＤｉＧｉｕｌｉｏら、２００８年）。新生児によって生成される最初の糞便試料は、微生物密度が低い（Ｐａｌｍｅｒら、２００７年）。幼児の消化管内に存在する微生物は、生後１年から３年の間は不安定であり、その後、種の多様性は成人のＧＩ管に見られる多様性に類似し始める（Ｋｏｓｔｉｃら、２０１３年、Ｐａｌｍｅｒら、２００７年）。成人では腸管腔に数兆の微生物相が生息する。過去１００年にわたり、また特に過去２０年間で、ヒトＧＩ内の微生物がヒトの健康に不可欠な広範囲のプロセスに必要である（Ｅｖａｎｓら、２０１３年、Ｋｏｒｅｃｋａ＆Ａｒｕｌａｍｐａｌａｍ、２０１２年）ことが増々明らかになってきた。例えばヒトへの消化管微生物相に寄与する主なものの１つは短鎖脂肪酸の生成であり、短鎖脂肪酸は重要なエネルギー源である（Ｅｖａｎｓら、２０１３年）。したがって消化管微生物の取得は正常な発達の根幹である（Ｋｏｓｔｉｃら、２０１３年）。ＧＩ管内に存在する微生物種の固有性および特異的役割の両方を解明するために、多くの研究は微生物の存在が乏しいメタゲノム解析（すべての遺伝物質（ＤＮＡおよびＲＮＡ）の評価）に焦点を合わせてきた。微生物相（ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）のメタゲノムは、一般に微生物叢（ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ）と呼ばれる。

メタゲノム解析の第１のステップは、微生物の環境全体を代表し、すべてのメタゲノムのＤＮＡ／ＲＮＡを分離できる試料の取得である。したがって糞便試料を収集した後、移動するために使用される方法および装置は、一貫して測定可能な試料を提供し、微生物叢によって表される有機体の多様な形状を保管し、使用者に対する汚染の危険性を最小にするべきである。

現在の実施基準では、小管または同様の管は糞便試料全てを収集するために供与者によって使用され、この同じ管が保管および移動のために使用される。試料、転じて微生物相および微生物叢を保存するために、この容器内の全試料をより大きな箱の中に梱包し、保管中はドライアイスで冷凍（−７８℃）を保ち、核酸が分離する前に中心施設に移動する。試料の収集は供与者の視点からはわかりやすい一方で、収集の観点からは冷凍されたこれらの試料を維持することは当然のことながら不便であり、研究者に法外な費用が掛かる可能性がある。加えて研究者の観点からは、これらの収集から二次的に一貫した大きさにされた試料を獲得することは、解凍および恐らく面倒な、または好ましくない移行ステップを必要とする。冷凍保存の必要性を取り除き、定量のサンプリングおよび簡略化した郵送を可能にする一方で、供与者に対する使いやすさを維持する、収集する装置および／または方法は当技術分野では著しい改良であるはずである。

ブラシ／スワブで収集すること、またはより小さい容器に移動することなどのより費用効果が高い方法は、微生物相のメタゲノム解析に使用するために適切な品質の試料を収集するのに不適切であり得るだけでなく、供与者および研究者の両方に不要な複雑さを加えることもあることに留意することは重要である。糞便物質の生成の必然的で個人的な性質に起因して、このような試料の収集は通常供与者によって実行され、供与者は適切な検体収集の詳細に精通していない傾向がある。さらに糞便の不快な側面（特に臭気および感染性微生物の伝染の可能性）により、試料の取り扱いを渋るまたはできないことが多い。ＣＲＣなどの致命的疾病の可能性の早期診断という状況においてさえも、特に複雑なステップが必要である場合に、糞便供与に参与することはかなり低い可能性がある（Ｃｏｌｅら、２００３年、Ｏｓｂｏｒｎｅら、２０１２年）。

これらの問題の一部を克服するために、糞便の収集および移動のためのいくつかの装置および方法を説明した。これらの多くは、具体的には寄生虫スクリーニングまたはＦＯＢＴを容易にすることが意図されており、それらの形体は通常糞便微生物相のメタゲノム解析に使用できない。例えば寄生虫スクリーニングでは、目的は、存在しているかもしれないあらゆる卵、幼虫、または成虫の寄生虫（通常腸内寄生虫）を保持し検査するために、糞便物質を濾す（そして最終的に糞便物質を廃棄する）ことである。ＦＯＢＴに関しては、ＣＲＣスクリーニングに使用される共通試験、グアヤク色素試験（例えばヘモカルト（Ｈｅｍｏｃｃｕｌｔ）（登録商標））は用紙に塗布し、空気中で乾燥できる糞便の塗抹に依存する。ヒトの下部ＧＩには、主に継続して酸素に曝すことが有害である偏性嫌気性種（Ｋｏｒｅｃｋａ＆Ａｒｕｌａｍｐａｌａｍ、２０１２年）からなる微生物ファミリーのバクテロイデスおよびフィルミクテスが主に生息する。したがってこの方法によって収集された糞便試料は、微生物叢の正確な表示を提供できない。

前述の不都合をもたないいくつかの糞便収集／移動システムは、主管および棒状収集具またはスプーン（キャップに一体化されていてもいなくてもよい）および主管内に包含された液体を含むものである。米国特許第８，５５６，８２６号に説明されたこのような収集装置の１つは、繊細なブラシ状または棒状の形体の糞便検体収集具に依存する。試料を獲得するために、糞便検体収集具を糞便試料の中に挿入し、糞便物質を収集具の細い形体に接着させることができる。次いで希釈液を含有する主管部（瓶本体）の中に収集具を挿入する。使用者は、瓶本体の上にトップカバーを封止し、試料を希釈液と混合するために瓶本体を振動させた後、糞便と希釈剤の混合物を利用する。この発明はより小さい糞便試料を収集できるが、意図された使用は、希釈された糞便試料の顕微鏡観察または試験紙による検査である。この発明は、量的に均一な糞便試料の大きさをより信頼できるデータ比較ができるはずである形体で収集することができない。

さらに糞便試料は、固いペレット状液滴（タイプ１）から、柔らかい半固体（タイプ４）または完全な流体（タイプ７）（いわゆる「ブリストルスケール」、Ｈｅａｔｏｎら、１９９２年、Ｌｅｗｉｓ＆Ｈｅａｔｏｎ、１９９７年）に及ぶ、個人内および個人ごとの両方で非常にばらつきがある可能性がある。ブラシ／棒状の形体は、より固いペレット状の試料を収集する能力に限界があることがあり、混合効果が信頼されるのは均質流体のみであることにより、非効率な破壊をもたらし、最終的に不均質な試料になることがある。さらにこの場合の液体の役割は試料のみを希釈することであり、ＤＮＡおよびＲＮＡなどの生体分子を保存することではない。試料収集の手法は微生物叢に大きな影響を与える可能性があり、測定可能なメタゲノムの差を観察できるのはわずか２０分である（Ｃｏｕｃｈら、２０１３年）という事実により、このことは著しい制約である。収集時に現れる微生物相の正確な「スナップショット」を獲得することは、微生物叢を研究する上で重大である。

米国特許第８，６２３，６６５号に説明された糞便試料収集具の第２のタイプは、容器、収集具（オプションでフィルター上にスナップ留めする）、およびキャップを備えるシステムを教示している。使用者は、まず糞便試料を収集具（収集具はスプーン、スワブ、フォークなどのような形状であってもよい）で収集し、使用される場合にフィルターに付着させ、最後に試料および収集具を容器の中に挿入し、容器をキャップで閉じた後、試験施設に送られ、試験施設で処理流体が加えられる。処理流体を導入する前に糞便試料を処理施設に移動することにより、上に説明されたように試料の完全性を損なうことがある。さらにタイプ１の試料に関して、試料全体（および関連したメタゲノム）を確実に解析に利用できるようにする必要があるステップを処理する前に、容器内が乾燥する危険性もあり、これにより試料を処理流体で破壊することが困難になることがある。

さらにこの例では、規定量の試料を再生可能に収集することは不可能であり、保存する手段もない。さらに複雑なのは容器内の試料の移動であり、容器はスナップ閉じで固定される。このような閉鎖は、より固いペレット状（タイプ１）の試料には問題が起きないが、タイプ５〜７の試料には濾出の危険性が極めて高い。その結果、収集容器の外側の汚染および感染が広がる可能性がある。

前述の例を考慮すると、生体分子の解析を実施するために、規定量の生体試料の再生可能な収集を可能にする装置および方法が必要とされることが明らかになる。本発明はこれらの課題に取り組み、また保存手段で試料を迅速かつ完全に破壊し、続いて均質化を促進する一方で、濾出防止の移動および保管を提供する。加えて本発明によれば、試料の収集は、供与者が汚染の危険性がなく自分で実行するために便利でかつ容易な方法で実施できる。最後にこの方法および装置は、費用効果の良い方法で容易に送達される高品質で安定した試料を提供する。

本発明に関連する可能性があると本出願者が考える情報を知らせるために、この背景の情報を提供した。あらゆる前述の情報が本発明に対して先行技術を構成する証であると必ずしも意図するものではなく、かつ解釈されるべきではない。

本発明の目的は、特に糞便などの試料から核酸を収集するための、改良された生体分子を収集し、保管し、かつ保存する装置を提供することである。

本発明の一態様によれば、バイアルと、試料を受領するためのバイアルと連通する受容体と、受容体内で試料と係合するためのプッシャーを備えるキャップであって、受容体はプッシャーが受容体内で試料と係合するときに試料を破壊するための破壊部材を備え、破壊された試料をバイアルの中に放出する、キャップとを備える、試料受領装置が提供される。

受容体は、その中に生体試料などの試料の特定の容積または質量を保持する容積式破壊器であることが可能である。生体試料はあらゆる適切な生体試料であることが可能であるが、特にヒトを含む哺乳類などの動物に由来する糞便試料であることが可能である。ある特定の実施形態では、受容体は、特に糞便を使用するときに約２００ｍｇ〜２ｇ、または約４００ｍｇの試料を保持できる。

ある特定の実施形態では、プッシャーは、キャップの内部に連結された第１の端部、および試料を係合するための第２の端部、ならびに例えば受容体の内壁を備える。プッシャーは凹型であってもよく、縁部および下端面を備える。プッシャーは受容体の破壊部材を通って試料をバイアルの中に放出する。

ある特定の実施形態では、バイアルは、１つまたは複数のボール（例えば１つまたは複数のボールベアリングを含む）などの混合手段をさらに備え、これを使用して試料を均質化できる。バイアルは、生体分子を保存するための組成物をさらに備えることができる。使用できる例示的組成物は、２０１４年３月７日に出願された米国特許仮出願第６１／９４９，６９２号に説明されており、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれている。ある特定の実施形態では、生体分子は核酸である。

また本出願は、生体試料を受領するための受容体であって、試料を受領するための第１の開放端と、バイアルと係合するための第２の端部と、試料が破壊部材の上に置かれたときに試料を破壊するための破壊部材とを備える、受容体も提供する。破壊部材は、それを通って試料をバイアルの中に通過させるための１つまたは複数の開口、および試料が破壊器を通過する際に試料を破壊するための破壊突起を備えることができる。ある特定の実施形態では、破壊部材は試料を破壊するために適切なあらゆる形状をとることができるが、例えば円形、十字形状またはクローバーの形状を含むことができる。

受容体は、キャップを係合するためかつ／またはバイアルを係合するためのネジ山を備えることができる。通常、バイアルおよび／またはキャップは、受容体をバイアルおよび／またはキャップに取り付けおよび固定することができる、補完的なネジ山を有することができる。ある特定の実施形態では、受容体は凸型である。これは、本明細書に説明されたような凹型のプッシャーを備えるある特定のキャップとの係合を容易にする。

本発明の別の態様によれば、生体試料内の生体分子を保存する方法が提供され、この方法は、ａ）試料を獲得することと、ｂ）本明細書に説明されたような装置を獲得することと、ｃ）バイアルに取り付けられた受容体からキャップを取り除くことと、ｄ）試料を受容体内に置くことと、ｅ）受容体の上にキャップを置くことと、ｆ）キャップを受容体で固定し、それによってプッシャーが受容体と係合し、試料をバイアルの中に放出するために試料が破壊手段と係合することと、ｇ）試料内の生体分子を保存するために、放出された試料をバイアル内の組成物と混合することとを含む。混合するステップは、放出された試料を金属ボールベアリングなどの混合手段で均質化することをさらに含むことができる。

本出願の別の態様によれば、試料から生体分子を保存するためのシステムが提供され、このシステムは、バイアルと、バイアルと連通する試料を受領するための受容体と、受容体内で試料と係合するためのプッシャーを備えるキャップであって、受容体は、試料をバイアルの中に排出するために、プッシャーが受容体内で試料と係合するときに試料を破壊するための破壊部材を備える、キャップと、受容体からバイアルの中に一旦放出された試料をさらに均質化するためのボールベアリングなどの混合手段と、破壊され放出された試料内の生体分子を保存するためのバイアルの中の組成物と備える。

本出願の別の態様によれば、本明細書に説明されたような装置を備えるキット、および生体試料から生体分子を保存する際に使用するための指示が提供される。特定の実施形態では、試料は糞便試料であり、生体分子は核酸である。

本発明ならびに他の態様およびそれらのさらなる特徴をより良く理解するために、添付図面とともに使用されるべき以下の説明を参照する。

本発明による例示的管を示す図である。図１の管の側面図である。ボールベアリングを含む、図１の管を示す図である。図１の管の基部を示す図である。図５は本発明によるキャップを示す。図５ａは一実施形態の側面図である。図５は本発明によるキャップを示す。図５ｂは図５ａの実施形態の上部傾斜図である。図５は本発明によるキャップを示す。図５ｃは異なる実施形態の上面図である。図５は本発明によるキャップを示す。図５ｄは図５ａおよび図５ｂの実施形態の底面図である。図５は本発明によるキャップを示す。図５ｅは図５ａの実施形態の断面図である。図５のキャップのプッシャーの断面図である。キャップと容積式破壊器との間の連結の拡大図を伴う、本発明の組立てられた装置の断面図である。キャップと容積式破壊器との間の連結の拡大図を伴う、本発明の組立てられた装置の断面図である。キャップと容積式破壊器との間の連結の拡大図を伴う、本発明の組立てられた装置の断面図である。図８は本発明による容積式破壊器を示す。図８ａは上面図である。図８は本発明による容積式破壊器を示す。図８ｂは底面図である。図８は本発明による容積式破壊器を示す。図８ｃは容積式破壊器の異なる実施形態の上面図である。本発明の例示的破壊部材の様々な図である。本発明の例示的破壊部材の様々な図である。本発明の例示的破壊部材の様々な図である。本発明の例示的破壊部材の様々な図である。図１０は本発明の組立てられた装置の一実施形態を示す。図１０ａは分解図である。図１０は本発明の組立てられた装置の一実施形態を示す。図１０ｂは底面図である。図１０は本発明の組立てられた装置の一実施形態を示す。図１０ｃは上面図である。本発明の装置とともに使用するための例示的注射器を示す図である。

本出願は、糞便などの生体試料の便利な収集、保管、および移動を容易にするように設計された、試料受領装置を提供する。装置は、装置により使用者が所望の量の試料を収集し、その中に含有された生体分子を保存し保管することができるという点において特に有利である。恣意的に装置は、核酸などのその中に生体分子を保存し安定化するための組成物とともに使用することができる。

別段の規定がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって共通して理解される意味と同じ意味を有する。

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそうでないと指定しない限り複数の指示対象を含む。

本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、以下の一覧が非包括的であり、あらゆる他の追加の適切な事項、例えば必要に応じて１つまたは複数のさらなる特徴（複数可）、構成要素（複数可）および／または要素（複数可）を含んでも含まなくてもよいことを意味すると理解されよう。

本明細書で使用される場合、「生体分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅ）」は生体分子（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｏｌｅｃｕｌｅ）を含み、例えば核酸またはタンパク質などの分子を含むことができる。

本明細書で使用される場合、「生体試料（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓａｍｐｌｅ）」は、対象の物質、特に核酸、および恣意的にタンパク質または対象の他の生体分子を含有する、あらゆる検体である。用語「試料」は、水溶液、細胞、組織、生検、粉末、またはそれらの１つまたは複数の集団などの溶液を網羅することができる。試料は、唾液、痰、口腔スワブ試料、血清、血漿、血液、軟膜、咽頭、鼻／鼻咽頭もしくは副鼻腔のスワブもしくは分泌物、咽頭スワブもしくは剥離物、尿、粘液、糞便（ｆｅｃｅｓ）／便（ｓｔｏｏｌ）／排泄物（ｅｘｃｒｅｍｅｎｔ）、直腸スワブ、病変スワブ、糜粥、嘔吐物、胃液、膵液、消化（ＧＩ）管液もしくは固体、精液／精子、尿道スワブおよび分泌物、脳脊髄液、泌乳もしくは月経の生成物、卵黄、羊水、房水、硝子体液、頸管分泌物もしくはスワブ、膣液／分泌物／スワブもしくは剥離物、骨髄試料および穿刺液、胸膜液および胸水、汗、膿、涙、リンパ液、気管支もしくは肺洗浄もしくは吸引物、腹水、細胞培養および細胞懸濁液、細菌、ウイルス、真菌、結合組織、上皮、上皮スワブおよび塗抹、粘膜、筋組織、胎盤組織、生検組織、滲出液、臓器組織、神経組織、毛髪、皮膚、または爪などの、生体試料であることが可能であり、前述の試料は、例えば哺乳類を含む脊椎動物から獲得されてもよい。哺乳類は、例えばヒト、非ヒト霊長類、家畜（ウシ、ヤギ、またはヒツジなど）、ならびにイヌ、ネコ、ウマなどであることが可能である。また試料は、その中の微生物から収集するために土壌、廃液、または廃水を含むこともできる。

一実施形態では、生体試料は糞便試料であり、対象は哺乳類である。別の実施形態では、生体試料は糞便試料であり、対象はヒトである。

本明細書で使用される場合、「糞便試料」は、動物の消化管から排便中に肛門または排泄腔を通って放出された排泄物を指す。ヒトの糞便の場合、糞便物質はブリストル便スケール内の便の７つのタイプのいずれかで表すことができる。

本明細書で使用される場合、核酸は、ｍＲＮＡもしくはウイルスＲＮＡを含むＤＮＡまたはＲＮＡであることが可能である。一実施形態では、核酸はＤＮＡであり、ＤＮＡはヒト、ウイルス、または微生物起源であることが可能である。別の実施形態では、核酸はＲＮＡであり、ＲＮＡはヒト、ウイルス、真菌、または微生物起源であることが可能である。

本明細書で使用される場合、「核酸保存組成物」または「生体分子保存組成物」は、例えば糞便試料などの試料内の核酸などの生体分子を保存し安定化するためのあらゆる適切な組成物を指す。使用できる例示的組成物は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれている、２０１４年３月７日に出願された出願者の米国特許仮出願第６１／９４９，６９２号に説明されている。

核酸を指す場合、「安定化」とは、試料に包含された高分子量核酸の初期量の少なくとも約５０％が、試料を特定期間に室温（すなわち１５℃〜２５℃）で保管した後に依然として存在することを意味する。

本明細書に表されている場合、装置は、収集バイアルまたは管、受容体、およびキャップを備える。また恣意的に、装置は１つまたは複数のボール（例えば金属ボールベアリング）などの混合手段を備えることもできる。受容体は特定量の試料をその破壊のために保持できるので、受容体は本明細書では容積式破壊器と呼ばれる。本発明は、追加の構成要素を加えた装置を備える、試料収集システムをさらに提供する。例えばシステムは、生体試料を装置の容積式破壊器に移動させるためのツールを備えることができる。加えてシステムは、プッシャーに代わり、受容体に取付け可能な注射器を備えることができる。試料を受容体に加え、また最終的には収集バイアルまたは管に加えるためのキャップの代わりに、またはキャップに加えて、この注射器を使用することができる。試料収集装置およびシステムの構成要素部品は、図を参照に以下に説明される。

バイアル
試料はバイアルまたは管内に収集され、その例は図１に管１０として示されている。当技術分野に公知の一般的な試料収集管などの、あらゆる適切なバイアルを使用できるが、試料、特に糞便試料を収集するための管を有することが望ましいはずである。これは他の管には見出られないある特定の特性を有するものであり、以下に説明する。

図２を参照すると、本発明による例示的管１０は概ね円筒形状である。管は、試料を受領するための開放端１２、および試料が収集される閉端１４を有する。開放端１２は、理想的には本明細書に説明されているようにキャップおよび／または容積式破壊器を係合するためにネジ山が付けられている。管１０は必要に応じてあらゆる所望の幅、長さ、または厚さであることが可能であり、ポリエチレン、ポリプロピレン、または関連プラスチックなどの不活性の耐久材料から作成される。管１０は理想的には自立型であり、試料を受領するための貯蔵容器１６を画定する壁２０を含む。貯蔵容器１６は、液体、固体、半固体、スラリー、懸濁液、粉末、コロイド、ゲル、気体、またはそれらの混合物などの物質を保持するために適切である。貯蔵容器は、試料と混合するためのあらゆる所望の組成物、および下記のように試料と組成物の混合を容易にし、試料を離散組成物に崩壊するまたは均質化するために使用できる、１つまたは複数のボールベアリングなどの混合手段を加えて試料を保持するために、充分な空隙容量を有するべきである。

ある特定の実施形態では、開放端の縁部の外面に、図２に最も良く示されたように溝またはかかりを付けることができる。溝の歯１３は、管上の容積式破壊器の閉鎖部上の容積式破壊器のプラスチックに食い込むために特に有益である。この追加の把持は、容積式破壊器と管との間の連結をキャップと容積式破壊器との間の連結より堅牢にさせる助けとなる。次いでこれにより、容積式破壊器からキャップを回し外すまたは取り除くことが、管から容積式破壊器を取り除くことより容易になる。このことが非常に望ましいのは、本出願では供与者はキャップを着脱し、通常容積式破壊器を取り除く必要はないからである。キャップおよび容積式破壊器の両方は試料に接近するために研究所で取り除かれる。

図３に示されたように、閉端１４の内部１５は丸みを帯びた形状が望ましい。これは多くの目的を果たす。第１に、丸みを帯びた形状は、その中に試料が捕捉され／詰め込まれ、管内のあらゆる組成物に、また最終的に解析のために最終使用者が近づけない可能性をもたらすことがある隅をなくす。第２に、丸みを帯びた底部は、１つまたは複数のボールベアリング（複数可）（これが使用される場合）などの混合手段に補完的であり、ボールベアリング（複数可）ができる限り多くの試料を自由に係合し破壊することができる。第３に、丸みを帯びた形状は、平坦な底面の管より良好に遠心力に抵抗するので、遠心分離により適している。

管の外面２０は、理想的には一旦収集された試料が見えるために透明または半透明であるべきである。外面２０はいかなる印または他のマークもないことが可能であり、使用者により使い心地がよいように適しているべきである。しかし外面２０は所望の場合は装飾されてもよく、かつ／または取り扱いを容易にするために把持部もしくは隆起した折り目加工を有してもよく、または容量を示すために目盛りを備えてもよい。

上記のように、また所望の場合は、１つまたは複数のボールベアリング（複数可）などの混合手段を使用できる。図３に最も良く示されたように、ボールベアリング２４は、当技術分野で公知の典型的なボールベアリングなどの、あらゆる金属ボールであることが可能である。しかしボールベアリングは、試料の解離を容易にするためにそこからの突起を備えているか備えていないかに関わらず、あらゆる固体の物体であることが可能である。ボールは、通常核酸保存溶液などの、管内に存在するあらゆる組成物内で試料を均質化するために適切な不活性金属組成物である。使用できる例示的組成物は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれている、２０１４年３月７日に出願された出願者の米国特許仮出願第６１／９４９，６９２号に説明されている。ボールベアリングは管内に適合する大きさにされ、管の（丸みを帯びた）閉端底部１５に置かれ、ボールベアリングと管の内側壁との間に充分な空間を有する。これによりボールベアリングが管内を自由に動くことができ、使用者が振動させている間に試料を有効に均質化できる。理想的には管は、管の内径（例えば１２．９ｍｍ）より小さい大きさの少なくとも１つの大きい（５．６〜１１．１ｍｍ、通常７．９ｍｍ）高密度（７．６〜１５．６３ｇ／ｃｍ^３）の金属ボールを含むことができる。理想的には、均質化手段に可能な最も高密度の材料は、例えばタングステンカーバイド（１５．６３ｇ／ｃｍ^３）またはステンレス鋼（７．６〜８．０ｇ／ｃｍ^３）が選択される。通常、管または容器の内径よりわずかに小さい外形を有する均質化手段が選択される（例えば、均質化手段が混合ボールであるときは、混合ボールは、約４〜６ｍｍ、通常約４〜５ｍｍ、または混合管の内径より小さい約５ｍｍの直径を有するはずである）。これによりボールと管の内側壁との間でボールの両側に約２〜３ｍｍが空く。試料の上に「ヘッドスペース」を有し、手で振動中に均質化手段が活性化できるように溶液を安定化させる管が選択されるべきである。

仮に均質化手段／ボールが管に対して小さ過ぎるならば、試料は安定化溶液中に分散することなく均質化手段／ボールの周囲を通過する。一方、均質化手段／ボールが管（例えば内径１２．９ｍｍ）に対して大き過ぎるならば（例えば１１．１ｍｍを超える）、試料は均質化手段／ボールと管の壁との間で分散または「粉砕」されず、均質化手段／ボールは充分に活性化されず、試料は管の端部の一方または両方に凝縮する。理想的には均質化手段の外径（例えば７．９ｍｍのタングステンカーバイドまたはステンレス鋼のボール）が管の内垂直壁（例えば１０ｍＬの管は内径１２．９ｍｍ以上を有する）より丁度約５ｍｍ（ボールの両側に２．５ｍｍ）だけ離れている場合、均質化手段は、研究所で直ちにピペットで取るかまたは操作し、処理することができる均質な液体試料を形成するために、組成物（例えば２ｍＬ）の中に収集された固体および半固体の糞便試料（例えば４００ｍｇ、ブリストルスケールタイプ１〜６）などの試料を迅速に崩壊または破壊するホモジナイザー（均質器）として有効に機能する。この均質化手段は、固体の糞便であっても収集された生体試料を確実かつ迅速に完全に破壊し、そのように破壊する際に安定化組成物に速やかに曝される。重要なことには、単に均質化手段の直径ではなくその密度を管／容器と比べることが、試料を適時に（２０〜３０秒）手で管を激しく振動させるだけで完全に破壊を遂げるために重大であることがわかった。糞便の粘着性が多い可鍛性（例えばタイプ４）に起因して、この試料を完全に均質化するには、球状の均質化手段を利用する際に平坦な底部または円錐形底部の管で達成することは困難であることが多い。それゆえ丸みを帯びた底部の管は、球状の均質化手段に対して最も理想的である。

驚くべきことに、ヒトの糞便のより固いタイプ（例えば４００ｍｇ、ブリストルスケールタイプ１〜２）の均質化を安定化組成物（例えば２ｍＬ）内で妥当な期間（３分以下）内に完了するためには、破壊手段および均質化手段の両方が必要である。容積式破壊器がない場合、均質化手段のみでは、均質混合物を形成するために組成物内でそのような固い糞便を速やかに崩壊することはできない。

ある特定の実施形態では、管の外側基部２２は強化された回転防止の特徴を有する。これは、管の残余部内に使用されるプラスチック、またはあらゆる他の適切な材料などの、追加の耐久材料の強化された「スカート」から主に構成される。図４は、管の底部から見たときの例示的スカートを示す。スカートは、スカートを強化し、遠心分離中に重力下で管の崩壊の可能性を低減し、激しく振動している間、特に金属ボールベアリングなどの混合手段が使用される場合に破裂を防止するように管の底部を強化するために、リブ２３ａ〜ｃなどの追加のプラスチックを備えることができる。またスカートは、収集後の処理中に基部を頑健な位置に維持し、キャップを付けている間および外している間に管の回転を防止するために、三角形、四角形、または六角形などの多角形の形状であることが可能である。例えば六角形形状は、試料を管内で処理するために使用されるはずである、手動および／またはロボットシステムで使用される装置を保持する通常の管と錠鍵として働くことができる。

キャップ
図５ａ〜図５ｃに例証されたように、キャップ２６は、容積式破壊器または受容体および管の開放端を補完する、あらゆる適切な被覆であることが可能である。しかし理想的には、示されたような例示的キャップが特に好都合である。キャップ２６は円筒形であり、ポリエチレン、ポリプロピレン、または関連プラスチックなどの耐久材料から作成することができる。キャップ２６は、上端２８および容積式破壊器に連結する開放端３２を備える。一部の実施形態では、容積式破壊器が使用されない場合にキャップを管に直接連結することができる。開放端と上端との間のキャップの円筒壁はあらゆる所望の厚さであることが可能であるが、キャップを容積式破壊器または管に取り付けるために、確実に使用者が適切に把持するように堅固であるべきである。キャップは概ね中空の円筒形であることが可能であるか、またはその中に中実部を有することができる。キャップの上端２８は所望通りに開閉されてもよく、いかなる所望の印の付いたラベルを貼られてもよい。

キャップ自体は、一般的な使用者の人差し指と親指の大きさに適合するような寸法にされることが可能である。例えばキャップは、成人の親指の幅に適合するために比較的長いことが可能である。これは特に、キャップの取り外しのみが所望される際に、キャップと一緒に容積式破壊器が回って外れるあらゆる偶発を減らすために役立つ。キャップの外面３０はキャップの把持を容易にするために畝を付けることできる。別法として、また図５ｃの実施形態に示されたように、キャップは把持を容易にするために多角形形状（例えば六角形）であることが可能である。

キャップの開放端３２は図５ｄに最も良く示されている。開放端３２は、縁部３４およびキャップの内部のある場所から開放端３２に向かって延在するプッシャー３６を備える。ある特定の実施形態では、プッシャー３６の下端はキャップの内部から一定の距離を延在するが、開放端３２の縁部３４を超えて延在しない。ある特定の実施形態では、プッシャーの下端は概ね凹型形状である。この実施形態では、下端は、容積式破壊器と協働し係合するためにプッシャー縁部４８および下端面５０を有する。キャップを容積式破壊器と係合するとき、さらに以下に詳細に説明するように、下端の凹型の特性により下端面５０／プッシャー縁部４８と破壊部材との間の補完関係が可能になる。

図５ｅはキャップの断面を示す。キャップの内部４０は、そこからプッシャー３６が延在するプラットフォームを形成する。プッシャー３６は、キャップの内部４０から延在する上端３８、ならびにプッシャー縁部４８および下端面５０を含む上に説明されたような下端を有する。図６はプッシャーの下端の拡大図を提供する。内面４６は、キャップが容積式破壊器および／または管のいずれかの上に置かれるときに、容積式破壊器および／または管上の補完的なネジ山と係合するためのネジ山を備えることができる。このネジ山領域は、通常開放端の縁部から上方に向かって延在し、キャップの内部４０に当接する。内面４６は、キャップが容積式破壊器および／または管のいずれかと係合すると封止面を提供する。プッシャーの側部とキャップの開放端３２の内面４６との間の空間は、内面４６と係合するために容積式破壊器（または管）の縁部に通路を提供する。

図７ａおよび図７ｂは、本発明による容積式破壊器および管と係合されたキャップを示す。係合されると、丈の長いワイパーシール１５１は、試料および安定化組成物が収集装置内に移動される際に、濾出の可能性を低減するために管の内壁と緊密な封止を形成する。図７ｃに示された実施形態では、また上に説明されたように、容積式破壊器と係合されたときに容積式破壊器に「食い込む」働きをする歯１３が管の上（開放）端に存在することが可能である。歯１３は丈の長いワイパーシール１５１に圧入する。またこれは、容積式破壊器と管との間に緊密な嵌合を生み出す際に濾出を低減する助けをする。

容積式破壊器
容積式破壊器は、一定量の試料を受領するための取り外し可能な受容体である。容積式破壊器は管の開放端から取り外し可能であり、通常試料を管に導入する前に試料の一部を収集するために使用される。例えば容積式破壊器は、解析に適切な約２００ｍｇ〜２ｇの試料、例えば４００ｍｇの糞便を受領することができるが、異なる量の試料を収容するためにより大きいまたはより小さい大きさの破壊器が所望されてもよい。容積式破壊器は通常概ね中空であり、容積式破壊器が管およびキャップの形状を補完するように、例えば円筒形形状または多角形（六角形など）形状である。

図８ａおよび図８ｂに示された一実施形態では、容積式破壊器５１は２つの主要部、すなわち試料受領端部５０および基端部５２を備える。試料受領端部５０は縁部５９を有する円筒壁５４を備える。円筒壁５４は基端部５２から縁部５９に延在し、試料受領端部内に貯蔵容器を画定する。円筒壁５４の外面５３は、キャップを容積式破壊器と係合するときにキャップの内面上のネジ山と係合するためにネジ山を付けられることが望ましい。

図８ｃは、六角形の基端部１５５を有する容積式破壊器の代替実施形態を示す。

容積式破壊器の基端部５２は、試料受領端壁５４より直径がわずかに広い開放端を画定する円筒壁５５を有する。基端部５２の上部は、そこから試料受領端部の円筒壁が延在する隆起部６１を形成する。キャップと係合すると、キャップの壁は容積式破壊器の上に置かれたときに基端部の壁と同一平面に位置合わせされる。さらに基部の開放端は管の上に適合し、したがって管の開放端を遮断する。これを容易にするために、基部の内面５７も管上のネジ山を係合するためにネジ山を付けられる。容積式破壊器の基部の内部は、確実にそれに管の内壁を封止するために丈の長いワイパーシール１５１を備える。これは、試料および安定化組成物の輸送のために管をキャップで確実に緊密な封止をすることが特に好都合である。

基部５５の壁は、壁の溝の間に平面などのインジケータを有して、キャップ上の同様のインジケータと位置合わせすることができ、一旦位置合わせされると、補完的印はキャップの適切な閉鎖を示す。また壁は、試料を見やすくし、試料が容積式破壊器内に適切に投入されたかどうかを見やすくするために、所望される場合透明または半透明材料から作成することができる。

図８ａおよび図８ｃに示されたように、また図９ａ〜図９ｄにより具体的に示されたように、容積式破壊器は破壊部材５６を備える。破壊部材は概して試料受領端部内に位置付けられ、例えば破壊部材は試料受領端部の貯蔵容器の基部として働くことができる。しかし破壊部材は、収集される試料の所望の容量およびタイプに依存して、容積式破壊器内のあらゆる適切な場所に位置付けられることが可能であることが企図される。破壊部材は、試料が加えられたときに試料の破壊を促進するために、あらゆる適切な材料であることが可能である。図９ａに示された一実施形態では、破壊部材はクローバーの形状であるが、例えば十字形状、「Ｙ字型」形状、三角形形状、正方形形状、または長方形形状などの他の形状であることが可能である。この実施形態では、破壊部材の４つの「アーム」５８ａ〜ｄは、その間に突起６０ａ〜ｄによって画定された開口である。突起６０ａ〜ｄは理想的には耐久材料であり、試料が破壊部材を通過する際に試料の破壊を促進するためにその上に切断縁部を含むことができる。容積式破壊器の試料受領端部内に置かれると、試料は破壊部材内の開口を介して破壊部材の下の管と連通する。破壊部材の他の実施形態は図９ｂ〜図９ｄに示されており、「放射能マーク」（図９ｂ）、「プロペラ」（図９ｃ）、および「十字」（図９ｄ）を含む。開口は、破壊された試料を管に向かわせ、または管に導き、試料の断片を分離された状態に保つ働きをする。

破壊部材は理想的には丸みを帯びた凸型である。これにより破壊部材がプッシャー３６の凹側面に嵌合することによって協働することができる。試料が容積式破壊器の貯蔵容器内にある状態で、キャップが最初に壁の最も近くで試料に接触することが理想的である。これにより糞便物質を破壊部材の中心に向かってそれを通るように押し付ける。これは、プッシャーが凸型であり「ドーム」を備える場合、それによってプッシャーのドームが最初に試料に接触し、試料を容積式破壊器の壁に向かって押し出し貯蔵容器から出すはずであるというシナリオを防止する。プッシャー３６が最初に容積式破壊器の壁に接触すると、プッシャーは試料の壁を剥離でき、試料を破壊部材の中に（最終的にその下の管の中に）押し付ける。またプッシャー３６および容積式破壊器の貯蔵容器の構造は、試料が破壊部材を通って管の中に押し付けられる際に封止を生み出す。プッシャーは外側から力を加え、壁の剥離が比較的清潔な封止を生成する。加えて容積式破壊器上でプッシャーの基部および側壁上に封止が生成される。最後にプッシャーが破壊部材の底部を係合すると、プッシャーの形状は破壊部材を変形させて、最大量の試料を管の中に提供する。キャップが使用者によって係合され、プッシャーが下方に向かう力を破壊部材に加えると、破壊部材の突起６０ａ〜ｄは内方および下方に屈曲する。これにより突起が空間に入る（すなわち「アーム」５８ａ〜ｄが突起を分離する）ことにより一緒に近づくように動くことができる。突起が動くにつれて、アーム５８ａ〜ｄは小さくなり、試料を押し付けて次第により狭い開口を通す。例えば試料が糞便である場合、試料はプッシャーの作用、突起の侵入、およびアームの狭まりによってより小さくされる。これは試料の破壊をより完全にすることを促し、管内部で安定化し保存する組成物内で試料の均質化を推し進める。

管の丸みを帯びた底部と同様に、容積式破壊器の破壊部材の裏側上の湾曲面１５３（図７ａに最も良く示されている）により、試料がボールベアリング（使用する場合）によって圧縮されて潜在的なコーナートラップに入ることを防止し、試料が管内のあらゆる組成物と有効に混合できる。

図１０ａ〜図１０ｃは、キャップ、容積式破壊器、および管を備える、完全に組立てられた装置の様々な図を示す。

例示
例１、試料を収集し保管するための本装置の使用
例示的使用では、管はボールベアリングおよび試料内の核酸を保存するための組成物を備える。容積式破壊器は、試料を受領するための管の開放端に取り付けられ（例えばネジで留められ）、確実に封止を形成するために指で締められる。糞便試料などの試料は容積式破壊器の試料受領端部内に置かれる。使用者は試料を探り針、棒、スプーン、スワブ、舌圧子、へら、またはあらゆる他の器具で塗布することができる。また以下の例２に説明されているような注射器などの塗布器を使用して試料を加えることもできる。

試料は、容積式破壊器の試料受領端部の壁の上部縁部と同じ高さである破壊部材の上部に置かれる。破壊部材の被覆を最大にし、試料受領端部内の貯蔵容器を「充填」するために充分な試料を加える。

次に容積式破壊器の上にキャップを置き、ここにネジ山が提供され、緊密な嵌合を確実にするためにキャップを容積式破壊器の上で回転する。この行為により、キャップは容積式破壊器の試料受領端部内に試料を押し下げる。管内に存在するあらゆる組成物内でより容易に懸濁可能な試料片が形成されるために、試料が押圧されて破壊部材を通る際に、キャップの力が試料を破壊する。キャップの内面の凹型配向は、試料がプッシャーと容積式破壊器との間の接合部の隅内部に詰まるのを防止する。丈の長いワイパーシールを使用して、本明細書に説明されたように管の内壁を容積式破壊器で封止することができる。

次いで使用者は、キャップが容積式破壊器および管の上に固く固定された管を手で激しく振動させる。これによりボールベアリング（存在する場合）が試料をさらに破壊するために試料と係合し、管内の液体化学における試料の懸濁の完成を推し進めることができる。使用者は、試料が化学溶液と適切に混合したように見えるまで、あらゆる所望の時間、通常約３０秒間振動させることができる。試料のすべての粒子が化学溶液内に溶解するわけではないが、振動は少なくとも試料のかなり大きい部分を化学溶液内で分離させることを推し進める。

例２、塗布器を備えた本装置の使用
また図１１に示されたような塗布器を使用してもよい。塗布器を使用して管に加えるためのより大きい試料の一部を抽出できる。ある特定の実施形態では、塗布器は、ピストン７０および注射器管７２を備えた修正された注射器である。コア試料の排出を促進するために注射器プランジャー７６はピストン７０の一端にある。使用時に注射器管の底端７４を大量の試料内に置き、ピストン７０の第１の端部７８上を引くことによりコア試料部がそこから抽出される。

一例では、糞便試料が獲得される。まずプランジャーを画定された距離（注射器のバレル内の刻み目／限定部によって示されている）まで引き戻して、注射器の先端に容積測定の空隙を生成し、注射器を大量の試料の中に押してコア試料を収集し、コア試料は最後のステップで生成される空隙を満たす。理想的には注射器管の底端７４は、容積式破壊器の容量に適合する適切かつ所望の容量である。

次いで注射器管の底端７４を容積式破壊器の上に置く。ある特定の実施形態では、注射器管の底端にネジ山が付けられ、容積式破壊器のネジ山と補完する。次いで使用者はピストン７０を第１の端部７８で押し下げて注射器管７０から試料を放出する。ピストンを押し下げると、試料が注射器から押されて容積式破壊器の破壊部材を通り、管の中に入る。実際には注射器は上に説明されたようにプッシャーとして機能することができる。注射器プランジャー７６が破壊部材の凸型構造を補完するために同様に凹型である場合が特に好都合であるはずである。

タイプ７の糞便を含む液体試料（例えば血液、尿、唾液、細胞懸濁液）については、修正された注射器のプランジャーを引き戻すことにより、容積式破壊器を介して管の中に放出できる公知の容量の液体試料が引き上げられる。それゆえ適切な塗布器を選択することにより、液体（タイプ７の糞便）から堅い固体（タイプ１の糞便）に及ぶ幅広い試料のタイプの容量測定収集が可能である。

次いで試料から核酸を分離し、増幅し、保管するために、試料を標準プロトコルに従って処理してもよい。

本明細書に記載されたすべての刊行物、特許および特許出願は、本発明に関連する当業者の技術のレベルを示し、個々の刊行物、特許または特許出願がそれぞれ参照によって組み込まれるために具体的に、かつ個別に示されているかのように、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。

このように本発明が説明されたので、本発明は多くの方法に変化されてもよいことが明らかになろう。このような変形形態は本発明の精神および範囲から逸脱するとみなされるべきではなく、当業者には明らかであるはずであるようにこのようなすべての修正形態は、以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。特許請求の範囲は例示における好ましい実施形態に限定されるべきではないが、総じて説明と一致する最も広範囲の解釈が与えられるべきである。

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Claims

バイアルと、
試料を受領するための前記バイアルと連通する受容体と、
前記試料が前記受容体内にあるときに前記試料と係合するためのプッシャーを備えるキャップであって、前記受容体は、破壊された前記試料を前記バイアルの中に放出するために、前記キャップが前記受容体と係合するときに前記試料を破壊するための破壊部材を備え、前記プッシャーは、前記キャップの内部と連結した第１の端部、および前記試料を係合するための第２の端部を備える、キャップと
を備える、試料受領装置。
前記受容体は容積式破壊器である、請求項１に記載の装置。
前記容積式破壊器は、前記試料を受領するための第１の開放端、前記バイアルと係合するための第２の端部、および前記破壊部材を備える、請求項２に記載の装置。
前記受容体は２００ｍｇ〜２ｇの試料を収容できる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
前記受容体は４００ｍｇの試料を収容できる、請求項４に記載の装置。
前記破壊部材は、それを通って試料を前記バイアルの中に通過させるための１つまたは複数の開口、および試料が前記破壊部材を通過する際に試料を破壊するための破壊突起を備え、
前記プッシャーは前記受容体の前記破壊部材を介して前記試料を放出する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。
前記プッシャーは凹型である、請求項１に記載の装置。
前記第２の端部は縁部および下端面を備える、請求項７に記載の装置。
前記バイアルは混合手段をさらに備える、請求項１〜８のいずれか１項に記載の装置。
前記混合手段は１つまたは複数のボールである、請求項９に記載の装置。
前記１つまたは複数のボールはボールベアリングである、請求項１０に記載の装置。
生体試料を受領するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の前記試料受領装置とともに使用するための受容体であって、
前記試料を受領するための第１の開放端と、
バイアルと係合するための第２の端部と、
前記試料がその上に置かれたときに前記試料を破壊するための破壊部材と
を備える、受容体。
前記破壊部材は、それを通って前記試料を前記バイアルの中に通過させるための１つまたは複数の開口、および前記試料が前記破壊部材を通過する際に前記試料を破壊するために開口の中に入る１つまたは複数の突起を備える、請求項１２に記載の受容体。
前記破壊部材は、十字形状またはクローバーの形状である、請求項１３に記載の受容体。
前記受容体の前記第１の端部および前記第２の端部の少なくとも１つは、前記受容体を前記バイアルまたはキャップに封止させるために対応するネジ山を係合するためのネジ山を備える、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の受容体。
前記破壊部材は凸型である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の受容体。
生体試料内の生体分子を保存する方法であって、ａ）試料を獲得することと、ｂ）請求項１に記載の装置を獲得することと、ｃ）前記バイアルに取り付けられた前記受容体から前記キャップを取り除くことと、ｄ）前記試料を前記受容体内に置くことと、ｅ）前記受容体の上に前記キャップを置くことと、ｆ）前記キャップを前記受容体で固定し、それによって前記プッシャーが前記受容体と係合し、前記試料を前記バイアルの中に放出するために前記試料が前記破壊手段と係合することと、ｇ）前記試料内の前記生体分子を保存するために、前記放出された試料を前記バイアル内の組成物と混合することとを含む、方法。
前記混合するステップは、前記放出された試料を混合手段で均質化することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
前記混合手段は１つまたは複数のボールベアリングである、請求項１８に記載の方法。
試料から生体分子を保存するためのシステムであって、
請求項９〜１１のいずれか１項に記載の試料受領装置と、
前記装置に備えられたバイアル内の、前記試料から放出された前記生体分子を保存するための組成物と
を備え、
前記装置に備えられた破壊部材は、試料をバイアルの中に排出するためにプッシャーが受容体内で試料と係合したときに、前記試料を破壊するように配置されており、
前記装置に備えられた混合手段は、前記受容体から前記バイアルの中に一旦排出された前記破壊された試料を均質化するように配置されている、システム。
前記破壊部材は、それを通って前記試料を前記バイアルの中に通過させるための１つまたは複数の開口、および前記試料が前記破壊部材を通過する際に前記試料を破壊するために開口の中に入る１つまたは複数の突起を備える、請求項２０に記載のシステム。
前記装置に備えられたキャップは、注射器管内のピストンに取り付けられた注射器プランジャーを備える注射器である、請求項２０または２１に記載のシステム。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の前記装置、および生体試料から生体分子を保存するための使用説明書を備える、キット。